SE464634B - Amido-n-substituerade bleomyciner, salter daerav och foerfarande foer framstaellning daerav - Google Patents
Amido-n-substituerade bleomyciner, salter daerav och foerfarande foer framstaellning daeravInfo
- Publication number
- SE464634B SE464634B SE8207409A SE8207409A SE464634B SE 464634 B SE464634 B SE 464634B SE 8207409 A SE8207409 A SE 8207409A SE 8207409 A SE8207409 A SE 8207409A SE 464634 B SE464634 B SE 464634B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- lower alkyl
- group
- substituted
- phenyl
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 18
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 claims description 112
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 59
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 52
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 47
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 38
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 37
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 5
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- MRNLLBXPSWMYCK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[[2-[[4-[[2-[[6-amino-2-[3-amino-1-[(2,3-diamino-3-oxopropyl)amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[3-[4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3-(1h-imidazol-5-y Chemical class N=1C(C=2SC=C(N=2)C(O)=O)=CSC=1CCNC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C(C)C(O)C(C)NC(=O)C(C(OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1NC=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C MRNLLBXPSWMYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N Agmatine Natural products NCCCCNC(N)=N QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061924 Pulmonary toxicity Diseases 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 108700023993 bleomycinic acid Proteins 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- VPVGDJMVXBAVJI-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(butylamino)propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound CCCCNCCCNCCCN VPVGDJMVXBAVJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000374 pneumotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 230000007047 pulmonary toxicity Effects 0.000 description 3
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWNLVWUVGCROKL-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-3-(4-amino-6-carboxy-5-methylpyrimidin-2-yl)propionic Acid Natural products CC1=C(N)N=C(C(N)CC(O)=O)N=C1C(O)=O MWNLVWUVGCROKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLAUIBFZZUVOBB-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentan-1-amine Chemical compound CCC(C)CCN JLAUIBFZZUVOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCCCC1 JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000221779 Fusarium sambucinum Species 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 2
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- WNFAUCMEDRGBPT-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzyl-n,n-dimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 WNFAUCMEDRGBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GDHTVPJGHDBBSJ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 GDHTVPJGHDBBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDOJFXVTTCGROH-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)methanamine Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JDOJFXVTTCGROH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N (6-chlorobenzotriazol-1-yl) 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)ON1C2=CC(Cl)=CC=C2N=N1 VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGGNTMERRTPLR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1 DTGGNTMERRTPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOSWPVRACYJBSJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-di(p-tolyl)carbodiimide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N=C=NC1=CC=C(C)C=C1 BOSWPVRACYJBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABMVTYGGTMHHTN-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CCC1=CC=CC=C1 ABMVTYGGTMHHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZSYOPADROCMP-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=NC=CS1 JOZSYOPADROCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHHHLHCCVDMOJI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-4-amine Chemical compound NC1=CSC=N1 QHHHLHCCVDMOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWJOOVALXUJOPB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dinitrocyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound [O-][N+](=O)C1(O)CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GWJOOVALXUJOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRFCKDPJVCKSJN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminopropylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CNCCCN RRFCKDPJVCKSJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 1-Hexadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZRSAEHSSCUMTR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n'-[3-(methylamino)propyl]-n-(2-phenylethyl)propane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCNCCC(Cl)NCCC1=CC=CC=C1 LZRSAEHSSCUMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSBTMPTUFCQHB-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-n-propoxymethanamine Chemical compound CCCONCC1=CC=CC=C1 HTSBTMPTUFCQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZRHQMTFCUHPD-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1CCCCN1 JBZRHQMTFCUHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVDCUZAVCKTODV-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-3-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1CCCNC1 KVDCUZAVCKTODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOCLDXHGACDYDO-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1CCNCC1 OOCLDXHGACDYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZDNISJUXVSKX-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=NC=CN1 CRZDNISJUXVSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPCYZPCWSYUWMJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CNC=N1 MPCYZPCWSYUWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCLPGDSITYLYCH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanamine Chemical compound NCC(Cl)(Cl)Cl FCLPGDSITYLYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEIHTUKQICDYLA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloroethanamine Chemical compound NCC(Cl)Cl XEIHTUKQICDYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRWUZYZECPJOB-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethanamine Chemical compound NCC(F)F OVRWUZYZECPJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWSNYBOKRSGWAN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(CC=O)C=C1 MWSNYBOKRSGWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQSLNSHMUQXSQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CO1 ZQSLNSHMUQXSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JCJODSMQBXMELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKJOQBMLNGUEFQ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=NC=CC=N1 DKJOQBMLNGUEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMGXCMBLRNMIB-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-4-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=NC=N1 SQMGXCMBLRNMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUVAIBPGIVYIMN-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazol-3-amine Chemical compound NN1CSC=C1 BUVAIBPGIVYIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)C1=CC=CC=C1 KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDDLXZHBWVFPRG-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(phenylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XDDLXZHBWVFPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- MAAQGZFMFXQVOG-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCN)C1=CC=CC=C1 MAAQGZFMFXQVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZYNHPOWUKSMF-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[3-aminopropyl(methyl)amino]propylamino]methyl]benzonitrile;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCN(C)CCCNCC1=CC=C(C#N)C=C1 URZYNHPOWUKSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUVATQRRTNYWIT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-hydroxy-2-methylpentanoic acid Chemical compound CC(N)C(O)C(C)C(O)=O QUVATQRRTNYWIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVIAMKXOQGCYCV-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-1-amine Chemical compound CC(C)CCCN QVIAMKXOQGCYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000428352 Amma Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- DUNBYTIRMTYMIA-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1CN(CCCCCCN(NCC)NCC)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCCCCN(NCC)NCC)CC1=CC=CC=C1 DUNBYTIRMTYMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100532690 Caenorhabditis elegans mau-2 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001055216 Homo sapiens Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102100026871 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102100036309 MAU2 chromatid cohesion factor homolog Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPHSUSUJWFAHDV-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-1-phenylmethanamine trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C(C1=CC=CC=C1)NCC1=CC=CC=C1 HPHSUSUJWFAHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PLZVEHJLHYMBBY-UHFFFAOYSA-N Tetradecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCN PLZVEHJLHYMBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000021336 beef liver Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N methanediimine Chemical compound N=C=N VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- OXYALYJRWGRVAM-UHFFFAOYSA-N morpholin-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CNCCO1 OXYALYJRWGRVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLHGVSGPYXDAKS-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1COCCN1 VLHGVSGPYXDAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYDIGIRDDLTEHY-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine;n',n'-dimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CCCN.CCN(CC)CCCN TYDIGIRDDLTEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMDXQHYISPCTGF-UHFFFAOYSA-N n',n'-dipropylethane-1,2-diamine Chemical compound CCCN(CCC)CCN DMDXQHYISPCTGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUCMODGDIGMBI-UHFFFAOYSA-N n',n'-dipropylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCCN(CCC)CCCN GZUCMODGDIGMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQONXAAXIFYYMX-UHFFFAOYSA-N n'-(1-phenylethyl)propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNC(C)C1=CC=CC=C1 NQONXAAXIFYYMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTALVIACDLORFR-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)-n-propylbutane-1,4-diamine Chemical compound CCCNCCCCNCCCN XTALVIACDLORFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBNSTBDWXUNIE-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCNCCCN AEBNSTBDWXUNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBHGEDGVYGWEQG-UHFFFAOYSA-N n'-(cyclodecylmethyl)propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNCC1CCCCCCCCC1 KBHGEDGVYGWEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHNYCZQBGAUAZ-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(butylamino)propyl]-n-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCCCNCCCNCCCNC PWHNYCZQBGAUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYROUKRTJYKWAK-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(butylamino)propyl]butane-1,4-diamine Chemical compound CCCCNCCCNCCCCN XYROUKRTJYKWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXPFAGKOXNCYQZ-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(cyclooctylamino)propyl]-n'-methylpropane-1,3-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCN(C)CCCNC1CCCCCCC1 OXPFAGKOXNCYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMKZWUPRGQMQJC-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(dimethylamino)propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CCCNCCCN OMKZWUPRGQMQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLKAAZXDWKJYLZ-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(pentylamino)propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound CCCCCNCCCNCCCN GLKAAZXDWKJYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJLQQKIPGHAIFO-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(propylamino)propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound CCCNCCCNCCCN IJLQQKIPGHAIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVMSLJAHJRMWCS-UHFFFAOYSA-N n'-[3-[2-(4-chlorophenyl)ethylamino]propyl]-n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCN(C)CCCNCCC1=CC=C(Cl)C=C1 NVMSLJAHJRMWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIFWXJNZWLWCGL-UHFFFAOYSA-N n'-butylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCCCNCCCN MIFWXJNZWLWCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITZPOSYADVYECJ-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNC1CCCCC1 ITZPOSYADVYECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFNHVUGPXZUTRR-UHFFFAOYSA-N n'-propylethane-1,2-diamine Chemical compound CCCNCCN CFNHVUGPXZUTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWKYZAGJTTTXOK-UHFFFAOYSA-N n'-propylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCCNCCCN OWKYZAGJTTTXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMESPBFFDMPSIY-UHFFFAOYSA-N n,n'-diphenylmethanediimine Chemical compound C1=CC=CC=C1N=C=NC1=CC=CC=C1 CMESPBFFDMPSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPQSESLBDJWWHA-UHFFFAOYSA-N n,n-dichloro-1-phenylmethanamine Chemical compound ClN(Cl)CC1=CC=CC=C1 WPQSESLBDJWWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLNOCLAOGHGUJC-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylethyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CNCCC1NCCC1=CC=CC=C1 XLNOCLAOGHGUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTMZOUJWBSQRDD-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-bromo-n'-[3-(methylamino)propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCNCCC(Br)NCC1=CC=CC=C1 HTMZOUJWBSQRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJBPZYORSOESOF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n'-[3-(dibenzylamino)propyl]-n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CCCN(C)CCCNCC1=CC=CC=C1 CJBPZYORSOESOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRRNXQJRRPIQRO-UHFFFAOYSA-N n-benzylpiperidin-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1CCCCN1 NRRNXQJRRPIQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMQJOUYBLBFBI-UHFFFAOYSA-N n-benzylpiperidin-3-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1CCCNC1 ONMQJOUYBLBFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJQGOZSAVIBQV-UHFFFAOYSA-N n-bromo-1-phenylmethanamine Chemical compound BrNCC1=CC=CC=C1 NNJQGOZSAVIBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ANORDWOIBSUYBN-UHFFFAOYSA-N n-chloro-1-phenylmethanamine Chemical compound ClNCC1=CC=CC=C1 ANORDWOIBSUYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFYXELLCJAYIK-UHFFFAOYSA-N n-ethoxy-1-phenylmethanamine Chemical compound CCONCC1=CC=CC=C1 GZFYXELLCJAYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNIVIMYXGGFTAK-UHFFFAOYSA-N octodrine Chemical compound CC(C)CCCC(C)N QNIVIMYXGGFTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNUMKDXJNNTPIU-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CNCCN1 WNUMKDXJNNTPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHPBLLCTOLJFPH-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCN1 RHPBLLCTOLJFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVLZSJBYKHHU-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCNC1 IPOVLZSJBYKHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006235 propyl amino ethyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N propylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCCN PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTROTWEFGEAGE-UHFFFAOYSA-N pyrazol-1-ylmethanamine Chemical compound NCN1C=CC=N1 ATTROTWEFGEAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHXBTKGPUVFCB-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=N1 AUHXBTKGPUVFCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- POTDIELOEHTPJN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanylformate Chemical compound CC1=CC(C)=NC(SC(=O)OC(C)(C)C)=N1 POTDIELOEHTPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCOHYXJIZMGKL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[3-[bis[[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]methyl]amino]propyl-methylamino]propyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1CN(CCCN(CCCNC(=O)OC(C)(C)C)C)CC(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KPCOHYXJIZMGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXUDMOOSAJDHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[3-aminopropyl(methyl)amino]propyl]carbamate Chemical compound NCCCN(C)CCCNC(=O)OC(C)(C)C FXXUDMOOSAJDHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/003—Peptides being substituted by heterocyclic radicals, e.g. bleomycin, phleomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/19—Antibiotic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
464 654 r '___ I | cu3 /;i\ /ÄÄ\ /ån o ca ca, | I //L\ i cn n H ao ca ca, s H I /Én H ' I *i å” lf” ' | C\0/ MHNN/uy, ' laocflzl ïa H l (II) I l H\ /Åc/(f ä* I I 1 C H å/°\ /°\ « I °H H ä cazoa I I I I H c oa \ _ I C/¿\C/ I ï ab//Å Ä ; | o“/ \\Na I 2 l ß | vari R betecknar en aminrest av bleomycin i ändställning; och den chelaterade kopparn är utelämnad i händelse av den koppar- haltiga formen. _ Det har emellertid visat sig att bleomyciner inaktiveras genom inverkan av ett bleomycín-inaktiverande enzym [i det föl- jande kortfattat betecknat såsom inaktiverande enzym; Umezawa och medarbetare, Journal of Antibiotics, vol. 27, sid. 419 (1974)]. Det har vidare visat sig, att bleomycinerna är relativt mindre inaktiverade i hud och lunga, där de uppvisar en hög ak- tivitet, medan de lätt inaktiveras i magen, där de icke anses uppvisa någon verkan, och att sådana inaktiveringsfenomen är mindre markerade vid hudcellskarcinom hos mus än vid sarkom hos mus, vilka båda framkallas av20~metylkolantren [Umezawa och med- arbetare, Journal of Antíbiotics, vol. 25, sid. 409 (1972); vol. 27, sid. 419 (1974)]. Det har vidare visat sig, att bleomycin- inaktiverande verkan uppvisas av hudcellskarcinom på huvud och hals hos människa, speciellt de med låg dífferentieringstyp, mot vilka bleomycinerna icke har ansetts vara så effektiva [Nueller och medarbetare, Cancer, vol. 40, sid. 2787 (1977)].
Såsom är tydligt genom dessa rapporter har bleomycinerna n! 464 634 icke förmåga att uppvisa tillräcklig aktivitet gentemot karcinom som innehåller ett bleomycininaktiverande enzym med hög aktivitet.
Detta är ett av skälen till behovet av ytterligare förbättring av bleomyciner. Föreliggande uppfinnare insåg att om det är möj- ligt att upptäcka ett bleomycinderivat med ringa känslighet för enzymatisk inaktivering, det skulle bli möjligt att effektivare behandla exempelvis huvuc och halscancer, matstrupscancer, lungcancer och hudcellskarcinom inom andra områden och att be- handla sådana adenokarcinom som gastrisk cancer, som icke svarar för behandling med konventionella bleomyciner. Från en sådan utgångspunkt utförde förliggande uppfinnare en omfattande studie och såsom resultat framkom att bleomycinerna inaktiveras i mind- __ re grad, när en substituent (-X) införes vid kväveatomen i amíd- bindningen i partialstrukturen, 2,3-diaminopropanamid-(NH-CH2- ïmz -CH-CONHZ), hos bleomyciner. Föreliggande uppfinning grundas på denna upptäckt.
Huvudändamålet med föreliggande uppfinning är att åstadkomma nya bleomyciner som med svårighet inaktiveras av det inaktiveran- de enzymet och att åstadkomma ett förfarande för framställning därav.
Andra ändamål och fördelar med uppfinningen framgår av föl- iande beskrivning.
Föreliggande uppfinning avser (amido)N-substituerat bleo- mycin eller ett salt därav och ett förfarande för framställning av detta bleomycin eller salt, varvid de (amido)N-subsfituerade bleomycinerna kan åskådliggöras av den allmänna formeln: (EONHZ CH NH CH - 2 \ / \ / \c CH CHZ O-NH-X (I) Ní-:fl::co-R ¶ ll \s H BM s a 464 634 vari BM betecknar en del av bleomycinskelettet, X betecknar n-oktyl, n-decyl eller lauryl, en aminooalkylgrupp med 2-12 kolatomer, en halogenfenyllàgalkylgrupp, en difenyllàgalkyl- grupp, en pyridyllàgalkylgrupp, en piperazinyllágalkylgrupp, en X1-lágalkylgrupp, varvid X1 betecknar X2 X2 I -N-X3 eller -N-X3, X2 betcknar en väteatom, en làgalkylgrupp I X4 eller bensyl, X3 betecknar (a) làgalkyl, (b) fenyllàgalkyl eller (c) mono- eller di-lágalkylaminolàgalkyl, som kan vara substituerad med en fenyl- eller halogenfenylgrupp och X4 be- tecknar (a) en lágalkylgrupp eller (b) en fenyllàgalkylgrupp; och R betecknar 1-fenyletylaminopropylamino, butylaminopropyl- amino eller en grupp med formeln -HH3-A'-3-B' varvid A' betecknar H10' _1L_ §1o' eller -§+ É11' och Rio» betecknar lágalkyl och R11' betecknar làgalkyl eller bensyl, och B' betecknar §13« , varvid Rizf betecknar fenyl- "Ü*R12' làgalkyl, vars fenylgrupp kan uppbära en eller flera Ca) halo- genatomer, (b) cyanogrupper eller (c) bensyloxigrupper, eller lágalkyl substituerad med en cykloalkylgrupp med 5-13 kolato- mer, och R13« betecknar väte eller bensyl, som kan vara sub- stituerad med 1 eller 2 bensyloxigrupper.
