JPS6014040B2 - ベスタチン新誘導体及びその製造法 - Google Patents
ベスタチン新誘導体及びその製造法Info
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- JPS6014040B2 JPS6014040B2 JP55091691A JP9169180A JPS6014040B2 JP S6014040 B2 JPS6014040 B2 JP S6014040B2 JP 55091691 A JP55091691 A JP 55091691A JP 9169180 A JP9169180 A JP 9169180A JP S6014040 B2 JPS6014040 B2 JP S6014040B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はつぎの一般式（１）：
（式中、Ａは
または
の基を表わし、＊は立体配置のＲまたはＳまたはその組
合わせを表わす）で表わされる新親べスタチン譲導体お
よびそれらの製造法に関する。
合わせを表わす）で表わされる新親べスタチン譲導体お
よびそれらの製造法に関する。
先に本発明者らはアミノベプチダーゼに対する阻害作用
や抗癌性増強作用に着目し、ベスタチンの化学構造に類
似する新規ジベブチド化合物の製造及びこれらの生理活
性作用について確認した（特開昭５２−１３６１１８号
公報）。本発明者らはざらにべスタチンの構造と活‘性
‘こついて研究を重ね、新たにべスタチン関連化合物と
して一般式（１）で表わされるトリベプチド誘導体を合
成し、これらの化合物がアミノベブチダーゼ阻害作用や
免疫増強作用を有することを見い出して本発明を完成し
た。一般式（１）で表わされる本発明の化合物の製造法
は一般式（ロ）（式中、Ｒ，はアミノ基の保護基を表わ
し、＊は立体配置のＲまたはＳまたはその組合せを表わ
す）で表わされるべスタチン（特開昭５１−１７８７号
公報参照）またはその光学異性体のアミノ保護体とロィ
シン、アルギニン、グルタミン酸または３−アミノ−２
−ヒドロキシー４−フェニル酪酸とを必要により反応に
関与しないアミノ基、水酸基、カルボン酸基、グアニジ
ル基を通常の保護基にて保護した後、通常の方法で縮合
させ、次いで該保護基を脱離させることからなる。
や抗癌性増強作用に着目し、ベスタチンの化学構造に類
似する新規ジベブチド化合物の製造及びこれらの生理活
性作用について確認した（特開昭５２−１３６１１８号
公報）。本発明者らはざらにべスタチンの構造と活‘性
‘こついて研究を重ね、新たにべスタチン関連化合物と
して一般式（１）で表わされるトリベプチド誘導体を合
成し、これらの化合物がアミノベブチダーゼ阻害作用や
免疫増強作用を有することを見い出して本発明を完成し
た。一般式（１）で表わされる本発明の化合物の製造法
は一般式（ロ）（式中、Ｒ，はアミノ基の保護基を表わ
し、＊は立体配置のＲまたはＳまたはその組合せを表わ
す）で表わされるべスタチン（特開昭５１−１７８７号
公報参照）またはその光学異性体のアミノ保護体とロィ
シン、アルギニン、グルタミン酸または３−アミノ−２
−ヒドロキシー４−フェニル酪酸とを必要により反応に
関与しないアミノ基、水酸基、カルボン酸基、グアニジ
ル基を通常の保護基にて保護した後、通常の方法で縮合
させ、次いで該保護基を脱離させることからなる。
式（０）の化合物はＪ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔひ、Ｖｏ１ ２０、５１０〜５１５（１９７７）
に記載の方法によって製造される。式（０）の化合物と
ロィシン、アルギニン、グルタミン酸または３−アミノ
−２ーヒドロキシ−４ーフェニル酪酸との縮合はべプチ
ド結合の形成によって行われるが、この縮合は常法、例
えばジシク。へキシルカルボジイミドを用いるカルボジ
ミド法、ヒドロキシコハク酸ィミドェステル等の活性ヱ
ステル法、ィミダゾール等の活性アミド法、ヒドラジン
などのアジド法又はクロル炭酸エチル等の混合酸無水物
法等で実施できる。縮合に用いる溶媒としては通常のべ
