JPH0613552B2 - 新規なペプタイド、その医薬として許容される塩、およびその製造法 - Google Patents
新規なペプタイド、その医薬として許容される塩、およびその製造法Info
- Publication number
- JPH0613552B2 JPH0613552B2 JP2095412A JP9541290A JPH0613552B2 JP H0613552 B2 JPH0613552 B2 JP H0613552B2 JP 2095412 A JP2095412 A JP 2095412A JP 9541290 A JP9541290 A JP 9541290A JP H0613552 B2 JPH0613552 B2 JP H0613552B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- compound
- solvent
- carried out
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 この発明は新規ペプチドに関するものである。詳細に
は、この発明は薬理活性を有する新規ペプチド及びその
医薬として許容される塩、それらの製造法並びにそのよ
うなペプチドを合成する新規中間体、さらには上記を含
む医薬用組成物に関するものである。
は、この発明は薬理活性を有する新規ペプチド及びその
医薬として許容される塩、それらの製造法並びにそのよ
うなペプチドを合成する新規中間体、さらには上記を含
む医薬用組成物に関するものである。
この発明の新規ペプチドは次式(I)で表わされる。
［式中、Ｒ1はヒドロキシまたは低級アルカノイルオキ
シ、Ｒ2はカルボキシまたはフェニル低級アルコキシカ
ルボニル、Ｒ3は水素またはメチル、Ｒ4はカルボキシま
たは式：CONHNHY（式中、Ｙは低級アルコキシカルボニ
ルを意味する）で示される基、Ｒ5は水素または低級ア
ルコキシカルボニルをそれぞれ意味する］ 上記及び下記で述べられる種々の定義の詳細及び好まし
い例は次の通りである。
シ、Ｒ2はカルボキシまたはフェニル低級アルコキシカ
ルボニル、Ｒ3は水素またはメチル、Ｒ4はカルボキシま
たは式：CONHNHY（式中、Ｙは低級アルコキシカルボニ
ルを意味する）で示される基、Ｒ5は水素または低級ア
ルコキシカルボニルをそれぞれ意味する］ 上記及び下記で述べられる種々の定義の詳細及び好まし
い例は次の通りである。
ここで「低級」の用語は、特記しない限り、１〜６個の
炭素原子をもつ基を意味する。
炭素原子をもつ基を意味する。
フェニル低級アルコキシカルボニルの好ましい例として
は、ベンジルオキシカルボニル等が、低級アルコキシカ
ルボニルの好ましい例としては、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、第３級ブトキシカルボニル等が挙げられ
る。
は、ベンジルオキシカルボニル等が、低級アルコキシカ
ルボニルの好ましい例としては、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、第３級ブトキシカルボニル等が挙げられ
る。
前記式(I)で示される新規ペプチドの医薬として許容さ
れる塩としては、アルカリ金属塩（例えばナトリウム
塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカル
シウム塩等）、アモニウム塩、エタノールアミン塩、ト
リエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等のよう
な無機又は有機の塩基との塩の他、メタンスルホン酸
塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの有機酸又は
無機酸との酸付加塩も含まれる。
れる塩としては、アルカリ金属塩（例えばナトリウム
塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカル
シウム塩等）、アモニウム塩、エタノールアミン塩、ト
リエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等のよう
な無機又は有機の塩基との塩の他、メタンスルホン酸
塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの有機酸又は
無機酸との酸付加塩も含まれる。
この発明の化合物(I)は、種々の方法で合成でき、その
詳細は、次の通りである。
詳細は、次の通りである。
(1)方法１アシル化 (2)方法２：保護基の脱離 ［上記式中、Ｒ1 aは低級アルカノイルオキシ、Ｒ2 aはフ
ェニル低級アルコキシカルボニル、Ｒ4 aは式：CONHNHY
（式中、Ｙは低級アルコキシカルボニルを意味する）で
示される基、Ｒ5 aは低級アルコキシカルボニルをそれぞ
れ意味し、Ｒ3 aは前記と同じ意味をそれぞれ意味する］ (1)方法１：アシル化 この方法は化合物(II)に化合物(III)を反応させて、化
合物(Ia)を製造する方法に関するものである。
ェニル低級アルコキシカルボニル、Ｒ4 aは式：CONHNHY
（式中、Ｙは低級アルコキシカルボニルを意味する）で
示される基、Ｒ5 aは低級アルコキシカルボニルをそれぞ
れ意味し、Ｒ3 aは前記と同じ意味をそれぞれ意味する］ (1)方法１：アシル化 この方法は化合物(II)に化合物(III)を反応させて、化
合物(Ia)を製造する方法に関するものである。
この反応で用いる化合物(II)は活性化された有機酸すな
わち反応性酸誘導体として用いることができ、前記有機
酸のそのような反応性誘導体としては、酸ハライド、酸
アジド、酸無水物、活性アミド、活性エステル等が例示
される。
わち反応性酸誘導体として用いることができ、前記有機
酸のそのような反応性誘導体としては、酸ハライド、酸
アジド、酸無水物、活性アミド、活性エステル等が例示
される。
この反応は、通常水、アルコール（例えばメタノール、
エタノール、プロパノール等）、アセトン、エチルエー
テル、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テ
トラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム等又
はピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリ
ジンのような通常の溶媒、又はそれらの混合溶媒中で行
なわれる。
エタノール、プロパノール等）、アセトン、エチルエー
テル、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テ
トラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム等又
はピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリ
ジンのような通常の溶媒、又はそれらの混合溶媒中で行
なわれる。
この反応は、アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウ
ム等）、アルカリ土類金属（カルシウム等）、アルカリ
又はアルカリ土類金属の水素化物（例えば水素化ナトリ
ウム、水素化カルシウム等）、アルカリ金属又はアルカ
リ土類金属の水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩（例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸リチウム等）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の
アルコキサイド（例えばナトリウムエトキサイド、リチ
ウムメトキサイド、マグネシウムメトキサイド等）、ト
リアルキルアミン（例えばトリエチルアミン等）、ピリ