Delen av bleomycinskelettet, som betecknas BM, är den del av en bleomycinmolekyl som inneslutes inom streckade linjer i den allmänna formeln (II) för bleomyciner och innefattar både den kopparhaltiga formen och den kopparfria formen, såvida spe- cifikt intet annat angives. Lågalkyler är alkyler med 1-6 kol- atomer, såsom metyl, etyl, n~propyl, isopropyl, n-butyl, iso- 35buty1, n-pentyl, 3-metylbutyl, 3-metylpentyl och n-hexyl.
Exempel på enskilda grupper som betecknas med X i den all- männa formeln (I) är följande: 464- 634 Aminoalkyl med 2-12 kolatomer: 2-aminoetyl, 3-aminopro- pyl, 4-aminobutyl, 6-aminohexyl, 12-aminododecyl och 4-amino- -4-metyl-1-dimetylpentyl. difenyllàgalkyl, 1,2-difenyletyl, klor- Halogenfenyllàgalkyl, pyridyllàgalkyl 2,2-difenyletyl, 4,4-difenylbutyl, och piperiazinyllàgalkyl: 1,3-difenylpropyl, 3,3-difenylpropyl, bensyl, diklorbensyl, brombensyl, p-klorfenyletyl, 2-pyridyl- metyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl; 2-piperazinylmetyl och 2-(2-piperazinyletyl).
X3 X2 X1-(làg)alkyl (vari X1 betecknar -N-kz eller -á-X3), h dímetylaminoetyl, díetylaminoetyl, dípropylaminoetyl, propylamino- etyl, dimetylamínopropyl, dietylamínopropyl, dipropylaminopropyl, propylaminopropyl, díbutylaminopropyl, butylamínopropyl, bensyl- aminopropyl, 2~feny1etylaminopropyl, 1-fenyletylaminopropyl, 3-fenylpropylaminopropyl, 4-fenylbutylaminopropyl, metylamíno- etylaminopropyl, etylaminopropylaminopropyl, propylaminopropyl- aminopropyl, butylaminopropylaminopropyl, N-(buty1aminopropyl)- N-metylamínopropyl, díbutylaminopropylamínopropyl, pentylamino- propylaminopropyl, etylaminobutylamínopropyl, propylamínobutyl- aminopropyl, etylaminopropylaminobutyl, butylamínopropylamino- butyl, bensylæünoetylamínoetyl, bensylaminoetylaminopropyl, bensylaminopropylaminopropyl, bensylamínobutylamínopropyl, fenyletylaminopropylaminopropyl, N-(fenyletylamínopropyl)-N- metylaminopropyl, N-(klorbensylamínopropyl)-N-metylpropyl, N-(brombensylamínopropyl)-N-metylpropyl, N-(klorfeny1etylamíno- prøpyl)-N-metylpropyl, bensylamínopropyl-N,N-dímetylamínopropyl, díbensylamínopropyl-N,N-dietylamínopropyl och díbensylaminopropyl- N-metyl-Nëbensylaminopropyl. ' Såsom önskvärda föreningar må nämnas sådana i vilka R be- tecknar 3-Ã(S)-1'-Fenyletyllaminopropylamino_allar_§f-(n-butyl- aminopropyl)aminopr0pylamino och sådana med en aminrest som åskådliggöres av förut angivna formel: I 1 -NH(CH2)3-A -(CH2)3-B ZÛ 464 634 och har definierats. Exempel pá sådana aminogrupper är 3-CN- -metyl-N-(3-cyklooktylmetylaminopropyl)aminoJpropylamino, 3-cyklodekanylmetylaminopropylamino, 3-{N-metyl-N-C3-(2-p- -klorfenyletylamino)-propylJaminojpropylamino, 3-[N-metyl~N- -[3-(m,p-dibensyloxibensyl)-aminopropyl]amino}propylamino, 3- @-mety1-N-E3-p-cyanobensylaminoâpropylJamino]propylamino, 3- {N-metyl-N-f3-(cykloundekanylmetylamino)propyl]amino}-propyl- amino, 3-fN-metyl-N-Ebistm,p-dibensyloxibensyl>aminopropyl]- aminošpropylamino, 3-{N,N-dimetyl-N-E3-(dibensylamino)pro- pyllaminojpropylamino och 3-{N,N-dietyl-N-C3-(dibensylamino-' propyl>Jaminojpropylamino.
(Amido)N-substituerade bleomyciner eller salt därav, vilka visar en speciellt låg pulmonär toxicitet, är sådana i vilka X betecknar oktyl, lauryl, 1-fenyletylaminopropyl, di-n- -butylaminopropyl, n-butylaminopropylaminopropyl, N-metyl-N- -bensyl-N-(dibensylaminopropyl)aminopropyl eller dietylamino- -1-metylbutyl och R betecknar N-metyl-N-(halogenfenyletylami- nopropyl)aminopropylamino, N-metyl-N-bensyl-N-(dibensylamino- propyl)-aminopropylamino, N-metyl-N-Cbis(m,p-dibensyloxiben- syl)aminopropylJaminopropylamino, N,N-dimetyl-N-(dibensylami- nopropyl)aminopropylamino, N,N-dietyl-N-Cdibensylaminopro- pyl)aminopropylamino, N-metyl-N-(cyklooktylmetylaminopro- pyl)aminopropylamino eller N-metyl-N-(cyanobensylaminopro- pyl)aminopropylamino. _ Ett speciellt lämpligt bleomycin är 3-(N-metyl-N-[3'- -bis(m,p-dibensyloxibensyl)aminopropyl]amino-propy1amíno(ami- do)-N-oktylbleomycin.
- Såsom exempel på föreningar enligt uppfinningen må nämn&S de som visas i tabell 1. I tabell 1 betecknar "BLMÛ namnet för föreningen "bleomycín" och föreningen som åskådliggöres med den allmänna formeln (I) betecknas såsom "namnet på~R (amino- rest)-(amido)N-[namnet på X]-BLM"- si' 464 634 Huønmmauïw mmm«NmAu2® mQ<|mmmw mm<|mmm¶ Nm<|mmm@ 2mQ<|mmm© mmmsmmmw Q Huoammmfl < mßwxmmmw mmmammmw <@H-@m@@ wcfizuwoxnæm 1 x 1 \oc«EmH>Qo»m|wocfiämwfiæmohmocfiamAH>wcønpfi%@|%%|%¶æ%|wvmm%æm¿-m :Jmf Hæm Q x x | I 1 I 1 |oc«EmH>mo»m|moc«%m\Hm%o«mw%fi%wmflm%cmmwo+m«%w@mwÅz2Hvmm%fmß|m 1P«o:flEmH»~mfiw«ww|z^owHEwV«ocfiEmH>moamñocflEmH>~wH>cww|_~|~mvv|m |cfl@fiHwmfimH>m:mn|zN|zmow«§mVlocfiëwfixmowa^ocfiEmHAp@Hzcwm|H~|^wvv|m 1ñocflemfiæwsnlcfflwv|mw|z^owflEmv|ocflEwH>moænñocHEwH>pmH>cmw«,~:~mVV|w 1^H>cfi~m»mmfi@|FV|N\|z^owfiEmV|ocHEmfi>mo@m~ocfiEmH>pmH>c@w|_~|^mvv«w 2Am|\H>umw:H»pwE«w|@.~\«z^ow«Emv|ocfiEmH>mofi@^o:fiEmH>~mH>cwm|w~|ñmvv|m 2qm|\H>pmEH>:mwfim\|zfiowflëmv|ocflëmfixnoamñocfiëmfizumfixcmw1F_|ñmvv|w 2qm|\HxuwH>cmmHw|_~..~\«z^owHEmv1ocfiEwH>mo»mñocfiëwfizuwflxcømf_~|^mvU|m 2Am|\H>næxwwofio:flEm|NFV|z~owHEmv|oafiEmH>Qoam^o:flEmH>p@Hxcow|_~|^mvV|m \H>|m|Howcfi«xopmE;mwlzñowfiemvlocflemfixmowmñocflëmfixuwfizcmmu_P|^mVU|m §Am«NHxpxoN|zñowfiëmv|oc«EwH>møhm^ocfiEwH>pwH>cmw|_~1^mVU|m zqm-\H>k:mfi\-z^o@fis@v-oc«e@H>@0»@nosfiemfixpmfixcwwl_P-^wvV-m 2Am|\Hx»mmum\|z^ov«Emvnocflâmflænonmñocfiëmflæuwflzcoma_~|^mvv|m 2Qm|\H>mcwnHoHx«m\|zfiowfiëwu1ocflEwH%@oHmøc«Em~H>pmH>c@w|_Ffmwvvnm 2Am|\H>w:wß\|z^owfiEmu|ocflEmHxQo»mo:flEwñH>UwH>s@w|_~|^wVv|m ^Hxpmfi>cmw|_P4nmvUfflwazmowflewv|ocfiëmfißmoamocfiëmaHæpofixcmmu_F|^wVv|m 2qm|\H>monmomm\|z~ow«Ewvlocflëwfixmonmocflaæñfixpwfizcmwl_~|^mvv|m ær.
»P zqm|\H>~:nH>~we \ wffl zqm-\H>-« mf zamxwflxaoam av zqm-\H>~@ mv Nr ff of m zqmlwflzpm m ß m m Q m 24m|NH>moumocflEm N f wc cam: wcmwcficmamm |wmmm P Hflmnmæ 464 634 @m@-NmQmm@ _ z4m-\H>@0»@0=fiem^H>@@H>=w«-_~-^mVv-m\-zñowfie@v aocfiemfixmøßalæocfiëwwfixnoænñocfiewfizmcmnflwv|m\|z«H>~mflw|z.zw«m mn z@m-~H>@oH@^0=fiEmH>p=@-=-fi@v-m\-z^o@fiEmV |ocfiemH>mohm«æo:fiEwNH>moæQñocfiëmfixwcmnflwv|Mw|z1fi>~mE«w|z.zw|m Nm HUo-Nm@zz@ z4m-\H>pM@-@\-z-^owflE«v |ocfl&mH>mo~s|æo:fiëm\H>monmñocfiëmflxmcwnflwv|mN|z|H>umEflw|z.zv|m Fm¶ mm@-NmQzz@ zqm-~H>@o~@0=flEmñH>=@w-_.-^wvv-m\-z^@@fi@mv |oc«EmH>mohn|Ao:flEw\H>monmmocfiëmflxmcmnfiwvnflwlzzfl umëflwuz zw|m om m=@@\-z^@@flamv |o:fiEwH>Qoam1AocfiEm\Hxmon@ñocfiëmfixwcmnfiwv|m\|z|H>wcwn|z|HxpmE|z~|m mw @@@oH@0:flE@\^H>@0H@0=flE@H>p=@-=-mV-z-H>~@e-zN-m\-z^0@fiE«U |ocflëmHæmoan|Aoc«Em\H>mo»@ñoaflëmfixmcmnflwv|NN|z|H>wcwn|z|H>umE|zw1m æw Nm@z-NmB:@ zAm-«H>@oH@ næocfiewñflzaonmñocflemflzwcmnfiwv|m\|z|H>wc@@|z|H>~@E«z@|mw|z^owfiEmv 1ocflEwH>mo»m|AøcflEw\H>@o»mñocflswflzwcmnfiwv|m\|z«H>w:wnxz|HxpwE|zw|w ßw Huo|Nmæzw 24m|NH>pxoN|z^ouflamv |o:flEmHAmoHn|«o:fiEm\H>mowmfiocflswfixmcmnfiwv|mN|z|H>m:wn»z|H>uwE|z~|m ww @m@-Nm@zw zAm-%H>@@H@o=fiEmñH>~@H>c@@-__-^mvv-m~-zñofiflEmv «oc«amH>@o»m«.?:fiEwNH> owmñocflemflæwcmßflwv1Nw1z|H>w:w@|z|H>u0s«z@-m mw <@m-m@4Uz@ zÅm-~H>@@H@^0:fiewH>p:@-=-fiwv-w\-2ño@fiE«v locflëmflxmohmlMocfiemwazmoamocfiëmñflxpmfiflxcmwaofixlmv|Nv|m\|z|H>umE|2v:m QN m@4Uz-m@AuzU zqm-ÛH>@0~@ |\ocflEw\æ>mo»mo:«&mAfiæuwflñfixcmmhofixlmvfmvImwazzfiæuwezzwzmwnzñowflëmv |o:«EwHzmo~m|fioc«Em\H>moumoc«Ew^H>pm^fi>:mmhoHx|mv|~v|w\«z«H>umE|z@|m nu ßUo-m@AUzw :4m-\H>pMp\-z^o@fie@v |ocflEmH>moam|àocfiEm\Hxmowmo:fiEm^fl>umñfixcmmfiofixfmv|Nu|m\|z1H>umE|z@|m NN @m@-m@Auz@ zqm-\H>@o~@0=fie@fifikpmfikcww-_ -^wvv-m\-zñ0wfle@V |o:HEmHæmoam«~ocfiEm\H>@ohmo:flEwnH>uwñfixcwmpoflxnnv|Nv«fiw|z1H>wmE|z~|m vw <:@-NmqUz@ zAm-\H>x@@H>@@sfl@-m.~\-z 1ñowfiemv|ocfiEmH>mo»mAo:flE@\H>mo»mocfiæm^H>m:mnHoHx|mv«m\|z|H>@mE=zw|m ON m@@-NmqUz@ zqm-\H>~@H>=@wfl@-N.r\ lzñowfiëwvlocflæmfiæmopmüocfiemfifixmoamocfiëm^HxwcmnnoHx|mv|m\|z|H>pwE|zQ|m mr .wpnow ~P Hfionms 464 654 BUo-Nm@Nm@mz@ . zAm-\H>~xo-fl\-z^o@HE@v-oafiam «H>@ow@|@ocfiEmNH>mo»mocfiEwnfi>wcmn«xoH>mcwßflw|m«Evm«n|Mw|z|H>pmE|z@|m mq mmm|NmoNmoQ2v 2Am|NH>Qo~Qoc«Ewñfiæuofiæcmwf_~|^mVv|mw|zmow«E®V|o:flEm |H>@o~m|~o:«Ew\H>@oamoc«Em^HAwcmßHxoH>w:m@fiw|m.EVwHQ|m\«z|fi>um&|zw|w Na @m@-NmzUz@ zAm-wH>@0~@^o=fia@H>~@H»c@w-_.-^wVVqm\-z^0@fle@V nocfiämfiæflonm«ofifiEm\H>moHm^ofi«EmH>m:wso:m>u1@v|m\|z|H>umE|z@|m rq HUo-NmzUz@ zAm-~H>~Mp\-z^@@fia@V aocflëwH>moæ@@ocfiEm\fi>mo»mfiocfiëwfißmnmnocmæuumv|m\|z|H>p@E|z@|m my <@m-NmzUz@ z@m-\H>@@~@^o=fiemH>~:@-=-fi@V-w\-zñ0wflamV uocfiëmfixmonmuæocfiEm\H>@o»mñoc«EmH>w:m@ocm>u|mV|m\|z|H>pm§|z@1m mn @m@-@Uz@ zAm-\H»@0»@ño=HE@H>p@H>=@«-__-ñwvv-m\-zno@fießU |ocflEmH>mon@|æon«EmNfi>@ouQo:flEm^H>~mEH%@xooHx>uv|m\|z|H>pmE|z@|m mm @Uo-o@zw z4m-wH>~x0\-zño@He«V 1oG«EmH>moHm«ocfiEm\H>moa@^oc«EmH>umEH%uxooHM>uU|m\|z|fi>pwE|zw|m ßn <@m-oUz@ z4m-\H>@o~@^o=fiEwH>p=@-q-flwV-w~-z^o@«emV locflamfizmowmlMocfiswwfizmoæmfiocflëmHzpmëflzpxoofixxuv«m\|z|H>~mE|z@|m wm <@m-Nmmmm@ zqm-~H>@0»@^o=fie@H>~:ß-=-fl@V-m\-z Jflowfiëmv|ocHEmH>mo»@«ocflEm\H>noHnñocflëmflzwcmnfluv|m\:z|fi>pw«w|z.zw|m mw HU@-Nm@mmw zqm-wH»pMp\-z |Aowflëmv|ocHEmH>moam%ocflEm\H>moæn^ocflEmH>mmmß«wV|N\|z|H>um«w|z.z~|m am .wpaom .F Hannah 464 634 10 Föreli d ° ~ ~ u ggan 9 uppfinning avser aven ett forfarande för framställning av et: (amidmn subsaifi " uerat bleomycin med föll Jande allmänna formel eller salt därav- cocmz blfrlz c NH -. cH 2 / / \c \cH2 \co -NH-X ' . o N IN (EES f? _ “få N~/\R M ao ca c I 1 \ _/ \ /\ / \ H N C 0 ca c cH VH m_- s H 2 i u | u x 'I ' w c f vari X betecknar n-oktyl, n-decyl eller lauryl, en amino- alkylgrupp med 2-12 kolatomer, en halogenfenyllágalkylgrupp, en difenyllàgalkylgrupp, en pyridyllàgalkylgrupp, en pipera- zinyllagalkylgrupp, en X1-lagalkylgrupp, varvid X1 betecknar X2 ïfz -N~X3 eller -§-X3, X2 betecknar en väteatom,ïen_l§galkylgrupp X4 eller beneyl, X3 betecknar (a) lágalkyl, (b) fenyllagalkyl eller (c) mono- eller di-làgalkylamínolágalkyl, som kan vara substituerad med en fenyl- eller halogenfenylgrupp, och X4 betecknar (a) en lagalkylgrupp eller (b) en fenyllagalkyl 11 464 634 'I grupp och R betecknar 1-fenyletylaminopropylamino, butylamino- propylamino eller en grupp med formeln -NH(CH2)3-A'- varvid A' betecknar §1o' §1o' -N- eller -N+ I F11' och Rio» betecknar làgalkyl och R11' betecknar làgalkyl eller bensyl, och B' betecknar R13' , varvid R12- betecknar fenyl- " 'R12' làgalkyl, vars fenylgrupp kan uppbära en eller flera (a) halogenatomer, (b) cyanogrupper eller (c) bensyloxigrupper, eller làgalkyl substituerad med en cykloalkylgrupp med 5-13 kolatomer, och R13' betecknar väte eller bensyl, som kan vara substituerad med 1 eller 2 bensyloxigrupper. Detta förfarande kännetecknas av att en förening med den allmänna formeln: come äflz la ZNH CH "C“\2/\/ \X / ca H 9 N-/ Rv N {N 1 3 I å 1 I HQ CE. N /)Qš7/k\\ 4%) \cÉ: \\c/_\cš/ \WH N'_"" S H mwcfiwflflïfsl 2 CH. ä C CH Q CH CÅ2 /^\ ,/^\ 3 / f .\- _, H á/L\Cá/'\§ \\ H ao.>\c¿ CH2 ° I CH H (I c 0 H H\< ///1\\\C//'I \ '_ C H | C l H \ O! ,_ _, CH H CnzOí-L I H C OH l\\ / \¿,/Q C \ 1 å HO C 47 \\ 464 634 12 vari Ro betecknar en hydroxylgrupp eller R, såsom den är här definierad, och X0 betecknar en hydroxylgrupp eller en grupp med formeln -NH-X, varvid X har angiven betydelse och varvid åtminstone en av Ro och Co betecknar en hydroxylgrupp, eller ett reaktivt derivat av karboxylgruppen kondenseras med (a) en amin med formeln: HZN _ X, vari X har angiven betydelse, när RO i angiven formel är en hydroxylgrupp eller med (b) en amin med formeln: H-R vari R har angiven betydelse, när RO i angiven formel är en hydroxylgrupp och X0 är -NH-X, varvid X har angiven betydelsel' Ett salt av det erhållna (amido)N-substituerade bleomycinet framställes eventuellt vidare pá vanligt sätt. Erhallen kon- densationsprodukt kan eventuellt även befrias från koppar.