プチド結合形成に用いられる溶媒を使用できる。例えば
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢
酸エチルなどのェステル類「アセトンなどのケトン類、
塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホ
ルムアミドなどのアミド類又はアセトニトリルなどのニ
トリル類が挙げられる。官能基が保護されている場合、
例えば活性ェステル法で縮合する場合はＮ−メチルモル
ホリン、トリェチルアミン等の有機第３塩基の存在下で
反応は好適に行なわれる。保護基の脱離はパラジウムを
触媒とする接触還元、酢酸中の臭化水素、トリフロロ酢
酸、有機溶媒中の塩化水素等のべプチド化学における公
知の除去法により行なうことができる。本発明の化合物
（１）の例にはつぎのものがある。
ｉｓｔひ、Ｖｏ１ ２０、５１０〜５１５（１９７７）
に記載の方法によって製造される。式（０）の化合物と
ロィシン、アルギニン、グルタミン酸または３−アミノ
−２ーヒドロキシ−４ーフェニル酪酸との縮合はべプチ
ド結合の形成によって行われるが、この縮合は常法、例
えばジシク。へキシルカルボジイミドを用いるカルボジ
ミド法、ヒドロキシコハク酸ィミドェステル等の活性ヱ
ステル法、ィミダゾール等の活性アミド法、ヒドラジン
などのアジド法又はクロル炭酸エチル等の混合酸無水物
法等で実施できる。縮合に用いる溶媒としては通常のべ
プチド結合形成に用いられる溶媒を使用できる。例えば
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢
酸エチルなどのェステル類「アセトンなどのケトン類、
塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルホ
ルムアミドなどのアミド類又はアセトニトリルなどのニ
トリル類が挙げられる。官能基が保護されている場合、
例えば活性ェステル法で縮合する場合はＮ−メチルモル
ホリン、トリェチルアミン等の有機第３塩基の存在下で
反応は好適に行なわれる。保護基の脱離はパラジウムを
触媒とする接触還元、酢酸中の臭化水素、トリフロロ酢
酸、有機溶媒中の塩化水素等のべプチド化学における公
知の除去法により行なうことができる。本発明の化合物
（１）の例にはつぎのものがある。
（幻・双）‐３−アミノ‐２−ヒドロキシ−４ーフエニ
ルブタノイル−Ｓ−ロイシル−Ｓ−ロイシン（＄・駅）
−３−ァミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニルブタノイ
ル−Ｓ−ロイシル−Ｓ−アルギニン（＄・駅）−３−ア
ミノ−２‐ヒドｏキシ−４ーフエニルブタノイル一Ｓ−
ロイシル−Ｒーロイシン（＄・服）‐３−ァミノ‐２−
ヒドロキシ‐４−フエニルブタノイルーＳ−ロイシルー
Ｓーグルタミン酸（双）‐Ｎ−〔（２Ｓ・３Ｒ）‐３‐
アミノ‐２−ヒドロキシ−４′ーフエニルブタノイルー
Ｓ−口イシル〕ァミノー（＄）−２ーヒドｏキシ−４ー
フヱニル酪酸（＄・級）−３‐ァミノ−２−ヒドロキシ
−４ーフエニルブタノイル−ＳーロイシルーＲ−アルギ
ニン次に本発明化合物の生理活性について述べる。
ルブタノイル−Ｓ−ロイシル−Ｓ−ロイシン（＄・駅）
−３−ァミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニルブタノイ
ル−Ｓ−ロイシル−Ｓ−アルギニン（＄・駅）−３−ア
ミノ−２‐ヒドｏキシ−４ーフエニルブタノイル一Ｓ−
ロイシル−Ｒーロイシン（＄・服）‐３−ァミノ‐２−
ヒドロキシ‐４−フエニルブタノイルーＳ−ロイシルー
Ｓーグルタミン酸（双）‐Ｎ−〔（２Ｓ・３Ｒ）‐３‐
アミノ‐２−ヒドロキシ−４′ーフエニルブタノイルー
Ｓ−口イシル〕ァミノー（＄）−２ーヒドｏキシ−４ー
フヱニル酪酸（＄・級）−３‐ァミノ−２−ヒドロキシ
−４ーフエニルブタノイル−ＳーロイシルーＲ−アルギ
ニン次に本発明化合物の生理活性について述べる。
■ アミノベプチダーゼＢに対する阻害活性試験法：ア