ジン、ビシクロジアザ化合物（例えば１，５−ジアザビ
シクロ[3,4,0]ノネン−5,1,5−ジアザビシクロ[5,4,0]
ウンデセン−５等）等の有機又は無機塩基の存在下で行
うと、好結果が得られることが多い。上記塩基中、液体
のものは溶媒としても使用できる。
ム等）、アルカリ土類金属（カルシウム等）、アルカリ
又はアルカリ土類金属の水素化物（例えば水素化ナトリ
ウム、水素化カルシウム等）、アルカリ金属又はアルカ
リ土類金属の水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩（例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸リチウム等）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の
アルコキサイド（例えばナトリウムエトキサイド、リチ
ウムメトキサイド、マグネシウムメトキサイド等）、ト
リアルキルアミン（例えばトリエチルアミン等）、ピリ
ジン、ビシクロジアザ化合物（例えば１，５−ジアザビ
シクロ[3,4,0]ノネン−5,1,5−ジアザビシクロ[5,4,0]
ウンデセン−５等）等の有機又は無機塩基の存在下で行
うと、好結果が得られることが多い。上記塩基中、液体
のものは溶媒としても使用できる。
この反応温度は特に限定は無いが冷却乃至室温下で行な
うのが好ましい。
うのが好ましい。
(2)方法２：保護基の脱離反応 化合物(Ia)化合物(Ib) この方法は、化合物(Ia)を保護されたカルボキシ基中の
カルボキシ保護室（すなわち、フェニル低級アルコキシ
カルボニル、以下同じ）およびアミノ保護基（すなわ
ち、低級アルコキシカルボニル、以下同じ）の脱離反応
に付して化合物(Ib)を製造する方法に関するものであ
る。
カルボキシ保護室（すなわち、フェニル低級アルコキシ
カルボニル、以下同じ）およびアミノ保護基（すなわ
ち、低級アルコキシカルボニル、以下同じ）の脱離反応
に付して化合物(Ib)を製造する方法に関するものであ
る。
方法２−１保護されたアミノ基におけるアミノ 保護基の脱離反応 アミノ保護基の脱離反応は、接触還元法、液体アンモニ
ア−アルカリ金属を用いる方法、酸を使用する方法、亜
鉛と酸を使用する方法、塩基を用いる方法、ヒドラジン
を用いる方法等の通常の方法を適用して行なわれる。
ア−アルカリ金属を用いる方法、酸を使用する方法、亜
鉛と酸を使用する方法、塩基を用いる方法、ヒドラジン
を用いる方法等の通常の方法を適用して行なわれる。
次に上記の方法の各々について次に説明する。
ｉ）接触還元法 この接触還元に使われる適当な触媒としては、白金触媒
（例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸
化白金又は白金線等）、パラジウム触媒（例えばパラジ
ウム海綿、パラジウム黒、コロイドパラジウム、パラジ
ウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等）、
ニッケル触媒（例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラ
ネーニッケル等）、コバルト触媒（例えば還元コバル
ト、ラネーコバルト等）、鉄触媒（例えば還元鉄、ラネ
ー鉄等）、銅触媒（例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン
銅等）等の通常の触媒が挙げられる。
（例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸
化白金又は白金線等）、パラジウム触媒（例えばパラジ
ウム海綿、パラジウム黒、コロイドパラジウム、パラジ
ウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等）、
ニッケル触媒（例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラ
ネーニッケル等）、コバルト触媒（例えば還元コバル
ト、ラネーコバルト等）、鉄触媒（例えば還元鉄、ラネ
ー鉄等）、銅触媒（例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン
銅等）等の通常の触媒が挙げられる。
還元は通常溶媒中で行われる。使用される適当な溶媒と
しては、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸の他、水とアルコ
ール（例えばメタノール、エタノール等）、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン又は酢酸エチル等と混液、及び他
の通常の有機溶媒又はそれらの混合物が使用される。又
還元反応は酢酸等の酸の存在下で行うと好結果が得られ
ることが多い。
しては、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸の他、水とアルコ
ール（例えばメタノール、エタノール等）、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン又は酢酸エチル等と混液、及び他
の通常の有機溶媒又はそれらの混合物が使用される。又
還元反応は酢酸等の酸の存在下で行うと好結果が得られ
ることが多い。
還元反応は、冷却乃至加温のような比較的穏やかな条件
下で行うのが好ましい。
下で行うのが好ましい。
ii）酸を用いる方法 ii）−１ トリフルオロ酢酸又はギ酸を使用する方法： この反応は通常トリフルオロ酢酸又はギ酸の存在下塩化
メチレン、クロロホルム、酢酸、水などの溶媒中で行な
われ、特にアニソールを添加すると好結果が得られるこ
とが多い。
メチレン、クロロホルム、酢酸、水などの溶媒中で行な
われ、特にアニソールを添加すると好結果が得られるこ
とが多い。
トリフルオロ酢酸及びギ酸は溶媒を兼ねて使用すること
もできる。
もできる。
この反応は通常水冷下乃至室温下で行なわれる。
ii）−２ 塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸を使用する
方法 この反応は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような
無機又は有機強酸の存在下、酢酸エチル、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒中で
行われ、またアニソールを適量添加すると好結果が得ら
れることが多い。
方法 この反応は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような
無機又は有機強酸の存在下、酢酸エチル、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒中で
行われ、またアニソールを適量添加すると好結果が得ら
れることが多い。
この反応は、氷冷乃至室温程度で行なわれる。
ii）−３ 臭化水素を用いる方法 この反応は、通常臭化水素の存在下、酢酸エチル、酢
酸、トリフルオロ酢酸などの溶媒中で行なわれる。
酸、トリフルオロ酢酸などの溶媒中で行なわれる。
iii）液体アンモニア−アルカリ金属を使用する方法 この反応は、液体アンモニア中に化合物(Ia)を溶解し、
その中にアルカリ金属を加えることにより行われ、通常
低温たとえば−78℃から液体アンモニアの沸点までの範
囲で行われる。
その中にアルカリ金属を加えることにより行われ、通常
低温たとえば−78℃から液体アンモニアの沸点までの範
囲で行われる。
iv）ヒドラジンを用いる方法 ヒドラジン化合物の好ましい例としては、ヒドラジン、
メチルヒドラジン、フェニルヒドラジン等が挙げられ、
アミン化合物の好ましい例としては、ヒドロキシルアミ
ン、ジアルキルアミノアルキルアミン（例えばＮ，Ｎ−
ジメチルアミノプロピルアミン等）等が挙げられる。