Kondensationen enligt uppfinningen genomföras således med en amin med formeln: HZN-X eller med formeln: H - R enligt det kända förfarandet för bildning av en syra-amid- bindning, speciellt på sätt som användes inom peptidkemin.
Härvid genomföras reaktionen i närvaro av de aktiveringsrea- gens för karboxylgrupp som användes inom peptidkemin. Alterna- tivt erhålles föreningen enligt uppfinningen genom reaktion av någon av angivna aminer med ett reaktivt derivat av karboxyl- gruppen i utgángsföreningen. Derivaten är exempelvis ett deri- vat, som erhàlles genom reaktion av ett aktiveringsreagens för karboxylgruppen och utgángsföreningen eller en 3-aminopropyl- ester av karboxylgruppen i utgàngsföreningen. Såsom exempel pà aktiveringsreagens må nämnas 6-klor-1-p-klorbensensulfonyloxi- bensotriazol, N-etyl-5-fenylisooxazolium-3'-sulfonat, N-t-bu- tyl-5-metylisooxazoliumperklorat, N-etoxikarbonyl-2-etoxi-1,2- -dihydrokinolin (FEDQ), di-p-nitrofenvlsulfit,'tri-p-nitrofe- nylfosfit, p-nitrofenyltrikloracetat, dicyklohexylkarbodiimid (DCC), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, 1-cyklohe- xyl-3-(2-morfolinoetyl)karbodimid, difenylkarbodiimid, di-p- -tolylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid, difenylfosforazidat (DPPA) och dietylfosforocyanidat (DEPC). 40 13 464 654 Såsom exempel pà reaktiva derivat av karboxylgruppen i utgàngsföreningen má nämnas reaktiva derivat som erhålles genom reaktion av angivna aktiveringsreagens mned karboxyl- gruppen; reaktiva derivat av karboxylgruppen som erhålles ge- nom samtidig användning av aktiveringsreagens och kondensa- tionsadditiven, sàsom exempelvis p-nitrofenyl, o,p-dinitrofe- nol, pentaklorfenol, 2,4,5-triklorfenol, pentafluorfenol, N-hydroxisuccinimid, 1-hydroxibensotriazol, N-hydroxi-5-nor- bornen-2,3~dikarboximid; 3-aminopropylester av karboxylgruppen i formel (IV) och monosubstituerade 3-aminopropylestrar, såsom exempelvis 3-acetylaminopropylester, 3-succinylaminopropyles- ter, 3-bensoylaminopropylester, 3-bensylaminopropylester, 359- -toluensulfonylaminopropylester, 3-(2,4-dinitrofenyl)aminopro- pylester, 3-(3,5-dimetyl-3-oxocyklohexen-1-yl)aminopropyles- ter, 3-(t-butoxikarbonyl)aminopropylester och 3-(salicyli- denâiminopropylester.
Kondensationen genomföres i allmänhet i ett lösningsme- del. Lösningsmedlet kan vara nagot av dem som icke kommer att påverka reaktionen, men det är lämpligt att använda ett polärt lösningsmedel, som löser föreningen med formel (VI), som an- vändes sàsom utgángsmaterial. Exempel på sådana lösningsmedel är vatten, dimetylformamid, dimetylacetamid, acetonitril och blandningar därav. Molförhàllandet mellan den reagerande ami- nen och utgàngsföreningen är i allmänhet ca 0,5-20, företrä- desvis ca 1-10. Ehuru reaktionstemperaturen beror pà typen av är den dock i allmänhet -15 till 45°C, företrädesvis -10 till 30°C. Reaktionstiden är lösningsmedel och andra betingelser, 1-70 timmar. Förfarandet enligt uppfinningen beskrives närmare i det följande.
Den kopparhaltiga formen av utgàngsföreningen och eventuellt angivet additiv löses i vatten, dimetylformamid, acetonitril eller en blandning därav. givet aktiveringsreagens under omröring Till lösningen sättes an~ vid -5 till 1s°c. Even- tuellt inställes blandningen på ett lämpligt pH för aktivering med en oorganisk syra eller bas, såsom saltsyra eller natrium- hydroxid, eller med en organisk bas, såsom trietylamin eller N-metylmorfolin. Till blandningen sättes därefter aminkomponen- ten såsom sådan eller i en lösning med inställt pH.Den erhållna blandningen omröres och eventuellt ínställes pH på ett sätt lik- 3D 464 634 14 nande det beskrivna. Omröringen fortsättes i 1-70 timmar för bildning av avsedd förening enligt föreliggande uppfinning.
Isoleringen av det på så sätt bildade derivatet genomföres på följande sätt: Ett organiskt lösningsmedel, såsom aceton el- ler eter, sättes till reaktionsblandningen för utfällning av av- sedd produkt. Fällningen löses i dest. vatten, inställes däref- ter på pH 6 och bringas i avsaltningssyfte att passera genom en . kolonn packad med ett adsorptivt harts, såsom exempelvis Amberlitéß XAD-2 (Rohm and Haas Co.) i dest. vatten för åstad- kommande av adsorption av den avsedda produkten på hartset..Kow _ lonnen tvättas med dest. vatten för avlägsnande av saltet och renas med en surgjord, vattenhaltig metanol, såsom en blandning av 1/50 N saltsyra och metanol (124 vol/vol) för uppsamling av fraktionerna med ett absorptionsmaximum vid ungefär en våglängd av 290 nm. Den förenade fraktionen neutraliseras med Doweág 44 (ett anjonbytarharts av OH-typ från Dow Chemical Co.), koncent- reras därefter under förminskat tryck och lyofiliseras för bild- ning av ett rått pulver av derivatet. I vissa fall kan avsalt~ ningssteget utelämnas och lösningen av fällníngen i dest. vat- ten kan direkt utsättas för det andra behandlingssteget.
I det andra steget bringas lösningen av rått pulver i dest. vatten att passera genom en kolonn fylld med CM-Sephadešâ C-25 (Na+-typ; Pharmacia Fine Chemicals Co.), som har bringats i jämvikt med en buffertlösning av 1/20 M ättiksyra och natrium- acetat (pH 4,5) för åstadkommande av adsorptionen av den avsedda produkten. Den adsorberade fasen elueras därefter genom linjär koncentrationsgradientteknik, som genomföres genom kontinuerlig tillsats av natriumklorid till angiven buffertlösning för grad- vis ökning av natriumkloridkoncentrationen till 1,0 M. I detta steg tenderar oreagerade reaktanter och biprodukter att elueras i ett tidigt skede och kan avskiljas med hjälp av ultraviolett- absorptionsövervakning. Om fraktionen med avsedd produkt befin- nes vara förorenad med föroreningar, upprepas kromatograferingen för avlägsnande av alla föroreningarna.
'IÛ 464 634 I stället för denna kromatografering kan alternativt en annan metod för kromatografisk rening genomföras under använd- XAD-2. av den råa produkten bringas att passera ning av ett adsorptívt harts, t.ex. Amberlite Den vat- tenhaltigalösfingai genom kolonnen som är fylld med hartset i en buffertlösning, såsom exempelvis 1-procentig, vattenhaltig ammoniumacetatlösning, för åstadkommande av adsorptionen av önskad produkt. Den adsor- berade fasen elueras genom linjär koncentrationsgradientteknik, vid vilken metanol kontinuerligt tillsättes till buffertlösníng- en för gradvis ökning av metanolkoncentrationen. Eftersom oreage- rade reaktanter tenderar att elueras i ett tidigt skede och huvud- biprodukterna i ett sent skede, kan de avskiljas genom användning av ultraviolett övervakning. Om de avsedda fraktionerna befinnes vara förorenade med föroreningar, kan de fullständigt avlägsnas genom upprepning av kromatograferingen; Angivna två typer av kromatografi genomföres var och en för sig eller i kombination. Den renade fraktion, som innehåller den avsedda produkten, avsaltas genom användning av det adsorp- tiva hartset, såsom exempelvis Amberlitéß XAD-2, och lyofiliseras för bildning av ett blått, amorft pulver av kopparhaltigt (amido)N-substituerat bleomycin. Den kopparfria formen erhålles genom avlägsnande av koppar från den kopparhaltiga formen genom en känd metod, såsom den metod som utnyttjar EDTA, såsom beskri- ves i den japanska patentpublikationen 31,875/77. Ett exempel på kopparborttagningsförfarandet beskrives i det följande.
Den kopparhaltiga produkten löses i dest. vatten och den erhållna lösningen bringas att passera genom en kolonn fylld med Amberlite XAD-2 i dest. vatten för åstadkommande av adsorp- tionen av den kopparhaltiga produkten. Hartset tvättas därefter med en vattenhaltig lösning innehållande natriumkloríd och 5 % dinatriumsalt av etylendiamintetraättiksyra (förkortat EDTA'2Na) för bortförande av kopparjonen genom EDTA-2Na, varvid kvarlämnas kopparfritë(amino)N-substituerat bleomycin adsorberat på hartset.
Hartset tvättas därefter med en natriumkloridlösning för avlägs- nande av EDTA-2Na, därefter med dest. vatten och elueras slut- ligen med en surgjord, vattenhaltig metanol, såsom exempelvis en blandning av 1/50 N vattenhaltig saltsyra och metanol (1:4 vol/lol) för uppsamling av fraktionerna som visar ett absorp- ZÜ 16 464 634 tionsmaximum vid cirka 290 nm. Den förenade fraktionen instäl- 44 (OH-typ; Dow Chemical Co.), koncent- reras under förminskat tryck och lyofíliseras för bildning av les på pH 6,0 med Dowešß ett vitt, amorft pulver av en kopparfrí (amido)N-substituerad bleomycín-hydroklorid. Om natriumsulfat och vattenhaltig sva- velsyra användes í stället för natríumklorid och vattenhaltig saltsyra, erhålles ett sulfat.\Hlket som helst önskvärt salt kan sålunda erhållas genom valet av salt och syra som användes i elueringssteget. Såsom exempel på salter som erhålles på sådant sätt må angivas acetat, tartrat, citrat, maleat och laktat för- utom hydrokloriden och sulfatet.
När på beskrivet sätt framställt (amido)N-substítuerati' bleomycin utsättes för hydrolys med 6 N vattenhaltig saltsyra vid 105°C under 20 timmar, påvisas jämte amin-R-H och -X-NH2 eller en sönderdelníngsprodukt av aminen i vissa fall sådana sönderdelningsprodukter, som är gemensamma för bleomyciner, inklusive L-treonín, ß-amino-ß-(4-amino-6-karboxi-S-metyl-pyri- midin-2-yl)propionsyra, 4-amino-3-hydroxi-2-metyl-n-pentansyra, -hydroxi-L-histidin, ß-amino-L-alanín och 2'-(2-aminoetyl)- 2,4'-bitiazol-4-karboxylsyra. Detta stöder att (amido)N-sub- stituerat bleomycin har den kemiska struktur som åskådligšöres med angiven formelll).
