HU187835B - Process for preparing /amido/-n-substituted bleomycins and acid additive salts thereof - Google Patents
Process for preparing /amido/-n-substituted bleomycins and acid additive salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU187835B HU187835B HU824178A HU417882A HU187835B HU 187835 B HU187835 B HU 187835B HU 824178 A HU824178 A HU 824178A HU 417882 A HU417882 A HU 417882A HU 187835 B HU187835 B HU 187835B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- propyl
- formula
- methyl
- amido
- Prior art date
Links
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 title claims abstract description 94
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 title claims abstract description 66
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 title claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 title claims description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 title description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 phenyl indolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 227
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 53
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 35
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 claims description 5
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- NQONXAAXIFYYMX-UHFFFAOYSA-N n'-(1-phenylethyl)propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNC(C)C1=CC=CC=C1 NQONXAAXIFYYMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LHHODWYBKJAXKO-UHFFFAOYSA-N N'-[3-(dibenzylamino)propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNCCCN(CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1 LHHODWYBKJAXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- CCIHSFUPJXPXKS-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(cyclooctylmethylamino)propyl]-n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCN(C)CCCNCC1CCCCCCC1 CCIHSFUPJXPXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AMAADDMFZSZCNT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylnonan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCN(C)C AMAADDMFZSZCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 25
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 23
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 12
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 8
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 6
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 6
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 4
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- 206010061924 Pulmonary toxicity Diseases 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000374 pneumotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MRNLLBXPSWMYCK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[[2-[[4-[[2-[[6-amino-2-[3-amino-1-[(2,3-diamino-3-oxopropyl)amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[3-[4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3-(1h-imidazol-5-y Chemical compound N=1C(C=2SC=C(N=2)C(O)=O)=CSC=1CCNC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C(C)C(O)C(C)NC(=O)C(C(OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1NC=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C MRNLLBXPSWMYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCCCC1 JMUCXULQKPWSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- UHZGMXKEQFEPCI-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[3-aminopropyl(methyl)amino]propylamino]methyl]benzonitrile Chemical compound NCCCN(C)CCCNCC1=CC=C(C#N)C=C1 UHZGMXKEQFEPCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFAXLXKIAKIUDT-UHFFFAOYSA-N IPA-3 Chemical compound C1=CC=C2C(SSC3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=C(O)C=CC2=C1 RFAXLXKIAKIUDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCAZIUWGTHNROZ-UHFFFAOYSA-N N-benzylpiperazin-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC1CNCCN1 WCAZIUWGTHNROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FWMBCNGLMRSLPH-UHFFFAOYSA-N O.OC=O.CC(O)=O Chemical compound O.OC=O.CC(O)=O FWMBCNGLMRSLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006623 cyclooctylmethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- KYCGURZGBKFEQB-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibutylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCN KYCGURZGBKFEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMBPCQSCMCEPMU-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)-n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCN(C)CCCN KMBPCQSCMCEPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPVGDJMVXBAVJI-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(butylamino)propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound CCCCNCCCNCCCN VPVGDJMVXBAVJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFLHDXQRFPJPRR-UHFFFAOYSA-N n'-benzylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNCC1=CC=CC=C1 RFLHDXQRFPJPRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- POTDIELOEHTPJN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanylformate Chemical compound CC1=CC(C)=NC(SC(=O)OC(C)(C)C)=N1 POTDIELOEHTPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- MDZFOWSJPZBQIP-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-1h-indol-2-yl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C=C(CN)N2 MDZFOWSJPZBQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGGNTMERRTPLR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1 DTGGNTMERRTPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOOQVRGRSDTZRZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipropylhydrazine Chemical compound CCCNNCCC BOOQVRGRSDTZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOSWPVRACYJBSJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-di(p-tolyl)carbodiimide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N=C=NC1=CC=C(C)C=C1 BOSWPVRACYJBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZSYOPADROCMP-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=NC=CS1 JOZSYOPADROCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTWVRSDTPYXSF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenylpropyl)-2-propylhydrazine Chemical compound CCCNNCCCC1=CC=CC=C1 NNTWVRSDTPYXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 1-Hexadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCN FJLUATLTXUNBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol;hydrochloride Chemical group Cl.C1=CC(O)=CC=C1CC1C2=CC(O)=C(O)C=C2CCN1 SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZRSAEHSSCUMTR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n'-[3-(methylamino)propyl]-n-(2-phenylethyl)propane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCNCCC(Cl)NCCC1=CC=CC=C1 LZRSAEHSSCUMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNAODKZCUVVPEN-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2NC(CN)=CC2=C1 RNAODKZCUVVPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCLPGDSITYLYCH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanamine Chemical compound NCC(Cl)(Cl)Cl FCLPGDSITYLYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- XEIHTUKQICDYLA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloroethanamine Chemical compound NCC(Cl)Cl XEIHTUKQICDYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLUNHDFHAREIPQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminopropanamide Chemical compound NCC(N)C(N)=O DLUNHDFHAREIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRAUXDQDRDJTKM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2NC(CCN)=CC2=C1 WRAUXDQDRDJTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWSNYBOKRSGWAN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(CC=O)C=C1 MWSNYBOKRSGWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIHALDXJWGLFD-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-3-hydroxyvaleric acid Chemical compound CCC(O)C(C)C(O)=O NVIHALDXJWGLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYQBMRDUAGCGK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminoethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound S1C(CCN)=NC(C=2SC=C(N=2)C(O)=O)=C1 CQYQBMRDUAGCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEVJVQXLBZUEMH-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1CCCCN1 IEVJVQXLBZUEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJMGBQYNPQTPPB-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1CCCNC1 JJMGBQYNPQTPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN)C1=CC=CC=C1 KISZTEOELCMZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDDLXZHBWVFPRG-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(phenylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XDDLXZHBWVFPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJSUIIHXGIFTAO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminopropylamino)propan-1-ol Chemical compound NCCCNCCCO LJSUIIHXGIFTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKHGTLCWNJUYMF-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-aminopropyl)piperidin-4-yl]-n-(cyclooctylmethyl)propan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCN)CCC1CCCNCC1CCCCCCC1 SKHGTLCWNJUYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHIDIEAJQLMJMR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl]propan-1-amine;n'-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNCCCN1CCCC1.NCCCN1CCN(CCCN)CC1 SHIDIEAJQLMJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 1
- JLAUIBFZZUVOBB-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentan-1-amine Chemical compound CCC(C)CCN JLAUIBFZZUVOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVLSCMIEPPWCHZ-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCNCC1 UVLSCMIEPPWCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPBWZBGZWHDNKL-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1CCCC1 VPBWZBGZWHDNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAAQGZFMFXQVOG-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylbutan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCN)C1=CC=CC=C1 MAAQGZFMFXQVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- QVIAMKXOQGCYCV-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-1-amine Chemical compound CC(C)CCCN QVIAMKXOQGCYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N Agmatine Natural products NCCCCNC(N)=N QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CLYKAZWHNNIRGE-UHFFFAOYSA-N ClC(C(=O)OC1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])(Cl)Cl Chemical compound ClC(C(=O)OC1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])(Cl)Cl CLYKAZWHNNIRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000221779 Fusarium sambucinum Species 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000837845 Homo sapiens Transcription factor E3 Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ISGNULPVAWBWCI-UHFFFAOYSA-N N-(2-phenylethyl)piperazin-1-amine Chemical compound N1(CCNCC1)NCCC1=CC=CC=C1 ISGNULPVAWBWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- PLZVEHJLHYMBBY-UHFFFAOYSA-N Tetradecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCN PLZVEHJLHYMBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102100028507 Transcription factor E3 Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBLHOLNNKJBEDC-XOGQCRKLSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-2-[(2r,3s,4s,5s,6s)-2-[(1r,2s)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[[(2r,3s,4s)-5-[[(2s,3r)-1-[2-[4-[4-[4-(diaminomethylideneamino)butylcarbamoyl]-1,3-th Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCN=C(N)N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C NBLHOLNNKJBEDC-XOGQCRKLSA-N 0.000 description 1
- FDLQZKYLHJJBHD-UHFFFAOYSA-N [3-(aminomethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(CN)=C1 FDLQZKYLHJJBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISKQADXMHQSTHK-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(CN)C=C1 ISKQADXMHQSTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000021336 beef liver Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N bis(3-aminopropyl)amine Chemical compound NCCCNCCCN OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023993 bleomycinic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- IGGUWVNICWZJQU-UHFFFAOYSA-N cyclooctanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCCCC1 IGGUWVNICWZJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCN QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WNFAUCMEDRGBPT-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzyl-n,n-dimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 WNFAUCMEDRGBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFQPICDSUBYACX-UHFFFAOYSA-N n'-(2-phenylethyl)propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNCCC1=CC=CC=C1 YFQPICDSUBYACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTALVIACDLORFR-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)-n-propylbutane-1,4-diamine Chemical compound CCCNCCCCNCCCN XTALVIACDLORFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBNSTBDWXUNIE-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCNCCCN AEBNSTBDWXUNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLRMJSJSADDGPK-UHFFFAOYSA-N n'-(3-methoxypropyl)propane-1,3-diamine Chemical compound COCCCNCCCN LLRMJSJSADDGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZBVZYNGZBUGAZ-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(benzylamino)ethyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCCNCC1=CC=CC=C1 IZBVZYNGZBUGAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWBQSPXIVTUELU-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(benzylamino)ethyl]propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNCCNCC1=CC=CC=C1 YWBQSPXIVTUELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFURCNAFWPLZPS-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(benzylamino)propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNCCCNCC1=CC=CC=C1 HFURCNAFWPLZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHNYCZQBGAUAZ-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(butylamino)propyl]-n-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCCCNCCCNCCCNC PWHNYCZQBGAUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMKZWUPRGQMQJC-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(dimethylamino)propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CCCNCCCN OMKZWUPRGQMQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLKAAZXDWKJYLZ-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(pentylamino)propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound CCCCCNCCCNCCCN GLKAAZXDWKJYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVMSLJAHJRMWCS-UHFFFAOYSA-N n'-[3-[2-(4-chlorophenyl)ethylamino]propyl]-n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCN(C)CCCNCCC1=CC=C(Cl)C=C1 NVMSLJAHJRMWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N n'-benzylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1=CC=CC=C1 ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIFWXJNZWLWCGL-UHFFFAOYSA-N n'-butylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCCCNCCCN MIFWXJNZWLWCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXCZIZBMFPDINL-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylbutane-1,4-diamine Chemical compound NCCCCNC1CCCCC1 XXCZIZBMFPDINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITZPOSYADVYECJ-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNC1CCCCC1 ITZPOSYADVYECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOFOYGIOWCQTN-UHFFFAOYSA-N n'-cyclooctylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNC1CCCCCCC1 LNOFOYGIOWCQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGOLOVCXMHOLG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclopentylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1CCCC1 PBGOLOVCXMHOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGYWRBCQWKSSH-UHFFFAOYSA-N n'-ethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCNCCCN ODGYWRBCQWKSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMESPBFFDMPSIY-UHFFFAOYSA-N n,n'-diphenylmethanediimine Chemical compound C1=CC=CC=C1N=C=NC1=CC=CC=C1 CMESPBFFDMPSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPQSESLBDJWWHA-UHFFFAOYSA-N n,n-dichloro-1-phenylmethanamine Chemical compound ClN(Cl)CC1=CC=CC=C1 WPQSESLBDJWWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WESFATIFGJTFBU-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-n'-benzylbutane-1,4-diamine Chemical compound NCCCNCCCCNCC1=CC=CC=C1 WESFATIFGJTFBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDWBWBOPAWKJAZ-UHFFFAOYSA-N n-(ethylamino)-n-(methylamino)propan-1-amine Chemical compound CCCN(NC)NCC RDWBWBOPAWKJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSTZKGIDKGDAOX-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-aminopropyl)piperidin-4-yl]-n',n'-dibenzylpropane-1,3-diamine Chemical compound C1CN(CCCN)CCC1NCCCN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 GSTZKGIDKGDAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTMZOUJWBSQRDD-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-bromo-n'-[3-(methylamino)propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCNCCC(Br)NCC1=CC=CC=C1 HTMZOUJWBSQRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJZCWJJAZMVCJ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(C)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 CJJZCWJJAZMVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUJYJEPNVYXEND-UHFFFAOYSA-N n-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1CCNCC1 HUJYJEPNVYXEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJQGOZSAVIBQV-UHFFFAOYSA-N n-bromo-1-phenylmethanamine Chemical compound BrNCC1=CC=CC=C1 NNJQGOZSAVIBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANORDWOIBSUYBN-UHFFFAOYSA-N n-chloro-1-phenylmethanamine Chemical compound ClNCC1=CC=CC=C1 ANORDWOIBSUYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- SXNFUASBTGJMDF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n'-[3-(2-phenylethylamino)propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCNCCCNCCC1=CC=CC=C1 SXNFUASBTGJMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNIVIMYXGGFTAK-UHFFFAOYSA-N octodrine Chemical compound CC(C)CCCC(C)N QNIVIMYXGGFTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNUMKDXJNNTPIU-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CNCCN1 WNUMKDXJNNTPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RHPBLLCTOLJFPH-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCN1 RHPBLLCTOLJFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVLZSJBYKHHU-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCNC1 IPOVLZSJBYKHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNCC1 LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003139 primary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006235 propyl amino ethyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000072 sodium resin Substances 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KPCOHYXJIZMGKL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[3-[bis[[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]methyl]amino]propyl-methylamino]propyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1CN(CCCN(CCCNC(=O)OC(C)(C)C)C)CC(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KPCOHYXJIZMGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXUDMOOSAJDHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[3-aminopropyl(methyl)amino]propyl]carbamate Chemical compound NCCCN(C)CCCNC(=O)OC(C)(C)C FXXUDMOOSAJDHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/003—Peptides being substituted by heterocyclic radicals, e.g. bleomycin, phleomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/19—Antibiotic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új (amido)-N-helyettesített bleomicinek és savaddíciós sóik előállítására. A képletben BM a bleomicin vázat jelentő rész; X jelentése
- 1-18 szénatomos alkilcsoport;
- amino-(l_12 szénatomos)-alkil-csoport;
- 1-4 szénatomos alkilcsoport, melynek helyettesítői
- 1-3 halogénatom,
- adott esetben halogénatommal helyettesített 1 vagy 2 fenilcsoport,
- adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített indolilcsoport vagy
- egy furil-, piridil-, tiazolil- vagy piperidilcsoport;
- X,-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, ahol
- X, jelentése (1) vagy (2) általános, képletű csoport, ahol
- X2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,
- X3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, mono(l-4 szénatomos)-alkil-amino-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport, mely utóbbi fenil- vagy halogénezett fenil-csoporttal helyettesített lehet;
- naftilcsoport vagy
- N-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-piperazinilcsoport és R jelentése
- (4-imidazolil)-etil-amino-, guanidino-butilamino-, l-fenil-(etil-amino-propil-amino)-, 3-[Nmetil-N-(3-amino-propiI)-amino]-propil-amino-, mono- vagy dibutil-amino-propil-amino-csoport, vagy —NH—(CH2)3—A'—(CH2)3—B' általános képletű csoport, ahol
- A' jelentése (21) vagy (22) általános képletű csoport, ahol
- R10, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
- R, H jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport,
- B'jelentése (23) általános képletű csoport, ahol
- R12, jelentése fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, mely a fenilcsoporton adott esetben egy vagy több halogénatommal, cianocsoporttal, benzil-oxi-csoporttal helyettesített vagy (5-13 szénatomos)-cikloalkil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport és
- R13, jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1 vagy 2 benzil-oxi-csoporttal helyettesített benzilcsoport.
A bleomicin a karcinosztatikus hatású antibiotikumok egy családja, melyet Umezawa, a jelen találmány egyik feltatálója és munkatársai fedeztek fel 1966-ban [lásd a Journal of Antibiötics, 19A, 200 (1966) irodalmi helyen]. A bleomicint az Actinomycetesek közé tartozó Streptomyces verticullus termeli, és ez a bázikus, vízoldható glikopeptid hajlamos divalens rézatommal való kelátképzésre. A szokásos tenyészetben a bleomicinek családjába tartozó 16-féle vegyület keletkezik, és ezek egyenként izolálhatok [lásd például Umezawa és munkatársai, Journal of Antibiötics, 19A, 210 (1966) irodalmi helyen]. Ezek közül az A1; A2, A5, Bz és demetil-A2 bleomicin rézmentes elegy formájában napjainkban széleskörűen elterjedt a rák kezelésének klinikai gyakorlatában, különösen sikeresen használják pikkelyes-sejt-rák ellen, például bőrrák, fejen, nyakon és tüdőben előforduló rák és rosszindulatú lymphoma esetén.
Különféle bleomicineket ismertetnek a 3 922 262. számú amerikai egyesült államokbeli és a 30 451. számú újra megadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban is.
A bleomicinek a szokásos fermentációs folyamat során általában réztartalmú formában keletkeznek. A rézmentes formát a réztartalmú formából nyerik a réz eltávolításával. A továbbiakban bleomicinen, hacsak speciális megjelölés nem szerepel, mind a réztartalmú, mind a rézmentes formát értjük.
A bleomicinek szerkezete a (II) általános képletnek megfelelő, a képletben R a bleomicin terminális amin maradékát jelenti, és a réztartalmú forma esetén kelátkötésben lévő rezet nem jelöltük a képletben.
Azt találták, hogy a bleomicinek a bleomicininaktiváló enzim (a továbbiakban röviden inaktiváló enzimként nevezzük) hatására inaktiválódnak [lásd Umezawa és munkatársai, Journal of Antibiotics, 27, 419 (1974) irodalmi helyen]. Továbbá azt találták, hogy a bleomicinek a bőrben és a tüdőben, ahol nagy aktivitást fejtenek ki, viszonylag kevéssé inaktiválódnak, míg a gyomorban, ahol ez ideig hatástalannak tartották őket, könnyen inaktiválódnak, és hogy ez az inaktiválási jelenség kevésbé határozottan jelentkezik egér 20-metilkolantrénnel kiváltott pikkelyes-sejt-rákja esetén, mint ugyanezzel kiváltott szarkómája esetén [lásd Umezawa és munkatársai, Journal of Antibiötics, 25,409 (1972) és 27,419 (1974) irodalmi helyeken]. Továbbá azt találták, hogy az ember fején és nyakán előforduló pikkelyes-sejt-rák, különösen az alacsony differenciáltságú sejtek, melyek ellen a bleomicint kevéssé hatásosnak tartották, bleomicin-inaktiváló hatást fejtenek ki [lásd Mueller és munkatársai, Cancer, 40, 2787 (1977) irodalmi helyen].