メチルヒドラジン、フェニルヒドラジン等が挙げられ、
アミン化合物の好ましい例としては、ヒドロキシルアミ
ン、ジアルキルアミノアルキルアミン（例えばＮ，Ｎ−
ジメチルアミノプロピルアミン等）等が挙げられる。
この反応は、通常水、アルコール（例えばメタノール、
エタノール等）、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
の溶媒中、室温乃至還流の条件下で、ヒドラジン化合物
又はアミン化合物と化合物(Ia)を反応させることによっ
て行われる。
エタノール等）、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
の溶媒中、室温乃至還流の条件下で、ヒドラジン化合物
又はアミン化合物と化合物(Ia)を反応させることによっ
て行われる。
ｖ）金属亜鉛−酸を使用する方法 この方法は、ギ酸、酢酸等の弱酸の存在下、金属亜鉛と
化合物(Ia)を反応させることによって行われる。
化合物(Ia)を反応させることによって行われる。
この反応は、通常塩化メチレン、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、酢酸エチル、アルコール（例えばメタノ
ール、エタノール等）、ジメチルホルムアミド等の溶媒
中で行われる。そして上述したような弱酸が溶媒中に添
加され、通常−10℃から室温程度で行われる。
ヒドロフラン、酢酸エチル、アルコール（例えばメタノ
ール、エタノール等）、ジメチルホルムアミド等の溶媒
中で行われる。そして上述したような弱酸が溶媒中に添
加され、通常−10℃から室温程度で行われる。
vi）塩基を使用する方法 この反応は、通常塩基の存在下室温乃至氷冷下で行われ
る。
る。
使用される塩基の適例としては、水酸化アルカリ金属、
水酸化アルカリ土類金属、又は相当する炭酸塩もしくは
重炭酸塩（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水
素ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム
等、水酸化アンモニウム等の無機塩基、上記金属のアル
コキシサイド、フェノキサイド（例えばナトリウムエト
キサイド、ナトリウムメトキサイド、リチウムフェノキ
サイド等）等、モノー、ジー、又はトリアルキルアミン
（例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−１，３−プロパンジアミン、トリメチルアミン、
トリエチルアミン等）、非置換もしくはモノ−、又はジ
−置換アリールアミン（例えばアニリン、Ｎ−メチルア
ニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、複素環塩基
（例えばピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジ
ン、ピリジン等）等のようなアミン等の有機塩基さらに
塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
水酸化アルカリ土類金属、又は相当する炭酸塩もしくは
重炭酸塩（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水
素ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム
等、水酸化アンモニウム等の無機塩基、上記金属のアル
コキシサイド、フェノキサイド（例えばナトリウムエト
キサイド、ナトリウムメトキサイド、リチウムフェノキ
サイド等）等、モノー、ジー、又はトリアルキルアミン
（例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−１，３−プロパンジアミン、トリメチルアミン、
トリエチルアミン等）、非置換もしくはモノ−、又はジ
−置換アリールアミン（例えばアニリン、Ｎ−メチルア
ニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、複素環塩基
（例えばピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジ
ン、ピリジン等）等のようなアミン等の有機塩基さらに
塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
この方法は、冷却ないしは加温のような幾何穏やかな条
件下に行なうのが好ましく、通常は水、アルコール（例
えばメタノール、エタノール、プロパノール等）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルスルホキシドもしくはそれらの混合溶
媒等の様な反応に悪影響を及ぼさない親水性溶媒中で行
なわれる。
件下に行なうのが好ましく、通常は水、アルコール（例
えばメタノール、エタノール、プロパノール等）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジメチルスルホキシドもしくはそれらの混合溶
媒等の様な反応に悪影響を及ぼさない親水性溶媒中で行
なわれる。
方法２−２：保護されたカルボキシにおけるカルボキシ
保護基の脱離反応 保護されたカルボキシにおける保護基の脱離反応は、加
水分解、還元などの通常の方法で行なわれる。
保護基の脱離反応 保護されたカルボキシにおける保護基の脱離反応は、加
水分解、還元などの通常の方法で行なわれる。
以下詳細に説明する。
ｉ）加水分解 加水分解は例えばアシドリシス、アルコホリシス、アミ
ノリシス、ヒドロキシノリシスなどを含むソルボリシス
と同じ意味で使用される。
ノリシス、ヒドロキシノリシスなどを含むソルボリシス
と同じ意味で使用される。
加水分解は、好ましくは酸又は塩基の存在下で行われ
る。
る。
そのような酸としては、無機酸（例えば塩酸、臭酸、硫
酸等）、有機酸（例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等）、酸性イオン交換樹脂等が挙げられる。
酸等）、有機酸（例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等）、酸性イオン交換樹脂等が挙げられる。
塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水
酸化物或いは対応する炭酸塩もしくは重炭酸塩（例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム等）、水酸化アンニウム等の無機塩基、上記金属のア
ルコキシサイド又はフェノキサイド（例えばナトリウム
エトキサイド、ナトリウムメトキサイド、リチウムフェ
ノキサイド等）、モノ、ジもしくはトリアルキルアミン
のようなアミン（例えばメチルアミン、エチルアミン、
プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン等）、非置換−もしくは
モノ−、ジ−置換アリールアミン（例えばアニリン、Ｎ
−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、複
素環式塩基（例えばピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルピペラジン、ピリジン等）、ヒドラジン類（ヒドラジ
ン、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン等）等の有機
塩基、塩基性イオン交換樹脂等が挙げられる。
酸化物或いは対応する炭酸塩もしくは重炭酸塩（例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム等）、水酸化アンニウム等の無機塩基、上記金属のア
ルコキシサイド又はフェノキサイド（例えばナトリウム
エトキサイド、ナトリウムメトキサイド、リチウムフェ