I den allmänna formeln för utgàngsföreningen erhålles när X0 betecknar en hydroxylgrupp och Ro aminoresten av bleo- myciner i ändställning, ett deamidobleomycin (kopparhaltig form) med formeln: Z H2 “\ CONH I 2 ()__._r cnz NH \ ,/' \ ./ CH CHZ co-on N co-R ' I _ “TKR ~ H BM-\ S H vari BM och R har angiven betydelse. Det framställes genom hydro- lys av kopparfria bleomyciner med den allmänna formeln (II) med ett ínaktiverande enzym från råtta eller det på liknande sätt extraherade från ox- eller svinlever. 17 464 634 En oxlever homogeniseras exempelvis i en fosfatbuffertlös- ning och centrifugeras med 8000 varv/min. Den överskiktade väts- kan dialyseras gentemot en fosfatbuffert för erhållande av en rå enzymlösning. Till denna enzymlösning sättes en lösning av bleo- myciner i en fosfatbuffert. Blandningen bringas att reagera vid 370C under 5-48 timmar och reaktionsblandningen befrias från protein på lämpligt sätt [proteinet kan exempelvis avlägsnas genom tillsats av triklorättiksyra (förkortat TCA) till en kon- centration av 5 % för utfällning av proteinet, avskiljníng av utfällningen genom Centrifugering och tvättning av fällningen tre gånger med en 5-procafljg TCA-lösning för uppsamling av tvätt- lösningarnaj. Den proteinfria blandningen neutraliseras, blandas med kopparacetat i överskott för överföring av den avsedda pro- dukten till ettkoppar-chelat. I avsaltningssyfte bringas koppar- chelatet att passera genom en kolonn fylld med ett adsorptivt . harts, Dowex HP 40, i dest. vatten för åstadkommande av adsorp- tion av avsedd produkt. Salterna borttvättas med dest. vatten och den adsorberade fasen elueras med en blandning av J/SON saltsyra och metanol (124 vol/vol) för uppsamling av fraktioner, som uppvisr ett absorptionsmaximum vid cirka 290 nm. Den uppsam- lade fraktionen neutraliseras med ett anjonbytarharts, Dowex 44 (OH-typ, Dow Chemical Co.), koncentreras under förminskat tryck och lyofiliseras. Det erhållna pulvret löses i dest. vatten och bríngas att passera genom en kolonn fylld med CM-Sephadeág C-25 (Na+-typ; Pharmacia Fine Chemicals Co.), som har bringats i jämvikt med en buffertlösning av 1/20 M ättiksyra och natríum- acetat och med pH 4,5 för åstadkommande av adsorption. Den ad- sorberade fasen elueras genom linjär koncentrationsgradient- teknik, vid vilken natriumklorid kontinuerligt sättes till buf- fertlösningen för gradvis ökning av natriumkoncentrationen till 1,0 M. Eluatfraktionerna med blå färg, vilka innehåller den av- sedda produkten, uppsamlas, avsaltas genom den avsaltningsmetod (Diaiod®)HP40) som beskrivits, och lyofilíseras för bildning av ett blått, amorft pulver av kopparhaltiga deamidobleomyciner. 18 464 634 När X0 är -NH-X (X har angiven betydelse) och R är ÛH i o Utgångsföreningen blir formeln för en (amido)N-substituerad bleo- mycinsyra: ?ONH2 ïxz I CH NH CH 2 \ \\ /” CH CH2 CO-NH-X N"““*“'COOH N i la BM I I S S H vari BM har angiven betydelse. Ett exempel på denna metod för dess syntes angives i det följande: l Under användning av angivna inaktíveringsenzym överföres bleomycin BZ, en känd förening, till deamidobleomycín BZ, ett deamidobleomycin med formeln (VI) i vilken Ro är agmantin. Detta deamidobleomycín bringas att reagera med en amin med formeln H2N_X såsom beskrivits, För bildning av ett (amido)N-substitue- rat bleomycin BZ, i vilket RO är agmantin, och den erhållna fö- reningen hydro1yseraS genom användning av ett känt svampmycel [t.ex. IFO 8502 deponerat i Institute for Fermentation, Osaka] för bildning av avsedd produkt.
Deamidobleomycinsyran som åskådlíggöres av formeln: çounz NH 19 464 654 är en u gàngsförening i vilken både X0 och Ro är hydroxylgrup- per. Den framställes genom hydrolys av en känd bleomycinsyra (se US-PS 3 886 133) med angivet inaktiveringsenzym. Den er- hàlles även genom hydrolys av deamidobleomycin B2 med förut angiven formel, i vilken R betecknar agmantin, genom använd- ning av angiven svampcell.
Såsom exempel pà aminer ma nämnas! ímetylamin, etylamín, n-propylamin, ísopropylamin, n-butylamín, isobutylamin, t-butylamín, n-pentylamín, 3-metyl- butylamin, neopentylamin, n-heptylamín, 3~metylpentylamin, _ 3-metylpentylamin, n-hexylamín, 1,5-dimetylhexylamín, isohexyl- amin, n-oktylamin, n-decylamin, laurylamin, myrístylamín, cetylamin, stearylamin, 2-amínoetylamín, 3-amínopropylamin, 4-aminobutylamin, 6-aminohexylamín, 12-aminododecylamín, 4-amino~4-metyl-1-dimetylpentylamin, 2,2,2-trífluoretylamín, 2,2,2-trikloretylamín, 2,2-difluoretylamin, 2,2-díkloretylamín, bensylamín, dífenylmetylamín, 2-fenyletylamin, 2,Z-dífeny1etyl- amin, 1-fenyletylamin, 1,2-dífenyletylamin, 3-fenylpropylamin, Z-fenylísopropylamín, 1,3-difenylpropylamin, 3,3-dífenylpropyl- amin, 4-fenylbutylamín, 4,4-difenylbutylamin, klorbensylamín, diklorbensylamin, brombensylamin, metoxíbensylamin, dímetoxí- bensylamin, etoxíbensylamín, metylendioxibensylamin, propoxí- bensylamin, p-klorfenyletylamin, p-metoxifenyletylamin, p-bensyloxíbensylamin, furylmetylamin, 2-furyletylamin, 2~tiazo1ylmetylamín, 2-pyrazolylmetylamín, Z-imídazolylmetylamín, 4-imídazolylmetylamín, 2-tíenylmetylamín, 2-pyridylmetylamin, 3-pyridylmetylamin, 4-pyridylmetylamin, indolylmetylamin, índolyletylamín, 4-metoxiindolylmetylamin, Z-pyrímidylmetyl- amin, 2-pyrímídyletylamin, 4-pyrimídylmetylamín, 4-pyrímidyl- etylamin, 2-píperidylmetylamín, 3-píperídylmetylamin,4¶flperhhd- mgqqamfib Z-(2-píperidy1)etylamín, 2-(3-píperidy1)etylamín, 2-(4-piperidyl)etylamín, 1-(2-piperídyl)ety1amín;_T¿(3-píper- 464 634 idyl)ety1amin, I-(4-píperídyl)etylamín, 2-(píperídíno)ety1amín, 2-píperazylmetylamín, Z-(Z-piperazyletyl)amín, 2-(píperídino)- etylamin, 3-piperídínopropylamín, 2-(morfo1íno)etylamín, 3-(morfølino)propylamin, 2-morfolínylmetylamín, 3-morfolíny1- metylamin, 2-(morfoliny1)etylamin, 3-(morfolínyl)propylamín, dímetylaminoetylamín, dietylamínoetylamin, diprøpylamínoetyl- amin, propylamínoetylamín, dimetylaminopropylamín, dietylamino- propylamín, dípropylamínopropylamín, propylaminopropylamín, dibutylaminopropylamín, butylaminopropylamín, bensylamínopropyl- amin, Z-fenyletylaminopropylamín, 1-fenyletylaminopropylamín, 3-fenylpropylaminopropylamín, 4-fenylbutylaminopropylamin, "' '- metylaminoetylamínopropylamin, etylaminopropylaminopropylamin, propylaminopropylamínopropylamín, butylamínopropylaminopropyl- amin, N-(butylaminopropyl)-N-metylamínopropylamín, díbutylamino- propylaminopropylamin, pentylamínopropylamínopropylamín, etylaminobutylaminopropylamin, propylaminobutylamínopropylamín, etylaminopropylaminobutylamín, butylamínopropylaminobutylamín, bensylamínoetylaminoetylamín, bensylaminoetylamínopropylamín, bensylaminopropylamínopropylamín, bensylamínobutylaminopropyl- amin, fenyletylamínepropylamínopropylamín, N-(fenyletylamíno- propyl)-N-metylamínopropylamín, N-(klorbensylamínopropyl)-N- metylamínopropylamín, N-(brombensylaminopropyl)-N~metylamíno- propylamin, N-(klorfenyletylamínopropyl)-N-metylamínopropylamín, díbensylaminopropyl-N,N-dímetylamínopropylamin, díbensylamíno- 25propyl-N,N-dietylamínopropylamín, díbensylaminopropyl-N-metyl- N-bensylamínopropylamin, (X-naftylamín, Ö-naftylamin, 2-tiazolylamin, 3-tíazolylamín, 4-tiazolylamín, N-bensyl-4- piperídylamín, N-fenyletyl-4-píperídylamín, N-bensy1-3-píper- idylamín och N-bensyl-2-piperidylamín.
Andra aminer är sådana alifatiska primära aminer, som har en basisk grupp förutom amin0gruppen:S0m ¿eltar 1 reaktiÛnen_ Såsom exempel på sådana aminer må nämnas 2-aminoetylamin, 3-aminopropylamin, 2-dimetylaminoetylamin, 2-díetylamino- etylamin, 3-dimetylaminopropylamin, 3-dietylaminopr0pyl- 35amin, 3-(3-butylaminopropylamino)pr0pylamin, 3-(2-hydroxi- propylamíno)propy1amín, 3-píperídínopropylamín, 3-(1-feny1etyl- amíno)propy1amín, 2-amínopropylamín, 3-metylamínopropylamín, 3-butylamínopropylamin, 3-(6-aminohexylamino)propylamin, 21 464 634 3'trímetylamínøpropylamín, 3-(3-dimetylamínopropylamino)propyl- amln> 3"(3'am1n0Pr0PY1amíD0)pr0pylamín, 3-[N-metyl-N~(3-amino- propy1)amino]propylamín, 3-pyrrolidínylpropylamín, 3-píperídinyl- propylamin, 3-morfolinopropylamin, 3-piperazinylpropylamín, 3-11-(3~amínopropyl)píperazínyljpropylamin-3-(3-pyrro1ídíny1- propylamíno)propylamin, 3-(3-píperidinylpropylamino)propylamín, 3-(3-morfolinylpropylamino)propylamin, 3-(3-hydroxipropylamino)- propylamin, 3-(3-metoxipropylamíno)-propylamín, 3-bensylamíno- propylamin, m-aminometylbensylamín, p-amínometylbensylamin, 2jcyklopentylamínoétylamín, 3-cyklohexylaminopropylamín, 4-cyklohexylaminobutylamin, cykloheptylaminopropylamin, 3-cyklooktylamínopropylamín, 3-[N-metyl-3-N-[byklooktylmety1- amínopropyl)aminqlpropylamin, 3fcyklodekanylmetylaminopropyl- amin, 3~{N-metyl-N-[3ë(2-p-klorfenyletylamino)-propy1]amíno}- propylamín, 3-[N-mety1-N-[3-(m,p-dibensyloxibensyl)aminopropyl]- amino}prøpylamin, 3-{N-metyl-N-13-[r-cyanobensylamino)propylj- amíno}propylamin, 3-{N-metyl-N-[3-(cykloundekanylmetylamino)- propy1]amino}-propylamin, 3-{N-metyl-N-[bis(m,p-díbensyloxí- bensyl)-amínopropy1]aminq}propylamin, 3-{N,N-dimetyl-N~[3-(dí- bensylamino)propy1]amíno}propy1amin, 3-{N,N-diety1-N-[3-(diben- sylamino)propy1]amino}propylamín, 3-{N,N-dímetyl-N-13-(N,N-di- mety1-N-(šfdibensylaminopropyl)-amino)propyl]amíno}propy1amin, 3-{N,N-dimetyl-N-[3-(N,N-dímety1-N-(3-cyklooktylmetylaminopropyl)- amíno)-propyl]amino}propylamin, 3-11-(3-dibensylamínopropy1- amino)piperidyljpropylamín och 3-[Ä-(3-cyklooktylmetylamino- propyl)piperidyljpropylamin.
Bland aminerna är de som àskàdliggöres av följande allmänna formel nya föreningar, som först syntetiserats av föreliggande uppfinnare: ___ _-, _ :_ _. ' (IX) NHZ-(CHZJS A CCHZD3 B R l _ eller -$$- (varvld R10' och R11' vardera Ru' ÉTO' vari A' betecknar -N- ' vari R1O', R11', R]2' 22 464 634 betecknar lågalkyl eller bensyl och B' betecknar di[fenyl(läg)- alkylfamino, cyanofenyl(låglalkylamino, cykloalkyl(C5_13)_5ub_ stítuerad lågalkylamíno eller bis[díbensyloxifenyl(låg)alkyl/~ amino. Dessa föreningar syntetiseras genom hydrolys av föreningen som âskådliggöres av den allmänna formeln: Y-(cuZ)3-A'-(cH2)3-B' (X) (vari A' och B' har angiven betydelse och Y betecknar en skyddad aminogrupp), för avlägsnande av skyddsgruppen. Ehuru hydrolysen sker i närvaro av antingen en syra eller en bas, är dock en syra, såsom saltsyra, i allmänhet lämpligast.
Av utgångsmaterialen med den allmänna formeln (X) framstäl- les de som åskådliggöres av formeln: f1o' 2)3'N@ "(CHz)3 R11 12 Y-(CH (XI) R H I -N å II 13 vari R10', RT1 vardera betecknar fenyl(låg)a1kyl, på följande sätt: En 3-aminopropyl-N,N-dialkylamin med den allmänna formeln ' och Y har angiven betydelse och R12" och R13" §1o' NH2-(CH2)3-N-R ' 11 (XII) vari R10' och R11' har angiven betydelse, utsättes för reduktiv kondensation med bensaldehyd eller en fenyl(låg)aldehyd. Reak~ tionsblandningen göres alkalisk och extraheras med ett organiskt lösningsmedel för bildning av en N',N'-dibensylamínopropyl-N,N- dialkylamin med den allmänna formeln H1 E12” R -N - (CH2)3- -R13 m(xI11) ' och R13" har angiven betydelse. Den erhåll- na aminen bringas att reagera med en 3-halogenpropyl-N-(skyddad) amin för bildning av ett kvaternärt salt med formeln: R ' H bèo R1z '(CH2 3"k I II 11 13 Y-(CH (XIV) 233' 23 464 634 Varí Y, R10', R11', R12" och R13" har angiven betydelse. Det kvaternära saltet hydrolyseras i närvaro av en syra t ex 6 N , . . saltsyra, vid en temperatur från rumstemperatur till ZOOOC 9 t.ex. vid 110oC under 8 timmar. ter, såsom en syra, Efter avlägsnande av biproduk- ning av en hydroklorid av en förening med formeln (XI).
En amin med den allmänna formeln: lågalkyl Y-(CH2)3-N-(CHz)3-B" (XV) vari Y har angiven betydelse och B" betecknar di[fenyl(låg)- alkyljamino, p-cyanofenyl(låg)alkylamino, cykloalkyl(C5_11)- substítuerad (lägjalkyl-amino eller bis-[dibensyloxifenyl(låg)- a1kyl]amino, framställes genom acylering av en bis(3-amino- propyl)(låg)alkylamin med 1 ekvivalent eller mindre av ett acy- leringsmedel, såsom exempelvis bensoylklorid, acetylklorid, ättiksyraanhydrid, karbobensoxiklorid, S-t-butoxikarbonyl-4,6- dímetyl-2-merkaptopyrimidin eller N-karbetoxiftalimid för bild- ning av ett monoacylerat derivat, att erhållet derivat utsättes för reduktiv kondensation med 1 ekvivalent av en aldehyd, när B" är en monosubstituerad aminogrupp, eller med 2 eller flera, företrädesvis 3-6, ekvivalenter av en aldehyd, när B" är en di- substituerad aminogrupp, och att acylgruppen hydrolyseras med saltsyra.
De fysikalisk-kemiska egenskaperna hos typiska (amido)-N- substituerade bleomycinderivat enligt uppfinningen visas i tabell 2. koncentreras reaktionsblandningen för bild- 24 464 634 mm.H mm.m Hmm V omm auofmmquzø m mH.H mm.m Hmm V mmm mmm|mmHuzø m mm.H mm.m Hmm V Hmm mmmlmmmm m mH.H mmHm Hmm V Hmm mmmfmmmm m mm,H mm.m Hmm V Hmm mmmlmmmm w mm.H mmHm Hmm V Hmm mmmlmmmm m mm.m mmHm HHm V Hmm mm.m mm.m Hmm V Hmm zmn<|mmmu H. mmmm V.mm.m Hmm V Hmm mmnlmmmm m mm.H mmmm Hmm V Hmm amnfmmmm m Hmmm mmHm HmmHV mmm mmzfmmmm m mm.m Hm.m Hmm V Hmm auofmmmm ü mm.m mm.m Hmm V Hmm mmmfmmmm m mH.m mm.m Hmm V Hmm mamxmmmm m mmHm mm.m HHm V Hmm mmmm mm.m HHm V Hmm mmlmmmø m mm.m mmHm Hmm V Hmm mmm«mmmm m mmßm mm.m Hmm V Hmm ammfmmmm H Hm.H n :H:mHm mmm EmV Em mm eu H\mH mV En .Éow Éom HFHowH .Éwšu mmfiumslso wwE mfiåmzšmmmox wmE Eäšxmä n: mmmmmowomHHmHm mmmm HmuHH -m:mHHmmommm->: mnmcmmoxmnw mcH:mHmm 464 634 mmfm mmmm mmmm mmAm mmmm mm.m mm.m mmmm mm.m mmmm mmmm mmmm mmmm mmmm mmmm mmfm mmmm mmmm mmmm mm.m mmAm mm.m mmAm mmAm mmmm mmAm mmAm mmmm mm.m mmmm mm.m mmmm mm.m mmmm mm_m mmfm mmmm mm,m mmmm. mmmm mm.m mm.m mm.m mm.m Amm Amm Amm Amm Amm Amm Amm Amm Amm Amm Amm Amm Amm Amm Amm Amm Amm Amm Amm Amm Amm Amm m.æ\.æ~.æ»æs_ø\ax.f\z\f~ø~g\f\f\æ\.f\.ø\.ø~øgf\_ø\.f\ø mmm mmm mmm mmm mmm mmm mmm mmm mmm mmm mmm mmm mmm mmm mmm mmm mmm mmm mmm mmm mmm mmm EUOINMZUEU QQMINMZUZU mmmtOUEU BUO|OUEw BUO|NmQmmfl mmmtwmüüüfl dmmlwmüääfl BUOINMOEEU mmmlwmüåâfi ámlmmääfl mwdmlumßíw ámßfllwmßâw BOOINMBEU QWNINNBZU ämmlümflüäfl Wmflüälümdüåfl BUO|HmAUE© QMNIWNAUZO ÉEQINQQUSU mmfitnmflüåw .mpmow oflm mW æw ßm ww mw GN MN NN mm ON mm mm ßm ww mf av mm Nm mm om .N mmmnwæ ._26 464 634 .fimußnflë mr .> oow .^H0>\H0> Goa mn NNV =@p~@>-«~>m¥fi@pw-@»>wH>e mñ.0U UzmV^mmw H@ufl>< N* .^H0>\H0> wm“m@V wqflqwømflß =m@cw gm fl mmpumë mxHfl> .xwfiamumm co wmë flownw>|mm hmm Eouñnmm ^Ho>\Ho> owuoov pflpmuwesfiaoeem V @-H0:@~@e m^.0U ¥UH@zV = ßmmflqßfiflw «mN »oo Hmm @UfiHfim= V* “e=< «w.o «QVo Vwß V www auo|NmoNmø@zø M» mm.Q mo,o Aqß V www mmm1NmoNmQazø NW QH.H m@.Q Anm V AQN mmm«Nmzuz@ Vw .mpfiow .N Hfiwßww 40 27 464 654 De biologiska egenskaperna, bestämda på typiska föreningar enligt föreliggande uppfinning, beskrives i det följande: 1. Resistensprovning mot inaktiverande enzym. (1) Extraktion av inaktiverande enzym.