ミノベプチダーゼＢ活性の測定はホップスら〔Ｖ．Ｋ．
ＨｏｐＳｕ ｅｔ．ａｌ 、Ａｒｃｈｉｖｅｓ 。
ミノベプチダーゼＢ活性の測定はホップスら〔Ｖ．Ｋ．
ＨｏｐＳｕ ｅｔ．ａｌ 、Ａｒｃｈｉｖｅｓ 。
ｆＢｉのｈｅｍｉｓｔひ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃ
ｓ ｌ１４、５５７（１９６６）〕の方法を改良して
行なった。即ち、０．１ｍＭのアルギニン−８ーナフチ
ルアミド０．８の‘に０．１Ｍトリスー塩酸緩衝液１．
０の‘、検体を含む溶液０．７の‘を加えた混合溶液（
ｐＨ７．０）を３７℃で３分間放熱した後、ホップスら
の方法による酵素精製法でセフアデツクス（登録商標）
Ｇ−１００で精製したアミノベプチダーゼＢ溶液を０．
２泌加え、３７０で３０分間反応させた後、１．０の９
／凧【の濃度でガーネットＧＢＣ（０−アミノアゾトル
ヱンジアゾニウム塩）を含み、１０％の濃度でツイン（
登録商標）２０を含む１．■Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．２
）０．６の【を加え、室温に１５分間放置した後、５２
５ｕのにおける吸光度‘ａーを測定した。同時に検体を
含まない緩衝液のみを用いた盲検の吸光度‘ｂ｝を測定
し、アミノベプチダーゼＢ阻害率を（ｂ−ａ）／ｂ×１
００により計算した。結果：上記試験法により各検体の
幾つかの濃度における阻害率を求め、それにより５０％
阻害（ＩＣ弧）を帰納した。
ｓ ｌ１４、５５７（１９６６）〕の方法を改良して
行なった。即ち、０．１ｍＭのアルギニン−８ーナフチ
ルアミド０．８の‘に０．１Ｍトリスー塩酸緩衝液１．
０の‘、検体を含む溶液０．７の‘を加えた混合溶液（
ｐＨ７．０）を３７℃で３分間放熱した後、ホップスら
の方法による酵素精製法でセフアデツクス（登録商標）
Ｇ−１００で精製したアミノベプチダーゼＢ溶液を０．
２泌加え、３７０で３０分間反応させた後、１．０の９
／凧【の濃度でガーネットＧＢＣ（０−アミノアゾトル
ヱンジアゾニウム塩）を含み、１０％の濃度でツイン（
登録商標）２０を含む１．■Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．２
）０．６の【を加え、室温に１５分間放置した後、５２
５ｕのにおける吸光度‘ａーを測定した。同時に検体を
含まない緩衝液のみを用いた盲検の吸光度‘ｂ｝を測定
し、アミノベプチダーゼＢ阻害率を（ｂ−ａ）／ｂ×１
００により計算した。結果：上記試験法により各検体の
幾つかの濃度における阻害率を求め、それにより５０％
阻害（ＩＣ弧）を帰納した。
その結果を第１表に示す。第１表表中の略号は次のこと
を意味する ＢＳＴ：べスタチン ＡＪｇ：アルギニン Ｌｅｕ：ロイシン ＡＨＰＡ：３ーアミノー２−ヒドロキシー４ーフェニル
酪酸ＧＩｕ：グルタミン酸 ■ 細胞性免疫に対する効果 細胞性免疫に対する作用を羊赤血球を抗原に用いこれを
マウス足藤に接種して得られる遅延型過敏症（ＤＴＨ）
を指標として検討した。
を意味する ＢＳＴ：べスタチン ＡＪｇ：アルギニン Ｌｅｕ：ロイシン ＡＨＰＡ：３ーアミノー２−ヒドロキシー４ーフェニル
酪酸ＧＩｕ：グルタミン酸 ■ 細胞性免疫に対する効果 細胞性免疫に対する作用を羊赤血球を抗原に用いこれを
マウス足藤に接種して得られる遅延型過敏症（ＤＴＨ）
を指標として検討した。
試験法：羊赤血球１ぴ個を０．０５地の生理食塩水に浮
遊させ、ＣＤＦ，雌性８週令マウスの足磯皮下に接種し
、このとき試料を生理食塩水に溶解し、試料をミリポア
フィルターで炉過した後、経口で０．５雌／ｋ９投与し
た。
遊させ、ＣＤＦ，雌性８週令マウスの足磯皮下に接種し
、このとき試料を生理食塩水に溶解し、試料をミリポア
フィルターで炉過した後、経口で０．５雌／ｋ９投与し
た。
その４日後マウスの他の一方の足藤に羊赤血球１ぴ個を
皮下注射して２４時間後にマウスの足機の厚さをノギス
で測定し判定した。結果： 第２表に示す 第２表 羊赤鰍に肘るＤＴＨ腕唯える棚 本物質の毒性を実施例１｛ｂ｝及び実施例２｛ｂーの化
合物について評価した。