Mint az előzőekben ismertetett közleményekből látható, a bleomicin nem képes kellő hatást gyakorolni a magas bleomicin-inaktiváló enzimaktivitással bíró rákos daganatok ellen. Ez a bleomicinek továbbfejlesztését szükségessé tevő okok egyike.
Célul tüztükki olyan bleomicinszármazék létrehozását, amely enzimatikus inaktiválással szemben ellenállóbb, ezáltal lehetővé teszi a fejen, nyakon, nyelőcsőben, tüdőben és más testrészeken kialakult pikkelyes-sejt-rák hatásosabb kezelését és azoknak az adenokarcinomáknak, mint például a gyomorráknak a kezelését, melyek a hagyományos bleomicinekkel nem kezelhetők.
E cél elérése érdekében széles körű vizsgálatokat folytattunk, melyek eredményeképpen arra a felismerésre jutottunk, hogy a bleomicinek kisebb mértékben inaktiválódnak, ha a bleomicin 2,3-diamino-propánamid szerkezeti részletének amid kötésben lévő nitrogénjére helyettesítőt viszünk. Találmányunk egyik alapját ez a felismerés képezi.
A találmány alapját képező másik felismerés az, hogy a bleomicin R amincsoportjának más alkalmas amincsoportra történő kicserélésével kisebb toxicitású vegyület nyerhető.
187 835
A találmány tárgya eljárás új, inaktiváló enzimre kevéssé érzékeny bleomicinek előállítására.
A találmány további tárgya és előnyei a leírás további részében szerepelnek.
Az (I) általános képletben BM jelöléssel illetjük a bleomicin molekulának a (II) általános képletű bleomiciriek képletében szaggatott vonallal jelölt részét, és ha más jelölés nem szerepel, mind a réztartalmú, mind a rézmentes formát beleértjük.
Az 1-4 szénatomos alkiiesoport lehet például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutil-csoport.
Az (I) általános képletben X jelölésű csoportok például a következők lehetnek:
Az 1-18 szénatomos alkiiesoport lehet például: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, 3-metil-butil-,. neopentil-, η-heptil-, 3-metil-pentil-, n-hexil, 1,5-dimetil-hexil-, izohexil-, n-oktil-, η-decil-, lauril-, mirisztil-, cetilvagy sztearilcsoport.
A 2-12 szénatomos amino-alkilcsoport lehet például: 2-amino-etil-, 3-amino-propil-, 4-aminobutil-, 6-amino-hexil-, 12-amino-dodecil- vagy
4-amino-4-metil-1 -dimetil-pentilcsoport.
A helyettesítőként 1-3 halogénatomot; 1 vagy 2 fenilcsoportot; indolilcsoportot vagy egy furil-, piridil-, tiazolil- vagy piperidilcsoportot tartalmazó
1- 4 szénatomos alkiiesoport - a fenti helyettesítők közül a fenilcsoportok további helyettesítőként halogénatomot, az indolilcsoportok 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazhatnak - lehet például: 2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2-difluoretil, 2,2-dikIór-etil-, benzil-, difenil-metil-, 2-feniletil-, 2,2-difenil-etií-, 1-fenil-etil-, 1,2-difenil-etil-, 3-fenil-propil-, 2-fenil-izopropil-, 1,3-difenilpropil-, 3,3-difenil-propil-, 4-fenil-butil-, 4,4-difenil-butil-, klór-benzil-, diklór-benzil-, brómbenzil-, ρ-klór-fenil-etil-, furil-metil-, 2-furil-etil-,
2- tiazolil-metil-, 2-piridil-metil-, 3-piridil-metil-, 4pirídil-metíl-, 3-indoIiI-metil-, 2-(3-indolil)-etiI-, 4metoxi-3-indolil-metil-, 2-piperidil-metil-, 3-piperidil-metil-, 4-piperidil-metil-, 2-(2-piperidil)-etil-, 2(3-piperidil)-etil-, 2-(4-piperidil)-etil-, l-(2-piperidil)-etil-, l-(3-piperidil)-etil- és l-(4-piperidil)-etilcsoport.
Az Xj-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, melyben X, (1) vagy (2) általános képletű csoport lehet, például dimetil-amino-etil-, dietil-amino-etil-, dipropil-amino-etil-, propil-amino-etil-, dimetilamino-propil-, dietil-aminö-propil-, dipropilamino-propil-, propil-amino-propil-, dibutilamino-propil-, butil-amino-propil-, benzil-aminopropil-, 2-fenil-etil-amino-propil-, 1 -fenil-etilamino-propil-, 3-fenil-propil-amino-propil-, 4-fenil-butil-amino-propil, metil-amino-etil-aminopropil-, etil-amino-propil-amino-propil-, propilamino-propil-amino-propil-, butil-amino-propilamino-propil-, N-(butil-amino-propil)-N-metilamino-propil-, dibutil-amino-propil-amino-propil, etil-amino-butil-amino-propil-, propil-aminobutil-amino-propil-, etil-amino-propil-aminobutil-, butil-amino-propil-amino-butil-, benzilamino-etil-amino-etil-, benzil-amino-etil-aminopropil-, t^enzil-amino-propil-amino-propil-, benzilamino-butil-amino-propil-, fenil-etil-amino-propilamino-propil-, N-(fenil-etil-amino-propil)-N-metil-amino-propil-, N-(klór-benzil-amino-propil)-Nmetil-propil-, N-(bróm-benzil-amino-propil)-N metil-propil-, N-(klór-fenil-etil-amino-propil)-Nmetil-propil-, benzil-amino-propil-N,N-dimetilamino-propil-, dibenzil-amino-propil-N,N-dietilamino-propil-, vagy dibenzil-amino-propil-Nmetil-N-benzií-amirio-propil-csoport.
A naftilcsoportok lehetnek például α-naftil- és β-naftil-csoport.
A tiazolilcsoportok lehetnek például 2-tiazolil-,
3-tiazolil- és 4-tiazolil-csoport.
Az N-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-piperazinilcsoportok lehetnek például: N-benzil-4-piperazinil, N-fenil-etil-4-piperazinil-, N-benzil-3-piperazinil és N-benzil-2-piperazinilcsoport.
A bleomicin R jelölésű N-terminális aminosava bármely helyettesített vagy helyettesítetlen alifás aminocsoport lehet, de szokásos a valamely (Π 1) általános képletű bázikus természetű alifás primer amin csoport. A (III) általános képletben R, jelentése alkiléncsoportokból alkotott lánc, melyben az alkilén csoportok közé egy nitrogénatom kapcsolódhat - ilyen csoportok például az -R12-Y, -R/jés az -R12-Y1-R13-Y2-R14- képletűek, melyekben R12, R13 és R,4 alkiléncsoportot jelentenek, mind Yl5 mind Y2 (3) vagy (4) általános képletű csoportok, melyekben R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos alkiiesoport; (5) képletű csoport; feniléncsoport; R2 jelentése bármely bázikus csoport, például (6), (7), (8) általános képletű, (9), (11) képletű, (13) általános képletű, (14), (15) vagy (16) képletű csoport, melyekben R4 jelentése az előzőekben megadott; R5, R6 és R9 mindegyike adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkiiesoport; mind R7, mind R8 hidrogénatom vagy 1—10 szénatomos, adott esetben helyettesített alkiiesoport.
Az aminosav előbbiekben említett alkiléncsoport helyettesítője 1-8 szénatomos, például — CH2—,
CH3 —(CH2)2—, -CH -, — (CH2)3—, ch3 —CH2—CH -, —(CH2)4—, —(CH2)5-, —(CH2)6—és—(CH2)8—, de leggyakrabban a 2-4 szénatomos alkiléncsoportok fordulnak elő. Az előbbiekben említett alkiiesoport helyettesítők lehetnek például: hidroxil-, alkoxi- (például metoxi-, etoxi-, propoxi- és butoxiesoport, fenilcsoport (amely a következő helyettesítők közül egyet vagy többet tartalmazhat: halogénaton; ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, benziloxi- és helyettesített (-például alkoxi vagy fenoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített - benzil-oxi-csoport) és 5-13 szénatomos cikloalkilcsoport.
Ilyen helyettesített aminocsoportok például a 2-amino-etil-amino-, 3-amino-propil-amino-, 2-dimetil-amino-etil-amino-, 2-dietil-amino-etilamino-, 3-dimetil-amino-propil-amino-, 3 dietilamino-propil-amino, 3-(3-butil-amino-propilamino)-propil-amino-, 3-(2-oxi-propil-amino)propil-amino-, 3-piperidino-propil-amino-, 3-(l-fenil-etil-amino)-propil-amino-, 2-amino-propil3
-3187 835 artiino-, 3-metil-amino-propil-amino-, 3-butilamino-propil-amino-, 3-(6-amino-hexil-amino)propil-amino-, 3 trimetil-amino-propil-amino-, 3-(3-dimetil-amino-propil-amino)-propiI-amino-, 3(3-amino-propil-amino)-propil-amino-, 3-[Nmetil-N-(3-amino-propil)-amino]-propil-amino-, 3-piperidinil-propil-amino-, 3-piperazinil-propilamino, 3-[4-(3-amino-propil-piperazinil)]-propilamino-, 3-(3-piperidinil-propil-amino)-propilamino-, 3-(3-oxi-propil-amino)-propil-amino-, 3-(3-metoxi-propil-amino)-propil-amino-, 3-benziΙ-amino-propil-amino-, m-amino-metil-benzilamino-, ρ-amino-metil-benzil-amino-, 2-ciklopentil-amino-etil-amino-, 3-ciklohexil-amino-propilamino-, 4-ciklohexil-amino-butil-amino-, cikloheptil-amino-propil-amino-, 3-ciklooktilamino-propil-amino-, 3-[N-metil-N-(3-ciklooktilmetil-amino-propil)-amino]-propil-amino-, 3-ciklodekanil-metil-amino-propil-amino-, 3-{N-metilN-[3-(2-p-klór-fenil-etil-amino)-propil]-amino}propil-amino-, 3-{N-metil-N-[3-(m,p-dibenzil-oxibenzil)-amino-propil]-amino}-propií-amino-, 3-{Nmetil-N-[3-(p-ciano-benzil-amino)-propil]-amino}propil-amino-, 3-{N-metil-N-[3-(cikloundekanilmetil-amino)-propil]-amíno}-propil-amino-, 3-{Nmetil-N-[bis(m,p-dibenzil-oxi-benzil)-aminopropilj-aminoj-propil-amino-, 3-{N,N-dimetil-N[3-(dibenzil-amino)-propil]-amino}-propil-amino-,
3-{N,N-dietil-N-[3-(dibenzil-amino-propil)]aminoj-propil-amino-, 3-{N,N-dimetil-N-[3-(N,Ndimetií-N-(3-dibenzil-amino-propil)-amino)-propil]-amino}-propil-amino-, 3-{N,N-dimetil-N-[3(N,N-dimetil-N-(3-ciklooktil-metil-amino-propil)amino)-propil]-amino}-propíl-amíno-, 3-[4-(3-dibenzil-amino-propil)-piperidil]-propil-amino- és 3-{4-[3-(ciklooktíl-metil-amino)-propil]-piperidil}propil-amino-csoport.
Előnyös vegyüíetként említhetők meg azok, amelyekben R jelentése 3-[/S/-l'-fenil-etil]-aminopropil-amino- vagy 3'-(n-butil-amino-propil)amino-propil-amino-csoport és azok, amelyek a (IV) általános képletű amin-maradékot tartalmazzák, mely képletben A' jelentése (21) vagy (22) általános képletű csoport, a csoportok képletében Rl0. és R,,. jelentése az előzőekben megadott; B' jelentése (20) általános képletű csoport, mely képletben Ri2. jelentése 1) fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport; a fenilmagon adott esetben, egy vagy több helyettesítőt tartalmazó fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, a helyettesítők lehetnek halogénatom; cianocsoport; benzil-oxi-csoport vagy 5-13 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; és Rl3, jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, vagy a fenilmagon egy vagy két benzil-oxi-csoport helyettesítőt hordozó benzilcsoport.
Ezek a vegyületek tüdőre kifejtett viszonylag alacsony toxicitásuk miatt előnyösek.
Külön előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R jelentése 1-fenil-etilamino-propil-amino-, butil-amino-propil-aminocsoport vagy (V) általános képletű aminocsoport, mely képletben Aj (21) vagy (22) általános képletű csoportot jelent - a képletben mind Rl0. mind R,r rövidszénláncú alkilcsoportot vagy benzilcsoportot 4 jelent -; Bj (23) általános képletű csoport - mely képletben R,2. jelentése 1) fenil-(rövidszénláncú)alkil-csoport, mely a fenilmagon egy vagy két helyettesítőt tartalmazhat, a helyettesítők a) halogénatom, b) cianocsoport, c) benzil-oxi-csoport, vagy 2) 5-13 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport; és R,y jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy két benzil-oxi-csoporttal helyettesített benzilcsoport.
Az X és R helyettesítők jelentéseinek alábbi kombinációit tartalmazó vegyületek különösen alacsony toxikus hatással bírnak a tüdőre:
Azok az (amido)-N-helyettesített bleomicinek, melyekben X jelentése izopropil-, /S/-l-fenil-etil-, dietil-amino-1 -metil-butil-, dibutil-amino-propilvagy n-butil-amino-propil-amino-propil-aminocsoport és R jelentése 1-fenil-etil-amino vagy N-(rövidszénláncú)alkil-N-(halogén-benzil-aminopropil)-amino-propil-amino-csoport és e vegyületek sói, azok az (amido)-N-helyettesített belomicinek, melyekben X jelentése 3-8 szénatomos alkil-, 1,5-dimetil-hexil-, benzil-, 1-fenil-etil-aminopropil-, di-n-butil-amino-propil-, n-butil-aminopropil-amino-propil-, N-metil-N-benzil-N-(dibenzil-amino-propil)-amino-propil- vagy N-metil-N(halogén-fenil-etil-amino-propil)-amino-propilcsoport és R jelentése N-metíI-N-(halogén-feniletil-amino-propil)-amino-propil-amino-, N-metilN-benzil-N-(dibenzil-amino-propil)-amino-propilamino-, N-metil-N-[bisz(3,4-dibenzil-oxi-benzil)amino-propilj-amino-propil-amino-, N-metil-Nmetil-N-(dibenzil-amino-propil)-amino-propilamino-, N-etil-N-etil-N-(dibenzil-amino-propil)amino-propil-amino-, N-metil-N-(ciklooktil-metilamino-propil)-amino-propil-amino- vagy N-metilN-(ciano-benzil-amino-propil)-amino-propilamino-csoport, és e vegyületek sói.
A találmány szerinti eljárással előállított előnyős vegyuletekre az 1. táblázatban adunk példákat. Az 1. táblázatban a vegyület nevében szereplő „BLM” rövidítés bleomicint jelent, és az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen jelöljük: „R helyettesítő neve(amino maradék)-(amido)-N-[X helyettesítő neve]-BLM.”
Az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állítjuk elő.
Valamely (VI) általános képletű vegyületet, vagy annak karboxilcsoporton helyettesített reakcióképes származékát valamely - későbbiekben megadandó - aminnal kondenzáljuk. A (VI) általános képletben BM jelentése a bleomicin váz egy része, Ro jelentése hidroxilcsoport vagy R-nek az (I) általános képletnél megadott bármely jelentése, Xo jelentése hidroxilcsoport vagy —NH—X általános képletű csoport; Ro és Xo helyettesítők közül legalább az egyik hidroxilcsoport és X jelentése az (I) általános képletben megadott.
Ha a (VI) általános képletben Xo jelentése hidroxilcsoport, a kondenzációs reakció végrehajtásához (VII) általános képletű amint használunk - a képletben X jelentése az előzőekben megadott -, míg ha a (VI) általános képletben Ro jelentése hidroxilcsoport és Xo —NH—X - X jelentése az előzőekben megadott -, (VIII) általános képletű amint alkalmazunk - a képletben R jelentése az előzőek-4187 835
I. táblázat
A vegyület vegyület neve Rövidítés sorszama
1.
2.
3.
4.
5.
6.
. 7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17,
18.
19.