Lever från hanråttor (stam Donryu) blandades med två gånger vikten av en 1/15 M fosfatbuffertlösning med pH 7 och maldes för beredning av en vävnadsemulsion. Den erhållna emulsionen centrifugerades vid 105 000 g (tyngdkraftkonstanten) under 60 minuter. Det överskiktade dialyserades och den erhållna fraktionen med stor molekyl användes såsom extrakt av inaktive- rande enzym. (2) Bestämning av inaktiveringsreaktion.
Till 1 ml av detta extrakt sattes 1 ml substratlös- ning innehållande 800 pg av ett bleomycinderivat. Blandningen bringades att reagera vid 37°C under 40 minuter. En del (0,3 ml) av reaktionsblandningen befriades från protein och provades på restaktivitet gentemot Mycobacterium smegmatis ATCC 607. Under samma betingelser visade bleomycin BZ, som användes såsom kont- roll, 50 % tabell 3. Såsom framgår av provningsresultaten påverkas (amido)- minskning i aktivitet. Provníngsresultaten visas i N-substituerade bleomycinderivat enligt föreliggande uppfinning i allmänhet mindre av det bleomycin-inaktiverande enzymet än D bleomyciner. 2. Antimikrobiell aktivitet ganæmot Mycobacteríum smegmatis ATCC 607 och Bacillus subtilis.
Den antimikrobiella aktiviteten provades gentemot an- givna provningsorganismer genom metoden med agarplatta-cylinder.
Aktiviteten registrerades under det antagandet att aktiviteten hos standardprovet för bleomycin A2 (kopparfri form) är 1000 pg potens/mg. Provningsresultaten visas i tabell 3. 3. Tillväxtínhiberande aktivitet gentemot odlade HeLa S3-celler. 0 HeLa S3-celler ympades i ett medium (MEM med 10 a ox- serum) anbringat i en petriskål av plast. Två dygn därefter tillsattes ett bleomycin till skålen. Efter 3 dygns odling räk- nades antalet celler. Den procentuella tillväxtinhiberingen be- räknades under användning av följande ekvation: Procentuell inhibering (%) = 100 x (B-A)/(B-C) vari A betecknar slutantalet celler efter 3 dygn från tillsatsen av provet, B är slutantalet celler i kontrollprov utan tillsats 28 464 634 av prov och C är antalet celler vid tiden för tillsatsen av provet. ID50 (koncentrationen för 50 % inhibering) uppskattas från den graf som beredes genom avsättning av koncentrationen för provet gentemot den procentuella inhiberingen. Uppnådda S resultat visas i tabell 3. 464 634 29 ++++ o>.~ wmwm Hwom mmmlmmmø w ++++ Om,o mmflm ßmmæfl mmafmwmø m ++++ mm.o mqæm MNOQN <@m|mmm@ « ++++ om.H moom mmmw N@<|mmm@ M ++ m@,o www mmmmm <=n|mwm@ N +++++ @m.o omw mwwwm _ zmQ<|mmm@ fl ++++ No.H amd Nommm mmnlmmmø O ++++ mvflo Qowm °o~«H n ++++ ow.o mmm omwæfi æazfmmmø 9 ++ @m.o www oofimw @@o-@m@@ ß ++++ Q«ßo www ommm « * « O OHN mßmlmmmw m + æmßo væflfi wwmmm æmu«mmmø v + m~,o ommfi æqmæm mmnmwmø M +++++ ow.o o°@~ Qmoæw mmm|mmm@ N ++++ »H.° Nwm æmmflfi 4mH|mm@w A \ HE\wn _ mflumsmmäm momcÜ .Hmflmu Esfifiøwumnouš P* ExNco mwcmn poEwwwm%mMc%mm%ww uoä uoz |m>fluxm:fl woë fiamuzu mon coflumn ñwE\w:mwom wav H: wcficmanw HHm|:u |uQwucox wwcmwmnfinnfi wcficmamw flawnsu wcficphoxwwm wcficmnnm må 969330* -fifišfiflp .W om mo: møßom Smflßøhvflflafipå . m Hflmnmß 464 634 ++++ ++++ +++++ ++++ +++++ +++ ++++ +++++ +++++ +++++ ++ +++++ ++++ +++++ +++ +++++ o«,o m.H o@.Q °Q.H oæ.0 m~.o mm.Q ß~.o ~.~ o,Hfi m>.H mH.~ Q«.° om.o m~.o >m.o m«.o .@æ.o m«.o mm.o æamm amma omm omam mowm mmm mßmm oaw wßm oma oma omom oßm æmæfi ßwmv mmm Hmm æoæa ommm æawmw vmmmm oæmfiv ovmom mmmmm moßow Hßmam Hmwvm ßawfl omm oæmm oomm ommflm omm omßmm mmmmfi wmæam mvmmm oommm oææwa 4mm|OU2fl ámminmümmfi BUOINMDHMU mmmlmmfiwmß šmülumßääfi BUO!NmOZ2fl mmmlmmüfifiñ ámíumäåfl mmámlumàåfl NNBEINQBZG BUO|NmBE© mmmlmmüäfl QWNIWNQOEU flmAU2|mmAU2U BUOIWQAUZO NWQIMQAOEQ ämüímmàüfifl MNQINMAUEU BUOINNÅUEG mWmlNmAU2U .mßwoß ä.. mm q~_ .mm mmb P~H QN mr wF ßf wf mf fif nr wf rv of .n flfimnmh 464 634 31 @m:fimuoH@E>Ncm wfl> cmcofiumwowwm >m wsshw mm Hmnëmummno w m cm wnwcfië w vf 1 m w vw | mfi w vw 1 mw w ww | mm »mä nøfifim w mv wwHwwwc«æ@>fipxmcH +++++ ++++ +++ ++ + + wcfiwmwmnw .w om um Nm cfiuäfiomflp mon wcfinm>fiuMm:fi >m cmwmnm æxHH> wfl> awmfimwcfluwn mv Hmwc: wcfi~@>fipxmcfi >m cowmæw Eowmm wmwmwmww nwmcoumflmom F* “E:< « om.Q MH »md « wmo.o mm mfifi ++++ o@.o wmoflfl ßßmfim +++ æ~.@ Hmm oßwmw ++++ oH.H mmßq Qmßwfl +++++ .mm.° mßwß mvmqm +++ m~.o mßwm mmßmw BUOINQONMQQEU mWm|NmONmQDEU NNNINNZUZB BUOINMZUZU 4mm|NmZU2© mWmIOU2© BUOiOU2@ . wPHOmw mm_ Nmh rn om< mu æm ßm .m Hfimnmh 32 464 634 4. Pulmonär toxicitet (pulmonär fíbros) hos mus.
Möss (hanmöss, 15 veckor gamla, stam ICR) i grupper om 9 användes. Varje provningspreparat administrerades genom intra- peritoneal injektion en gång per dygn under 10 på varandra föl- jande dagar i en dosering om 5 mg/kg. Efter fullbordad administ- rering uppföddes mössen under 5 veckor under observation, slak- tades därefter och obducerades för undersökning av uppträdandet och graden av pulmonär fibros. Utvärderingen utfördes genom jäm- förelse av antalet administrerade möss som led av pulmonär fib- ros och sjukdomsgraden. Resultaten visas i tabell 4. Graden gra- deras numeriskt på följande sätt: Antal poäng 0: Ingen fibros 1: Ansamling av exudat i alveoler och fibros- 1S liknande förändringar.i alveolärt septum Z: Fibros inom flera områden 4: Spridd fibros 6: Fibros i mer än 2/3 av hela området VFörhållandet" i tabell 4 beräknades genom jämförelse med "bleomycin-komplex". 464 634 33 O Ao V >~\O ^ofV m\o @uo|Nmnzz@ mf O AO V -\o ^o V m\o mmm|Nmozzø NV Q Ao V «~\Q ^o V w\Q 4m|Nmez@ Vf O fio V m \o Ao V ~\Q Nmaz|Nmaz@ of O ^o V «~\ø Ao V m\@ aoo|Nmaz@ m O Ae V «~\o ^o V w\o mwmfflmezø m O ho V >~\o AO V m\o mmquzflmmquzø ß O ^ø V m \Q ^o V H\o mmm|mmqozø w ßono A» V -\~ AONV m\~ mmm|~mmuzø M O V0 V «~\Q ^Q V æ\o æmmnmmmw « ««.o ^H«V >~\HH ^wmV m\m ~m«|mmm@ m mO.Q Vw V H~\H ^mHV w\fi mmmflmmmø N >~_@ ^H~V «~\m ^@mV æ\m . AVV. __ V. ^wV__ møcmffimn »mk/osm wmfimpflm »Hmm .àmuop\woanäw .Hwcoëflzm wownäw .Hmcoëfiøm Hmm wmmoaämuoæ wmE wwnë umflmpwï Ußhw wwqßwmfipßgp wnflapgoxhnm mqficwgmm Ü Hfimßmw 34 464 634 OOOOOOOOOO Ao .O .O Ao Ao Ao AO Ao Ao Ao æ/»fweax-rx/»lwx/ >«\o ß~\Q >~\o >~\Q >~\o >~\o >~\o >~\o >N\O >~\o Ao fio ^o Ao ^Q Ao .O A0 Ao Ao s/Qeem/íegíq m\o m\ø @\© m\o m\o m\o m\o @\o m\o m\o BOOINQONQQDEU mmm|NmONmGOZ© BUOINNZUEQ QNNIOUEQ BUOIOUEU 4mmiOU2U ämmlmmßümfl EUOINMQHQU mümlmmümüfl ämmlsmüäflfl |li!ll4fl|lIll!l . mU-HOW.. mN_ NN fw om mf mf >P¶ wF mf av 66 44 34 SQ LD50 hos mus, bestämd genom administrering under 10 på varandra följande dygn.
Hanmöss (6 veckor gamla, 7 per grupp, stam CDF1/SLC) administrerades subkutant med olika doser bleomycinderivat en gång per dygn under 10 på varandra följande dygn. Av mortalite- ten under administreringstiden bestämdes LD50(dygnsdos) genom en metod av Behrens-Kärber. Resultaten visas i tabell S.
'Tabell 5 Före- Förkortning LD50 under administreringstiden ning av 10 på varandra följande dygn nr 1 (mg/kg och dygn) sz dwMDBz-PEP 15,9 53 dMDBZ-OCT 15,0 64 dMDDBZOBZ-PEP > 81,4 65 dMDBZOBZ-OCT. > 75,7 Såsom framgår av beskrivningen är föreningarna enligt före- liggande uppfinning resistenta mot ett bleomycin-inaktiverande enzym, har hög tillväxtinhiberande aktivitet gentemot odlade HeLa S3-celler samt en utomordentlig antimikrobiell aktivitet och har mycket låg pulmonår toxicitet, vilket positivt antyder deras användbarhet inom det kliniska området.
När föreningarna enligt föreliggande uppfinning användes såsom läkemedel, blandas de med ett utdrygningsmedel på vanligt sätt och beredes i form av injektionslösningar, tabletter, sal- vor, suppositorier, osv. Lämpliga utdrygningsmedel innefattar vatten, sockerarter, såsom mannitol, och andra material som vanligen användes i medicinska preparat.
Ehuru dosen varierar beroende på administreringsformen, administreras en enkeldos om Z-10 mg per person 1-4 gånger per vecka, varvid den samlade dosen blir 2-200 mg/person och vecka.
Uppfinningen âskådliggöres närmare under hänvisning till exemplen, men uppfinningen är icke begränsad därtill.
Exempel 1.
Steg A: Färsk oxlever med vikten 200 g homogeniserades i 400 ml av en 0,05 M fosfatbuffertlösning med pH 7,2 och centri- fugerades vid 8000 r/min under 30 minuter. Det överskiktade dialyserades mot 0,05 M fosfatbuffert för beredning av en rå enzymlösning. Till 10 g bleomycin BZ sattes 400 ml av den råa enzymlösníngen. Blandningen bringades att reagera vid 370C under 40 36 464 654 24 h. Till reaktionsblandningen sattes 40 ml av en 55-procentig lösning av triklorättiksyra (förkortat TCA) för utfällning av proteinet. Fällningen avskildes genom centrifugering och tvätta- des tre gånger med 5-procentig TCA-lösning. Den överskiktade vätskan och tvättlösníngarna förenades, neutraliserades med en 4 M natriumhydroxidlösning och blandades med 3,2 g (2,4 ekv för bleomycin) kopparacetat för bildning av ett koppar-chelat av den avsedda produkten. I avsaltningssyfte bringades koppar-chelat- lösningen att passera genom en kolonn med volymen 1 liter, fylld med ett adsorptivt harts, DiaiodR)HP 40 (Mitsubishi Chemical Co) i dest. vatten för utförande av adsorptionen av avsedd produkt.
Efter borttvättning av salterna med 1,5 liter dest. vatten elue- rades den adsorberade fasen med en blandning av 1/50 N vatten- haltig saltsyra och metanol (124 vol/vol) för uppsamling av fraktioner som visar ett absorptionsmaximum vid en våglängd av cirka 290 nm. Den förenade fraktionen neutraliserades med Dowešg 44 (OH-typ, Dow Chemical Co.) och koncentrerades under förminskat tryck. Koncentratet bringades att passera genom en c-25 (Na*~ typ; Pharmacia Fine Chemicals Co.), som hade bringats i jämvikt kolonn med volymen 1 liter, fylld med CM-Sephadex med en buffertlösning med pH 4,5 av 1/20 M ättiksyra och nat- riumacetat för utförande av adsorptionen. Den adsorberade fasen eluerades genom linjär koncentrationsgradientteknik, varvid natriumklorid kontinuerligt tillsattes till angiven buffertlös- ning för gradvis ökning av natriumkoncentrationen till 1,0 M.
De vid natriumkoncentrationßfl cirka 0,3 M uppsamlade , blåa fraktionerna avsaltades därefter genom användning av Diaion HP 40, såsom beskrivits, och lyofiliserades för bildning av 8,5 g (83 % deamidobleomycin BZ. utbyte) av ett blått, amorft pulver av kopparhaltigt Det blåa pulvret visade absorptionsmaxima (E 1%/1 cm) vid 242 nm (138) och 291 nm (115), bestämt i dest. vatten.
Infrarödabsorptionsmaxima (i vågtal, cm_1), mätt i KBr-tablett, var 3425, 2975, 2940, 1720, 1640, 1575, 1460, 1420, 1400, 1375. 1280, 1260, 1240, 1190, 1140, 1100, 1060, 1020, 760. Andra fysi- kalisk-kemiska egenskaper visas i tabell 6.