皮下注射して２４時間後にマウスの足機の厚さをノギス
で測定し判定した。結果： 第２表に示す 第２表 羊赤鰍に肘るＤＴＨ腕唯える棚 本物質の毒性を実施例１｛ｂ｝及び実施例２｛ｂーの化
合物について評価した。
すなわちＩＣＲ系マウス（雄、５週令、体重２０夕、一
群６匹）に供試化合物１００のタ′ｋｇを腹腔内投与し
たところ、両化合物の場合とも全例が生存した。以上の
結果、本発明のべスタチン新誘導体は低投与量で細胞性
免疫を増強することが明らかである。
群６匹）に供試化合物１００のタ′ｋｇを腹腔内投与し
たところ、両化合物の場合とも全例が生存した。以上の
結果、本発明のべスタチン新誘導体は低投与量で細胞性
免疫を増強することが明らかである。
この強い免疫賦活作用によりこれらの物質が塵免疫療法
あるいは感染防禦剤として広く用いられ得ることを示し
ている。本発明のべスタチン誘導体を免疫賦活剤として
用いる場合は経口、注射、直腸座剤のいずれでもよく、
各種のｐＨ調整剤、安定化剤、賦形剤などを添加してそ
れぞれの形態の製剤とすることができる。投与量は症状
により異なるが、成人では１人１日１回５０〜２００花
２を経口投与するのがよい。以下本発明の実施例を示す
が、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
あるいは感染防禦剤として広く用いられ得ることを示し
ている。本発明のべスタチン誘導体を免疫賦活剤として
用いる場合は経口、注射、直腸座剤のいずれでもよく、
各種のｐＨ調整剤、安定化剤、賦形剤などを添加してそ
れぞれの形態の製剤とすることができる。投与量は症状
により異なるが、成人では１人１日１回５０〜２００花
２を経口投与するのがよい。以下本発明の実施例を示す
が、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
実施例 １
｛ａ｝（＄・服）‐３−Ｎ−ペンジルオキシカルボニル
アミノー２−ヒドロキシ−４−フエニルブタ／イルーＳ
−ロイシルーＳーロイシンベンジルェステルの合成（＄
・駅）‐３‐Ｎ−ペンジルオキシカルポニルアミノー２
ーヒドロキシ−４ーフエニルブタノイル一Ｓ−ロイシン
４４２の９とＳーロイシンベンジルェステルーｐートル
ェンスルホン酸塩３９３．３のｏをテトラヒドロフラン
１の‘に加え、更にＮ−メチルモルホリン０．１１の‘
とＮ−ヒドロキシコハク酸ィミド１１５の９を加え氷冷
する。
アミノー２−ヒドロキシ−４−フエニルブタ／イルーＳ
−ロイシルーＳーロイシンベンジルェステルの合成（＄
・駅）‐３‐Ｎ−ペンジルオキシカルポニルアミノー２
ーヒドロキシ−４ーフエニルブタノイル一Ｓ−ロイシン
４４２の９とＳーロイシンベンジルェステルーｐートル
ェンスルホン酸塩３９３．３のｏをテトラヒドロフラン
１の‘に加え、更にＮ−メチルモルホリン０．１１の‘
とＮ−ヒドロキシコハク酸ィミド１１５の９を加え氷冷
する。
この溶液にジシクｏへキシルカルボジィミド雌７のｏを
加え、氷袷下４時間損拝し、尿素誘導体を炉去後、減圧
濃縮乾固した。この残澄を酢酸エチル５の‘に溶解し、
１規定塩酸３の‘、１規定苛性ソーダ水溶液３の‘、蒸
留水３机【で順次洗浄し、溶媒層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。硫酸マグネシウムを炉去後減圧濃縮乾固
して得た粗物質５７３の９をアセトンーェーテルで結晶
化して、無色針状晶４４４雌を得た。質量分析値はｍ／
ｅ６４６（Ｍ＋１）を与え、ＩＲ、ＮＭＲにより構造を
確認した。元素分析値（Ｃ３７比７Ｎ３０７、分子量６
４５．８７として）実測値 Ｃ：６８．６４Ｈ：６．９
７Ｎ：６．３０％計算値 Ｃ：６８．８０Ｈ：６．８９
Ｎ：６．５１％（ｂ）（＄・弧）−３−アミノー２ーヒ
ドロキシー４ーフエニルブタノイル一Ｓ−ロイシルーＳ
−ロィシンの合成工程【ａ｝で得られた化合物２００の
ｏをジオキサン１０机上と蒸留水０．２の上の混液に溶
解し、パラジウム黒６０の９を加え、３気圧の水素で４
斑寺間室温で加水素分解を行なった。
加え、氷袷下４時間損拝し、尿素誘導体を炉去後、減圧