20. ,21. 22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
2-(4'-imidazplilj-etil-amino-(amido)-N-[metil]-BLM
2-(4'-imidazoliI)-etil-amino-(amidoj-N-[etíl]-BLM
2-(4'-imidazolil)-etil-aniino-(amido)-N-[izopropil]-BLM
2-(4'-imidazolil)-etil-dmino-(amido)-N-[benzil]-BLM
2-(4'-imidazolil)-etíl-amino-(amído)-N-[3-(/S/-l'-fenil-etil)-amino-propíl]-BLM
2- (4'-imidazolil)-etiI-amino-(amido)-N-[2-amino-etil]-BLM
4-guanidino-butil-amino-(amido)-N-[izopropil]-BLM
4-guanidino-butil-amino-(amido)-N-[í',6'-dimetil-heptil]-BLM 1
4-guanidino-butiI-amino-(amido)-N-[2',2',2'-trifluor-etil]-BLM
4-guanidino-butil-amino-(amido)-N-[oktil]-BLM
4-guanidino-butil-amino-(amido)-N-[3-(/S/-r-feniI-etil)-amino-propil]-BLM
4-guanidino-butil-amino-(amido)-N-[3(di-/n-butil/-amino)-propil]-BLM
4-guanidino-butil-amino-(amido)-N-[lauril]-BLM
4-guanidino-butil-arnino-(anndo)-N-[benzil]-BLM
4-guanidino-butil-amino-(amido)-N-[difenil-metil]-BLM
4-guanidino-butil-amino-(amido)-N-[r,2'-difenil-etil]-BLM
4-guanidino-butil-amino-(amido)-N-[p-naftiI]-BLM
4-guanidino-butil-amino-(amido)-N-[2-furil-metil]-BLM
4-guanidino-butil-amino-(amido)-N-[3-piridil-metil]-BLM
4- guanidino-buti!-amino-(amido)-N-[2-tiazolil-metil]-BLM
3- (/S/-r-fenil-etil)-amino-propil-amino-(amido)-N-[izopropi i]-BLM
3-(/S/-1 '-fenil-etil)-amino-propil-amino-(amido)-N-[3-(/S/-1' fenil-etil)-amino-propiI]-BLM
3-(/S/-r-feni]-eti!)-amino-propil-amino-(amido)-N-[benzil]-BLM
3-(/S/-r-fenil-etil)-amino-propil-amino-(amido)-N-[4-klór-benzil]-BLM
3-(/S/-1 '-fenil-etil-amino)-propil-amino-(amido)-N-[sztearil]-BLM
3-(/S/-r-fenil-etil-amino)-propil-amino-(amido)-N-[lauril]-BLM
3-(/S/-l'-fenil-etil-amino)-propil-amino-(amido)-N-[oktil]-BLM
3-(/S/-r-fénil-eti[-aminoj-propil-amino-(amido)-N-[5-metox;-indol-3-il-eti[j-BLM
3-(/S/-r-fenil-etil-amino)-propil-amino-(amido)-N-{12-amino-do-dekanil]-BLM
3-(/S/-1 '-fenil-etil-amino)-propil-amino-(amido)-N-[ 1 ',2'-difenil-etil]-BLM
3-(/S/-l'-feniI-etil-amino)-propil-amino-(amido)-N-[difenil-metiI]-BLM
3-(/S/-1 '-fenil-etil-amino)-propil-amino-(amido)-N-[ 1,6-dimetil-heptil]-BLM
3-(/S/-1 '-fenil-etil-amino)-propil-amino-(amido)-N-[2-( 1 -piperazinil)-etil]-BLM
3-(/S/-r-fenil-etil-amino)-propil-amino-(amido)-N-[3-(di-n-butil-amino)-propil]-BLM
3-(/S/-r-fenil-etil-amino)-propil-amino-(amido)-N-[N-benziÍ-piperazin-4-il]-BLM
3-(/S/-1 '-fenil-etil-amino)-propiI-amino-(anndo)-N-[4-dietil-amino-1 -metil-butil]-BLM
3-[N-metil-N-(3-n-butil-amino-propil)-amino]-propil-amino (amido)-N-[izopropil]-BLM
3-[N-metil-N-(3-n-biitil-amino-propil)-amino]-propil-amino(amido)-iI-{3-[N-metil-N-(3-n-butilamino-propil)-amino]-propil}-BLM '
3-{N-metil-N-[3-(4-klór-benzil)-amino-propil]-amino}-propií-amino-(amido)-N-[3-/S/-l'-fenil-etil)amino-propil]- BLM
3-{N-metil-N-[3-(4-klór-benzil)-amino-propil]-amino}-propP-amino-(amido)-N-[oktil]-BLM
5- ÍN-metil-N-iS-^-klór-benziÓ-amino-propill-aminoj-propi’-amino-iamidoi-N-il^-difenil-etil)-BLM
3-{N-metil-N-[3-(4-klór-benzil)-amino-propil]-ámino}-propr-amino-(amido)-N-[l,5-dimetil-hexil]-BLM
3-{N-metil-N-[3-(2-(4-klór-fenil)-etil)-amino-propil]-amino}-propil]-amino-(amido)-N-[3-(/S/-l'-fenil-etil)-amino-propil]-BLM
3-{N-metil-N-[3-(2-(4-klór-fenil)-etil)-amino-propil]-amino}- propil-amino-(amido)-N-[oktil]-BLM 3-{N-metiI-N-[3-(2-(4-klór-fenil)-etil)-amino-propilÍ-amino}-propil-amino-(amido)-N-{3-[N-metil-N-[3-(2-(4-kIór-feniI)-etiI)-amino-propiI]-amino]-propil}-BLM
3-{N-metil-N-[3-(2-(4-klór-fenil)-etil)-amino-propil]-amino}propil-amino-(amido)-N-[3-(di-n-butil-amino)-propil]-BLM
3-{N-metil-N-benzÍl-N-[3-(dibenzil-amino)-propil]-amino}-propiI-ammo-(amido)-N-[3-(/S/-l’-fenil-etil)-amino-propil]-BLM
3-{N-metil-N-benzil-N-[3-(dibenzil-amino)-propil]-amino}-propil-amino-(amido)-N-[oktil]-BLM
3-{N-metil-N-benzil-N-[3-(dibenzil-amino)-propil]-amino}-propil-amino-(amido)-N-{3-{N-metil-N-benzil-N-[3-(dibenzil-amino)-propil]-amino}-propil}-BLM
3-{N-metil-N-benzil-N-[3-(dibenzil-amino)-propil]-amino}-propil-amino-(amido)-N-[3-[N-melil-N-(3-n-butil-amino-propil)]-amino-propil]-BLM
3-{N-metil-N-benzil-N-[3-(dibenzil-amino)-propil]-amino}-propil-ámino-(amido)-N-[benzil]-BLM
3-{N,N-dimetil-N-[3-(dibenzil-amino)-propil]-amino}-propi!-amino-(ainido)-N-[3-(/S/-l'-fenil-etil-amino-propil]-BLM
3-{N,N-dimetil-N-[3-(dibenziI-amino)-propil]-amino}-propii-amino-(amido)-N-(n-oktil]-BLM
3-{N,N-dimetil-N-[3-(dibenztl-amino)-propil]-amino}-propií-amino-(amido)-N-[3-(di-n-butil-amino)-propil]-BLM
3-{N,N -dietil]-N-[3-(dibenzil-amino)-propil]-amino}-propil- amino-(amido)-N-[3-(/5/-1 '-fenil-etil)-amino-propil]-BLM
3-{N,N-dietil-N-[3-(dibenzil-amino)-propil]-amino}-propil-amino-(amido)-N-(oktil]-BLM
3-{N,N-diettl~N-[3-(dibenzil-amino)-propil]-amino}-propil-£mino-(amido)-N-[3-(di-n-butil-amino)-propil]-BLM
3-{N-metil-N-[3-(cikíooktil-metil-amino)-propill-amino}-propil-amino-(amido)-N-[3-(di-n-butil-amino)-propil]-BLM
3-{N-metil-N-[3-(ciklooktil-metil-amino)-propil-amino}-propil-amino-(amido)-N-[oktilJ-BLM
3-{N-metil-N-[3-(ciklooktil-metil)-amino-propill-amino}-propil-amino-(amido)-N-[3-(/S/-l'-fenil-etil-amino)-propil]-BLM dH-MMA dH-MEA dH-IPA dffBA dH-PEP dH-EDA dB2-IPA dB2-DHA dB2-TFEA dB2-OCT dB2-PEP dB2-BPA dB2-LAA dB2-BA dB2-ADPM dB2-DPE dB2-NA dB2-FFA dB2-AMPY · dB2-ATZ dPEP-IPA dPEP-PEP dPEP-BA dPEP-CBA dPEP-STE dPEP-LAA dPEP-OCT dPEP-MTA dPEP-DAD dPEP-DPE dPEP-ADPM dPEP-DHA dPEPAPZ dPEP-BPA dPEP-ABP dPEP-ADP dBAPP-IPA dBAPP-BAPP dMCLBZ-PEP dMCLBZ-OCT dMCLBZ-DPE dMCLBZ-DHA dMCLPE-PEP dMCLPE-OCT dMCLPE-MCLPE dMCLPE-BPA dMTBZ-PEP dMTBZ-OCT dMTBZ-MTBZ dMTBZ-BAPP dMTBZ-BA dMMDBZ-PEP dMMDBZ-OCT dMMDBZ-BPA dEEDBZ-PEP dEEDBZ-OCT dEEDBZ-BPA dMCO-BPA dMCO-OCT dMCO-PEP
-5187 835
A vegyület vegyület neve Rövidítés sorszama
61.
62.
63.
64.
65.
3-!N-metil-N-[3-(4-ciano-benzil-amino)-propil]-amino}-propil-amino-(amido)-N-[3-(di-n-butil-aminoj'propil]- BLM
3-íN-mctil-N-[3-(4-ciano-benzil-amino)-propil]-amino}-propil-amino-(amido)-N-[oktil]-BLM
3-{N-metil-N-[3-(4-ciano-benzil-amino)-propil]-amino}-propil-amino-(amido)-N-[3-(/S/-r-fenil-etil-amino)-propil]-BLM
3-{N-metil-N-[3-bisz(3,4-dibenzil-oxi-benzil)-amino-propil]-amino}-propil-amino-(amÍdo)-N-[3-(/S/-1 '-fenil-etil)-amino-propil]- BLM
3-{N-metil-N-[3-bisz(3,4-dibenzil-oxi-benzil)-amino propil]-amino}-propil-amino-(amino)-N-[n-oktil]-BLM dMCNBZ-BPA dMCNBZ-OCT
ÓMCNBZ-PF.P dMDDBZOBZ-PEP dMDDBZOBZ-OCT ben megadott. Adott esetben a kondenzációs termékből eltávolítjuk a rezet, hogy az (I) általános , képletű (amído)-N-helyettesített bleomicint nyerjük. Továbbá, adott esetben valamely (amido)-Nhelyettesített bleomicinből ismert módon sót képzünk.
A (VI) általános képletű vegyületeket vagy azok 2 karbonilcsoporton helyettesített reakcióképes származékát (VII) vagy (VIII) általános képletű aminnal a sav-amid kötés létrehozására szokásos eljárás szerint, előnyösen a peptidkémiában szokásos eljárások szerint kondenzáljuk. Valamely (VI) általa- 2 nos képletű vegyület (VII) vagy (VIII) általános képletű aminnal való reagáltatását olyan, a karbonilcsoportot aktiváló reagensek jelenlétében végezzük, melyeket erre a célra a peptidkémiában alkalmaznak. Más megoldás szerint az (I) általános képletű vegyületeket valamely (VII) vagy (VIII) általános képletű aminnak (VI) általános képletű vegyület karbonilcsoporton helyettesített reakcióképes származékával való reakciójával nyerjük. A származékok lehetnek például a (VI) általános képletű vegyületeknek valamely, a karbonilcsoport aktiválására alkalmas reagenssel adót termékei vagy a (VI) általános képletű vegyületek karbonilcsoportjával képzett 3-amino-propil-észterek. Aktiváló reagensek például a 6-klór-l-(4-klór-benzol)-szulfonil-oxi-benzotriazol, az N-etil-5-fenil-izooxazólium-3'-szulfonát, az N-terc-butil-5-metil-izooxazólium-perklorát, az N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2dihídro-kinolin (FEDQ), a di-4-nitro-fenil-szulfit, a trí-4-nitro-feniI-foszfit, a 4-nitro-fenil-triklóracetát, a diciklohexil-karbodiimid (DCC), az 1 -etil- 4 3-(3-di-metil-amino-propil)-karbodiimid, az 1-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid, a difenilkarbodiimid, a di-4-tolil-karbodiimid, a di-izopropil-karbodiimid, a difenil-foszfor-azidát (DPPA) és a dietil-foszforocianidát (DEPC) 5
A (VI) általános képletű vegyületek reakcióképes, karboxil-csoporton helyettesített származékai ként említhetjük azokat a vegyületeket, melyeket az előzőekben felsorolt aktiválószereknek karbonilcsoporttal való reagáltatásával nyerünk; azokat 5 melyeket az előzőekben felsorolt aktiválószerek és kondenzálószerek, például 4-nitro-fenol, 3,4-dinitro-fenil, pentaklór-fenol, 2,4,5-triklór-fenol, pentafluor-fenol, N-hidroxi-szukcinimid, 1-hidroxibenzotriazol, N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarbc- 6 ximid együttes alkalmazásával nyerünk; például a (VI) általános képletű vegyületek 3-amino-propi’észterét és mono-helyrttesitett 3-amino-propi!észtereit, például a 3-acetil-amino-propil-észtert, a 3-szukcinil-amino-propil-észtert, 3-benzoil-amino- 6 propil-észtert, a 3-benzil-amino-propil-észtert, a 3-p toluol-szulfonil-amino-propil-észtert, a 3-(2,4dinítro-fenil)-amino-propil-észtert, a 3-(3,5-dimetiI- 3 -oxi-ci klohexén-1 -il)-amino-propil-észtert, a 3-(terc-butoxi-karboniI)-amino-propil-észtert és a 3-(szalicilidén)-imino-propil-észtert.
A koncenzálást általában oldószerben végezzük. Bármely olyan oldószert használhatunk, amely nem vesz részt a reakcióban, de előnyös az olyan poláris oldószerek használata, melyek a (VI) általános képletű kiindulási vegyületet oldják. Ilyen oldószerek például a víz, a dimetil-formamid, a dimetil-acetamid, az acetonitril és ezek elegyei. A (VII) vagy (VIII) általános képletű aminok moláris aránya a (VI) általános képletű vegyüiethez általában 0,5-20, előnyösen 1-10. Bár a reakcióhőmérséklet függ az alkalmazott oldószertől és egyéb körülményektől is, általában — 15 °C és 45 °C közötti, előnyösen - 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékletet alkalmazunk. A reakcióidő 1-70 óra. A kívánt vegyületet 40-80%-os hozammal nyerjük. Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást.
A (VI) általános képletű vegyület réztartalmú formáját és adott esetben az előbbiekben felsorolt adalékanyagokat vízben, dimetil-formaldehídben, acetonitrilben vagy ezek eíegyében oldjuk. Az oldathoz az előzőekben megadott aktiválószert adjuk, miközben az oldatot -5 °C és 15 °C közötti hőmérsékleten tartva keverjük. Ha szükséges, az elegy pH-ját szervetlen savval vagy bázissal, például sósavval vagy nátrium-hidroxiddal, vagy szerves bázissal, például trietil-aminnal vagy N-metilmorfolinnal az aktiváláshoz szükséges értékre állítjuk. Ezután az elegyhez hozzáadjuk az aminkomponenst önmagában vagy beállított pH-jú oldata formájában. A kapott elegyet keverjük, adott esetben pH-ját az előzőekben megadott módon beállítjuk. 1-70 órás keverés után a találmány szerinti eljárás termékeként a kívánt vegyületet nyerjük.
Az így nyert származék izolálását a,következő módon végezzük. A rakcióelegyhez a kivánt termék kicsapására valamely szerves oldószert, például acetont vagy étert adunk. A csapadékot desztillált vízben oldjuk, majd az oldat pH-ját 6,0 értékre állítjuk, és sómentesítés céljából adszorptív gyantával, például desztillált vizes Amberlite® XAD-2-vel (Rohm and Haas Co.) töltött oszlopra viszünk, a kívánt termék a gyantán adszorbeálódik. Az oszlopot a só eltávolítására desztillált vízzel mossuk és savas vizes metanollal - melynek összetétele 1 :4 térfogatarányú 1/50 n hidrogén-klorid és metanol elegye - eluáljuk, a 290 mp körüli értéken adszorp-61
187 835 ciós maximumot mutató frakciókat összegyűjtjük. Az egyesített frakciókat Dowex® 44-gyel semlegesítjük (a Dow Chemical Co. hidroxil-típusú anioncserélő gyantája), majd csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. A származékot nyers por formájában nyerjük. Egyes esetekben a sómentesítési lépés elhagyható és a desztillált vízben oldott csapadékot közvetlenül az eljárás második lépésébe vihetjük.
A második lépésben a nyers por desztillált vizes oldatát pH 4,5-ös 1/20 mol/l ecetsav-nátriumacetát pufferral ekvilibrált, nátrium formájú CMSephadex ® C-25-tel (Pharmacia Fine Chemicals Co.) töltött oszlopon engedjük át, a kívánt termék adszorbeálódik az oszlopon. Ezután az adszorbeált anyagot lineáris koncentrációgradiens eljárással eluáljuk, a koncentrációgradienst úgy hozzuk létre, hogy az előbbiekben megadott pufferhez folyamatosan nátrium-kloridot adunk, míg ez utóbbi koncentrációja fokozatosan eléri az 1,0 mól/1 értéket. Ebben a lépésben az el nem reagált reagensek és a melléktermékek a kezdeti szakaszban eluálódnak és ultraibolya abszorpciós segítségével elkülöníthetők. Ha a kívánt terméket tartalmazó frakciót szennyezettnek találjuk, a kromatografálást a szennyezések eltávolítására megismételjük.
Alternatív megoldásként az előzőekben ismertetett kromatográfiás eljárás helyett más kromatográfiás tisztítási eljárást is alkalmazhatunk, például használhatunk Amberlite® XAD-2 adszorptív gyantát. A nyers termék vizes oldatát a pufferes, például 1%-os vizes ammónium-acetát-oldatos gyantával töltött oszlopon engedjük át, a kívánt termék a gyantán adszorbeálódik. Az adszorbeált anyagot lineáris koncentráció gradiens eljárással eluáljuk, a pufferhez folyamatosan metil-alkoholt adunk, úgy, hogy a pufferben növekvő metil-alkohol koncentráció legyen. Mivel a reagálatlan reagensek a kezdeti szakaszban eluálódnak, a melléktermék nagy része pedig később, ezek a terméktől ultraibolya abszorpciós ellenőrzés segítségével elkülöníthetők. Ha a kívánt frakciót szennyezettnek találjuk, a szennyezéseket ismételt kromatografálással teljesen eltávolíthatjuk.
A két ismertetett kromatográfiás eljárás különkülön alkalmazható vagy egymással kombinálhatok. A kívánt terméket tartalmazó tisztított frakciót adszorpciós gyantával, például Amberlite® XAD-2-vel sómentesítjük és liofilizáljuk, a réztartalmú (amido)-N-helyettesített bleomicint kék, amorf por formájában kapjuk.
A rézmentes formát a réztartalmú formából a réznek valamely ismert eljárással, például a 31875./ 77. számú japán szabadalmi leírásban ismertetett módon etilén-diamin-tetraacetát alkalmazásával, nyerjük. Az alábbiakban a réz eltávolítását bemutató példát ismertetünk,
A réztartalmú terméket desztillált vízben oldjuk, az oldatot desztillált vizes Amberlite® XAD-2-vel töltött oszlopon engedjük át, a réztartalmú tennék a gyantán adszorbeálódik. Ezután a gyantát nátrium-kloridot és 5% etilén-diamin-tetraacetát-dinátrium-sót (EDTA.2 Na) tartalmazó vizes oldattal mossuk, az EDTA.2 Na-tal a rézionokat eltávolítjuk, így a gyantán adszorbeálva a rézmentes (amido)-N-helyettesített bleomicin marad vissza. Ezt követően a gyantát az EDTA.2 Na eltávolítására nátrium-klorid-oldattal majd desztillált vízzel mossuk, végül savas vizes metanollal, például 1/50 ή 5 vizes hidrogén-klorid és metilalkohol 1-: 4 térfogatarányú elegyével eluáljuk, a 290 mg körül abszorpciós maximumot mutató frakciókat összegyűjtjük. Az egyesített frakciók pH-ját hidroxil-formájú Dowex® 44-gyel (Dow Chemical Co.) 6,0 értékre állít10 juk, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. Rézmentes (amido)-N-helyettesített bleomicin sósavas sót nyerünk fehér amorf por formájában. Ha a nátrium-klorid és a vizes hidrogén-kloridoldat helyett nátrium-szulfátot és vizes kénsavat 15 használunk, a vegyületet szulfátsója formájában nyerjük. Ehhez hasonlóan a vegyület bármely kívánt sója formájában előállíthatjuk az eluciós lépésben alkalmazott só és sav alkalmas megválasztásával. Ilyen módon nyert sók például a sósavas
2° són és a szulfátsón kívül az acetát-, tartarát-, citrát-, maleát- és laktátsók.