På ett sätt liknande det beskrivna erhöll man under använd- ning av bleomycin A2'-C, 3-(CS)-1'-fenyletyl)aminopropylamino- bleomycin och 3-(3-n-butylaminopropylamino)-propylamino-bleomycin deamidobleomycin A2'-C, 3-((S)1'-fenyletylamino)propylamino- 37 464 634 deamído-bleomycin resp. 3-(3-n-butylaminopropylamíno)propyl- amino-deamido-bleomycin. De fysikalisk-kemiska egenskaperna hos dessa föreningar visas i tabell 6. 38 464 634 nwuzcfië mfi .> oow mnH@>\~o> cow mß"ß~v =@@@@>-@h>wMfi@pm-@~»m»>e m^.ou Uzmv am H@ufi>< N* mHO>\HO> vmnmww wflflflflfimfiß CNSCN fiü H WQQMWE m¥fifl> «¥wHH®Pmm S0 ÜQE mC®Uhm>l%M %@% EO#3H@% mHO>\HO> Ov“OOg UNP®UmESflflOEEß w OIHOCQQQE >m wgflqwcmfißwwcflawwfi fi Puma fl^.0u Mufimzv ;mw@m«=@Hflw «m~ mo@ Hmm «UfiHfiw= _* "E=< «mm.o¶ nwfifiv .Nm~¶ .cfluæëomfinowflëmmwuocfiëm fo." mw.@ ñ~@oH@ñopfiewH>@@H@oflfle@H>~:@-=-WV-m _ fowío, íñwwwv ¶ Nm~¶ cfluxëomfinovfismww ßø Q ßw O ^ß«_v NWN »H>@0@@ño=fiEmH>~@fi>q@«-__-^mVV-m *@<.o ñofifv NQN N@.o mß.@ ñwmfv NÜN u-_~< :flU>aO@H@ø@fiE@@@ *«@.o ñm_Fv NQN Nß.@ m@.o nwmfiv Nqw Nm fiflußeomfißøwfismwm mo., N Mm .efiow ñeu ~\wP mv en .EfiW%m%%u%W% íív Em wflHfi%%_ ~EhO% wfiuHdflx3U . | ÜQE | DU UmE ESEfl KmE ~¥woaomoauxmHm ~*uAH |wcofipn»omnw|>D cfiuæäomfisowfläwmw pmamwfiuopcxw o Hflonmh 40 39 464 654 Steg B: Till en lösning av 1 g kopparhaltigt deamido- bleomycin BZ, som erhållits i steg A, och 1,77 g 1-hydroxi- bensotriazol (förkortat HOBT) i 10 ml dimetylformamid under kylning vid OOC och omröring tillsattes 1,35 g (10 ekv för bleomycin) dicyklohexylkarbodiimid (förkortat DCC). 5 minuter därefter sattes till blandningen 840 mg (5 ekv för bleomycin) 3-((8)-1'-fenyletylamino)propylamin-hydroklorid och 0,72 ml N-metylmorfolin. Den erhållna blandningen bringades att under omröring vid rumstemperatur reagera under 16 h. Till reaktions- blandningen sattes 10 gånger volymen aceton för utfällning av den avsedda produkten. Efter noggrann tvättning med aceton löstes fäll- ningen i dest. vatten och bringades att passera genom en kolonn med volymen 100 ml, fylld med CM-Sephadex C-25 (Na+-typ; Pharmacia Fine Chemicals Co.), som hade bringats i jämvikt med en buffertlösning med pH 4,5 av ättiksyra och natriumacetat för utförande av adsorption. Den adsorberade fasen eluerades genom den linjära koncentrationsgradientmetoden, varvid natrium- klorid kontinuerligt tillsattes till angiven buffertlösning för gradvis ökning av natriumkoncentrationen till 1,0 M. De vid en natriumkoncentration av cirka 0,6 M eluerade blå fraktionerna uppsamlades. Den förenade fraktionen avsaltades genom användning av 100 ml Diaion HP-40, såsom beskrivits, och lyofiliserades för bildning av 880 mg (76 % utbyte) av ett blått, amorft pulver av kopparhaltigt amido(N)-[B-((8)-1'-fenyletylamino)propyl]-bleo- mycin B2. Det visade absorptionsmaxima (E 1%/1 cm) vid 243 nm (125) och 292 nm (96), mätt i dest. vatten.
IR-absorption (i vågtal, cm-1), mätt i KBr-tablett, var 3425, 2975, 2930, 1720, 1640, 1580, 1575, 1550, 1455, 1430, 1400, 1370, 1290, 1240, 1190, 1130, 1095, 1060, 1005, 980, 875, 760.
Andra fysikalisk-kemiska egenskaper visas i tabell 2.
På ett sätt liknande det beskrivna syntetiserades koppar- , nr 7-20 visade i tabell 2, genom reaktion av kopparhaltigt deamido- bleomycin BZ med aminer motsvarande de avsedda produkterna. haltiga former av (amido)N-substituerad bleomycin BZ På liknande sätt syntetíserades föreningen nr 1, 6, 21-38, som visas i tabell 2, genom reaktion av deamidobleomycin A2'-C, 3-((8)-1'-fenyletyl)aminorpopylamino-deamido- bleomycin och 3-(3-n-butylaminopropylamino)propylamino-deamido- bleomycin (varje deamidobleomycin i kopparhaltig form) med aminer motsvarande de avsedda produkterna. 40 40 464 634 Steg C: förening, som erhållits i steg B. I avsaltningssyfte bringades I 20 ml dest. vatten löstes 880 mg kopparhaltig lösningen fitfpassera genom en kolonn med volymen 100 ml och fylld med AmberlitÄÉ)XAD-2 i dest. vatten för utförande av adsorption av den kopparhaltiga föreningen. Hartset tvättades successivt med 300 ml av en vattenhaltig lösning innehållande EDTA-2Na, 100 ml 2-procentig, vattenhal- tig natriumkloridlösning och 250 ml dest. vatten. Hartset elue- natriumklorid och 5 % rades därefter med en blandning av 1/50 N saltsyra och metanol (1:4 vol/vol) för uppsamling av fraktioner som visar ett absorp- tionsmaximum vid en våglängd av cirka 290 nm. Den förenade frak- tionen inställdes på pH 6,0 med Dowex 44 (OH-typ; Dow Chemical Co.), koncentrerades därefter under förminskat tryck och lyofi- utbyte) av ett vitt, amorft pulver av kopparfri (amido)N-(3-((5)-1'-fenyletylamino)- propyl]-bleomycin BZ-hydroklorid. liserades för bildning av 790 mg (93 % UV-absorptionsmaximum och (E 1%/1 cm) var 291 nm resp. (79).
IR-absorptionsmaxima (i vâgtal, cm_1), mätt i KBr-tablett, var 3425, 2950, 1720, 1640, 1555, 1450, 1400, 1560, 1320, 1260, 1190, 1060, 880, 910, 805, 770 och 700. Andra fysikalisk-kemiska egenskaper visas i tabell 2. I Exemgel 2 Steg A: odling av Fusarium roseum IFO 7189 deponerad i Institute for Fermentation, Osaka, homogeniserades i 4 ml 1/20 M fosfatbuffert- Svampmycel med vikten 400 g, som erhållits genom lösning med pH 7,5. Till den homogeniserade blandningen sattes en lösning av 10 g kopparhaltigt (amido)N-[3-((8)-1'-fenylety1- amino)propyl]-bleomycin B2 i 1 liter av samma buffertlösning somlfir förut använts. Blandningen bringades att reagera vid 37oC under 20 h. Reaktionsblandningen blandades med ett filter- hjälpmedel och filtrerades genom sugning. Återstoden tvättades med samma buffertlösning som här förut använts. Filtrat och tvättlösningar kombinerades och bringades att passera genom en kolonn fylld med 1 liter av ett adsorptivt harts, Amberlitéæ XAD-2, i dest. vatten för utförande av adsorptionen av den av- sedda produkten. Efter borttvättning av salterna med 2 liter dest. vatten eluerades den adsorberade fasen med 50-procentig, vattenhaltig metanol för uppsamling av 5 liter blå eller blåak- tigt gröna fraktioner.Iæn förenade fraktionen koncentrerades un- der förminskat tryck, löstes därefter i 350 ml 80-procentig 41 464 654 metanol och bringades att passera genom en kolonn fylld med 70 ml aluminiumoxid i 80-procentig metanol. Kolonnen tvättades med 100 ml 80-procentig metanol och framkallades med 40-procen- tig metanol för uppsamling av 350 ml av de blå eluatfraktíonerna.
Den förenade fraktionen koncentrerades under förminskat tryck, löstes därefter i dest. vatten och bringades att passera genom en kolonn med volymen 600 ml och fylld med CM-Sephadex C-25 (Na+-typ; Pharmacia Fine Chemicals Co.), som hade bringats i jämvikt med en buffertlösning med pH 4,5 och av 1/20 M ättik- syra och natriumacetat för utförande av adsorption av den av- sedda produkten. Den adsorberade fasen eluerades genom linjär koncentrationsgradientmetod, vid vilken natriumkloríd kontinuer- ligt tillsattes till buffertlösningen för gradvis ökning av nat- riumkoncentrationen till 1,0 M. De vid en natríumkoncentration av cirka 0,2 M eluerade, blå fraktionerna uppsamlades, avsalta- des därefter genom användning av Diaion HP 40 och lyofilisera- 0 des för bildning av 7,1 g (79 a utbyte) av ett blått, amorft pul- ver av kopparhaltíg (amido)N-[3-((8)-1'-fenyletylamíno)propyl]- bleomycinsyra.
UV-absorptionsmaxima och (E 1%/1 cm), mätta i dest. vatten, var 245 nm (121) resp. 293 nm (119).
IR-absorptionsmaxima (i vågtal, cm_1), mätta i KBr-tablett, var 3450, 2975, 2940, 1720, 1645, 1580, 1555, 1460, 1370, 1300, 1190, 1140, 1095, 1060, 1005, 980, 880, 765 och 700.
Andra fysikalisk-kemiska egenskaper visas i tabell 7.
Pâ ett sätt liknande det beskrivna erhölls (amido)-N-n-ok- tyl-bleomycinsyra och (amido)N-(3-dibutylaminopropyl)-bleomycin- syra från (amido)N-n-oktylbleomycin BZ resp. (amido)N-(3-dibuty1- aminopropyl)bleomycin BZ. De fysikalisk-kemiska egenskaperna hos dessa syror visas i tabell 7.
.Sušcfie 3 .> šw MSE/ES, oänmïßü :Båïmïwvfiflppmlmfiäïe 2.8 02": êä Såå. T mHO>\HO> wmuwov wflfiüfiflmflß Gmfiflm Em fi m®uHmE Eom .xmfiëmumw CM Üwš wQ®Ühm>l%M Mßw EOUSHOM mHO>\HO> Ofiuoww HQHMUNESHGOEEN w OIHOGQHQE >w wcficwcmflnwmcflcmwfl cm. fl QLwE “Tou xuamsc 32:23 IN på Hu S28: I :se m. åNä QNS. m3 S _ c å _ Q Sw c m3 wäwdfiuëowfißfiïpxøv -z QÉÉV få... SN: å wämcfluäowfiß ä _ o ä . O GN 5 :a - Sàoaäfiäfikßßßfiwëv -zfiošåv Äo. o Qi C mmm _ mææmcfiuxëomfiêfizmoam šä .S5 CN: mä Aoqfiäïpåbæwr. Tñwvïmïzñowfieá 4 S; J ä en i? E .ä 70 :fiflmfim .Hmm Em .Enow w - _ w - 6 .Éå wüäflšu »Mw Ecåhwwv Éowßwflfiäfl äšflnïsøufin.
A.. N* mwnowonpzmfim Tßuqæ :wcofimhownmrš wmnmøpflpmnßw|zñowfiëmv wmhmmfluoucxw 6 4 ß Hfionmh. _ 20 40 43 464 634 Steg B: I 10 ml DMF löstes 1,0 g Cu-haltig (amido)N-[3- ((5)-1'-fenyletylamino)propyl]-bleomycinsyra framställd i steg A, och 1,71 g HOBT. På ett sätt liknande det i steg B, exempel 1 under användning av 1,31 g DCC bringades angiven lösning att reagera med 340 mg 3-[N-(3'-cyklooktylmetylamino)-propy1-N- metylaminofpropylamin under 3 h för bildning av en kondensations- produkt. Såsom i exempel 1 behandlades reaktionsblandningen med -kromatografi och bringades att passera genom en kolonn av 100 ml Amberlitáß XAD-2 för genomförande av adsorption. Den adsorberade fasen eluerades aceton, renades därefter genom CM-Sephade genom linjär koncentrationsgradientmetod, vid vilken 500 ml metanol kontinuerligt tillsattes till 500 ml av en acetatbuffert- lösning med pH 4,5 för linjär ökning av metanolkoncentrationen.
Den avsedda produkten eluerades vid en metanolkoncentration av 40-50 %. (100 ml) Diaion®>HP 40, såsom beskrivits, och lyofiliserades för bildning av 980 mg (83 % utbyte) av ett blått, amorft pulver av 3-[N-3'-(cyklooktylamino)propyl-N-metylaminQ]propylamino- (amido)N-[3-(CS)-1'-fenyletylamino)propyl]-bleomycin (kopparhal- tig form).
Steg C: I 22 ml dest. vatten löstes 980 mg kopparhaltig 3-[N-(3'-cyklooktylmetylamino)-propyl-N-metylaminqjpropylamino- (amíd0)N-/3~((S)~1'-fenyletyl)aminopropyl]-bleomycin, som fram- ställts i steg B. Lösningen utsattes för kopparborttagningsbe- Eluatet avsaltades genom användning av en kolonn handling, såsom i exempel 1, genom användning av Amberlite XAD-2 och en 5-procentig, vattenhaltig EDTA-2Na-lösning. Utflö- det från kolonnen lyofiliserades för bildning av 870 mg (92 % utbyte) av ett färglöst, amorft pulver av kopparfri 3-[N-(3'- cyklooktylmetylamino)propyl-N-metylaminojpropylamino-(amido)N- 13-(CS)-1'-fenyletylamino)propyl]-bleomycin-hydroklorid.
UV-absorptionsmaximum och (E 1%/1 cm), mätt i dest vatten, var 291 nm resp. (89).
IR-absorptionsmaxíma (i vågtal, cm_1), mätta i KBr-tablett, var 3400, 2925, 1720, 1650, 1550, 1520, 1480, 1460, 1450, 1405, 1385, 1360, 1320, 1255, 1190, 1130, 1100, 1055, 1020, 980, 960, 880, 805, 760, 725 och 695.
Andra fysikalisk-kemiska egenskaper visas i tabell 2.
På ett sätt liknande det beskrivna erhölls kopparfria for- mer av föreningarna nr 20 och nr 65, som visas i tabell 2, från motsvarande utgångsmaterial. 40 44 464 634 Exempel 3.
Steg A: På ett sätt liknande det som beskrivits i exempel 2 blandades 1,5 g kopparhaltigt deamidobleomycin BZ, som fram- ställts i exempel 1, med en homogeniserad blandning av 60 g odlat mycel av Fusarium roseum och 750 ml av en 1/20 M fosfat- buffertlösning med pH 7,5. Blandningen bringades att reagera vid 37°C under 21 h. Reaktionsblandningen behandlades såsom i exempel 2 och bringades att passera genom en kolonn (med volymen 500 ml) av Amberlite avsedd substans.
XAD-2 för åstadkommande av adsorption av Kolonnen tvättades med 750 ml dest. vatten och eluerades med en blandning av vatten och metanol (4:1) för upp- samling av gröna fraktioner (totalt 750 ml), som koncentrerades under förminskat tryck. Koncentratet bringades att passera genom en kolonn med volymen 60 ml och fylld med CM-Sephadefß C-25 (Na+-typ; Pharmacia Fine Chemicals Co.), som hade bringats i jämvikt med en buffertlösning med pH 4,5 av 1/20 M ättiksyra och natriumacetat. Kolonnen tvättades med dest. vatten och ut- flödande blå fraktioner (totalt 80 ml) uppsamlades. Efter upprep- ning av kromatografin med CM-Sephadex »koncentrerades den renade blå fraktionen och bringades att passera genom en kolonn med vo- lymen 1 liter och fylld med Sephadešß LH-20 (Pharmacia Fine Chemicals Co.) i en blandning av vatten och metanol (1:4).
Kolonnen utvecklades med en blandning av vatten och metanol (1:4) för uppsamling av blå fraktioner. Den förenade blå frak- tionen koncentrerades under förminskat tryck och lyofiliserades, varvid erhölls 890 mg (utbyte 87 %) av ett blått, amorft pulver av kopparhaltig deamidobleomycinsyra.
UV-absorptionsmaximum och (E 1%/1 cm), mätt i dest. vatten, var 254 nm (143) resp. 292 nm (144).- IR-absorptionsmaxima (i vågtal, cm_1), mätta i KBr-tablett, var 3450, 2975, 2940, 1720, 1640, 1560, 1465, 1420, 1380, 1280, 1190, 1140, 1100, 1060, 1020, 990, 880, 810 och 775.