濃縮乾固した。この残澄を酢酸エチル５の‘に溶解し、
１規定塩酸３の‘、１規定苛性ソーダ水溶液３の‘、蒸
留水３机【で順次洗浄し、溶媒層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。硫酸マグネシウムを炉去後減圧濃縮乾固
して得た粗物質５７３の９をアセトンーェーテルで結晶
化して、無色針状晶４４４雌を得た。質量分析値はｍ／
ｅ６４６（Ｍ＋１）を与え、ＩＲ、ＮＭＲにより構造を
確認した。元素分析値（Ｃ３７比７Ｎ３０７、分子量６
４５．８７として）実測値 Ｃ：６８．６４Ｈ：６．９
７Ｎ：６．３０％計算値 Ｃ：６８．８０Ｈ：６．８９
Ｎ：６．５１％（ｂ）（＄・弧）−３−アミノー２ーヒ
ドロキシー４ーフエニルブタノイル一Ｓ−ロイシルーＳ
−ロィシンの合成工程【ａ｝で得られた化合物２００の
ｏをジオキサン１０机上と蒸留水０．２の上の混液に溶
解し、パラジウム黒６０の９を加え、３気圧の水素で４
斑寺間室温で加水素分解を行なった。
触媒を炉去し、濃縮乾団し、メタノール−酢酸エチルか
ら再結晶して無色針状晶９６．８の９を得た。融点２１
６〜２１９ｏｏ（発泡分解）、〔Ｑ〕色５一３７．０（
ｃ＝１．０、ＩＮ一日ＣＩ、質量分析値はｍ／ｅ４２２
（Ｍ＋１）を与えた。元素分析値（Ｃ２２日３５Ｎ３Ｑ
、分子量４２１．６０として）実測値 Ｃ：６２．８９
Ｈ：８．１９Ｎ：９．６８％計算値 Ｃ：６２．９１Ｈ
：８．３９Ｎ：９．９７％実施例 ２‘ａ｝（＄・駅）
−３−Ｎ−ペンジルオキシカルボニルアミノー２ーヒド
ロキシー４ーフエニルブタノイル−Ｓ−ロイシル−Ｓ−
ＮＧ−ニトロアルギニンベンジルェステルの合成（＄・
船）−３‐Ｎ−ペンジルオキシカルボニルアミノ−２ー
ヒドロキシー４ーフエニルブタノイル−Ｓーロイシン８
８．４の９とＮＧーニトロアルギニンベンジルエステル
ージーｐートルェンスルホン酸塩１３０．８の９をテト
ラヒドロフラン１の‘に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン
０．０２２の‘とＮーヒドロキシコハク酸ィミド３４の
ｐを加えて氷冷する。
ら再結晶して無色針状晶９６．８の９を得た。融点２１
６〜２１９ｏｏ（発泡分解）、〔Ｑ〕色５一３７．０（
ｃ＝１．０、ＩＮ一日ＣＩ、質量分析値はｍ／ｅ４２２
（Ｍ＋１）を与えた。元素分析値（Ｃ２２日３５Ｎ３Ｑ
、分子量４２１．６０として）実測値 Ｃ：６２．８９
Ｈ：８．１９Ｎ：９．６８％計算値 Ｃ：６２．９１Ｈ
：８．３９Ｎ：９．９７％実施例 ２‘ａ｝（＄・駅）
−３−Ｎ−ペンジルオキシカルボニルアミノー２ーヒド
ロキシー４ーフエニルブタノイル−Ｓ−ロイシル−Ｓ−
ＮＧ−ニトロアルギニンベンジルェステルの合成（＄・
船）−３‐Ｎ−ペンジルオキシカルボニルアミノ−２ー
ヒドロキシー４ーフエニルブタノイル−Ｓーロイシン８
８．４の９とＮＧーニトロアルギニンベンジルエステル
ージーｐートルェンスルホン酸塩１３０．８の９をテト
ラヒドロフラン１の‘に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン
０．０２２の‘とＮーヒドロキシコハク酸ィミド３４の
ｐを加えて氷冷する。
これにジシク。へキシルカルボジイミド８４の９を加え
氷冷下２４時間縄梓反応させた。生じた尿素誘導体を炉
去し、濃縮乾間した残溝に酢酸エチル５の‘を加え溶解
し、１規定塩酸５泌、１規定苛性ソーダ水溶液５泌、蒸
留水５Ｍで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
硫酸マグネシウムを炉去後膿総乾固して１４２の９の粉
末を得た。質量分析値はｍ／ｅ７３４（Ｍ＋１）を与え
、ＩＲ、ＮＭ旧から構造を確認した。‘ｂ’（幻・駅）
‐３‐ァミノ‐２ーヒドロキシー４一フエニルーブタノ
イルＳーロイシル−Ｓ−アルギニンの合成工程‘ａ｝の
化合物１１７の９をジオキサン２．５の‘と蒸留水０．
２５の‘と酢酸０．２５の‘の濠液に加え、更にパラジ
ウム黒２５の９を加えて７細寺間、３気圧の水素で加水
素分解した。
氷冷下２４時間縄梓反応させた。生じた尿素誘導体を炉