Ha az előzőekben ismertetett eljárással előállított (amido)-N-helyettesített bleomicineket 6 n hidrogén-kloriddal 105 °C hőmérsékleten 20 órán át hid25 rolizáljuk, az R—H általános képletű aminon és az X—NH2 általános képletű aminon vagy az emlí. tett aminok bomlástermékein kívül egyes esetekben a bleomicinekre jellemző bomlástermékeket, például L-treonint, P-amino-3-(4-amino-6-karboxi-530 metil-pirimidin-2-il)-propionsavat, 4-amino-3hidroxi-2-metil-n-pentánsavat, β-hidroxi-L-histidint, β-amino-L-alanint és 2'-(2-amino-etil)-2,4'bitiazol-4-karbonsavat is detektálunk. Ez a tény alátámasztja azt az állítást, hogy az (amido)-N35 helyettesített bleomicinek kémiai szerkezete az előzőekben ismertetett (I) általános képletnek megfelelő.
Ha a kiindulási anyagként használt (VI) általános képletű vegyületekben Xo jelentése hidroxilcso40 port és Ro jelentése bleomicin terminális aminosav maradéka, (Via) általános képletű - réztartalmú dezamidobleomicineket nyerünk, a képletben BM és R jelentése az előzőekben megadott. A vegyületek előállítására (II) általános képletű rézmentes 45 bleomicineket hidrolizálunk patkányból származó vagy marha- vagy sertésmájból kivont inaktiváló enzimmel.
Például marhamájat foszfátpufferben homogenizálunk, 8000 fordulatszámmal .lecentrifugáljuk.
50 A felülúszót foszfát pufferrel szemben dializáljuk, így nyers enzimoldatot nyerünk. Ehhez az enzimoldathoz adjuk hozzá a bleomicinek foszfátpufferes oldatát. Az elegyet 37 °C hőmérsékleten 5—48 órán át reagáltatjuk, majd a reakcóelegyet megfelelő 55 módszerrel elkülönítjük a fehérjétől. [A fehérjét eltávolíthatjuk például 5%-os triklór-ecetsav-oldattal (TCA) történő kicsapással, a csapadék centrifugálással való elkülönítésével, majd a csapadék 5%os TCA-oldattal való háromszori kimosásával, a θθ mosófolyadékot összegyűjtjük.] A fehérjementes elegyet semlegesítjük, a tennék réz-keláttá alakítására feleslegben lévő réz-acetáttal keverjük össze. Ezt követően sómentesítés céljából a réz-kelátot desztillált vizes Dowex® HP 40 adszorpciós gyantá65 val töltött oszlopon engedjük át, a gyanta a kívánt
-7187 835 terméket adszorbeálja. A sót desztillált vízzel kimossuk az oszlopból, majd az adszorbeált anyagot 1 /50 n hidrogén-klorid oldat és metil-alkohol 1 : 4 térfogatarányú elegyével eluáluk, a 290 mM körül abszorpciós maximumot mutató frakciókat összegyűjtjük. Az összegyűjtött frakciókat hidroxil-típusú Dowex® 44 anioncserélő gyantával (Dow Chemical Co.) semlegesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. A kapott port desztillált vízben oldjuk és nátrium-típusú CM-Sephadex® C-25 gyantával (Pharmacia Fine Chemicals Co.) töltött, előzetesen pH 4,5-ös 1/20 mol/1 ecetsav, nátrium-acetát pufferrel ekvilibrált oszlopon engedjük át. Az anyag a gyantán adszorbeálódik. Az adszorbeált fázist a fenti pufferhez az 1,0 mol/1 nátrium-klorid koncentráció eléréséig folyamatosan hozzáadott nátrium-kloriddal létrehozott lineáris koncentráció gradienssel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó kék színű eluátumfrakciókat összegyűjtjük, az előzőekben ismertetett módon Diaion® HP 40-nel sómentesítjük és liofilizáljuk. Réztartalmú dezamidobleomicineket nyerünk kék amorf por formájában, 70-85%-os hozammal.
Ha a kiindulási anyagként alkalmazott (VI) általános képietü vegyületekben Xo jelentése —NH—X - X jelentése az előzőekben megadott - és Ro jelentése hidroxilcsoport (VIb) általános képletű amido-(N)-helyettesitett bleomicinsavakat nyerünk, a képletben BM jelentése az előzőekben megadott. A vegyület előállítását a következő példában mutatjuk be.
Az előzőekben ismertetett inaktiváló enzimmel az ismert bleomicin B2-t dezamidobleomicin B2-vé alakítjuk, mely vegyület a (VI) általános képletű vegyületek körébe tartozó és benne Ro helyettesítő jelentése agmantin. Ezt a dezamidobleomicint valamely (VII) általános képletű aminnal - a képletben X jelentése az előzőekben megadott - az előzőekben ismertetett módon reagáltatjuk, amido-(N)helyettesített bleomicin B2 képződik, melynek képletében Ro helyettesítő jelentése agmantin, majd a kapott vegyületet valamely ismert gomba-micéliummal, például az IFO 8502 számon deponált gomba-micéliummal (Institute fór Fermentation, Osaka) hidrolizáljuk, a kívánt terméket kapjuk 70-85%-os hozammal.
A (VIc) általános képletű dezamidibleomicinsav olyan, a (VI) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyület, melynek képletében mind Xo, mind Ro jelentése hidroxilcsoport. Valamely ismert bleomicinsavból (lásd a 3 886 133. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban) az előzőekben ismertetett inaktiváló enzimmel elállítható. Ugyancsak előállítható a (Via) általános képletű dezamidobleomicin B2-ből - a képletben R jelentése agmantin - hidrolízissel az előzőekben említett gomba-sejt alkalmazásával. A hozam 70-85%.
A (VII) általános képletű aminok közé tartozik például a metil-amin, etil-amin, n-propil-amin, izopropil-amin, n-butil-amin, izobutil-amin, t-butil-amin, n-pentil-amin, 3-metil-butil-amin, neopentil-amin, n-heptil-amin, 3-metil-pentil-amín, n-hexil-amin, 1,5-dimetil-hexil-amin, izohexilamin, n-oktil-amin, n-decil-amin, lauril-amin, mirisztil-amin, cetil-amin, szeatil-amin, 2-amino-etil8 . amin, 3-amino-propil-amin, 4-amino-butil-amin, 6-amino-hexil-amin, 12-amino-dodecil-amin, 4amino-4-metiI-1 -dimetil-pentil-amin, 2,2,2-trifluoretil-amin, 2,2,2-triklór-etil-amin, 2,2-difluor-etíl5 amin, 2,2-diklór-etil-amin, benzil-amin, difenilmetil-amín, 2-fenil-etil-amin, 2,2-difenil-etil-amin, l-fenil-etil-amin, 1,2-difenil-etil-amin, 3-fenilpropil-amin, 2-fenil-izopropil-amin, 1,3-difenilpropil-amin, 3,3-difenil-propil-amin, 4-fenil-butil. amin, 4,4-dífeníl-butiI-amin, klór-benzil-amin, diklór-benzil-amín, bróm-benzil-amin, p-klór-feniletil-amin, furil-metil-amin, 2-furil-etil-amin, 2-tiazolil-metil-amin, 2-piridiI-metil-amin, 3-piridilmetil-amin, 4-piridil-metil-amin, indolil-metilamin, indolil-etil-amin, 4-metoxi-indoIil-metilamin, 2-piperidil-metíl-amin, 3-piperidil-metilamin, 4-piperidil-metil-amin, 2-(2-piperidil)-etiIamin, 2-(3-piperidil)-etil-amin, 2-(4-piperidil)-etil_ amin, l-(2-piperidil)-etil-amin, l-(3-piperidiI)-etilυ amin, l-(4-piperidil)-etil-amin, 2-(piperidino)-etiIamin, 2-piperazil-metil-amin, 2-(2-piperazíl-etiI)amin, 2-(piperidino)-etil-amin, 3-piperidino-propilamin, dimetil-amino-etil-amin, dietíl-amino-etilamin, dipropil-amino-etil-amin, propil-amino-etil25 amin, dimetil-amino-propil-amin, dietíl-aminopropil-amin, dipropil-amino-propil-amin, propilamino-propil-amin, dibutil-amino-propil-amin, butil-amino-propil-amin, benzil-amino-propilamin, 2-fenil-etil-amino-propil-amin, l-fenil-etíl30 amino-propil-amin, 3-fenil-propil-amino-propilamin, 4-fenil-butil-amino-propil-amin, metilamino-etil-amino-propil-amin, etil-amino-propilamino-propil-amin, propil-amino-propil-aminoσ propil-amin, butil-amino-propil-amino-propil°5 amin, N-(butil-amino-propil)-N-metil-aminopropil-amin, dibutil-amino-propil-amino-propilamin, pentil-amino-propil-amino-propil-amin, etilamino-butil-amino-propil-amin, propil-aminobutil-amino-propil-amin, etil-amino-propil-amino40 butil-amin, butil-amino-propil-amino-butil-amin, benzil-amino-etil-amino-etil-amin, benzil-aminoetil-amino-propil-amin, benzil-amino-propilamino-propil-amin, benzil-amino-butil-aminopropil-amin, fenil-etil-amino-propil-amino-propil45 amin, N-(fenil-etil-amino-propil)-N-metil-aminopropil-amin, N-(klór-benzil-amino-propil)-N/ metil-amino-propil-amin, N-(bróm-benzil-aminopropil)-N-metil-amino-propil-amin, N-(klór-feniletil-amino-propil)-N-metil-amino-propil-amin, di50 benzil-amino-propil-N,N-dimetil-amino-propilamin, a-naftil-amin, β-naftil-amin, N-benzil-4piperidil-amin, N-fenil-etil-4-piperazinil-amin, N-benzil-3-piperazinil-amin, és az N-benzil-2piperazinil-amin.
Előnyösek azok a (VIII) általános képletű primer alifás aminok, melyeknek az aminocsoporton kívül még egy a reakcióban részt vevő bázikus csoportjuk van. Ilyen aminok például a 2-amino-etil-amin, 3-amino-propil-amin, 2-dimetil-amino-etil-amin,
2-dietil-amino-etil-amin, 3-dimetil-amino-propilamin, 3-dietil-amino-propil-amin, 3-(3-butiIamino-propil-amino)-propil-amin, 3-(2-hidroxipropil-amino)-propií-amin, 3-piperidino-propilamin, 3-(l-fenil-etil-amino)-propil-amin, 2-amino65 propil-amin, 3-metil-amino-propil-amin, 3-butil-81
187 835 amino-propil-amin, 3-(6-amino-hexil-amino)propil-amin, 3-trimetil-amino-propil-amin, 3-(3-dimetil-amino-propil-amino)-propil-amin, 3-(3-amino-propil-amino)-propil-amin, 3-[N-metil-N-(3amino-propil)-amino]-propil-amin, 3-pirrolidinilpropil-amin, 3-piperidinil-propil-amin, 3-piperazinil-propil-amin, 3-[4-(3-amino-propil)-piperazinil]propil-amin-3-(3-pirrolidinil-propií-amino)-propilamin, 3-(3-piperidinil-propil-amino)-propil-amin, 3-(3-hidroxi-propil-amino)-propil-amin, 3-(3-metoxi-propil-amino)-propil-amin, 3-benzil-aminopropil-amin, m-amino-metil-benzil-amin, p-aminometil-benzil-amin, 2-ciklopentil-amino-etil-amin, 3-ciklohexil-amino-propil-amin, 4-ciklohexilamino-butil-amin, cikloheptil-amino-propil-amin, 3-ciklo-oktil-amino-propil-amin, 3-[N-metil-3-N(ciklooktil-metil-amino-propil)-aminoj-propilamin, 3-ciklodekanil-metil-amino-propil-amin, 3{N-metil-N-[3-(2-p-klór-fenil-etil-amino)-propil]amino}-propil-amin, 3-{N-metil-N-[3-(m,p-dibenzil-oxibenzil)-amino-propil]-amino}-propil-amin, 3-{N-metil-N-[3-(p-ciano-benzil-amino)-propil]amino}-propil-amin, 3-{N-metil-N-[3-(cikloundekanil-metil-amino)-propil]-amino}-propil-amin, 3{N-metil-N-[bisz(m,p-dibenzil-oxi-benzil)-aminopropil]-amino)-propil-amin, 3-{N,N-dimetil-N-[3(dibenzil-amino)-propil]-amino}-propil-amin, 3-{N,N-dietil-N-[3-(dibenzil-amino)-pr opil]-amin o}-propil-amin, 3-{N,N-dimetil-N-[3-(N,N-dimetilN-(3-dibenzil-amino-propil)-amino)-propil]amino}-propil-amin, 3-{N,N-dimetil-N-[3-(N,Ndimetil-N-(3-ciklooktil-metil-amino-propil)amino)-propilj-amino}-propil-amin, 3-[4-(3-dibenzil-amino-propil-amino)-piperidil]-propil-amin és 3-[4-(3-ciklooktil-metil-amino-propil)-piperidil]propil-amin.
A (VIII) általános képletű aminok közül azok, melyek egyúttal a (IX) általános képletű vegyületek körébe is beletartoznak - a képletben A' jelentése (21) vagy (22) általános képletű csoport, melyekben R10., 1-4 szénatomos alkil- és R]r, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, és B'jelentése (23) általános képletű csoport, melyben R12., jelentése adott esetben a fenilcsoporton egy vagy több halogénatommal, egy vagy több cianocsoporttal vagy egy vagy több benzil-oxi-csoporttal vagy egy vagy több
5-13 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil(1-4 szénatomos)-alkil-csoport - új vegyületek, e találmány feltalálói szintetizálták ezeket először. E vegyületek előállítása során a (X) általános képletű vegyületet - a képletben A' és B' jelentése az előzőekben megadott, Y védett aminocsoportot jelent - a védőcsoport eltávolítása céljából hidrolizáljuk. Bár a hidrolízis akár sav, akár bázis jelenlétében lezajlik, előnyösen hidrogén-kloriddal végezzük a hidrolízist.
A (X) általános képletű kiindulási anyagok közül azokat, amelyek a (XI) általános képletű vegyületek körébe is beletartoznak - a képletben R10., és Rir, és Y jelentése az előzőekben megadott, mind Rir mind R,r fenil-( 1—4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent - a következő eljárás szerint állítjuk elő.
Valamely (XII) általános képletű 3-aminopropil-N,N-dialkil-amint - a képletben R10. és Rir jelentése az előzőekben megadott - benzaldehiddel vagy fenil-(l-4 szénatomos)-aldehiddel redukciós kondenzálásnak teszünk ki. A reakcióelegyet meglúgosítjuk, szerves oldószerrel extraháljuk, így a (XIII) általános képletű Ν',Ν'-dibenzil-aminopropil-N,N-dialkil-amint nyerjük - a képletben Rl0., R,r, R,r és Rir jelentése az előzőekben megadott. A kapott amint 3-halogén-propil-N-(védett)aniinnal reagáltatva a (XIV) általános képletű kvarterner sót nyerjük - a képletben Y, R)o., Rlf, R12. és Rl3·. jelentése az előzőekben megadott. A kvaterner sót sav, például 6 n hidrogén-klorid jelenlétében szobahőmérséklet és 200 °C közötti hőmérsékleten, például 110 °C-on, 8 órán át hidrolizáljuk. A melléktermékek, például a sav, eltávolítása után a reakcióelegyet bepároljuk, így a (XI) általános képletű vegyüiet hidrogén-kloridját kapjuk·
A (XV) általános képletű vegyületeket - a képletben Y jelentése a fenti, B jelentése di[fenil-(rövidszénláncú)alkil]-amino-, p-ciano-fenil-(rövidszénláncú)alkil-amino-, 5-11 szénatomos cikloalki 1csopoittal helyettesített rövidszénláncújalkilamino- vagy bisz[dibenzil-oxi-fenil-(rövidszénláncújalkdj-amino-csoport - úgy állítjuk elő, hogy bisz(3-amino-propi!)-(rövidszénláncú)alkil-aminból ekvivalensnyi vagy ennél kisebb mennyiségű acilezoszerrel, például benzoil-kloriddal, acetilkloriddaí, ecetsav-anhidriddel, karbobenzoxikloriddal, S-terc-butoxi-karbonil-4,6-dimetil-2merkapto-pirimidinnel vagy N-karbetoxi-ftálimiddel, monoacilezett származékot hozunk létre, a kapott származékot aldehiddel reduktíven kondenzáljuk, ha B jelentése egy helyettesítővel rendelkező aminocsoport egy ekvivalens aldehidet, ha B jelentése két helyettesítővel rendelkező aminocsoport, 2 vagy több, előnyösen 3-6 molekvivalens aldehidet alkalmazunk, majd az acilcsoportot sósavval lehidrolizáljuk.
A találmány szerinti eljárással előállított tipikus (amido)-N-helyettesített bleomicinszármazékok fiziokémiai jellemzőit a 2. táblázatban ismertetjük.
A találmány szerint előállított termékek tipikus vegyü’etein vizsgált biológiai sajátságokat a következőkben ismertetjük.
1. Inaktiváló enzim elleni rezisztencia vizsgálata (1) Inaktiváló enzim extrahálása
Donryu törzsbeli hím patkányok máját a májsúly kétszeresét kitevő pH-7,0 1/15 mol/1 foszfátpufferrel elegyítjük és aprítva szövetemulziót készítünk belőle. A kapott emulziót 105 000 g-on 60 percig centrifugáljuk. A felülúszót dializáljuk és a kapott nagy molekulatömegű frakciót inaktiválóenzim extraktumként használjuk.