ノキサイド等）、モノ、ジもしくはトリアルキルアミン
のようなアミン（例えばメチルアミン、エチルアミン、
プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン等）、非置換−もしくは
モノ−、ジ−置換アリールアミン（例えばアニリン、Ｎ
−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、複
素環式塩基（例えばピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルピペラジン、ピリジン等）、ヒドラジン類（ヒドラジ
ン、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン等）等の有機
塩基、塩基性イオン交換樹脂等が挙げられる。
加水分解は、冷却又は加温のような幾分穏やかな条件下
で、通常反応に悪影響を与えない溶媒中で行なわれる。
そのような溶媒としては例えば水、アルコール（例えば
メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルスルホキシド等又はそれらの混合溶
媒等のような親水性溶媒が挙げられる。又ベンゼン、ジ
エチルエーテル等のような疎水性溶媒を用いる場合もあ
る。上記した酸および塩基のうち液体のものは溶媒とし
て使用することもできる。
で、通常反応に悪影響を与えない溶媒中で行なわれる。
そのような溶媒としては例えば水、アルコール（例えば
メタノール、エタノール、プロパノール等）、アセトン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルスルホキシド等又はそれらの混合溶
媒等のような親水性溶媒が挙げられる。又ベンゼン、ジ
エチルエーテル等のような疎水性溶媒を用いる場合もあ
る。上記した酸および塩基のうち液体のものは溶媒とし
て使用することもできる。
ii）還元 還元は化学的還元及び接触還元を含み常法により行われ
る。
る。
化学的還元に用いられる適当な還元剤としては、金属
（例えば錫、亜鉛、鉄等）または上記金属及び／又は該
金属化合物（例えば塩化クロム、酢酸クロム等）と有機
又は無機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフ
ルオロ酢酸、ｐ−トリエンスルホン酸、塩酸、臭酸等）
との併用が挙げられる。
（例えば錫、亜鉛、鉄等）または上記金属及び／又は該
金属化合物（例えば塩化クロム、酢酸クロム等）と有機
又は無機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフ
ルオロ酢酸、ｐ−トリエンスルホン酸、塩酸、臭酸等）
との併用が挙げられる。
接触還元に用いられる適当な触媒としては、前記方法１
の還元方法の説明で例示したものがそのまま挙げられ
る。
の還元方法の説明で例示したものがそのまま挙げられ
る。
還元反応は溶媒中冷却ないし加温程度の緩和な条件下で
行われる。溶媒としては、例えば水、アルコール（例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール等）及び他の
有機溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。更に化学
還元で使用される前述の液状酸も、溶媒として使用でき
る。更に接触還元で使用される適当な溶媒としては、上
述の溶媒及び他の通常の溶媒たとえばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等或はその混合溶
媒が挙げられる。
行われる。溶媒としては、例えば水、アルコール（例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール等）及び他の
有機溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。更に化学
還元で使用される前述の液状酸も、溶媒として使用でき
る。更に接触還元で使用される適当な溶媒としては、上
述の溶媒及び他の通常の溶媒たとえばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等或はその混合溶
媒が挙げられる。
上記保護基の脱離反応は、脱離されるカルボキシ保護基
及びアミノ保護基などの保護基の種類によって選択され
あるいは、組合わして適用される。
及びアミノ保護基などの保護基の種類によって選択され
あるいは、組合わして適用される。
方法２−３ ヒドラジノ基の脱離 この方法は一般には式：CONHNHY（式中Ｙは低級アルコ
キシカルボニルを意味する。）で示される保護されたカ
ルバゾイル基は、化合物(Ia)を、まず上記方法２−１の
反応に付してアミノ保護基（即ちＹ）を脱離して式：−
CONHNH2で示される基を有する化合物を得た後、この方
法の反応に付して−COOH基を有する化合物を得ることが
できる。
キシカルボニルを意味する。）で示される保護されたカ
ルバゾイル基は、化合物(Ia)を、まず上記方法２−１の
反応に付してアミノ保護基（即ちＹ）を脱離して式：−
CONHNH2で示される基を有する化合物を得た後、この方
法の反応に付して−COOH基を有する化合物を得ることが
できる。
この方法の反応は式：−CONHNH2で示される基を式COOH
で示される基へ酸化することができる様な酸化剤で化合
物(Ia)を処理するという常法に従って行なわれる。
で示される基へ酸化することができる様な酸化剤で化合
物(Ia)を処理するという常法に従って行なわれる。
そのような酸化剤の好ましい例としては、沃素、臭素等
のハロゲン、過沃素酸もしくはその塩（例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等）、過塩素酸等の過ハロゲン酸、Ｎ
−ブロモこはく酸イミド等のようなＮ−ハロイミド等、
４酢酸鉛、過酸化水素もしくはその塩（ニッケル過酸化
物）、酸化水銀、２酸化マンガン、過酸化ニッケル、銅
化合物（例えば酢酸銅、硫酸銅等）等が挙げられる。
のハロゲン、過沃素酸もしくはその塩（例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等）、過塩素酸等の過ハロゲン酸、Ｎ
−ブロモこはく酸イミド等のようなＮ−ハロイミド等、
４酢酸鉛、過酸化水素もしくはその塩（ニッケル過酸化
物）、酸化水銀、２酸化マンガン、過酸化ニッケル、銅
化合物（例えば酢酸銅、硫酸銅等）等が挙げられる。
この反応は、通常水、酢酸、メタノール、エタノール、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等及びその混合溶媒等
の溶媒中で行われ、これらの溶媒は使用される酸化剤の
種類によつて適宜選択される。
テトラヒドロフラン、ジオキサン等及びその混合溶媒等
の溶媒中で行われ、これらの溶媒は使用される酸化剤の
種類によつて適宜選択される。
この反応は、水冷或は室温下又は還流下で行われる。
出発化合物(II)と(III)は新規であり次のような方法で
合成できる。
合成できる。
（式中、Ｒ1 a、Ｒ2 a、Ｒ3、Ｒ4 aおよびＲ5 aは前記と同
じ意味） (1)方法１s： この方法は、前記方法１と実質的に同様な方法により、
化合物(IV)と(V)から化合物(II)を合成することができ
る。
じ意味） (1)方法１s： この方法は、前記方法１と実質的に同様な方法により、
化合物(IV)と(V)から化合物(II)を合成することができ
る。
(2)方法２s： この方法は、前記方法２と実質的に同様な方法により、
化合物(II)における保護基の脱離反応に付すことによっ
て、化合物(III)を得ることができる。
化合物(II)における保護基の脱離反応に付すことによっ
て、化合物(III)を得ることができる。
前記各種方法により製造された目的化合物(I)および出
発化合物(II)及び(III)には各々その分子内の不斉炭素