去し、濃縮乾間した残溝に酢酸エチル５の‘を加え溶解
し、１規定塩酸５泌、１規定苛性ソーダ水溶液５泌、蒸
留水５Ｍで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
硫酸マグネシウムを炉去後膿総乾固して１４２の９の粉
末を得た。質量分析値はｍ／ｅ７３４（Ｍ＋１）を与え
、ＩＲ、ＮＭ旧から構造を確認した。‘ｂ’（幻・駅）
‐３‐ァミノ‐２ーヒドロキシー４一フエニルーブタノ
イルＳーロイシル−Ｓ−アルギニンの合成工程‘ａ｝の
化合物１１７の９をジオキサン２．５の‘と蒸留水０．
２５の‘と酢酸０．２５の‘の濠液に加え、更にパラジ
ウム黒２５の９を加えて７細寺間、３気圧の水素で加水
素分解した。
触媒を裾去した後濃縦し、少量の蒸留水を加え、６規定
塩酸でｐＨ＝２．０に調整し、クロマト用カーボン（和
光純薬製）１００の９のカラムに吸着せしめ、蒸留水で
展開精製し、溶雛液を濃縮乾団して５６の９の粉末を得
た。融点１４７〜１５ぞ○、〔Ｑ〕客−２３．５ｏ（ｃ
＝１、ＩＮ−ＨＣＩ）、質量分析値はｍ／ｅ４６５を与
えた。坂口反応陽・性。実施例 ３ （＄・１級）‐３‐ァミノ−２−ヒドロキシ−４−フエ
ニルブタノイルーＳーロイシルーＲーロイシンの合成（
＄・斑）−３−Ｎ−ペンジルオキシカルボニルアミノー
２ーヒドロキシー４ーフエニルブタノイル一Ｓーロイシ
ン１．１１夕とＲ−ロイシンベンジルェステルーｐ−ト
ルェンスルホン酸塩９８３．３雌から実施例１｛ａ｝と
同様に処理して１．３９夕の保護体の粉末を得た。
塩酸でｐＨ＝２．０に調整し、クロマト用カーボン（和
光純薬製）１００の９のカラムに吸着せしめ、蒸留水で
展開精製し、溶雛液を濃縮乾団して５６の９の粉末を得
た。融点１４７〜１５ぞ○、〔Ｑ〕客−２３．５ｏ（ｃ
＝１、ＩＮ−ＨＣＩ）、質量分析値はｍ／ｅ４６５を与
えた。坂口反応陽・性。実施例 ３ （＄・１級）‐３‐ァミノ−２−ヒドロキシ−４−フエ
ニルブタノイルーＳーロイシルーＲーロイシンの合成（
＄・斑）−３−Ｎ−ペンジルオキシカルボニルアミノー
２ーヒドロキシー４ーフエニルブタノイル一Ｓーロイシ
ン１．１１夕とＲ−ロイシンベンジルェステルーｐ−ト
ルェンスルホン酸塩９８３．３雌から実施例１｛ａ｝と
同様に処理して１．３９夕の保護体の粉末を得た。
質量分析値ｍ／ｅは６４６を与えた。本物質を実施例１
｛ｂ）と同様に脱保護処理して粗粉末を得、これをメタ
ノールから再結晶して無色板状晶５１０のｏを得た。融
点２４０〜２４ｙｏ、質量分析値はｍ／ｅ４２２を与え
た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．紙を示した。
｛ｂ）と同様に脱保護処理して粗粉末を得、これをメタ
ノールから再結晶して無色板状晶５１０のｏを得た。融
点２４０〜２４ｙｏ、質量分析値はｍ／ｅ４２２を与え
た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．紙を示した。
Ｒｆ＝０．３９（実施例１‘ｂ｝の化合物）展開系：酢
酸ブチル：ｎーブタノール：酢酸：水（４：４：１：１
） ＴＬＣ板（メルク社Ａｎ．５７１５） 元素分析値（Ｃ２２日３が３０５として）実測値 Ｃ：
６３．１０Ｈ：８．０９Ｎ：９．７０％計算値 Ｃ：６
２．９１ Ｈ：８．３９Ｎ：９．９７％実施例 ４（＄
・服）‐３ーアミノ‐２‐ヒドロキシ‐４ーフエニルブ
タノイル一ＳーロイシルーＳーグルタミン酸の合成（＄
・級）−３‐Ｎ‐ペンジルオキシカルボニルアミノー２
−ヒドロキシー４ーフエニルブタノィル−Ｓーロィシン
４４２柵とＳーグルタミン酸ジベンジルェステルｐート
ルェンスルホン酸塩５００の３から実施例１｛ａ｝と同
様に反応せしめて保護体６６７のｏの粉末を得た。
酸ブチル：ｎーブタノール：酢酸：水（４：４：１：１
） ＴＬＣ板（メルク社Ａｎ．５７１５） 元素分析値（Ｃ２２日３が３０５として）実測値 Ｃ：
６３．１０Ｈ：８．０９Ｎ：９．７０％計算値 Ｃ：６
２．９１ Ｈ：８．３９Ｎ：９．９７％実施例 ４（＄
・服）‐３ーアミノ‐２‐ヒドロキシ‐４ーフエニルブ