Under de i tabell 7 visade betingelserna var Rf-värdet vid tunnskiktskromatografi 0,91* och Rm-värdet vid elektrofores Steg B: steg A erhållna, kopparhaltiga föreningen och 2010 mg HOBT. 0,49.
I 5 ml dimetylformamid löstes 500 mg av den i Den erhållna lösningen och 3-((S)-1'-fenyletylamino)propylamin ut- sattes för kondensation under 21 h, såsom i exempel 1, under an- vändning av 770 mg DCC. I likhet med exempel 2 behandlades reak- tionsblandningen med aceton, renades genom kromatografí med 40 45 464 634 XAD-2, avsaltades genom användning av DiaioÄR)HP-40 och lyofiliserades, varvid erhölls 280 mg (42 % utbyte) av ett blått, amorft pulver av kopparhaltigt 3-((8)-1'-fenyletylamino)propylamino-(amido)-N- [3-((5)-1'-fenyletylamino)propyl]-bleomycin.
CM-Sephadefß och kromatografi med Amberlítém På ett sätt liknande det beskrivna erhölls 3-(3-n-butylaminopropylamino)propylamino-(amido)N-[3-(3-n-butyl- amínopropylamino)propyl]-bleomycin och 3-{N-3-[2-(p-klorfenyl)- etylaminQ]propyl-N-metylamino}-propylamino-(amido)-N-[3-(2-(p- klorfenyl)etylamíno)-propyl-N-metylaminopropylj-bleomycin genom användning av 3-(3-n-butylaminopropylamino)propylamin resp.
N-[N-(3-aminopropyl)-N-metylaminopropyl]-N~[2-(p-klorfenyl)etyl]- amín.
Steg C: 3-((8)-1'-fenyletylamino)-propylamino-(amido)N-[3-((S)-1'-fenyl- etyl)aminopropyl]-bleomycin, som erhållits i steg B. Lösningen I 8 ml dest. vatten löstes 280 mg kopparhaltigt utsattes för kopparborttagningsbehandlingen såsom i exempel 1 under användning av Amberlite XAD-2 och 5-procentig, vattenhal- tig EDTA-2Na-lösníng. Utflödet från kolonnen lyofiliserades, varvid erhölls 250 mg (utbyte 92 %) av ett vitt, amorft pulver av kopparfritt 3-((8)-1'-fenyletylamino)fenylamino-(amido)N- [3-((S)-1'-fenyletylamino)propyl]-bleomycin.
IR-absorptionsmaxima (vågtal, cm~1), mätta i KBr-tablett, var 3570, 2975, 2940, 1715, 1660, 1565, 1500, 1455, 1385, 1520, 1255, 1190, 1140, 1100, 1060, 1020, 970, 920, 880, 805, 760, 730 och 695.
Andra fysikalisk-kemiska egenskaper var de som visas i tabell 2.
På ett sätt liknande det beskrivna överfördes andra före- ningar, som visats i steg B, var för sig till kopparfri form.
De fysikalisk-kemiska egenskaperna hos dessa föreningar är de som visas i tabell 2.
Exempel 4. En lösning av 10,22 g 3-aminopropyldimetylamin i 100 ml metanol neutraliserades med 12 ml isättika och blandades med 100 g bensaldehyd. Till den omrörda blandningen sattes por- tionsvis 8,38 g natriumcyanoborhydrid. Blandningen bringades att reagera vid rumstemperatur under 16 h. Reaktionsblandningen inställdes på pH 1 med konc. saltsyra och metanol avdrevs ge- nom destíllation under förminskat tryck. Återstoden behandlades med 200 ml vatten och 200 ml kloroform. Det vattenhaltiga skik- tet avskildes och extraherades med 200 ml kloroform för avlägs- 40 46 464 654 nande av bensaldehyden. Det vattenhaltiga skiktet inställdes på pH 12 med natriumhydroxid och extraherades två gånger med 200 ml kloroform. Kloroformextraktet torkades över natriumsulfat och befriades från lösningsmedel genom destillation under förminskat tryck, varvid erhölls 26 g (utbyte 92 %) [3-(N,N-dimety1amino)- propyl]-dibensylamin.
Den erhållna aminen löstes i 100 ml acetonitril. Till den omrörda lösningen sattes droppvis en lösning av 22,25 g N-(3-brompropyl)-ftalimíd i 100 ml acetonítril. Blandningen om- rördes vid rumstemperatur under 18 h, tills haliden hade för- svunnit, såsom bekräftas med tunnskiktskromatografi. Reaktions- blandningen befriades genom avdrivning från acetonitril genom destillation under förminskat tryck. Återstoden löstes i 200 ml 6 N saltsyra och hydrolyserades genom uppvärmning vid 110°C under 8 h. Hydrolysatlösningen kyldes, befriades från utfälld ftalsyra genom filtrering, indunstades till torrhet, löstes i dest. vatten och bringades att passerade genom en kolonn av ett jonbytarharts, Dowefâ-1 (Cl-typ; volym 279 ml). Utflödet in- dunstades till torrhet under förminskat tryck, varvid erhölls 43,7 g N-{§-[N-(3-amínopropyl)-N,N-dimetylaminQ]propyfi>dibensyl- amin-trihydroklorid.
PMR-spektrum för denna förening, såsom det bestämts i tungt vatten, visade följande signaler: ¿(ppm) = 2,0-2,7, 4H (m); 2,9-3,8, 8H (m); 3,3, 6H (s); 4,6, 4H (m); 7,7, 1OH (S) (vari m och s inom parentes betecknar multiplett resp. singlett).
Dessa signaler är tecken på den kemiska struktur som angivits.
Andra fysikalisk-kemiska egenskaper är de som visas i tabell 8.
På ett sätt liknande det beskrivna erhölls N-{3-[N-(3- aminopropyl)-N,N-dietylamínQ]propyl}dibensylamin-trihydroklorid av 3-aminopropyldietylamin såsom utgångsmaterial. De fysikalisk- kemiska egenskaperna är de som visas i tabell 8.
Exempel 5. amin, följt av 53 g trietylamin. Till lösningen sattes under I 180 ml vatten löstes 150 g bis(3-aminopropyl)metyl- kylning i is och omröring portionsvis en lösning av 83 g (1/3 ekv) av 4,6-dimetyl-2-t-butoxikarbonyltiopyrimidin i 200 ml dioxan. Blandningen bringades att reagera vid rumstemperatur un- der 5 h. Reaktionsblandningen befriades från dioxan och trietyl- amin genom destillation under förminskat tryck. Återstoden in- ställdes på pH 2 med 6 N saltsyra och tvättades med kloroform.
Det vattenhaltiga skiktet inställdes på pH 13,5 med natríumhydr- 40 47 464 654 oxid och extraherades med kloroform. Kloroformskiktet torkades över natriumsulfat och befriades från lösningsmedel genom destil- latíon under förmínskat tryck, varvid erhölls 60 g (utbyte 24 %) (3-t-butoxíkarbonylaminopropyl)-(3-aminopropyl)metylamin (BOC-APMP).
I 130 ml metanol löstes erhållet BOC-APMP. Till lösningen sattes under kylning i is och omröring 69 g (2 ekv) cyklooktan- karboxialdehyd och en lösning av 10 g natriumcyanoborhydrid (NaBH3CN) í 20 ml metanol. Blandningen omrördes vid rumstempera- tur under 24 h. Efter fullbordad reaktion tillsattes 30 ml 6 N saltsyra till reaktionsblandningen för sönderdelning av över- skott reducenume medel samt för avlägsnande av t-butoxigruppen.
Blandningen befriades från metanol genom destillatíon under för- minskat tryck, blandades med 400 ml dest. vatten och extrahera- des med 300 ml kloroform för avlägsnande av restaldehyd. Det vattenhaltiga skíktet inställdes på1fí13,5næd natriumhydroxid och extraherades två gånger med 200 ml kloroform. Kloroformskik- tet, som innehöll den avsedda produkten, torkades över natrium- sulfat och befriades från kloroform genom destillatíon under förminskat tryck. Återstoden blandades med 100 ml dest. vatten och S0 ml konc. saltsyra samt indunstades till torrhet, varvid erhölls 66 g (utbyte 71 %) N-{3-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamíno]- propyl}cyklooktylamin-trihydroklorid.
PMR-spektrum av denna produkt, såsom det bestämts i tungt vatten, visade följande signaler: 6(ppm) = 1,2-2,3, 15H (m); 2,0-2,8, 4H (m); 3,0-3,9, 10H (m); 3,25, SH (s) (vari har angiven betydelse). m och s Dessa signaler visar att den kemiska strukturen hos föreningen är den angivna. Andra fysikalisk-kemiska egenskaper är de som visas i tabell 8.
På ett sätt liknande det beskrivna erhölls N-{3-[N-(3-aminopropyl)-N-metylamino]propyl}-p-cyanobensylamin- trihydroklorid (81 % utbyte) och N-{3-ZN-(3-aminopropyl)-N- metylamino]propy1}-2-(p-klorfenyl)etylamin-trihydroklorid (utbyte 51 %) från p-cyanobensaldehyd resp. p-klorfenylacet- aldehyd. De fysikalisk-kemiska egenskaperna hos dessa föreningar är de som visas i tabell 8.
Exempel 6. En lösning av 14,90 g BOC-APMP, som erhållits i det första steget av exempel 5, i 300 ml metanol inställdes på pH 6,4 med isättika. Till den i is kylda lösningen sattes 77,30 g 40 464 634 48 (4 ekv) 3,4-dibensyloxibensaldehyd, följt av 5,0 g NaBH3CN.
Blandningen bringades till rumstemperatur, omrördes därefter under 96 h och befriades från metanol genom destillation under förminskat tryck. Återstoden späddes med 200 ml dest. vatten och extraherades två gånger med 200 ml kloroform varje gång.
Kloroformskikten förenades, torkades över natriumsulfat, kon- centrerades till 100 ml och bringades att passera genom en silikagelkolonn med volymen 1200 ml, vilken i förväg hade tvät- tats med kloroform, för åstadkommande av adsorption av den av- sedda föreningen på kolonnen. Den adsorberade fasen eluerades med en blandning av kloroform och metanol medan metanolkoncent- rationen stegvis ökade. Den avsedda produkten eluerades i det steg, vid vilket förhållandet kloroform till metanol nådde 97:3 Eluatfraktionerna, som innehöll den avsedda produkten, förena- des och koncentrerades under förminskat tryck, varvid erhölls 31,43 g 1-[N-(3-t-butoxikarbonylaminopropyl)-N-metylamino]-3- [bis(3,4-díbensyloxibensyl)aminojpropan i en oljíg form. Till en lösning av oljan i 78,6 ml diklormetan sattes droppvis under kylning i is och omröring 78,6 ml trifluorättiksyra (TFA) på minuter. Blandningen bringades att reagera under 1,5 h vid OOC. Badtemperaturen höjdes därefter till 25°C och lösningsmed- let avdestillerade under förminskat tryck. Återstoden blanda- des med 200 ml dest. vatten och 50 ml 5 N vattenhaltig natrium- hydroxidlösning samt extraherades med 500 ml kloroform för upp- samling av 3-{N-{N-metyl-N-[K'-bis(m,p-dibensyloxibensyl)amino- propyl]-amino}} propylamin (förkortat MDD-amin). Det vattenhal- tiga skiktet extraherades återigen med 100 ml kloroform. Kloro- formskikten förenades, torkades över natríumsulfat och befria- des från kloroform under förminskat tryck, varvid erhölls 26,30 g av en rå olja av MDD-amin. I reningssyfte utsattes den XAD-2 (med volymen 2000 ml), vilken kromatografering utfördes på föl- råa oljan för kolonnkromatografering med Amberlite jande sätt:Den råa oljan löstes i 75 ml metanol och lösningen blandades med 750 ml av en buffertlösning av 4-procentig, vat- >.\ tenhaltig kaliumacetatlösning och 2-procentig, vattenhaltig ättiksyra (1:1). Den erhållna suspensionen bringades att passera genom kolonnen för adsorption av den avsedda produkten på kolon- nen. Buffertlösningen bringades att flyta genom kolonnen och metanol tillsattes till bufferten för stegvis ökning av metanol- koncentrationen. Den avsedda produkten (MDD-amin) visade sig /“\ 49 464 634 bli eluerad, när förhållandet buffertlösning_tí1l metanol blev :85. Fraktionen, som innehöll den avsedda produkten, befria- des från metanol genom destillation under förmínskat tryck, ínställdes därefter på pH 13 med 5 N vattenhaltig natríumhydr- oxidlösning och extraherades tre gånger med 300 ml kloroform. varje gång. Kloroformskikten förenades, torkades över natríum- sulfat, befriades från kloroform genom destillatíon under för- minskat tryck och torkades över fosforpentoxid, varvid erhölls 21,08 g (utbyte 46,2 %) MDD-amin (fri bas) i form av olja.