原子による１つ以上の立体異性体を含んでいる。そして
それら異性体すべてがこの発明の範囲内に含まれてい
る。
発化合物(II)及び(III)には各々その分子内の不斉炭素
原子による１つ以上の立体異性体を含んでいる。そして
それら異性体すべてがこの発明の範囲内に含まれてい
る。
この発明の新規ペプチド(I)及びその医薬として許容さ
れる塩は、免疫応答促進作用（細胞性免疫活性、液性抗
体産生促進作用）及び網内系亢進作用、幼若化活性、感
染防禦効果を有する。
れる塩は、免疫応答促進作用（細胞性免疫活性、液性抗
体産生促進作用）及び網内系亢進作用、幼若化活性、感
染防禦効果を有する。
従って、新規ペプチド(I)及びその医薬用塩は、例えば
病原性微生物、特にグラム陰性菌、グラム陽性菌及び真
菌類によって起こされる感染症の治療に有用である。
病原性微生物、特にグラム陰性菌、グラム陽性菌及び真
菌類によって起こされる感染症の治療に有用である。
新規ペプチド(I)）のうち、代表化合物ついて薬理試験
結果を示す。
結果を示す。
１．網内系亢進作用 （試薬）： (1)カーボン懸濁液 ロトリング製図用インク（１７０mg炭素／ml）を、１％
ゼラチン含有塩水で1/5迄希釈した。
ゼラチン含有塩水で1/5迄希釈した。
(2)0.1％炭酸水素ナトリウム水溶液 実験法： DDY系マウス（５週令雄）の尾静脈より体重１ｇ当り0.0
1mlの上記カーボンけん濁液を投与する。経時的にヘパ
リンで洗った毛細管ピペットを用い眼静脈叢より採血
し、その50μｌを0.1％を炭酸ナトリウム溶液とよく混
和して溶血させる。この溶血液を660nmで比色定量し血
中のカーボン粒子濃度を測定する。カーボン消失速度定
数Ｋは次式より計算する。
1mlの上記カーボンけん濁液を投与する。経時的にヘパ
リンで洗った毛細管ピペットを用い眼静脈叢より採血
し、その50μｌを0.1％を炭酸ナトリウム溶液とよく混
和して溶血させる。この溶血液を660nmで比色定量し血
中のカーボン粒子濃度を測定する。カーボン消失速度定
数Ｋは次式より計算する。
Ｔ1、Ｔ2はそれぞれ採血の時間、Ｃ1、Ｃ2はＴ1，Ｔ2時
における血液中のカーボン濃度を夫々示す。
における血液中のカーボン濃度を夫々示す。
［カーボンクリアランスに対する被験化合物の効果試
験］ 与えられた薬剤の水溶液をマウスに皮下投与した。24時
間後、カーボンクリアランス能を測定した。対照群と処
理群のＫ値を比較した。試験結果は第１表に示す通りで
ある。
験］ 与えられた薬剤の水溶液をマウスに皮下投与した。24時
間後、カーボンクリアランス能を測定した。対照群と処
理群のＫ値を比較した。試験結果は第１表に示す通りで
ある。
２．感染防禦効果 マウス実験感染症に対する予防効果を調べる為に、試験
化合物を無菌食塩水に溶解し各所定濃度とした。
化合物を無菌食塩水に溶解し各所定濃度とした。
ICR系雄マウス（４週令）を用い１群10匹とした。大腸
菌22をトリプチケース・ソーイ寒天培地上37℃で一夜培
養し、無菌食塩水にけん濁して生菌数9.0×107CFU／ml
液とした。
菌22をトリプチケース・ソーイ寒天培地上37℃で一夜培
養し、無菌食塩水にけん濁して生菌数9.0×107CFU／ml
液とした。
この懸濁液0.2mlをマウスの腹腟内に投与した。尚これ
に先立つ24時間前に各10匹のマウスに各所定濃度の試験
化合物を腹腟内に投与しておいた。
に先立つ24時間前に各10匹のマウスに各所定濃度の試験
化合物を腹腟内に投与しておいた。
注射して４日目の生存動物数によって生存率を求めたと
ころ第２表に示す通りであった。
ころ第２表に示す通りであった。
この発明の医薬組成物は種々の製剤、例えば固形状、半
固形状或は液状として使用することができ、これらはこ
の発明で得られる活性物質の他、外用、内用、非経口で
投与するのに適した無機若しくは有機の担体や補助剤を
含有するものである。活性成分は、非毒性で且つ錠剤、
顆粒、カプセル、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤、その他投
与に適した形態にする為の担体類と配合される。使用で
きる担体としては、水、グルコース、ラクトース、アカ
シアガム、ゼラチン、マンニトール、澱粉糊、３珪酸マ
グネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロ
イダルシリカ、じゃがいも澱粉、尿素、あるいは固形
状、半固形状若しくは液状の製剤に適した他の担体等が
利用でき、更に補助剤、安定剤、増量剤、顔料あるいは
香料等を配合することもできる。又、医薬組成物には、
有効成分の活性を維持する為防腐剤や抗菌剤を含有させ
ることもできる。活性な目的物質は疾病の過程及び状況
に対して適切な治療効果を発揮するに十分な量を含ませ
る。
固形状或は液状として使用することができ、これらはこ
の発明で得られる活性物質の他、外用、内用、非経口で
投与するのに適した無機若しくは有機の担体や補助剤を
含有するものである。活性成分は、非毒性で且つ錠剤、
顆粒、カプセル、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤、その他投
与に適した形態にする為の担体類と配合される。使用で
きる担体としては、水、グルコース、ラクトース、アカ
シアガム、ゼラチン、マンニトール、澱粉糊、３珪酸マ
グネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロ
イダルシリカ、じゃがいも澱粉、尿素、あるいは固形
状、半固形状若しくは液状の製剤に適した他の担体等が
利用でき、更に補助剤、安定剤、増量剤、顔料あるいは
香料等を配合することもできる。又、医薬組成物には、
有効成分の活性を維持する為防腐剤や抗菌剤を含有させ
ることもできる。活性な目的物質は疾病の過程及び状況
に対して適切な治療効果を発揮するに十分な量を含ませ
る。
この組成物を人体に適用するに際しては、静脈注射、筋
肉注射又は経口投与が採用される。この発明の目的物質
の治療に対する有効投与量は、患者の年令及び症状等に
応じて変るが、人間及び動物に対する通常の量は１日当
り２〜100mg／kgであり、１回当りの平均投与量は、50m
g、100mg、250mg及び300mgが妥当である。
肉注射又は経口投与が採用される。この発明の目的物質
の治療に対する有効投与量は、患者の年令及び症状等に
応じて変るが、人間及び動物に対する通常の量は１日当
り２〜100mg／kgであり、１回当りの平均投与量は、50m
g、100mg、250mg及び300mgが妥当である。
次に本発明の実施例を示す。
下記の実施例においては、出発物質及び目的物質は以下
の記号を利用して表わす。
の記号を利用して表わす。
Lac：ラクトイル Ala：アラニル Glu：グルタミル Gly：グリシル DAP：α，ε−ジアミノピメリル Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル Boc：第３級ブトキシカルボニル Bzl：ベンジル Su ：Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド Ac ：アセチル 実施例１ (1)工程１ Ｄ−Lac(OAc)−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu(α−OBz1)−(L)
−メゾDAP−(L)−GlyOH(1)（960mg）とトリエチルアミ
ン（300mg）の混合水溶液に、Ｄ−Lac(OAc)−Ｌ−Ala−
γ−Ｄ−Glu(α−OBz1)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(D)
−NHNHBoc−(L)−GlyOH（1.28g）、Ｎ−ヒドロキシ琥珀
酸イミド（170mg）及びビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド（310mg）を室温でジオキサン（40ml）溶媒