(2) Az inaktiválási reakció vizsgálata ml, az (1) pont szerint előállított extraktumhoz 1 ml. 8 mg bleomicinszármazékot tartalmazó szubsztrátoldatot adunk. Az elegyet 37 °C hőmérsékleten 40 percig reagáltatjuk. A reakcióelegy 0,3 ml-es részletéből eltávolítjuk a fehérjét és megvizsgáljuk a maradék aktivitását Mycobacterium smegmatis ATCC 607-re vonatkozóan. Az azonos körülmények között kontrollként alkalmazott bleoiricin B2 50%-os aktivitáscsökkenést mutat. A vizsgálat eredményeit a 3. táblázatban ismertet9
-9187 835
2. Táblázat
A vegyület sorszáma
A vegyület rövidítése
A rézmentes forma UV abszorpciós maximuma mp (E 1%/1 cm)
A réztartalmú forma vékony rétegk romatográfiával kapott Rf értéke * 1
A réztartalmú forma elektroforézissel kapott Rm értéke (az alanin Rm értéke 1,0) *2
| 1. | dH-MMA | 291 (111) | . 0,62* | 0,92 |
| 2. | dH-MEA | 291 (107) | 0,75 | 0,83 |
| 3. | dH-IPA | 291 (105) | 0,56* | 0,85 |
| 4. | dH-BA | 291 ( 98) | 0,70 | 0,75 |
| 5. | dH-PEP | 291 (102) | 0,68 | 0,96 |
| 6. | dH-EDA | 291 (100) | 0,45 | 1,04 |
| 7. | dB2-lPA | 291 ( 89) | 0,53* | 0,93 |
| 8. | dB2-DHA | 291 ( 94) | 0,76 | 0,87 |
| 9. | ÚB2-TFEA | 291 ( 93) | 0,50* | 0,85 |
| 10. | dB2-OCT | 291 ( 85) | 0,72 . | 0,77 |
| 11. | dB2-PEP | 291 ( 79) | 0,87 | 1.03 |
| 12. | dB2-BPA | 292 ( 79) | 0,87 | 1,02 |
| 13. | dB2-LAA | 291 ( 82) | 0,43 | 0,70 |
| 14. | dB2-BA | 291 ( 78) | 0,39* | 0,78 |
| 15. | ŐB2-ADPM | 291 ( 89) | 0,82 | 0,76 |
| 16. | dB2-DPE | 291 ( 81) | 0,77 | 0,76 |
| 17. | dB2-NA | 291 ( 85) | 0,84 | 0,83 |
| 18. | dB2-FFA | 292 (115) | 0,48* | 0,82 |
| 19. | dB2-AMPY | 292 ( 84) | 0,47* | 1,02 |
| 20. | dB2-ATZ | 292 (137) | 0,86 | 0,78 |
| 21. | dPEP-IPA | 291 ( 94) | 0,84 | 0,87 |
| 22. | dPEP-PEP | 291 ( 89) | 0,77 | 0,98 |
| 23. | dPEP-BA | 291 ( 91) | 0,78 | 0,87 |
| 24. | dPEP-CBA | 291 ( 81) | 0,74 | 0,79 |
| 25. | dPEP-STE | 291 ( 68) | 0,06 | 0,18 |
| 26. | dPEP-LAA | 291 ( 83) | 0,33 | 0,75 |
| 27. | dPEP-OCT | 291 ( 83) | 0,61 | 0,84 |
| 28. | dPEP-MTA | 285 (100) | 0,75 | 0,81 |
| 29. | dPEP-DAD | 291 ( 94) | 0,78 | 1,02 |
| 30. | dPEP-DPE | 291 ( 88) | 0,65 | 0,87 |
| 31. | dPEP-ADPM | 291 ( 85) | 0,69 | 0,87 |
| 32. | dPEP-DHA | 291 ( 91) | 0,63 | 0,84 |
| 33. | dPEP-APZ | 291 ( 85) | 0,78 | 1,26 |
| 34. | dPEP-BPA | 291 ( 82) | 0,73 | 1,00 |
| 35. | dPEP-ABP | 291 ( 78) | 0,72 | 1,10 |
| 36. | dPEP-ADP | 291 ( 75) | 0,80 | 1,06 |
| 37. | dBAPP-IPA | 291 ( 91) | 0,85 | 1,14 |
| 38. | dBAPP-BAPP | 291 ( 83) | 0,26 | 1,44 |
| 39. | dMCLBZ-PEP | 289 ( 90) | 0,53 | 1,16 |
| 40. | dMCLBZ-OCT | 290 ( 88) | 0,50 | 1,08 |
| 41. | dMCLBZ-DPE | 290 ( 78) | 0,55 | 1,01 |
| 42. | dMCLBZ-DHA | 290 ( 80) | 0,53 | 0,90 |
| 43. | dMCLPE-PEP | 290 ( 79) | 0,53 | 1,04 |
| 44. | dMCLPE-OCT | 290 ( 85) | 0,52 | 0,96 |
| 45. | dMCLPE-MCLPE | 290 ( 79) | 0,25 | 1,20 |
| 46. | dMCLPE-BPA | 290 ( 83) | 0,60 | 1,11 |
| 47. | dMTBZ-PEP | 290 ( 81) | 0,38 | 1,06 |
| 48. | dMTpZ-OCT | 290 ( 73) | 0,24 | 0,92 |
| 49. | dMTBZ-MTBA | 290 ( 69) | 0,15 | 1,07 |
| 50. | dMTBZ-BAPP | 290 ( 71) | 0,47 | 0,79 |
| 51. | dMTBZ-BA | 290 ( 81) | 0,48 | 0,79 |
| 52. | dMMDBZ-PEP | 291 ( 75) | 0,50 | 1,15 |
| 5.3. | dMMDBZ-OCT | 291 ( 76) | 0,35 | 1,01 |
| 54. | dMMDBZ-BPA | 291 ( 79) | 0,49 | 1,13 |
| 55. | dEEDBZ-PEP | 291 ( 76) | 0,48 | 1,12 |
| 56. | dEEDBZ-OCT | 291 ( 78) | 0,33 | 1,00 |
-101
187 835
| A vegyület sorszá- ma | A vegyület rövidítése | A rézmentes forma UV abszorpciós maximuma ιημ (E 1%/1 cm) | A réztartalmú forma vékonyrétegkromatográfiával kapott Rf értéke *1 | A réztartalmú forma elektroforézissel kapott Rm értéke (az alanin Rm értéke 1,0) *2 |
| 57. | dEEDBZ-BPA | 291 ( 73) | 0,48 | LM |
| 58. | dMCO-BPA | 291 ( 87) | 0,54 | 1,08 |
| 59. | dMCO-OCT | 291 ( 83) | 0,42 | 0,96 |
| 60. | dMCO-PEP | 291 ( 89) | 0,53 | 1,06 |
| 61. | dMCNBZ-BPA | 290 ( 81) | 0,70 | 1,10 |
| 62. | dMCNBZ-OCT | 292( 94) | 0,59 | 0,95 |
| 63. | dMCNBZ-PEP | 291 ( 93) | 0,69 | 1,10 |
| 64. | dMDDBZOBZ- PEP | 285( 74) | 0,09 | 0,93 |
| 65. | dMDDBZOBZ- OCT | 285 (' 76) | 0,04 | 0,64 |
Megjegyzés: *1 „Silica Gél 60F 254 SilanisedR” (Merck Co.); metanoI-6% ammónium-acetát 60 : 40 térfogatarányú elegye kivéve a csillaggal jelólt Rf értékeket, melyeket 65 : 34 térfogatarányú elegyben kaptunk.
*2 Avicel SFR (FMC Co.); hangyasav-ecetsav-víz (27 : 75 : 900 térfogatarányú elegye); 800 V, 15 perc.
jük. Amint az a vizsgálati eredményekből látható, a találmány szerinti eljárással előállított (amido)N-helyettesített bleomicin-származékok általában kevésbé érzékenyek bleomicin-inaktiváló enzimre 30 mint a bleomocinek.
2. Mycobacterium smegmatis ATCC 607 és Bacillus subtilis ellen kifejtett antimikrobás hatás
A címben szereplő mikroorganizmusokkal szemben kifejtett antimikrobás hatást lukasztott agar- 3b lemezen vizsgáltuk. Az aktivitás értékeket úgy adtuk meg, hogy a standard-mintaként alkalmazott bleomicin A2 (rézmentes) aktivitását 1000 meg hatékonyság/mg értékűnek tekintettük. A vizsgálat eredményeit a 3. táblázatban ismertetjük. 40
3. Tenyésztett HeLa S3 sejtekre gyakorolt növekedésgátló hatás
HeLa S3 sejteket műanyag petricsészében, 10% marhaszérumot tartalmazó MÉM táptalajon inokuláltunk. Kétnapos inokulálás után a tenyészethez bleomicint adtunk. Háromnapos tenyésztés után sejtszámlálást végeztünk. A növekedésgátló hatás százalékos értékét a következő képlet szerint számítottuk:
százalékos gátlás (%) = 100. (B-A)/(B-C) a képletben A jelentése a vizsgálandó minta hozzáadásától számított 3 napos tenyésztés után mért sejtszám, B a vizsgálandó minta nélküli kontrolltenyészetben mért sejtszám és C a tenyészet sejtszáma a vizsgálandó minta hozzáadásának időpontjában. Az IDS0 értéket (az 50%-os gátlásnak megfelelő koncentrációérték) a vizsgálandó minta koncentrációjának és a %-os gátlási értékeknek grafikus ábrázolásával kapott görbéről becsültük. Ezeket az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük.
3. Táblázat
A rézmentes vegyület antimikrobás hatása (meg hatékonyság/mg)
A vegyület sorszáma
A vegyület rövidítése
Mycobacterium smegmatis Bacillus subtilis Tenyésztett A rézmentes
ATCC 607 ellen HeLaS3 sejtek forma ej]en szaporodását rezisztenciája
50%-osan gátló inaktiváló koncentráció enzimmel (ID50) mcg/ml szemben *1
| 1. | dH-MMA | 1 447 | 654 | 1,2 | + + + + |
| 2. | dH-MEA | 1 895 | 767 | 0,98 | + + + |
| 3. | dH-IPA | 2 778 | 593 | 0,95 | + + + + + |
| 4. | dH-BA | 6 595 | 579 | 1,10 | + |
| 5. | dH-PEP | 9 846 | 3772 | 1,0 | + + + + |
| 6. | dH-EDA | 2 396 | 4453 | 1,0 | H—1—1—l· |
| 7. | dB2-IPA | 6 425 | 1950 | 0,56 | + + + + |
-11187 835
A . vegyület sorszáma
A rézmentes vegyület antimikróbás hatása Tenyésztett A rézmentes (meg hatekonysag/mg) HeLaS3 sejtek forma
A vegyület . szaporodását rezisztenciája rövidítése Mycobacterium 50%-osan gátló inaktiváló smegmatis Bacillus subtilis koncentráció enzimmel ATCC 607 ellen (IDS0) mcg/ml szemben *1 ellen
| 8. | dB2-DHA | 24 880 | 950 | 0,62 | + + + |
| 9. | dB2-TFEA | 3 990 | 730 | 1,03 | + + |
| 10. | dB2-OCT | 33 700 | 1500 | 0,34 | + |
| 11. | dB2-PEP | 15 729 | 7036 | 0,71 | + + + + + |
| 12. | dB2-BPA | 16 438 | 4384 | 0,98 | + + + + + |
| 13. | ÚB2-LAA | 7 650 | 660 | 0,39 | + + + + |
| 14. | dB2-BA | 28 140 | 1650 | 0,73 | + |
| 15. | dB2-ADPM | 42 320 | 980 | 0,39 | + + + + + |
| 16. | dB2-DPE | 24 480 | 520 | 0,67 | + + + + |
| 17. | dB2-NA | 33 650 | 1295 | 1,1 | ± |
| 18. | dB2-FFA | 19 150 | 1285 | 0,58 | ± |
| 19. | dB2-AMPY | 5 160 | 1010 | 0,83 | + + |
| 20. | dB2-ATZ | 4 870 | 900 | 0,73 | + + |
| 21. | dPEP-IPA | 11 998 | 962 | 0,17 | + + + + |
| 22. | dPEP-PEP | 28 030 | 2800 | 0,80 | + + + + + |
| 23. | dPEP-BA | 38 348 | 1380 | 0,26 | + |
| 24. | dPEP-CBA | 56 328 | 1184 | 0,28 | + |
| 25. | , dPEP-STE | 210 | 0 | 4 | * |
| 26. | dPEP-LAA | 3 920 | 384 | 0,40 | + + + + |
| 27. | dPEP-OCT | 45 100 | 886 | 0,36 | + + |
| 28. | dPEP-MTA | 18 650 | 586 | 0,60 | + + + + |
| 29. | dPEP-DAD | 14 200 | 5400 | 0,43 | + + + + |
| 30. | dPEP-DPE | 33 802 | 190 | 1,02 | + + + + |
| 31. | dPEP-ADPM | 54 645 | 430 | 0,56 | + + + + + |
| 32. | dPEP-DHA | 39 956 | 298 | 0,83 | + + |
| 33. | dPEP-APZ | 6 359 | 5009 | 1,50 | + + + +. |
| 34. | dPEP-BPA | 26 023 | 2843 | 0,95 | + + + + |
| 35. | dPEP-ABP | 18 537 | 2159 | 0,90 | Η—1—1—l· |
| 36. | dPEP-ADP | 6 061 | 3694 | 2,70 | + + + + |
| 37. | dBAPP-IPA | 13210 | 20 048 | 0,90 | + + + + |
| 38. | dBAPP-BAPP | 5 100 | 6600 | 0,79 | + + + |
| 39. | dMCLBZ-PEP | 14 880 | 2590 | 0,53 | + + + + + |
| 40. | dMCLBZ-OCT | 38 200 | 1808 | 0,43 | + + + |
| 41. | dMCLBZ-DPE | 23 342 | 521 | 0,86 | + + + + + |
| 42. | dMCLBZ-DHA | 31 834 | 933 | 0,49 | + + + + |
| 43. | dMCLPE-PEP | 15 593 | 4267 | 0,37 | + + + + + |
| 44. | dMCLPE-OCT | 38 750 | 1898 | 0,23 | + + |
| 45. | dMCLPE-MCLPE | 650 | 270 | 0,30 | + + + + + |
| 46. | dMCLPE-BPA | 31 690 | 3690 | 0,40 | + + + + + |
| 47. | dMTBZ-PEP | 5 900 | 180 | 2,15 | + + + + + |
| 48. | dMTBZ-OCT | 2 580 | 130 | 1,75 | * |
| 49. | dMTBZ-MTBZ | 230 | 1 | 11,0 | * |
| 50. | dMTBZ-BAPP | 1 417 | 376 | 2,2 | + + + + |
| 51. | dMTBZ-BA | 24 461 | 410 | 0,77 | + + + |
| 52. | dMMDBZ-PEP | 21 371 | 2372 | 0,55 | + + + + + |
| 53. | dMMDBZ-OCT | 40 703 | 595 | 0,23 | * |
| 54. | dMMDBZ-BPA | 32 633 | 2663 | 0,80 | + + + + |
| 55. | dEEDBZ-PEP | 20 840 | 2150 | 1,00 | + + + + + |
| 56. | dEEDBZ-OCT | 41 380 | 520 | 0,60 | * |
| 57. | dEEDBZ-BPA | 25 924 | 1831 | 1,5 | + + + + |
| 58. | dMCO-BPA | 62 418 | 5518 | 0,40 | + + + + |
| 59. | dMCO-OCT | 65 733 | 5473 | 0,23 | + + + |
| 60. | dMCO-PEP | 54 345 | 7273 | 0,33 | + + + + + |
| 61. | dMCNBZ-BPA | 14 730 | 4755 | 1,10 | + + + + |
| 62. | dMCNBZ-OCT | 49 270 | 381 | 0,28 | + + + |
-121
187 835
A vegyület sorszáma
A vegyület rövidítése
A rézmentes vegyület antimikróbás hatása Tenyésztett A rézmentes (meg hatekonysag/mg) HeLaS3 sejtek forma szaporodását rezisztenciája
Mycobacterium 50%-osan gátló inaktiváló smegmatis Bacillus subtilis koncentráció enzimmel ATCC 607 ellen (ID50) mcg/ml szemben *1 ellen
| 63. | dMCNBZ-PEP | 21 877 | 11056 | 0,60 | + + + + |
| 64. | dMDDBZOBZ-PEP | 115 | 23 | 0,058 | * |
| 65. | dMDDBZOBZ-OCT | 153 | 13 | 0,30 | * |
Megjegyzés: *1 A rezisztenciát az inaktiválás mértékével fejezzük ki, az inaktiválást olyan körülmények között mérjük, melyeknél a bleomicin B2 inaktiválása 50%-os.
Jelölés Inaktiválás mértéke ± 45% vagy nagyobb + 35-44% + + 25-34% + + + 15-24% + + + + 5—15% + + + + + 5% alatt * Az enzimfehérjéhez való abszorbeálódás miatt nem meghatározható.
4. Tüdőre gyakorolt toxikus hatás (tüdőfibrózis) egérben
A vizsgálathoz 9 egyedből álló ICR törzsből 3Q származó, hím, 15 hetes egerekből álló csoportokat használtunk. A vizsgálandó készítményeket intraperitonealis injekció formájában adtuk be, 10 egymást követő napon, napi 5 mg/kg dózist egyszerre beadva. Ezt követően az egereket további 5 hétig megfigyelés alatt tartva tenyésztettük, majd leöltük, és a tüdőfibrózis előfordulásának és mértékének vizsgálatára felboncoltuk az állatokat. A kiértékelést a tüdőfibrózisban szenvedő állatok számának és a betegség mértékének összehasonlításával végeztük. Eredményeinket a 4. táblázatban ismertetjük. A táblázatban alkalmazott számjelölések jelentése a következő:
0: nincs fibrózis : Váladék összegyűlése a léghólyagokban, fibrózisszerű elváltozás a léghólyagok válaszfalában.
: Néhány helyen jelentkező fibrózis 4 : Elszórtan jelentkező fibrózis : A teljes felület több mint kétharmadán jelentkező fibrózis
A 4. táblázatban megadott arányokat bleomicin komplexszel összevetve számítottuk.
4. Táblázat
| Vegyület sorszáma | Rövidített név | Esőfordulás | Mérték | |||
| Tüdőfibrózisban. szenvedő egerek száma (%) | Tüdőfibrózis összes pontszáma/az összes minta száma (%) | Arány | ||||
| 21. | dPEP-IPA | 3/8 | (38) | 5/24 | (21) | 0,27 |
| 22. | dPEP-PEP | 1/8 | (13) | 1/21 | (4) | 0,05 |
| 33. | dPEP-APZ | 5/9 | (56) | 11/27 | (41) | 0,44 |
| -34. | dPEP-BPA | 0/8 | (0) | 0/24 | (0) | 0 |
| 37. | dBAPP-IPA | 3/9 | (33) | 13/27 | (48) | 0,46 |
| 38. | dBAPP-BAPP | 5/7 | (71) | 7/21 | (33) | 0,32 |
| 39. | dMCLBZ-PEP | 2/9 | (20) | 2/27 | (7) | 0,07 |
| 43. | dMCLPE-PEP | o/i | (0) | 0/3 | (0) | 0 |
| 45. | dMCLPE-MCLPE | 0/9 | (0) | 0/27 | (0) | 0 |
| 47. | dMTBZ-PEP | 0/8 | (0) | 0/24 | (0) | 0 |
| 48. | dMTBZ-OCT | 0/8 | (0) | 0/24 | (0) | 0 |
| 49. , | dMTBZ-MTBZ | 0/3 | (0) | 0/9 | (0) | 0 |
| 51. | dMTBZ-BA | 0/8 | (0) | 0/24 | (0) | 0 |
-131 .187 835
| Vegyület sorszáma | Rövidített név | Előfordulás | Mérték | |||
| Tüdőfibrózisban szenvedő egerek száma (%) | Tüdőfibrózis összes pontszáma/az összes minta száma (%) | Arány | ||||
| 52. | dMMDBZ-PEP | 0/9 | (0) | 0/27 | (0) . | 0 |
| 53. | dMMDBZ-OCT | 0/9 | (0) | 0/27 | (0) | 0 |
| 54. | dMMDBZ-BPA | 0/9 | (0) | 0/27 | (0) | 0 |
| 55. | dEEDBZ-PEP | 0/9 | (0) | 0/27 | (0) | 0 |
| 56. | dEEDBZ-OCT | 0/9 | (0) | 0/27 | (0) | 0 |
| 57. | dEEDBZ-BPA | 0/9 | (0) | 0/27 | (0) | 0 |
| 58. | dMCO-BPA | 0/9 | (0) | 0/27 | (0) | 0 |
| 59. | dMCO-OCT | 0/9 | (0) | 0/27 | (0) | 0 |
| 60. | dMCO-PEP | 0/9. | (0) | 0/27 | (0) | 0 |
| 62. | dMCNBZ-OCT | 0/9 | (0) | 0/27 | (0) | 0 |
| 64. | dMDDBZOBZ-PEP | 0/9 | (0) | 0/27 | (0) | 0 |
| 65. | dMDDBZOBZ-OCT | 0/9 | (0) | 0/27 | (0) | 0 |
5. LD50 érték egérben, 10 egymást követő napon való adagolással meghatározva tagú, 6 hetes hím CDF/SLC törzsbe tartozó egércsoport tagjainak 10 egymást követő napon naponta egyszer szubkután injekció formájában különböző dózisokban bleomicin származékokat adtunk be. Az adagolás ideje alatti mortalitás alapján Behrens-Kárber módszerrel meghatároztuk az LD50 (napi dózis) értéket. Az eredményeket az 5. táblázatban ismertetjük.