タノイル一ＳーロイシルーＳーグルタミン酸の合成（＄
・級）−３‐Ｎ‐ペンジルオキシカルボニルアミノー２
−ヒドロキシー４ーフエニルブタノィル−Ｓーロィシン
４４２柵とＳーグルタミン酸ジベンジルェステルｐート
ルェンスルホン酸塩５００の３から実施例１｛ａ｝と同
様に反応せしめて保護体６６７のｏの粉末を得た。
質量分析値はｍ／ｅ６６２（Ｍ＋１）を与えた。本物質
２００のりを実施例１（ｂ’と同様に処理して無色粉末
７３の９を得た。融点１４３〜１４がｏ、〔Ｑ〕客−２
４．７０（ｃ＝１．０、ＩＮ−ＨＣＩ）質量分析値ｍ／
ｅ４斑（Ｍ十１）元素分析値（Ｃ２，日３，Ｎ３０７と
して）実測値 Ｃ：５７．２１Ｈ：７．３１Ｎ：９．３
０％計算値 Ｃ：５７．６４Ｈ：７．１６Ｎ：９．６１
％実施例 ５（波）−Ｎ−〔（２Ｓ・３Ｒ）−３′ーア
ミノー２′ーヒドロキシー４′−フエニルブタノイルー
Ｓ−ロイシル〕アミノ−（＄）‐２−ヒドロキシ−４ー
フヱニル酪酸の合成（＄・釈）‐３‐Ｎーベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２ーヒドロキシ−４ーフエニルプ
タノイル−Ｓ‐ｏイシン３０９地と（＄・舵）‐３ーア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸ペンジルェス
テル塩酸塩２２５の９を実施例１‘ａ’と同様に反応せ
しめて保護体４４０雌の無色針状結晶を得た。
２００のりを実施例１（ｂ’と同様に処理して無色粉末
７３の９を得た。融点１４３〜１４がｏ、〔Ｑ〕客−２
４．７０（ｃ＝１．０、ＩＮ−ＨＣＩ）質量分析値ｍ／
ｅ４斑（Ｍ十１）元素分析値（Ｃ２，日３，Ｎ３０７と
して）実測値 Ｃ：５７．２１Ｈ：７．３１Ｎ：９．３
０％計算値 Ｃ：５７．６４Ｈ：７．１６Ｎ：９．６１
％実施例 ５（波）−Ｎ−〔（２Ｓ・３Ｒ）−３′ーア
ミノー２′ーヒドロキシー４′−フエニルブタノイルー
Ｓ−ロイシル〕アミノ−（＄）‐２−ヒドロキシ−４ー
フヱニル酪酸の合成（＄・釈）‐３‐Ｎーベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２ーヒドロキシ−４ーフエニルプ
タノイル−Ｓ‐ｏイシン３０９地と（＄・舵）‐３ーア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸ペンジルェス
テル塩酸塩２２５の９を実施例１‘ａ’と同様に反応せ
しめて保護体４４０雌の無色針状結晶を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、＊は立体配置のＲまたはＳまたはその組
合わせを表わす）で表わされるベスタチン誘導体。 ２ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はアミノ基の保護基を表わし、＊は立体
配置のＲまたはＳまたはその組合わせを表わす）で表わ
されるアミノ基を保護したアミノ酸誘導体とロイシン、
アルギニン、グルタミン酸または３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フエニル酪酸とを、必要により反応に関与
しないアミノ基、水酸基、カルボン酸基、グアニジル基
を通常の保護基で保護した後通常の方法で縮合させ、次
いで該保護基を除去することからなる一般式：▲数式、
化学式、表等があります▼ （式中、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、＊は立体配置のＲまたはＳまたはその組
合わせを表わす）で表わされるベスタチン誘導体の製造
法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55091691A JPS6014040B2 (ja) | 1980-07-07 | 1980-07-07 | ベスタチン新誘導体及びその製造法 |
| US06/272,211 US4370318A (en) | 1980-07-07 | 1981-06-10 | Bestatin-related compounds as immunopotentiator |