中、一晩攪拌して合成したＤ−Lac(OAc)−Ｌ−Ala−γ
−Ｄ−Glu(α−OBz1)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(D)−
NHNHBoc−(L)−GlyOSu(2)を加えた。この混合液にトリ
エチルアミンを加えてpHを７〜８に維持しながら、室温
で８時間攪拌した。反応混合液中のジオキサンを留去
後、得られた溶液を酢酸エチルで洗浄し、５％塩酸を加
えてpH２に調整し、ｎ−ブタノール（100ml）で抽出し
た。抽出液を濃縮して得た残渣にエーテルを加えて粉状
にしＤ−Lac(OAc)−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu(α−OBz1)−
(L)−［Ｄ−Lac(OAc)−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu(α−OBz
1)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(D)−NHNHBoc−(L)−Gl
y］−(D)−メゾDAP−(L)−GlyOH(3)（1.78ｇ）を得た。
−メゾDAP−(L)−GlyOH(1)（960mg）とトリエチルアミ
ン（300mg）の混合水溶液に、Ｄ−Lac(OAc)−Ｌ−Ala−
γ−Ｄ−Glu(α−OBz1)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(D)
−NHNHBoc−(L)−GlyOH（1.28g）、Ｎ−ヒドロキシ琥珀
酸イミド（170mg）及びビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド（310mg）を室温でジオキサン（40ml）溶媒
中、一晩攪拌して合成したＤ−Lac(OAc)−Ｌ−Ala−γ
−Ｄ−Glu(α−OBz1)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(D)−
NHNHBoc−(L)−GlyOSu(2)を加えた。この混合液にトリ
エチルアミンを加えてpHを７〜８に維持しながら、室温
で８時間攪拌した。反応混合液中のジオキサンを留去
後、得られた溶液を酢酸エチルで洗浄し、５％塩酸を加
えてpH２に調整し、ｎ−ブタノール（100ml）で抽出し
た。抽出液を濃縮して得た残渣にエーテルを加えて粉状
にしＤ−Lac(OAc)−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu(α−OBz1)−
(L)−［Ｄ−Lac(OAc)−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu(α−OBz
1)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(D)−NHNHBoc−(L)−Gl
y］−(D)−メゾDAP−(L)−GlyOH(3)（1.78ｇ）を得た。
I.R.(ヌジョ-ル)：3600-2200,3260,1720,1640cm-1 (2)工程２ Ｄ−Lac(OAc)−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu(α−OBz1)−(L)
−［Ｄ−Lac(OAc)−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu(α−OBz1)−
(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(D)−NHNHBoc−(L)−Gly］−
(D)−メゾDAP−(L)−GlyOH(3)（1.20g）を、酢酸（40m
l）溶液中、10％パラジウム黒（240mg）の存在下、室温
で2.0気圧の水素圧をかけ3.5時間水素化した。触媒濾去
後、濾液を蒸発したのち残渣を50％メタノール水溶液
（20ml）に溶解し、10％炭酸カリウム水溶液を加えてpH
を９に維持しながら室温で2.5時間攪拌した。溶液を約1
0mlに濃縮し、ＩＮ塩酸（10ml）を加えた。この混合液
に過沃素酸（260mg）の水（3ml））溶液を滴下し、氷浴
冷却下30分間攪拌し、過剰の試薬は亜硫酸水素ナトリウ
ムを加えて分解した。得られた溶液に１Ｎ水酸化ナトリ
ウムを加えてpH２に調整した後、約10ｍまで濃縮し、
HP20樹脂（20ml）を充填したカラムに通し、５０％メタ
ノール水溶液で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、Ｄ−La
c−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu(α−OH)−(L)−［Ｄ−Lac−
Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(D)−G
ly］−(D)−メゾDAP−(L)−GlyOH(4)（0.49g）を得た。
−［Ｄ−Lac(OAc)−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu(α−OBz1)−
(L)−Boc−(D)−メゾDAP−(D)−NHNHBoc−(L)−Gly］−
(D)−メゾDAP−(L)−GlyOH(3)（1.20g）を、酢酸（40m
l）溶液中、10％パラジウム黒（240mg）の存在下、室温
で2.0気圧の水素圧をかけ3.5時間水素化した。触媒濾去
後、濾液を蒸発したのち残渣を50％メタノール水溶液
（20ml）に溶解し、10％炭酸カリウム水溶液を加えてpH
を９に維持しながら室温で2.5時間攪拌した。溶液を約1
0mlに濃縮し、ＩＮ塩酸（10ml）を加えた。この混合液
に過沃素酸（260mg）の水（3ml））溶液を滴下し、氷浴
冷却下30分間攪拌し、過剰の試薬は亜硫酸水素ナトリウ
ムを加えて分解した。得られた溶液に１Ｎ水酸化ナトリ
ウムを加えてpH２に調整した後、約10ｍまで濃縮し、
HP20樹脂（20ml）を充填したカラムに通し、５０％メタ
ノール水溶液で溶出した。溶出液を凍結乾燥し、Ｄ−La
c−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu(α−OH)−(L)−［Ｄ−Lac−
Ｌ−Ala−γ−Ｄ−Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(D)−G
ly］−(D)−メゾDAP−(L)−GlyOH(4)（0.49g）を得た。
I.R.(ヌジョ-ル)：3600-2200,1720,1640cm-1 N.M.R.(D2O),δ(ppm)：1.3-1.5(12H,m),3.88(1H,t,J＝6
Hz),4.00(4H,s),4.2-4.5(1H,m) 実施例２ (1)工程１ 実施例１の工程１と同様にしてＤ−Lac(OAc)−Ｌ−Ala
−γ−Ｄ−Glu(α−OBz1)−(L)−［Ｄ−Lac(OAc)−Ｌ−
Ala−γ−Ｄ−Glu(α−OBz1)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP
−(D)−NHNHBoc−(L)−(D)Ala］−(D)−メゾDAP−(L)−
Ｄ−Ala(3)を製造した。
Hz),4.00(4H,s),4.2-4.5(1H,m) 実施例２ (1)工程１ 実施例１の工程１と同様にしてＤ−Lac(OAc)−Ｌ−Ala
−γ−Ｄ−Glu(α−OBz1)−(L)−［Ｄ−Lac(OAc)−Ｌ−
Ala−γ−Ｄ−Glu(α−OBz1)−(L)−Boc−(D)−メゾDAP
−(D)−NHNHBoc−(L)−(D)Ala］−(D)−メゾDAP−(L)−
Ｄ−Ala(3)を製造した。
I.R.(ヌジョ-ル)：3250,1720,1640cm-1 (2)工程２ 実施例１の工程２と同様にしてＤ−Lac−Ｌ−Ala−γ−