5. Táblázat
| Vegyület sorszáma | Név rövidítése | LD50 10 egymást követő napon való adagolás alatt mg/kg/nap |
| 52. | dMMDBZ-PEP | 13,9 |
| 53. | dMMDBZ-OCT | 15,0 |
| 64. | dMDDBZOBZ-PEP | >81,4 |
| 65. | dMDDBZOBZ-OCT | >75,7 |
Amint az előzőekből nyilvánvaló a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ellenállóak bleomicin inaktiváló enzimmel szemben, tenyésztett HeLa sejtekkel szemben jelentős növekedésgátló hatással és megkülönböztetett antimikróbás aktivitással bírnak, tüdőre kifejtett toxicitásuk igen kis mértékű, e tulajdonságokkal klinikai alkalmazhatóságuk alátámasztható.
Gyógyszerként való alkalmazás céljára a találmány szerint előállított vegyületeket szokásos módon hordozó- és/vagy kötőanyaggal keverjük és injekció, tabletta, kenőcs, kúp, stb. formájában szereljük ki. Hordozó- és/vagy kötőanyagként vizet, cukrokat - például mannitot - és egyéb, gyógyászati készítmények előállítására szokásosan alkalmazott anyagokat használunk.
Az alkalmazott dózis ugyan az adagolás módjától függő, általában hetente 1-4-szeri adagolás esetén 2-10 mg egyszeri dózis adható, a heti teljes dózis pedig 2-200 mg/személy/hét lehet.
A következőkben a találmányt példákban mum tatjuk be, a példák nem korlátozó jellegűek.
1. példa 30 A lépés
200 g súlyú friss marhamájat 400 ml pH 7,2-es 0,05 mol/l foszfátpufferben homogenizálunk, majd 8000 fordulatszámon 30 percig centrifugáljuk. A felülúszót 0,05 mol/l -es foszfátpufferrel szemben 35 dializáljuk, így nyers enzimoldatot nyerünk. 10 g bleomicin B2-höz 400 ml nyers enzimoldatot adunk. Az elegyet 37 °C-on 24 órán át reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyhez 40 ml 55%-os triklórecetsav-oldatot (TCA) adunk, mellyel a fehérjét 40 lecsapjuk. A csapadékot centrifugálással elválasztjuk, majd 5%-os TCA-oldattal háromszor mossuk. A felülúszót és a mosófolyadékokat egyesítjük, 4 mol/l-es nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és 3,2 g réz-acetátot keverünk hozzá - ez bleomicin4 5 re számítva 2,4 mólekvivalens - így a kívánt termék réz-kelátját képezzük. Sómentesítés céljából a kapott réz-kelátot 1 liter térfogatú, desztillált vizes Diaion® HP 40 adszorpciós gyantával (Mitsubishi Chemical Co.) töltött oszlopon engedjük át, a kí50 vánt termék az oszlopon adszorbeálódik. A sókat az oszlopról 1,5 1 vízzel kimossuk, majd az adszorbeált anyagot 1/50 n vizes hidrogén-klorid-oldat és metanol 1 :4 térfogatarányú elegyével eluáljuk, a 290 ιημ körül abszorpciós maximumot adó frakció55 kát összegyűjtjük. Az egyesített frakciókat hidroxil-típusú Dowex® 44 (Dow Chemical Co.) gyantával semlegesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot 1 liter térfogatú, nátrium-típusú, CM-Sephadex® C-25 gyantával (Phar60 macia Fine Chemicals Co.) töltött, pH 4,5, 1/20 mol/l ecetsav - nátrium-acetát pufferrel ekvilibrált oszlopra visszük, melyen az anyag adszorbeálódik. Az abszorbeált fázist lineáris koncentráció-gfadienssel eluáljuk, melyet nátrium-kiorid koncentrá35 ciójának az előzőekben megadott pufferben 1,0
-141
187 835 mol/1 koncentrációig való fokozatos növelésével hozunk létre. A körülbelül 0,3 mol/1 nátriumkoncentrációnál lejövő kékszínű frakciókat összegyűjtjük, és Diaion® HP 40 alkalmazásával az előzőekben ismertetett eljárás szerint sómentesítjük, 5 majd liofilizáljuk. 83%-os hozammal 8,5 g réztartalmú dezamido-bleomicin B2-t kapunk kék amorf por formájában.
Ezt a kék por formájú anyag desztillált vízben végezve a vizsgálatot abszorpciós maximumot ad 10 (E 1%/1 cm) 242 mp-nál (138) és 291 mp-nál (115)..
A kálium-bromid-tablettában mért infravörös abszorpciós maximumok 3425, 2975, 2940, 1720,
1640, 1575, 1460, 1420, 1400, 1375, 1280, 1260, 1240, 1190, 1140, 1100, 1060, 1020 és 760 cm”1. Az egyéb fizikokémiai sajátságokat a 6. táblázatban mutatjuk be.
A fentiekhez hasonlóan bleomicin A2'-C, 3(/S/r-fenil-etil)-amino-propil-amino-bleomicin és 3-(3n-butil-amino-propil-amino)-propil-amino-bleomiein alkalmazása esetén dezamido-bleomicin A2'C-t, 3-(/S/-l'-fenil-etil-amino)-propil-amino-dezamido-bleomicint és 3-(3-n-butil-amino-propilamino)-propil-amino-dezamido-bleomicint nyerünk. Ezen vegyületek fizikokémiai sajátságait is a
6. táblázatban mutatjuk be.
6. Táblázat
| Szintetizált dezamido-bleomicin | Réztartalmú forma UV abszorpciós maximuma mp (E 1%/1 cm) | Réztartalmú forma vékonyrétegkro- matográfiával kapott Rr értéke * 1 | Réztartalmú forma * 2 elektroforézissel kapott Rm értéke (az alanin Rm értéke 1,0) | |
| Dezamido-bleomicin B2 | 242 | (138) | 0,95 | 0,72 |
| 292 | (Π5) | 0,64* | ||
| Dezamido-bleomicin A/-C | 242 | (132) | 0,75 | 0,62 |
| 292 | (138) | 0,46* | ||
| 3-(/S/-l'-fenil-etil-amino)-propil-dezami- | 242 | (147) | 0,87 | 0,67 |
| do-bleomicin | 292 | (124) | 0,40* | |
| 3-(3-n-butil-amino-propil-amino)-propil- | 242 | (142) | 0,83 | 1,01 |
| amino-dezamido-bleomicin | 292 | (118) | 0,55* |
Megjegyzés.* 1 „Silica Gél 60F 254 Silanised®” (Merck Co.); metanol, 6%-os ammónium-acetát-oldat 60 : 40 térfogatarányú elegyében mérve, kivéve a csillaggal jelölt Rf értékeket, melyeket 65 : 34 térfogatarányú elegyben kaptunk.
* 2Avicel SF® (FMC Co.); hangyasav-ecetsav-víz (27 : 75 : 900 térfogatarányú elegy); 800 V, 15 perc.
B lépés ml dimetil-formamidban (DMF) oldott 1 g, az A lépés szerinti eljárással nyert, réztartalmú dezamido-bleomicinhez és 1,77 g 1-hidroxi-benzotriazolhoz (HOBT) 0 °C-on keverés közben 1,35 g diciklohexil-karbodiimidet (DCC) adunk, mely mennyiség 10 mólekvivalensnyi bleomicinre vonatkoztatva. 5 perc múlva az elegyhez 840 mg 3-(/S/l'-fenil-etil-amino)-propil-amino-hidrogén-kloridot (5 ckvivalensnyi bleomicinre vonatkoztatva) és 0,72 ml N-metil-amorfoIint adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverve 16 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyből ezt követően tízszeres 55 térfogatú acetonnal kicsapjuk a kívánt terméket.
A csapadékot alaposan kimossuk acetonnal, majd desztillált vízben feloldjuk és 100 ml térfogatú, nátrium-típus CM-Sephadex® C-25 gyantával (Pharmacia Fine Chemicals Co.) töltött, pH 4,5 -ős 1/20 60 mol/1 ecetsav, nátrium-acetát pufferrel ekvilibrált oszlopra visszük, melyen az anyag adszorbeálódik.
Az adszorbeált fázist lineáris koncentrációgradiens eljárással eluáljuk, a koncentrációgradienst nátrium-kloridnak a fenti pufferhez 1,0 mol/1 koncent- 65 ráció eléréséig való folyamatos adagolásával hozzuk létre. A 0,6 mol/1 nátriumkoncentráció körüli ér'éknél lejövő kék színű frakciókat összegyűjtjük. 45 Az egyesített frakciókat 100 ml Diaion® HP-40 alkalmazásával az előzőekben ismertetett módon sómentesítjük, majd liofilizáljuk. 76%-os hozammal 880 mg réztartalmú amido-N-[3-(/S/-l'-feniletil-amino)-propil]-bleomicin B2-t nyerünk, kék, 50 amorf por formájában. Abszorpciós maximuma (E 1%/1 cm) desztillált vízben 243 mp (125) és 292 mp (96). Infravörös abszorpciós kálium-bromid tablettában 3425, 2975, 2930, 1720, 1640, 1580, 1575, 1550, 1455, 1430, 1400, 1370, 1290, 1240, 1190, 1130, 1095, 1060, 1005,980, 875 és 760 cm”1. A többi fizikokémiai jellemzőt a 2. táblázatban ismertetjük.
A B lépés szerinti eljárást végezhetjük dimetilformamid helyett dimetil-formamid, víz; dimetilformamid, dimetil-acetamid vagy dimetil-formamid, acetonitril 1 : 1 térfogatarányú elegyében.
Az előzőekben leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő a réztartalmú dezamido-bleomicin B2-t és a kívánt terméknek megfelelő amin reakciójával a 2 táblázatban 7-20. sorszám alatt feltüntetett réz15
-151
187.835 tartalmú (amido)-N-helyettesített bleomicin B2 vegyületeket.
Hasonlóképpen, a 2. táblázatban 1., 6., 21-38., 64. és 65. sorszám alatt feltüntetett vegyületeket dezamido-bleomicin A2'-C, 3-(/S/-l'-fenil-etil)amino-propil-amino-dezamido-bleomicin és 3-(3n-butil-amino-propil-amino)-propil-amino-dezamido-bleomicin (mindhárom vegyület réztartalmú) és a kívánt terméknek megfelelő amin reagáltatásával állítjuk elő.
C lépés
880 mg, a B lépésben előállított vegyületet 20 ml desztillált vízben oldunk, majd sómentesítés céljából 100 ml térfogatú, desztillált vizes Amberlite® XAD-2 gyantával töltött oszlopra visszük. A réztartalmú vegyület az oszlopon adszorbeálódik. Ezután a gyantát egymást követően 300 ml, 5% EDTA.2Na-ot tartalmazó vizes nátrium-klorid-oldattal, 100 ml 2%-os vizes nátrium-klorid-oldattal és 250 ml desztillált vízzel mossuk. Ezután a réztartalmú vegyületet 1/50 n hidrogén-klorid, metanol 1 : 4 térfogatarányú elegyével eluáljuk, a 290 mp körül abszorpciós maximumot adó frakciókat egyesítjük. Az egyesített frakciók pH-ját 6,0-ra állítjuk hidroxil-ciklusú Dowex 44 gyantával (Dow Chemical Co.), majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. 93%-os hozammal 790 mg rézmentes (amido)-N-[3-(/S/-l'-fenil-etil-amino)propilj-bleomicin B2 hidfogén-kloridot nyerünk fehér, amorf por formájában. UV abszorpciós maxi- _ műm és [E 1%/1 cm : 291mp (79)].
Infravörös abszorpciós maximumok káliumbromid tablettában: 3425, 2950, 1720, 1640, 1555, 1450, 1400, 1360, 1320, 1260, 1190, 1060, 880, 910, 805, 770 és 700 cm“'. A többi fizikokémiai jellemzőt a 2. táblázatban ismertetjük.
A kívánt termék eluálását hidrogén-klorid, metanol elegy helyett kénsav, metanol; ecetsav, metanol vagy citromsav, metanol eleggyel, végezzük, így a megfelelő kénsavas, ecetsavas vagy citromsavas sót nyerjük. Valamennyi só IR abszorpciós maximuma hasonló a hidrogén-klorid-sóra megadotthoz, azzal a kivétellel, hogy a kénsavas só a hidrogén-klorid sónál megadott abszorpciós maximumokon kívül 1120 cm “'-nél is abszorpciós maximumot ad.
2. példa
A lépés
Fusarim roseum IFÖ 7189 (deponálási helye: Institute fór Fermentation, Osaka) tenyésztésével nyert 400 g gomha-micéliumot 4 ml pH 7,5-ös 1/20 mol/1 foszfátpufferrel homogenizálunk. A homogén elegyhez 10 g réztartalmú (amido)-N-[3-(/S/-l'fenil-etil-amino)-propil]-bleomicin B2 1 liter fenti foszfátpufferben készült oldatát adjuk. Az elegyet 37 °C hőmérsékleten 20 órán át reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet szűrősegédanyaggal elkeverjük és vákuum-szivatással leszűrjük. A csapadékot az előzőekben alkalmazott pufferrel mossuk. 16
A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 1 liter térfogatú, desztillált vizes Amberlite® XAD-2 adszorpciós gyantával töltött oszlopon engedjük át, melyen a kívánt termék adszorbeálódik. A sókat 21 desztillált vízzel kimossuk az oszlopból, majd az adszorbeált fázist 50%-os vizes metanollal eluáljuk, 5 1 kék vagy kékeszöld frakciót nyerünk. Az egyesített frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, majd 350 ml 80%-os metanolban oldjuk és 79 ml, 80%-os metanolos alumíniumoxiddal töltött oszlopra visszük. Az oszlopot 100 ml 80%-os metanollal mossuk, majd 40%-os metanollal fejlesztjük ki, az összegyűjtött kék színű eluátumfrakciók térfogata 350 ml. Az egyesített frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, majd desztillált vízben oldjuk, 600 ml térfogatú nátrium ciklusú CM Sephadex® C-25 gyantával (Pharmacia Fine Chemicals Co.) töltött, pH 4,5-ös, 1/20 mól/l-es ecetsav, nátrium-acetátpufferrel ekvilibrált oszlopra visszük, a kívánt termék az oszlopon adszorbeálódik. Az adszorbeált fázist lineáris koncentráció gradiens eljárással eluáljuk, a koncentrációgradienst úgy hozzuk létre, hogy az előzőekben leírt pufferben az 1,0 mol/1 koncentráció eléréséig folyamatosan növeljük a nátrium mennyiségét. A 0,2 mol/1 nátriumkoncentráció körüli értéknél eluált kék színű frakciókat ezután Diaion® HP 40 alkalmazásával sómentesítjük, majd liofilizáljuk. 79%-os hozammal 7,1 g rézmentes (amido)-N-[3-(/S/-l'-fenil-etilamino)-propil]-bleomicinsavat nyerünk kék színű amorf por formájában. Ennek UV abszorpciós maximuma (E 1%/1 cm) desztillált vízben mérve 245 mp (121) és 293 mp (119). Infravörös abszorpciós maximumok kálium-bromid tablettában mérve: 3450, 2975, 2940, 1720, 1645, 1580, 1555, 1460, 1370, 1300, 1190, 1140, 1095, 1-060, 1005, 980, 880, 765 és 700. A többi fizikokémiai jellemzőt a 7. táblázatban ismertetjük.
Az előbbiekben leírthoz hasonlóan állítunk elő (amido)-N-n-oktil-bleomícinsavat (amido)-N-noktil-bleomicin B2-ből és (amido)-N-(3-dibutilamino-propil)-bleomicinsavat (amido)-N-(3-dibutil-amino-propil)’bleomicin B2-ből. Ezeknek a savaknak a fizikokémiai jellemzőit a 7. táblázatban ismertetjük.
1,0 g, az A lépés szerinti eljárással előállított réztartalmú (amido)-N-[3-(/S/-r-fenil-etil-amino)propilj-bleomicinsavat és 1,71 g HOBT-t 10 ml DMF-ban oldunk. Az 1. példa B lépésében ismertetett eljáráshoz hasonlóan járunk el, 1,31 g DCC-t használunk. A fenti oldatot 340 mg 3-[N-(3'-ciklooktil-metil-amino)-propil-N-metil-amino]-propilaminnal 3 órán át reagáltatva kondenzációs terméket nyerünk. Az 1. példában megadotthoz hasonlóan a reakcióelegyet acetonnal kezeljük, majd CMSephadex® kromatográfiás eljárással tisztítjuk és 100 ml térfogatú, Amberlite® XAD-2-vel töltött oszlopra visszük, melyen az anyag adszorbeálódik. Az adszorbeált fázist 500 ml metanolból és 500 ml pH 4,5 -ös acetát-pufferből, a metanolnak a pufferhez való folyamatos adagolásával létrehozott lineáris koncentrációgradienssel eluáljuk. A kívánt termék 40-50% metanol koncentráció körül elúálódik. Az eluátumot 100 ml térfogatú Diaion® MP 40 töltetű oszlopon az előzőekben leírt módon sómen-161
187 835
7. Táblázat
| A réztartalmú | A réztartalmú forma | |||
| Szintetizált (amido)-N-helyettesített bleomicinsav | A réztartalmú forma UV | forma | elekt/oforézissel | |
| abszorpciós maximuma mp (E 1%/1 cm) | vékonyrétegkromatográfiával kapott R, értéke *1 | kapott R,n értéke (alanin Rm értéke 1,0) *2 | ||
| (Amido)-N-[3-(/S/-l'-fenil-etil-amino)- | 245 | (121) | 0,93 | 0,84 |
| propilj-bleomicinsav | 293 | (Π9) | 0,62* | |
| (Amido)-N-(3-dibutil-amino-propil)-bleomi- | 247 | (123) | 0,93 | 0,88 |
| cinsav | 294 | (123) | 0,62* | |
| (Amido)-N-(oktil)-bleomicinsav | 245 | (130) | 0,79 | 0,59 |
| 293 | (128) | 0,20* |
Megjegyzés: *1 „Siiica Gél 60F 254 SilanisedR” (Merck Co.); metanol, 6%-os ammónium-acetát-oldat 60: 40 térfogatarányú elegyében mérve, kivéve a csillaggal jelölt Rr értékeket, melyeket 65 : 34 térfogatarányú elegyben mértünk.