De fysikalisk-kemiska egenskaperna är de som visas i tabell 8. 50 464 634 i oßß .omm Aev mm mmfim _Omm _Q>@ _Qmm _o>oH _ u. . _ _ _ _ wfi.HoflxonwšïnvLbšmflæumäfixuxc _ _ _ Aevmofl @,m °_m Ovfifi Qßflfl OONH oomfi -oH¥>0-AH>@o»@\o:fle«H>p@s W cm O ßß A Aev zq m N f O N _o@«H _oo@fl _omo~ _oo>~ -z-^H>@@~@o=fie@-mv-zw-m@-z,_ ^e.mmA m.N 1 ~,H _m>>~ _m>æ~ _omm~ _m~«m omwf _o«ß .cow .Qom _Q@@ _o@m Amy mofi >.ß _o~oH _omOH _O@oH _O~HH Hm.o «@_H Amv mq >_« _o@HH _oæH~ _oQ~fl _OO«H @fi»oH¥o~u>@fl»»-nflæ@ _ _ _ _ lfixmcmnflw.. .Sxmonnqocfiëmfixuoflw mw m.~ ... m a Sw: omflå oowfi ooom 12.21mfizmonmocflaw|mvazw|mæ|z, Auv mm «_H _oo@~ _om>~ _m>@~ _m~«m ooß .omm ^mv mod >.» .omm _o@@ _omofl _o@oH Ae, mv w.« _Q~fifi _o@flH _@mHH _o-H ~>.o ~m_H Amy mw ~.m _oomH _ommH _o~«A _o@«H _ .. _. _ _ _ _ wflhoflxonwxsfiauucfiem Aev mm æ_m Q N oæwfi oowfi oqmfl OOON -H>wc@@flw-%H>@oHm\d=flawH>~weflw Ae. mq ß N 1 o.~ _@O@N _om>~ _m>m~ _m~«m -z.z-^H> oH@0nfle@-mV-zw-mw-z_ _ www .mvlk m_«m ~_em AONQ Nm: oßv m nfißauv www nfiafi wmH@mH»@p=>m na@@V._mz@ w! w Hfimnmæ 51 464 634 ^Ho>\Ho> Puwnowv xmficošew wfipHm::wppm> .wfiucmuoamlo_|w:«cmnH@wu@u@E:«coEEm mfipHw:c@-m> .wfip:muo»m|o~|Ho:«u@2 Q* cofipxwmammcficwæmmcfinwxscflc .ñHo>\Ho> PNFNPV xmflcošsw wHp~m::mu~w> .wfipcwuo»m|o_|wcHcwmH~mpmum \\\\\|E:fico5Ew wflpHms:mpuw> .m«puonm|o~|Ho:m@mE .m.ou xuwmäv www mo@.Hmo wuflfifim flflwmwmouwsouxmuxfixmcczw m* Nnmuscfië @ .> oow .^Ho>\Ho> oom"mß“ßNV cmupm>|ww>mxflppm|ma>wn>E .^.@U Uzmv ßww H@Ufi>«\ m@»0«o~p¥@H@m@¥fiMmc==~ @fi> .@«_ hm qfi=@H« Hßw qww Hmfi Hmgmfifihßg >«p@H@m N* wwwflmfipfisa .mmwh wumñmflwu .puøfiwøflw amcxuøwøn wwwcwamm eocfi E :oo p .E F* "E:< owwm \m>~m _m>om .o«om _o«m~ _oßw~ _@om~ ^evm@~ >.> 1 wßm .ommfl _owæH _wHæA _O@>H Åmv mæ wfißm _@m@H _QHmH ~ommH .ofimfl =fle@H>@0»@«~o:fls«NH>@o»@ «~“o æß.o ^wv mq m«.m _mm«H ~m~«H .ommfl _m@~H -0:flew^H>w:@@fixoH>m=@@fi@ «« . -@.avwfl@-m\-z-H>~@a-z~-z~-m Aevmflfi mfw 1 O N _ON~H _mm~A .owflfl _@mHH Ae, mm m.~ 1 ~.H _m@oH _O~oH .maa _omæ .mom .omß _om> ~omw omm _Q~> @fiH0HM@H@>@fi~p _o@ß _oH@ ~o@@ .omm -cfiemH>@@ñH>:@«»oHx Aev mw æßß 1 «.> _>~oH _o>oH ~oOHH _QwfiH lzm@%www%%»w@mw®Mw%mwm@pwm w ~ . ~ ~ ~ ~ . .w ßw O mß H Åmv mm N m OONH OHMH odwfi owqfi ^Ev=~H mfim I mfim _oomH ~Oo@H _ooO~ _oOm~ Ae. av @.~ 1 H_~ _Om@~ ~oow~ _m>m~ _m~«m omß \Qmm \o@æ ~oQ@ wflhofix Aev æw H“æ 1 >.ß _Q~m .Cam _omoH _o@Q~ -@~w>;fl»~-=fleß^H>w=@@@:ß>u ^mv mm m.« _o~flH _o~H~ _o-H .oømfi _:Éfimwwmwwwwmwwmwwwmwmwwwm æmno @æ«H ^mv :M fl.m _Q~mA ~oo@H .ooßfi .oqwfl Aev mm @.m 1 o_m _O@mH .OQQN ~om- ~m>m~ .w@mmw14m|wwmmmw ^ev m« ß.~ 1 o.~ _om>~ _@om~ .mßmw .m~«m .(|\ ll . Ik
Claims (4)
1. (Amido)N~substituerat bleomycin eller ett salt därav, k ä n n e t e c k n a t av följande allmänna formel: H ÉONHZ § 2 CH NH CH 2 / \ // \cH CHZ \co-NH-X N/ lN - \ ß/\ f? fizN l Ho CH N l I \ / \ /\ ./ \ o th: ç ctzH HH _N_-. s H u u ' cH w c cH 0. CH cH I 3 / \ _/ ' / 2 /\ ' H çH H \cH3 Hø \cH3\cH2 s/\H L I c H /' r H\C/:\_?/cl) E11 gm H /C\ Q/C\CH OH H ä oH 2 i É:fï\:“ -Oy \NH2 vari X betecknar n-oktyl, n-decyl eller lauryl, en amino- alkylgrupp med 2-12 kolatomer, en halogenfenyllàgalkylgrupp, en difenyllàgalkylgrupp, en pyridyllågalkylgrupp, en pipera- zinyllågalkylgrupp, en X1-lagalkylgrupp, varvid X1 betecknar Ffz fz -N-X3 eller -?-X3, X2 betecknar en väteatom, en làgalkylgrupp X4 eller bensyl, X3 betecknar (a) lågalkyl, (b) fenyllàgalkyl eller (c) mono- eller di-làgalkylaminolàgalkyl, som kan vara -_ _ \ ' 93? å) N-/R s? 464 654 substituerad med en fenyl- eller halogenfenylgrupp, och X4 betecknar (a) en lagalkylgrupp eller (b) en fenyllàgalkylgrupp och R betecknar 1-fenyletylaminopropylamino, butylaminopropyl- amino eller en grupp med formeln -NHCCH2)3-A'-(CH2)3-B' varvid A' betecknar R1o' §1o' -Å- eller -N+* 11' och Rio' betecknar làgalkyl och R11« betecknar làgalkyl eller bensyl, och B' betecknar §13« , varvid R12' betecknar fenyl- “N'R12' làgalkyl, vars fenylgrupp kan uppbära en eller flera (a) halo- genatomer, (b) cyanogrupper eller (c) beneyloxigrupper, eller làgalkyl substituerad med en cykloalkylgrupp med 5-13 kol- atomer, och R13- betecknar väte eller bensyl, som kan vara substituerad med 1 eller 2 bensyloxigrupper.
2. ligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att X betecknar oktyl, lauryl, 1-fenyletylaminopropyl, di-n-butyl- aminopropyl, n~butylaminopropylaminopropyl, N-metyl-N-bensyl- -N-(dibensylaminopropyl>aminopropyl eller dietylamino-1-metyl- butyl och R betecknar N-metyl-N-(halogenfenyletylaminopro- pyl))aminopropylamino, N-metyl-N-bensyl-N-(dibensylaminopro- pyl)aminopropylamino, N-metyl-N-[bis(m,p-dibensyloxibensyl)- aminopropyllaminopropylamino, N,N-dimetyl-N-(dibensylaminopro- py1)aminopropylamino, N,N-dietyl-N-(dibensylaminopropyl)amino- propylamino, N-metyl-N-(cyklooktylmetylaminopropyl)aminopro- pylamino, N-metyl-N-cyanbensylaminopropyl)aminopropylamino, 1-fenyletylaminopropylamino, eller n-butylaminopropylaminopro- pylamino.
3. (Amido)N-substituerat bleomycin eller salt därav enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att bleomyci- net är 3-(N-metyl-N-E3'-bis(m,p-dibensyloxibensyl)aminopro- pyllamino- propylamino- 59 464 634
4. Förfarande för framställning av ett rat bleomycin med följande allmänna formel eller ett salt därav: vari X betecknar n-oktyl, n-decyl eller lauryl, en amino- alkylgrupp med 2-12 kolatomer, en halogenfenyllagalkylgrupp, en difenyllàgalkylgrupp, en pyridyllágalkylgrupp, en pipera- zinyllàgalkylgrupp, en X1-lagalkylgrupp, varvid X1 betecknar X2 ïlfz -N-X3 eller -q-X3, X2 betecknar en väteatom, en lágalkylgrupp X4 eller bensyl, X3 betecknar ca) lagalkyl, fenyllagelxyl eller (c) mono- eller di-làgalkylaminelågalkyl, som kan vara substituerad med en fenyl- eller halogenfenylgrupp, och X4 betecknar (a) en lagalkylgrupp eller (b) en fenyllagalkylgrupp 55' A I-ll 464 ba4 och R betecknar 1-fenyletylaminopropylamino, butylaminopropyl- amino eller en grupp med formeln -NH(CH2)3-A'-(CH2)3-B' varvid A' betecknar §1o' §1o' -N- eller -§+- F11' och R10« betecknar lagalkyl och R11f betecknar lágalkyl eller bensyl, och B' betecknar R13f , varvid R12« betecknar fenyl- _N-R12, làgalkyl, vars fenylgrupp kan uppbära en eller flera (a) halo- genatomer, (b) cyancgrupper eller (c) bensyloxígrupper, eller làgalkyl substituerad med en cykloalkylgrupp med 5-13 kol- atomer, och R13- betecknar väte eller beneyl, som kan vara substituerad med 1 eller 2 bensyloxigrupper, k ä n n e- t e c k n a t därav, att en förening med den allmänna formeln: coufiz §H2 56 464 654 vari Ro betecknar en hydroxylgrupp eller R, såsom den är här definierad, och X0 betecknar en hydroxylgrupp eller en grupp med formeln -NH~X, varvid X har angiven betydelse och varvid åtminstone en av Ro och CO betecknar en hydroxylgrupp, eller ett reaktivt derivat av karboxylgruppen kondenseras med (a) en amin med formeln: HZN - X, vari X har angiven betydelse, när Ro i angiven formel är en hydroxylgrupp eller med (b) en amin med formeln: H-R vari R har angiven betydelse, när Ro i angiven formel är en hydroxylgrupp och X0 är -NH-X, varvid X har angiven betydelse.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56210447A JPS58116496A (ja) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | アミドn置換ブレオマイシン類 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8207409D0 SE8207409D0 (sv) | 1982-12-27 |
SE8207409L SE8207409L (sv) | 1983-06-30 |
SE464634B true SE464634B (sv) | 1991-05-27 |
Family
ID=16589476
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8207409A SE464634B (sv) | 1981-12-29 | 1982-12-27 | Amido-n-substituerade bleomyciner, salter daerav och foerfarande foer framstaellning daerav |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4472304A (sv) |
JP (1) | JPS58116496A (sv) |
KR (1) | KR890000707B1 (sv) |
AR (1) | AR241535A1 (sv) |
AT (1) | AT381320B (sv) |
AU (1) | AU555182B2 (sv) |
BE (1) | BE895498A (sv) |
CA (1) | CA1246057A (sv) |
CH (1) | CH657140A5 (sv) |
CS (1) | CS236868B2 (sv) |
DE (1) | DE3248358A1 (sv) |
DK (1) | DK576582A (sv) |
ES (1) | ES8402597A1 (sv) |
FR (1) | FR2530639B1 (sv) |
GB (1) | GB2112390B (sv) |
HU (1) | HU187835B (sv) |
IL (1) | IL67580A0 (sv) |
IT (1) | IT1200514B (sv) |
NL (1) | NL8204943A (sv) |
SE (1) | SE464634B (sv) |
YU (1) | YU43815B (sv) |
ZA (1) | ZA829529B (sv) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5030313A (en) * | 1987-08-11 | 1991-07-09 | Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha | Apparatus for connecting strips |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59210100A (ja) * | 1983-05-14 | 1984-11-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規アミドn置換ブレオマイシン類の製造法 |
DE4040770C2 (de) * | 1990-12-19 | 1999-11-11 | Gao Ges Automation Org | Datenträger mit integriertem Schaltkreis |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US30413A (en) * | 1860-10-16 | Grain-separator | ||
US30451A (en) * | 1860-10-23 | Clothes-squeezer | ||
GB1292081A (en) | 1969-02-15 | 1972-10-11 | Zaidan Hojin Biseibutsu | Process for producing bleomycin antibiotics |
US3846400A (en) * | 1969-02-15 | 1974-11-05 | Microbial Chem Res Found | Novel process for producing antibiotics bleomycin |
US3922262A (en) * | 1971-04-28 | 1975-11-25 | Nippon Kayaku Kk | N-Substituted derivatives of bleomycins |
US3932374A (en) * | 1971-05-15 | 1976-01-13 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bleomycinic acid and process for preparing thereof |
JPS5319677B1 (sv) | 1971-05-15 | 1978-06-22 | ||
US4195018A (en) * | 1977-07-01 | 1980-03-25 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 3-[(S)-1'-Phenylethylamino]propylaminobleomycin, non-toxic salt thereof, and method for producing same |
US4315851A (en) * | 1978-12-29 | 1982-02-16 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition having antitumor activity |
GB2044262B (en) * | 1979-03-05 | 1983-01-26 | Nippon Kayaku Kk | Bleomycin group antibiotics |
JPS5625197A (en) * | 1979-07-19 | 1981-03-10 | Microbial Chem Res Found | Cleomycin and its preparation |
US4339426A (en) * | 1980-03-18 | 1982-07-13 | Regents Of The University Of California | Bleomycin analog |
FR2519637B1 (fr) * | 1981-12-29 | 1988-05-27 | Nippon Kayaku Kk | Bleomycines substituees sur l'azote du groupe amido, leurs sels, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
-
1981
- 1981-12-29 JP JP56210447A patent/JPS58116496A/ja active Granted
-
1982
- 1982-12-20 CA CA000418149A patent/CA1246057A/en not_active Expired
- 1982-12-20 US US06/451,437 patent/US4472304A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-21 AU AU91732/82A patent/AU555182B2/en not_active Ceased
- 1982-12-22 NL NL8204943A patent/NL8204943A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-23 GB GB08236630A patent/GB2112390B/en not_active Expired
- 1982-12-27 SE SE8207409A patent/SE464634B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-27 ES ES518581A patent/ES8402597A1/es not_active Expired
- 1982-12-28 IT IT49764/82A patent/IT1200514B/it active
- 1982-12-28 DE DE19823248358 patent/DE3248358A1/de active Granted
- 1982-12-28 CS CS829912A patent/CS236868B2/cs unknown
- 1982-12-28 AT AT0471482A patent/AT381320B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-28 AR AR82291711A patent/AR241535A1/es active
- 1982-12-28 CH CH7583/82A patent/CH657140A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-28 HU HU824178A patent/HU187835B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-12-28 BE BE0/209820A patent/BE895498A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-12-28 DK DK576582A patent/DK576582A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-12-28 ZA ZA829529A patent/ZA829529B/xx unknown
- 1982-12-28 IL IL67580A patent/IL67580A0/xx unknown
- 1982-12-29 YU YU2913/82A patent/YU43815B/xx unknown
- 1982-12-29 KR KR8205854A patent/KR890000707B1/ko active
-
1983
- 1983-05-16 FR FR838308084A patent/FR2530639B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-06-18 US US06/621,795 patent/US4500452A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5030313A (en) * | 1987-08-11 | 1991-07-09 | Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha | Apparatus for connecting strips |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2530639A1 (fr) | 1984-01-27 |
CA1246057A (en) | 1988-12-06 |
IL67580A0 (en) | 1983-05-15 |
IT8249764A0 (it) | 1982-12-28 |
FR2530639B1 (fr) | 1985-07-26 |
DE3248358A1 (de) | 1983-07-21 |
YU43815B (en) | 1989-12-31 |
NL8204943A (nl) | 1983-07-18 |
ATA471482A (de) | 1986-02-15 |
SE8207409D0 (sv) | 1982-12-27 |
SE8207409L (sv) | 1983-06-30 |
BE895498A (fr) | 1983-04-15 |
AT381320B (de) | 1986-09-25 |
CH657140A5 (de) | 1986-08-15 |
DE3248358C2 (sv) | 1991-02-07 |
IT1200514B (it) | 1989-01-18 |
HU187835B (en) | 1986-02-28 |
AR241535A1 (es) | 1992-08-31 |
US4500452A (en) | 1985-02-19 |
CS236868B2 (en) | 1985-05-15 |
JPH0145479B2 (sv) | 1989-10-03 |
YU291382A (en) | 1984-10-31 |
KR890000707B1 (ko) | 1989-03-27 |
AU9173282A (en) | 1983-07-07 |
GB2112390B (en) | 1986-03-12 |
KR840002833A (ko) | 1984-07-21 |
ES518581A0 (es) | 1984-02-01 |
US4472304A (en) | 1984-09-18 |
ES8402597A1 (es) | 1984-02-01 |
GB2112390A (en) | 1983-07-20 |
ZA829529B (en) | 1983-10-26 |
DK576582A (da) | 1983-06-30 |
AU555182B2 (en) | 1986-09-18 |
JPS58116496A (ja) | 1983-07-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO1996018408A1 (en) | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides | |
US5750509A (en) | Amide derivatives of antibiotic A 40926 | |
JPH05170794A (ja) | タチキニン由来の新規ぺプチドおよび医薬組成物 | |
JP3418762B2 (ja) | 抗生物質a40926のアミド誘導体類 | |
US3925353A (en) | 4-0-(6-alkylamino-6-deoxy-alpha-d-hexopyranosyl)-deoxystreptamine derivatives and the production thereof | |
KR20110086582A (ko) | 항균활성이 강화된 란티바이오틱 카르복시아미드 유도체 | |
US4314999A (en) | N-Acyl derivatives of glucosamine having antitumor chemotherapeutic acitivity | |
SE464634B (sv) | Amido-n-substituerade bleomyciner, salter daerav och foerfarande foer framstaellning daerav | |
US4956504A (en) | Novel spergualin-related compounds and process for producing the same | |
IE71942B1 (en) | C63-amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanins | |
CA1298035C (en) | Antitumor amino acid and peptide derivatives of 1,4- bis¬(aminoalkyl andhydroxyaminoalkyl)amino|-5, 8-dihydroxyanthraquinones | |
US4719200A (en) | Amino acid derivatives and antihypertensive drugs containing the same | |
US4886813A (en) | Proline derivatives | |
SE465034B (sv) | Aminopropylaminobleomycinderivat | |
EP0309971A2 (en) | New spergualin-related compound and pharmaceutical composition | |
US5674840A (en) | Synthetic aglucodalbaheptide antibiotics | |
JP2016501232A (ja) | 新規ランチビオティック誘導体およびその調製プロセス | |
US4267102A (en) | Bleomycin group antibiotics | |
GB2135312A (en) | (Amido)N-substituted bleomycins | |
CA1247083A (en) | Peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
US5883132A (en) | 15-deoxyspergualin analogs, their use in therapeutics and their method of preparation | |
EP0825194A2 (en) | An amide derivative of amythiamicin | |
JP3613818B2 (ja) | トリコポリン誘導体 | |
EP0050856B1 (en) | New peptide, process for its preparation and pharmaceutical composition containing it | |
FR2519637A1 (fr) | Bleomycines substituees sur l'azote du groupe amido, leurs sels, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8207409-7 Effective date: 19930709 Format of ref document f/p: F |