Ｄ−Glu(α−OH)−(L)−［Ｄ−Lac−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−
Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−Ｄ−Ala］−(D)−メ
ゾDAP−(L)−Ｄ−AlaOH(4)を製造した。
Ｄ−Glu(α−OH)−(L)−［Ｄ−Lac−Ｌ−Ala−γ−Ｄ−
Glu(α−OH)−(L)−メゾDAP−(L)−Ｄ−Ala］−(D)−メ
ゾDAP−(L)−Ｄ−AlaOH(4)を製造した。
I.R.(ヌジョ-ル)：3600-2200,1720,1660-1630cm-1 N.M.R.(D2O),δ(ppm)：1.2-1.5(18H,m),3.82(1H,t,J＝6
Hz),4.1-4.5(11H,m)
Hz),4.1-4.5(11H,m)
フロントページの続き (72)発明者 武野 秀一 奈良県天理市前栽町67 (72)発明者 岡田 達 大阪府高槻市川添２丁目21―７ (72)発明者 田中 洋和 兵庫県宝塚市花屋敷荘園３―10―21 (56)参考文献 特開 昭55−76850（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−36440（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−45447（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】式 ［式中、Ｒ1はヒドロキシまたは低級アルカノイルオキ
シ、Ｒ2はカルボキシまたはフェニル低級アルコキシカ
ルボニル、Ｒ3は水素またはメチル、Ｒ4はカルボキシま
たは式：CONHNHY（式中、Ｙは低級アルコキシカルボニ
ルを意味する）で示される基、Ｒ5は水素または低級ア
ルコキシカルボニルをそれぞれ意味する］で示される化
合物またはその医薬として許容される塩。
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7935401 | 1979-10-11 | ||
| GB7935401 | 1979-10-11 | ||
| GB7935730 | 1979-10-15 | ||
| GB7935730 | 1979-10-15 | ||
| GB7936000 | 1979-10-17 | ||
| GB7936000 | 1979-10-17 | ||
| GB8010459 | 1980-03-28 | ||
| GB8010459 | 1980-03-28 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14088380A Division JPS5697254A (en) | 1979-10-11 | 1980-10-07 | Novel peptide, pharmaceutically acceptable salt thereof and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02288894A JPH02288894A (ja) | 1990-11-28 |
| JPH0613552B2 true JPH0613552B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
ID=27449140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2095412A Expired - Lifetime JPH0613552B2 (ja) | 1979-10-11 | 1990-04-10 | 新規なペプタイド、その医薬として許容される塩、およびその製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4512980A (ja) |
| EP (1) | EP0027260B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0613552B2 (ja) |
| DE (1) | DE3070278D1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE51684B1 (en) * | 1980-10-27 | 1987-02-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptides,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GR81332B (ja) * | 1980-12-01 | 1984-12-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| US4565653A (en) * | 1984-03-30 | 1986-01-21 | Pfizer Inc. | Acyltripeptide immunostimulants |
| FR2566410A1 (fr) * | 1984-06-20 | 1985-12-27 | Delalande Sa | Nouveaux derives de l'acide diaminopimelique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| GB8519457D0 (en) * | 1985-08-02 | 1985-09-11 | Faulk Ward Page | Tumour imaging agents |
| US5149811A (en) * | 1987-12-24 | 1992-09-22 | Kozo Iizuka, Director Genral, Agency Of Industrial Science And Technology | Flavin modifying agent for conductive substrate |
| WO1992013544A1 (en) * | 1991-01-30 | 1992-08-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for preventing and treating viral myocarditis |
| EP1547998B1 (en) * | 2002-08-27 | 2011-10-26 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | Novel composition containing acyl group |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2248025A2 (en) * | 1973-10-23 | 1975-05-16 | Anvar | Vaccine compsns. - contg. N-acyl muramic acid deriv. as adjuvant |
| FR2292486A1 (fr) * | 1974-07-01 | 1976-06-25 | Anvar | Adjuvants immunologiques solubles dans l'eau, notamment pour vaccins, obtenus a partir de microbacteries et autres micro-organismes |
| FR2324311A1 (fr) * | 1975-09-17 | 1977-04-15 | Anvar | Adjuvants immunologiques solubles dans l'eau, notamment pour vaccins, obtenus a partir de mycobacteries et autres micro-organismes |