*2 Avicel SFR (FMC Co.); hangyasav-ecetsav-víz (27 : 75 : 900 térfogatarányú elegye) 800 V, 15 perc.
tesítjük, majd liofilizáljuk. 83%-os hozammal 980 mg réztartalmú 3-[N-3'-(ciklooktil-amino)propil-N-metil-amino]-propil-amino-(amido)-N[3-(/S/-r-fenil-etil-amino)-propil]-bIeomicint nyerünk kék amorf por formájában.
C lépés
980 mg B lépés szerinti eljárással előállított réztartalmú 3-[N-(3'-ciklooktil-metil-amino)-propilN-metil-amino]-propil-amino-(amido)-N-[3-(/S/-l'fenil-etil)-amino-propil]-bleomicint 22 ml desztillált vízben oldunk. Az oldatból a rezet az 1. példában ismertetett eljárással, Amberlite® XAD-2 és 5%-os EDTA.2Na oldat alkalmazásával, eltávolítjuk. Az oszlopról elfolyó oldatot liofilizáljuk. 92%os hozammal 870 mg rézmentes 3-[N-(3'-ciklooktilmetil-amino)-propil-N-metil-amino]-propilamino-(amido)-N-[3-(/S/-l'-fenil-etil-amino)propilj-bleomicin-hidrogén-kloridot nyerünk színtelen amorf por formájában. UV abszorpciós maximum és (E 1%/1 cm) desztillált vízben 291 mg (89). Infravörös abszorpciós maximum kálium-bromid tablettában mérve 3400, 2925, 1720, 1650, 1550, 1520, 1480, 1460, 1450, 1405, 1385, 1360, 1320, 1255, 1190, 1130, 1100, 1055, 1020, 980, 960, 880, 805, 760, 725 és 695 cm1. A többi fizikokémiai jellemzőt a 2. táblázatban ismertetjük.
3. példa
A lépés
A 2. példában leírtakhoz hasonlóan 1,5 g, az 1. példa szerinti eljárással készült, réztartalmú dezamido-bleomicint 60 g Fusarium roseum tenyészetből származó micélium és 750 ml pH 7,5-ös, 1/ 20 mol/1 foszfátpuffer homogén elegyével keverünk össze. Az elegyet 37 °C hőmérsékleten 21 órán át reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet a 2. példában leírt módon kezeljük és 500 ml térfogatú, Amberlite XAD-2 gyantával töltött oszlopon engedjük át, melyen a kívánt anyag megkötődik. Az oszlopot 750 ml desztillált vízzel mossuk, majd víz, metanol 4 : 1 arányú elegyével eluáljuk. Az összesen 750 ml térfogatú zöld frakciót összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot 60 ml térfogatú, nátrium típusú CM-Sephadex C-25 gyantával (Pharmacia Fine Chemicals Co.) töltött, pH 4,5-ös 1/20 mol/l-es ecetsav, nátrium-acetát pufferrel ekvilibrált oszlopra visszük. Az oszlopot desztillált vízzel mossuk, és az oszlopról elfolyó, összesen 80 ml térfogatú kék színű frakciókat öszszegyűitjük. A CM-Sephadex gyantán végzett kroma'ografálást megismételjük, majd a tisztított kékszínü frakciókat bepároljuk és 1 liter térfogatú, 1 : 4 arányú víz, metanol eleggyel készített Sephadex® LH-20 gyantával (Pharmacia Fine Chemicals Co.) töltött oszlopon engedjük át. A kifejlesztést 1 : 4 arányú víz, metanol eleggyel végezzük, az oszlopról elfolyó kék színű frakciókat gyűjtjük. Az egyesített kék színű frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, majd liofolizáljuk. 87%-os hozammal 890 mg réztartalmú dezamido-bleomicinsavat nyerünk kék amorf por formájában. UV abszorpciós maximum és (E 1%/1 cm) desztillált vízben mérve 254 mp (143) és 292 mp (144). Infravörös abszorpc ós maximum kálium-bromid tablettában mérve 3450, 2975, 2940, 1720, 1640, 1560, 1465, 1420,1380, 1280, 1190, 1140, 1100, 1060, 1020,990, 880, 810 és 775 cm1. A 7. táblázatban megadott körülmények között vékonyrétegkromatográfiával kapott Rr érték 0,91* és az elektroforézissel kapott Rm érték 0,49.
B lépés
500 mg, az A lépés szerinti eljárással kapott réztartalmú vegyületet és 2,010 mg HOBT-t 5 ml dimetil-formamidban oldunk. A kapott oldatot
3-(/S/-l'-fenil-etil-amino)-propil-aminnal 21 órán át 17
-171
187 835 az 1. példában megadott módon, 770 mg DCC alkalmazásával kondenzáltatjuk. A 2. példában ismertetetthez hasonló módon a reakcióelegyet acetonnal kezeljük, CM-Sephadex® és Amberlite® XAD-2 gyantán kromatografálva tisztítjuk, Diaion1’ HP-40 gyantával sómentesítjük és liofilizáljuk. 42%-os hozammal 280 mg réztartalmú 3-(/S/1' -fenil-etil-amino)-propil]-bleomicint nyerünk kék, amorf por formájában.
Az előzőekben ismertetett eljáráshoz hasonlóan állítunk elő 3-(3-n-butil-amino-propil-amino)propil-amino-(amido)-N-[3-(3-n-butil-aminopropil-amino)-propil]-bleomicint 3-(3-n-butilamino-propil-amino)-propil-amin alkalmazásával és 3-{N-3-[2-(p-klór-fenil)-etil-amino]-propil-Nmetil-amino}-propiI-amino-(amido)-N-[3-(2-(pklór-fenil)-etil-amino)-propil-N-metil-aminopropilj-bleomicint N-(N-(3-amino-propil)-N-metilamino-propil]-N-[2-(p-klór-fenil)-etil]-amin alkalmazásával.
C lépés
280 mg réztartalmú, a B lépésben kapott 3-(/S/l'-fenil-etil-amino)-propil-amino-(amido)-N-[3-(/S/-l'-fenil-etil)-amino-propil]-bleomicint 8 ml desztillált vízben oldunk. Az oldatból a rezet az 1. példában megadott eljárással Amberlite® XAD-2 és 5%os EDTA.2Na oldat alkalmazásával távolítjuk el. Az oszlopról lejövő anyagot liofilizáljuk. 92%-os hozammal 250 mg rézmentes 3-(/S/-l'-fenil-etilamino)-fenil-amino-(amido)-N-[3-(/S/-r-fenil-etilamino)-propil]-bleomicint kapunk fehér, amorf por formájában. Infravörös abszorpciós maximuma kálium-bromid tablettában mérve 3370, 2975, 2940, 1715, 1660, 1565, 1500, 1455, 1385, 1320, 1255, 1190, 1140, 1100, 1060, 1020, 970, 920, 880, 805, 760, 730 és 695 cm1. A többi fizikokémiai jellemzőt a 2. táblázatban ismertetjük.
Az előzőekben ismertetetthez hasonlóan a többi, a B lépésben felsorolt vegyület is rézmentes formára alakítható. Ezeknek a vegyületeknek a fizikokémiai jellemzőit is a 2. táblázatban ismertetjük.
4. példa
10,22 g 3-amino-propil-dimetil-amint 100 ml metanolban oldunk és 12 ml jégecettel semlegesítjük, majd 100 g benzaldehiddel elegyítjük. Az elegyhez keverés közben részletekben hozzáadunk 8,38 g nátrium-ciano-borohidridet. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet hidrogén-kloriddal pH = 1 értékre beállítjuk, majd csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk a metanolt. A maradékot 200 ml vízzel és 200 ml kloroformmal kezeljük. A vizes réteget elválasztjuk és a benzaldehid eltávolítására 200 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes réteg pH-ját nátrium-hidroxiddal 12-re állítjuk be, majd 200 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. 92%-os hozammal 26 g [3-(N,N-dimetilamino)-propíl]-dibenzil-amint nyerünk.
A kapott amint 100 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz keverés közben hozzácsepegtetjük 22,25 g N-(3-bróm-propil)-ftálimid 100 ml acetonitrilben készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten a halogenid eltűnéséig 18 órán át keverjük, a halogenid eltűnését vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. Ezt követően a reakcióelegyböl az acetonitrilt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 200 ml 6n hidrogén-kloridban oldjuk és 110 °C hőmérsékleten 8 órán át hidrolizáljuk. A hidrolizátumot lehűtjük, kiszűrjük belőle a kicsapódott ftálsavat, szárazra pároljuk, desztillált vízben oldjuk és 279 ml klorid-típusú Dowex® - 1 ioncserélő gyantával töltött oszlopon engedjük át. Az oszlopról lejövő oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 43,7 g N-{3-[N-(3-amino-propil)-N,N-dimetilamino]-propil}-dibenzil-amin-tri-(hidrogén-klorid)-ot nyerünk. A vegyület PMR spektruma nehézvízben vizsgálva a következő:
Ő (ppm) = 2,0-2,7,4H (m); 2,9-3,8, 8H (m); 3,3, 6H (s); 4,6, 4H (m); 7,7, 10H (s) - a zárójelben szereplő m és s jelölések a multiplet és a szinglet szavak rövidítései. A vegyület PMR spektruma az előzőekben megadott kémiai szerkezetet alátámasztja. A többi fizikokémiai jellemzőt a 8. táblázatban ismertetjük.
Az előzőekben ismertetetthez hasonlóan állítunk elő N-{3-[N-(3-amino-propil)-N,N-dietiI-amino]propil}-dibenzil-amin-tri(hidrogén-klorid)-ot kiindulási anyagként 3-amino-propil-dietil-amint alkalmazva. A vegyület fizikokémiai jellemzőit a 8. táblázatban ismertetjük.
5. példa
180 ml vízben 150 g bisz(3-amino-propil)-metilamint, majd 53 g trietil-amint oldunk. A jégben hűtött, kevert oldathoz részletekben 200 ml dioxánban oldott 83 g (1/3 mólekvivalens) 4,6-dimetil-2terc-butoxi-karbonil-tiopirimidint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át reagáltatjuk. Ezt követően a reakcióelegyböl a dioxánt és a trietil-amint csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A visszamaradó anyag pH-ját 6n hidrogén-kloriddal 2 értékre állítjuk, majd kloroformmal mossuk. A vizes fázis pH-ját nátriumhidroxiddal 13,5 értékre állítjuk, majd az oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. 24%-os hozammal 60 g (3-terc-butoxi-karbonil-amino-propil)-(3-amino-propil)-metil-amint (BOC-AMPM) nyerünk.
A kapott BOC-AMPM-t 130 ml metanolban oldjuk. A jégben hűtött és kevert oldathoz 20 ml metanolban oldott 69 g ciklooktán-karboxi-aldehidet (2 ekvivalens) és 10 g nátrium-ciano-borohidridet (NaBH3CN) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakció befejeződése után a redukálószer-felesleg elbontására és a terc-butoxi-csoportok eltávolítására 30 ml 6n jiidrogén-kloridot adunk a reakcióelegyhez. Az elegyből a metanolt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, a maradékhoz 400 ml desz-181
187 835 tillált vizet adunk, majd a maradék aldehid eltávolítására 300 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját nátrium-hidroxiddal 13,5 értékre állítjuk, majd 200 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. A kívánt terméket tartalmazó kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd a kloroformot csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékot 100 ml desztillált vízzel és 50 ml tömény hidrogén-kloriddal elegyítjük és szárazra pároljuk. 71%-os hozammal 66 g N-{3-[N-(3-amino-propil)-N-metil-aminö]propil}-ciklooktil-amino-tri(hidrogén-klorid)-ot nyerünk.
A vegyület PMR spektruma nehézvízben vizsgálva a következő: δ (ppm) = 1,2-2,3, 15H (m); 2,0-2,8 4H (m); 3,0-3,9, 10H (m); 3,25, 3H (s) - m és s jelentése az előzőekben megadott.
A vegyület PMR spektruma az előzőekben megadott kémiai szerkezetet alátámasztja. A többi fizikokémiai jellemzőt a 8. táblázatban ismertetjük.
Az előzőekben ismertetetthez hasonlóan állítunk elő N-{3-[N-(3-amino-propil)-N-metil-amíno]propil}-p-ciano benzil-amin-tri(hidrotén-klorid)-ot p-ciano-benzaldehidből 81%-os hozammal és N-{3[N-(3-amino-propil)-N-metil-amino]-propil} 2-(pklór-fenil)-etil-amin-tri(hidrogén-klorid)-ot p-klórfenil-acetaldehidből 51 %-os hozammal. E vegyületek fizikokémiai jellemzőit a 8. táblázatban ismertetjük.
6. példa
14,90 g, az 5. példa első lépésében előállított BOC-APMP-t 300 ml metanolban oldunk és pHját jégecettel 6,4 értékre állítjuk. A jégben hűtött oldathoz 77,30 g 3,4-dibenzil-oxi-benzaldehidet (4 mólekvivalens), majd 5,0 g nátrium-ciano-borohidridet adunk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 96 órán át keverjük. Ezt követően csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk a metanolt. A maradékot 200 ml desztillált vízzel hígítjuk, 200-300 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos rétegeket egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, 100 ml térfogatra bepároljuk, majd előzetesen kloroformmal mosott 1200 ml térfogatú szilikagél oszlopon engedjük át. Az oszlopon a kívánt vegyület adszorbeálódik. Az adszorbeált fázist kloroform-metanol eleggyel, a metanol koncentráció fokozatos növelése mellett, eluáljuk. A kívánt termék a 97 : 3 arányú kloroform-metanol eleggyel jön le. A kívánt terméket tartalmazó eluátum-frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk. 31,43 g l-[N-(3-tercbutoxi-karbonil-amino-propil)-N-metil-amino]-3[bisz(3,4-dibenzil-oxi-benzil)-amino]-propánt nyerünk olajos anyag formájában. Az olajos anyagot 78,6 ml diklór-metánban feloldjuk, jégben hűtve és keverve 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 78,6 ml trifluor-ecetsavat (TFA). Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 1,5 órán át reagáltatjuk. Ezután a fürdő hőmérsékletét 25 °C-ra emeljük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml desztillált vízzel elegyítjük, 50 ml 5n nátrium-hidroxidot adunk hozzá, majd 500 ml kloroformmal kiextraháljuk belőle a 3-{N-{N-metil-N[3'-bisz(m,p-dibenziloxi-benzil)-amino-propil]amino}} propil-amint (röviden MDD-amint). A vizes fázist még egyszer extraháljuk 100 ml kloroformmal. A kloroformos fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 26,30 g nyers, olajos MDD-amint kapunk. A nyers, olajos terméket 2000 ml térfogatú, Amberlite R XAD-2 gyantával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A kromatográfiás eljárást a következőképpen végezzük. A nyers olajat 75 ml metanolban oldjuk, az oldatot 750 ml 4%-os vizes káliumacetát és 2%-os vizes ecetsav 1 : 1 arányú elegyével pufferoljuk. A kapott szuszpenziót a fenti oszlopra visszük, a kívánt anyag az oszlopon adszorbeálódik. Az oszlopot a fenti puffereleggyel mossuk, az elegyhez fokozatosan növekvő koncentrációban metanolt keverünk. A kívánt termék, az MDDamin, 15:85 puffer-metanol arányú eleggyel eluálódik. A kívánt terméket tartalmazó frakciókból csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk a metanolt, majd a pH-t 5n nátrium-hidroxtd-oldattal 13 értékre állítjuk, és az oldatot háromszor extraháljuk 300-300 ml kloroformmal. A kloroformos fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, a kloroformot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a visszamaradt anyagot foszfor-pentoxidon szárítjuk. 46,2%-os hozammal 21,08 g MDD-amint (szabad bázist) nyerünk olajos anyag formájában. A vegyület fizikokémiai jellemzőit a 8. táblázatban ismertetjük.