| GB8119397A GB2083046B (en) | 1980-07-07 | 1981-06-24 | Bestatin-related compounds |
| CA000381174A CA1178610A (en) | 1980-07-07 | 1981-07-06 | Bestatin-related compounds as immunopotentiator |
| IT09465/81A IT1167937B (it) | 1980-07-07 | 1981-07-06 | Composti collegati alla bestatina come immunopotenziatore |
| DE3126606A DE3126606C2 (de) | 1980-07-07 | 1981-07-06 | (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutansäure-amide und -peptide sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| IT1981A09465A IT8109465A1 (it) | 1980-07-07 | 1981-07-06 | Composti collegati alla bestatina come immunopotenziatore |
| DE3153030A DE3153030C2 (de) | 1980-07-07 | 1981-07-06 | Verwendung von (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutansäureverbindungen als Immunverstärkungsmittel |
| FR8113332A FR2485924A1 (fr) | 1980-07-07 | 1981-07-07 | Nouvelles compositions pharmaceutiques immunopotentialisatrices, et nouveaux composes apparentes a la bestatine entrant dans ces compositions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55091691A JPS6014040B2 (ja) | 1980-07-07 | 1980-07-07 | ベスタチン新誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5718653A JPS5718653A (en) | 1982-01-30 |
| JPS6014040B2 true JPS6014040B2 (ja) | 1985-04-11 |
Family
ID=14033524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55091691A Expired JPS6014040B2 (ja) | 1980-07-07 | 1980-07-07 | ベスタチン新誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6014040B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62296332A (ja) * | 1986-06-16 | 1987-12-23 | Hitachi Ltd | イオン源 |
-
1980
- 1980-07-07 JP JP55091691A patent/JPS6014040B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5718653A (en) | 1982-01-30 |
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