| JPS54130516A (en) * | 1978-03-31 | 1979-10-09 | Yuuichi Yamamura | Acyllnnacetylmuramylpeptide derivativeeantigen combination |
| GB2033906B (en) * | 1978-10-19 | 1982-12-01 | Anvar | Water-soluble compounds derived from extracts of streptomyces stimulosus process for their production and compositions containing them |
| EP0011283B1 (en) * | 1978-11-14 | 1982-07-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New lactyl tetrapeptide, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it |
| US4349466A (en) * | 1978-11-14 | 1982-09-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide, process for preparation thereof and use thereof |
| US4354966A (en) * | 1978-11-14 | 1982-10-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptides, process for preparation thereof and use thereof |
| FR2460290A1 (fr) * | 1979-06-29 | 1981-01-23 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux tetra- ou pentapeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
-
1980
- 1980-10-09 EP EP80106143A patent/EP0027260B1/en not_active Expired
- 1980-10-09 DE DE8080106143T patent/DE3070278D1/de not_active Expired
-
1982
- 1982-07-28 US US06/402,438 patent/US4512980A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-28 US US06/402,440 patent/US4487763A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-04-10 JP JP2095412A patent/JPH0613552B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0027260B1 (en) | 1985-03-13 |
| EP0027260A2 (en) | 1981-04-22 |
| EP0027260A3 (en) | 1981-06-03 |
| JPH02288894A (ja) | 1990-11-28 |
| US4512980A (en) | 1985-04-23 |
| DE3070278D1 (en) | 1985-04-18 |
| US4487763A (en) | 1984-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4443475A (en) | Amides of acyl-carnitines, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing such amides | |
| KR20020008218A (ko) | 두고리형 폴리아미노산 금속착화합물, 그의 제조방법 및의료조영에서의 용도 | |
| FR2514350A1 (fr) | N-(4- (3-aminopropyl) aminobutyl)-2-(o-guanidino (acide gras)amido)-ethanamides substitues en position 2 et leurs sels, procede pour leur preparation et leur application therapeutique | |
| JPH0559096A (ja) | 新規アミノステロイド化合物 | |
| JPH0327560B2 (ja) | ||
| SU1299516A3 (ru) | Способ получени солей мурамилпептидов | |
| JPH0613552B2 (ja) | 新規なペプタイド、その医薬として許容される塩、およびその製造法 | |
| EP0336230B1 (en) | Cyclic peptide antagonists of Substance P and Substance K | |
| US4855422A (en) | Process for the preparation of azoniaspironortropanol esters | |
| DE2840636A1 (de) | Peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung | |
| CA1236484A (en) | (-)-15-deoxyspergualin, process for the preparation thereof, and intermediate of the same | |
| JPS6072896A (ja) | アザホモエリスロマイシンｂ誘導体及びその中間体 | |
| CA2152485A1 (en) | Methotrexate derivative | |
| US4493794A (en) | Peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
| US4593043A (en) | Mercapto acyl-carnitines and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4399066A (en) | Novel peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
| US4990536A (en) | Immunopotentiator and spergualin-related compound therefor | |
| JPS61191695A (ja) | 新規ペプタイド | |
| US4497729A (en) | Peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
| US4476050A (en) | Peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
| KR930000113B1 (ko) | 아조니아스피로노르트로판올 에스테르의 제조방법 | |
| US4568490A (en) | Aminopropylaminobleomycin derivatives and process for preparation thereof | |
| JP2000500455A (ja) | 血液調節化合物 | |
| US4460502A (en) | Peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
| JPH0331703B2 (ja) |