Claims (11)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű új (amido)-Nhelyettesített bleomicinek és savaddíciós sóik előállítására-a képletben BM a bleomicin vázat jelentő rész;X jelentése- 1—18 szénatomos alkilesoport;- amino-(l-12 szénatomos)-alkil-csoport;- 1-4 szénatomos alkilesoport, melynek helyettesítői- 1-3 halogénatom,- adott esetben halogénatommal helyettesített 1 vagy 2 fenilcsoport,- adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített indolilcsoport vagy- egy furil-, piridil-, tiazolil- vagy piperidilcsoport;- Xj-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, ahol- X, jelentése (1) vagy (2) általános képletű csoport, ahol- X2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilesoport vagy benzilcsoport,- X3 jelentése 1-4 szénatomos alkilesoport, fenil(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, mono-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, mely utóbbi fenil- vagy halogénezett fenilcsoporttal helyettesített lehet;- naftilcsoport vagy- N-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-piperazinilcsoport és-191187 8358. Táblázat
Szintetizált amin IR (cm ') (KBr-tablettában) PMR*'(ppm) (60 MHz, D20) R„,-2 Rr., N-{3-[N-(3-amino- 3425, 2975, 2750, 2600, 2,0 -2,7 4H (m) -propil)-N,N-dimetil- 2000, 1640, 1600, 1480, 2,9 -3,8 8H (m) -amino]-propil}-diben- 1460, 1420, 1350, 1300, 3,3 6H (s) 1,32 0,72 zil-amin-tri-(hidrogén- 1220, 1190, 1160, 1120, 4,6 4H (m) -klorid) 1060, 1030, 960, 920, 7,7 10H (s) 850, 700 N-{3-[N-(3-amino- 3425, 2975, 2750, 2600, 1,4 6H (t) -propil)-N,N-dimetiI- 2000, 1600, 1480, 1450, 1,9 -2,6 4H (m) -amino]-propil}-diben- 1400, 1200, 1180, 1160, 4,7 4H (s) 1,64 0,81 zil-amin-tri-(hidrogén- 1120, 1080, 1050, 1020, 7,7 10H (s) -klorid) 990, 960, 900, 800 740, 680 N-{3-[N-(3-amino- 3425, 2950, 2875, 2775, 1,2 -2,3 15H (m) propiI)-N-metil- 2700, 2050, 1600, 1480, 2,0 -2,8 4H (m) 1,77 0,30 amino]--propil}-ciklo- 1300, 1200, 1170, 1140, 3,0 -3,9 10H (m) -oktil-metil-amin-tri- 1070, 990, 970, 950, 3,25 3H (m) -(hidrogén-klorid) 850, 770 N-{3-[N-(3-amino- 3425, 2975, 2800, 2750, 2,0 -2,7 4H (m) -propil)-N-metil- 2675, 2250, 2000, 1960, 3,0 -3,8 8H (m) -amino]-propil}-2-(p- 1840, 1700, 1600, 1520, 3,1 3H (s) 1,86 0,38 -klór-fenil)-etil-amin- 1300, 1220, 1170, 1120, 4,5 2H (s) -tri(hidrogén-klorid) 1060, 1030, 990, 970, 7,7 -8,1 4H (m) 900, 860, 830, 760 N-{3-[N-(3-amino- 3425, 2975, 2800, 2650, 2,1 -2,8 4H (m) -propil)-N-metil- 2500, 2000, 1600, 1500, 2,9 -3,9 12H (m) -amino]-propil}-2-(p- 1460, 1410, 1310, 1200, 3,2 3H (s) 1,78 0,27 -klór-fenil)-etil-amin- 1160, 1100, 1070, 1027, 7,4 -7,8 4H (m) -tri(hidrogén-klorid) 960, 860, 810, 760 720, 650 3-{N-{N-metil-N-[3- 690, 730, 790, 805 -bisz(m,p-dibenzol- 850, 905, 1020, 1085, 1,2 -1,9 6H (m) -oxi—benzil)-amino- 1130, 1160, 1195, 1220, 2,0 -2,9 UH (m) -propil]-amino}}pro- 1265, 1380, 1425, 1455, 3,43 4H (s) 0,78 0,24’4 pil-amin 1510, 1590, 1610, 1650, 5,16 8H (S) 1760, 1815, 1880, 1960, 6,6 -7,7 26H (m) 2800, 2870, 2940, 3040 3075, 3375, 3660 Megjegyzések:*la zárójelben szereplő s, t és m jelölések jelentése szinglet, triplet és multiplet *2Vékonyréteg elektroforézissel [Avicel SF® (FMC Co.)] mért relatív mobilitás, az alanin relatív mobilitását 1,0-nak tekintve; hangyasav, ecetsav víz 27:75:900 térfogatarányú elegyében, 800 V, 6 perc.*3 Vékonyréteg kromatográfia: Silica Gél 60F 254 (Merck Co.), metanol, 10%-os vizes ammónium-acetát-oldat, 10%-os vizes ammónia 1:1:1 térfogatarányú elegye, színreakció ninhidrinnel.*4 metanol-, 10%-os vizes ammónium-acetát oldat, 10%-os vizes ammónia 10 : 1 : 1 térfogatarányú elegyeR jelentése- (4-imidazolil)-etil-amino-, guanidino-butilamino-, l-fenil-(etil-amino-propil-amino)-, 3-[Nmetil-N-(3-amino-propiI)-amino]-propil-amino-, ____ mono- vagy dibutil-amino-propil-amino-csoport, vagy —NH—(CH2)3—A'—(CH2)3 —B' általá- 60 nos képletű csoport, ahol- A' jelentése (21) vagy (22) általános képletű csoport, ahol- R10., jelentése 14 szénatomos alkilcsoport,- R,,., jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy ben- 65 zilcsoport,- B' jelentése (23) általános képletű csoport, ahol- Ri2., jelentése fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, mely a fenilcsoporton adott esetben egy vagy több halogénatommal, cianocsoporttal, benzii-oxi-csoporttal helyettesített vagy (5-13 szénatomos)-cikloalkil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport és- Rl3., jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1 vagy 2 benzil-oxi-csoporttal helyettesített behzilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben BM jelentése a tárgyi körben megadott, Ro jelentése hidroxilcso-201187 835 port vagy R, mely utóbbi jelentése a tárgyi körben , megadott bármely jelentésű, Xo jelentése hidroxilcsoport vagy — NH—X általános képletű csoport, ahol X jelentése a tárgyi körben megadott azzal a megkötéssel, hogy Ro és Xo közül legalább az egyik 5 jelentése hidroxilcsoport - vagy annak valamely reakcióképes savfunkciós származékáta) Xo hidroxilcsoport és Ro hidroxilcsoport vagy R jelentése esetén valamely H2N—X általános képletű aminnal - ahol X jelentése a tárgyi körben 10 megadott - kondenzáljuk vagyb) Ro hidroxilcsoport és X„ —NH—X általános képletű csoport - ahol X jelentése a tárgyi körben megadott - jelentése esetén valamely H—R általános képletű aminnal - ahol R jelentése a tárgyi 15 körben megadott - kondenzáljuk, és kívánt esetben a rezet eltávolítjuk a kondenzációs termékből, és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk. - 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R helyettesítőként (4-imidazolil)-etil-amino-, guanidino-butil- 20 amino-, 1-fenil-etil-amino-propil-amino-, 3-[Nmetil-N-(3-amino-propíl)-amino-propiI-aminovagy butil-amino-propil-amino-propil-aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű (amido)N-helyettesített bleomicinek vagy sóik elöállításá- 25 ra, azzal jellemezve, hogy hogy Xo helyettesítőként hidroxilcsoportot és Ro helyettesítőként (4-imidazolil)-etil-amino-, guanidino-butil-amino-, 1-feniletil-amino-propil-amino-, 3-[N-metil-N-(3-aminopropil)-aminol-propil-amino vagy butil-amino- 30 propíl-amino-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületet kondenzálunk H2N—X általános képletű aminnal - ahol X jelentése az 1. igénypontban megadott -, és a kapott terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk. 35
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű (amido)-N-helyettesített bleomicinek és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy X helyettesítőként izopropil-, 1-fenil-etil-amino-propil-, dietilamino- 1-metil-butil- vagy dibutil-amino-propil- 40 amino-propil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület és H—R általános képletű aminként 1-fenil-etil-amino-propil-amint, N-(l-4 szénatomos)-alkil-N-(halogén-benzil-amino-propil)amino-propil-amint vagy n-butil-amino-propil- 45 amino-propil-amint alkalmazunk és a kapott terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű (amido)-N-helyettesített bleomicinek vagy sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy X helyet- 50 tesítőként 3-10 szénatomos alkil-, benzil-, 1-feniletil-amino-propil-, di-n-butil-amino-propil-, n-butil-amino-propil-amino-propil-, N-metil-N-benzilN-(dibenzil-amino-propil)-amino-propil- vagy Nmetil-N-(halogén-fenil-etil-amino-propil)-amino- 55 propil csoportot és Ro helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületet reagáltatunk H—R általános képletű aminkéntN-metil-N-(halogén-fenil-etil-amino-propil)amino-propil-aminnal, N-metil-N-benzil-N- 60 (dibenzil-amino-propil)-amino-propil-aminnal, Nmetil-N-[bisz(m,p-dibenzil-oxi-benzil)-aminopropilj-amino-propil-aminnal, N,N-dimetil-N(dibenzil-amino-propil)-amino-propil-aminnal,N,N-dietil-N-(dibenzil-amino-propil)-aminopropil-aminnal, N-metil-N-(ciklooktil-metiíamino-propil)-amino-propil-aminnal vagy N-metil-N-(ciano-benzil-amino-propil)-amino-propilaminnal, és a kapott terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás 3-{N,N-dimetilN-[3-(dibenzil-amino)-propil]-amino}-propilamino-(amido)-N-[3-(/S/-r-fenil-etil)-aminopropilj-bleomicin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy X helyettesítőként l-fenil-etil-aminopropil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületet H — R általános képletű aminként 3-{N,N-dimetil-N- + 3-(dibenzil-amino)-propil]-a mino}-propil-aminnal reagáltatunk, és a kapott terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk.
- 6. A 4. igénypont szerinti eljárás 3-{N-metíl-N[3'-bisz(m,p-benzil-oxi-benzil)-amino-propil]amino}-propiI-amino-(amido)-N-(oktil)-bleomicin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy X helyettesítőként 1-fenil-etil-amino-propil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyület és H — R általános képletű aminként 3-{N-metil-N-[3’/bisz(m,p-dibenzil-oxi-benzil)-amino/-propil]aminoj-propil-amint alkalmazunk, és a kapott terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk.
- 7 A 4. igénypont szerinti eljárás 3-{N,N-dimetilN-[3-(dibenzil-amino)-propil]-amino}-propilamino-(amido-N-[3-(/S/-l'-fenil-etil)-aminopropilj-bleomicin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy X helyettesítőként oktilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületet H—R képletű aminként 3-{N,N-dimetil-N-[3-(dibenzilamino)-propil]-amino}-propil-aminnal reagáltatunk, és a kapott terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk.
- 8 A 4. igénypont szerinti eljárás 3-{N-metiI-N[3'-bisz(m,p-benzil-oxi-benzil)-amino-propil]amino}-propiI-amino-(amido)-N-(oktil)-bleomicin előállítására, azzal jellemezve, hogy X helyettesítőként oktilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületet H—R általános képletű aminként 3-[N-metil-N-[3'-/bisz(m,p-dibenzil-oxi-benz.il)amino/-propil]-amino}-propil-aminnal reagáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációs reakciót poláris oldószerben hajtjuk végre.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációs reakciót dimetilformamidban, dimetil-acetamidban, acetonitrilben vagy ezek elegyében hajtjuk végre.
- 11. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-10. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - BM, X és R helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászati célra alkalmas savaddiciós sóját gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56210447A JPS58116496A (ja) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | アミドｎ置換ブレオマイシン類 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU187835B true HU187835B (en) | 1986-02-28 |
Family
ID=16589476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU824178A HU187835B (en) | 1981-12-29 | 1982-12-28 | Process for preparing /amido/-n-substituted bleomycins and acid additive salts thereof |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4472304A (hu) |
| JP (1) | JPS58116496A (hu) |
| KR (1) | KR890000707B1 (hu) |
| AR (1) | AR241535A1 (hu) |
| AT (1) | AT381320B (hu) |
| AU (1) | AU555182B2 (hu) |
| BE (1) | BE895498A (hu) |
| CA (1) | CA1246057A (hu) |
| CH (1) | CH657140A5 (hu) |
| CS (1) | CS236868B2 (hu) |
| DE (1) | DE3248358A1 (hu) |
| DK (1) | DK576582A (hu) |
| ES (1) | ES8402597A1 (hu) |
| FR (1) | FR2530639B1 (hu) |
| GB (1) | GB2112390B (hu) |
| HU (1) | HU187835B (hu) |
| IL (1) | IL67580A0 (hu) |
| IT (1) | IT1200514B (hu) |
| NL (1) | NL8204943A (hu) |
| SE (1) | SE464634B (hu) |
| YU (1) | YU43815B (hu) |
| ZA (1) | ZA829529B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59210100A (ja) * | 1983-05-14 | 1984-11-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規アミドｎ置換ブレオマイシン類の製造法 |
| US5030313A (en) * | 1987-08-11 | 1991-07-09 | Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha | Apparatus for connecting strips |
| DE4040770C2 (de) * | 1990-12-19 | 1999-11-11 | Gao Ges Automation Org | Datenträger mit integriertem Schaltkreis |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US30451A (en) * | 1860-10-23 | Clothes-squeezer | ||
| US30413A (en) * | 1860-10-16 | Grain-separator | ||
| US3846400A (en) * | 1969-02-15 | 1974-11-05 | Microbial Chem Res Found | Novel process for producing antibiotics bleomycin |
| GB1292081A (en) | 1969-02-15 | 1972-10-11 | Zaidan Hojin Biseibutsu | Process for producing bleomycin antibiotics |
| US3922262A (en) * | 1971-04-28 | 1975-11-25 | Nippon Kayaku Kk | N-Substituted derivatives of bleomycins |
| JPS5319677B1 (hu) | 1971-05-15 | 1978-06-22 | ||
| US3932374A (en) * | 1971-05-15 | 1976-01-13 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bleomycinic acid and process for preparing thereof |
| US4195018A (en) * | 1977-07-01 | 1980-03-25 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 3-[(S)-1'-Phenylethylamino]propylaminobleomycin, non-toxic salt thereof, and method for producing same |
| US4315851A (en) * | 1978-12-29 | 1982-02-16 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition having antitumor activity |
| GB2044262B (en) * | 1979-03-05 | 1983-01-26 | Nippon Kayaku Kk | Bleomycin group antibiotics |
| JPS5625197A (en) * | 1979-07-19 | 1981-03-10 | Microbial Chem Res Found | Cleomycin and its preparation |
| US4339426A (en) * | 1980-03-18 | 1982-07-13 | Regents Of The University Of California | Bleomycin analog |
| FR2519637B1 (fr) * | 1981-12-29 | 1988-05-27 | Nippon Kayaku Kk | Bleomycines substituees sur l'azote du groupe amido, leurs sels, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
-
1981
- 1981-12-29 JP JP56210447A patent/JPS58116496A/ja active Granted
-
1982
- 1982-12-20 CA CA000418149A patent/CA1246057A/en not_active Expired
- 1982-12-20 US US06/451,437 patent/US4472304A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-21 AU AU91732/82A patent/AU555182B2/en not_active Ceased
- 1982-12-22 NL NL8204943A patent/NL8204943A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-23 GB GB08236630A patent/GB2112390B/en not_active Expired
- 1982-12-27 SE SE8207409A patent/SE464634B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-27 ES ES518581A patent/ES8402597A1/es not_active Expired
- 1982-12-28 DE DE19823248358 patent/DE3248358A1/de active Granted
- 1982-12-28 CS CS829912A patent/CS236868B2/cs unknown
- 1982-12-28 IL IL67580A patent/IL67580A0/xx unknown
- 1982-12-28 AT AT0471482A patent/AT381320B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-28 BE BE0/209820A patent/BE895498A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-12-28 DK DK576582A patent/DK576582A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-12-28 IT IT49764/82A patent/IT1200514B/it active
- 1982-12-28 ZA ZA829529A patent/ZA829529B/xx unknown
- 1982-12-28 CH CH7583/82A patent/CH657140A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-28 AR AR82291711A patent/AR241535A1/es active
- 1982-12-28 HU HU824178A patent/HU187835B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-12-29 KR KR8205854A patent/KR890000707B1/ko active
- 1982-12-29 YU YU2913/82A patent/YU43815B/xx unknown
-
1983
- 1983-05-16 FR FR838308084A patent/FR2530639B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-06-18 US US06/621,795 patent/US4500452A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE895498A (fr) | 1983-04-15 |
| KR840002833A (ko) | 1984-07-21 |
| IT1200514B (it) | 1989-01-18 |
| AU9173282A (en) | 1983-07-07 |
| ZA829529B (en) | 1983-10-26 |
| CA1246057A (en) | 1988-12-06 |
| SE8207409D0 (sv) | 1982-12-27 |
| CH657140A5 (de) | 1986-08-15 |
| IT8249764A0 (it) | 1982-12-28 |
| GB2112390A (en) | 1983-07-20 |
| NL8204943A (nl) | 1983-07-18 |
| FR2530639B1 (fr) | 1985-07-26 |
| AT381320B (de) | 1986-09-25 |
| YU291382A (en) | 1984-10-31 |
| JPH0145479B2 (hu) | 1989-10-03 |
| ATA471482A (de) | 1986-02-15 |
| KR890000707B1 (ko) | 1989-03-27 |
| IL67580A0 (en) | 1983-05-15 |
| DE3248358A1 (de) | 1983-07-21 |
| DE3248358C2 (hu) | 1991-02-07 |
| YU43815B (en) | 1989-12-31 |
| JPS58116496A (ja) | 1983-07-11 |
| ES518581A0 (es) | 1984-02-01 |
| ES8402597A1 (es) | 1984-02-01 |
| FR2530639A1 (fr) | 1984-01-27 |
| CS236868B2 (en) | 1985-05-15 |
| AR241535A1 (es) | 1992-08-31 |
| US4472304A (en) | 1984-09-18 |
| AU555182B2 (en) | 1986-09-18 |
| US4500452A (en) | 1985-02-19 |
| DK576582A (da) | 1983-06-30 |
| GB2112390B (en) | 1986-03-12 |
| SE8207409L (sv) | 1983-06-30 |
| SE464634B (sv) | 1991-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4317771A (en) | Muramyldipeptide derivatives | |
| EP0011283B1 (en) | New lactyl tetrapeptide, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it | |
| JPS61148188A (ja) | 抗生物質Ａ４０９２６複合体およびその純粋な因子ＰＡ、ＰＢ、Ａ、ＢおよびＢｏ | |
| US4314999A (en) | N-Acyl derivatives of glucosamine having antitumor chemotherapeutic acitivity | |
| HU187835B (en) | Process for preparing /amido/-n-substituted bleomycins and acid additive salts thereof | |
| CA1298035C (en) | Antitumor amino acid and peptide derivatives of 1,4- bis¬(aminoalkyl andhydroxyaminoalkyl)amino|-5, 8-dihydroxyanthraquinones | |
| US4370318A (en) | Bestatin-related compounds as immunopotentiator | |
| US4238391A (en) | 3-[(S)-1'-phenylethylamino]propylaminobleomycin, non-toxic salt thereof, and method for producing same | |
| US4326054A (en) | Cleomycins and process for producing same | |
| US4473554A (en) | Bestatin-related compounds as immunopotentiator | |
| EP0382251B1 (en) | New adamantyl comprising tripeptides, derivatives and hydrochlorides thereof, their preparation and use | |
| EP0309971A2 (en) | New spergualin-related compound and pharmaceutical composition | |
| US4537880A (en) | Aminopropylaminobleomycin derivatives and process for preparation thereof | |
| US4267102A (en) | Bleomycin group antibiotics | |
| CA1247083A (en) | Peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
| GB2135312A (en) | (Amido)N-substituted bleomycins | |
| FR2519637A1 (fr) | Bleomycines substituees sur l'azote du groupe amido, leurs sels, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques | |
| US4950651A (en) | Nitroso-N-(β-chloro ethyl)-carbamoyl peptides | |
| EP0055846A1 (en) | New peptide, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing it | |
| JPH0145480B2 (hu) | ||
| CA1270600A (en) | 3-(4'-aminobutylamino)propylaminobleomycin derivatives, and processes of the preparation thereof | |
| JPS59184199A (ja) | 新規アミドｎ置換ブレオマイシン類 | |
| CS205126B2 (en) | Process for preparing 3-/s/-1-phenylethylamino-propylaminobleomycin and non-toxic salt thereof | |
| JPS6261038B2 (hu) | ||
| JPS6014040B2 (ja) | ベスタチン新誘導体及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |