JPS58116496A - アミドn置換ブレオマイシン類 - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式[I]
[式中BMはプレオマイシン骨格の残基、Xは(1)炭
素数1〜18のアルキル、(2)炭素数1〜12のアミ
ノアルキル、(3)置換基として1〜3個のハロゲン原
子、1〜2個のフェニル、インドリル、酸素原子、硫黄
原子または窒素原子を含む5〜6員環の複素環基を有す
る低級アルキル(置換4 ルキシまたはベンジル、X3は低級アルキル、フェニル
低級アルキル、フェニルまたはハロゲンフェニルで置換
されていてもよいモノまたはジ低級アルキルアミノ低級
アルキル、X4は低級アルキルまたはフェニル低級アル
キルを示す。)(5)ナフチル (6)チアゾリル(7
)N−フェニル低級アルキルピペラジニル、Rはプレオ
マイシン類の末端アミノ残基を示す]で表わされるアミ
ドN置換プレオマイシン類およびその塩およびその中間
体に関するものである。
素数1〜18のアルキル、(2)炭素数1〜12のアミ
ノアルキル、(3)置換基として1〜3個のハロゲン原
子、1〜2個のフェニル、インドリル、酸素原子、硫黄
原子または窒素原子を含む5〜6員環の複素環基を有す
る低級アルキル(置換4 ルキシまたはベンジル、X3は低級アルキル、フェニル
低級アルキル、フェニルまたはハロゲンフェニルで置換
されていてもよいモノまたはジ低級アルキルアミノ低級
アルキル、X4は低級アルキルまたはフェニル低級アル
キルを示す。)(5)ナフチル (6)チアゾリル(7
)N−フェニル低級アルキルピペラジニル、Rはプレオ
マイシン類の末端アミノ残基を示す]で表わされるアミ
ドN置換プレオマイシン類およびその塩およびその中間
体に関するものである。
プレオマイシンは1966年本発明者の一人である悔涙
らにより発見された制癌性抗生物質で(悔涙らジャーナ
ル・オブ・アンチビオチフス、19A、200頁、19
66年)放線菌ストレプトミセス・バーチシラスにより
生産されるl原子の2価の銅を容易にキレートする塩基
性水溶性糖ペプチドで、通常の培養法では16種が生産
され、単離されている。(例えば、悔涙ら:ジャーナル
・オブ・アンチビオチフス19A、210頁、1966
年)。これらプレオマイシンのうち、A1.A2、A5
、B2、デメチルA2等は、その混合物の脱銅体(以下
[ブレオマイシンΦコンプレックス」という。)が現在
すでに癌治療の臨床面で広く使用されており、とくに偏
平上皮癌を中心に、皮膚癌、頭頚部癌、肺癌、悪性リン
パ腫などで優れた成績をあげている。
らにより発見された制癌性抗生物質で(悔涙らジャーナ
ル・オブ・アンチビオチフス、19A、200頁、19
66年)放線菌ストレプトミセス・バーチシラスにより
生産されるl原子の2価の銅を容易にキレートする塩基
性水溶性糖ペプチドで、通常の培養法では16種が生産
され、単離されている。(例えば、悔涙ら:ジャーナル
・オブ・アンチビオチフス19A、210頁、1966
年)。これらプレオマイシンのうち、A1.A2、A5
、B2、デメチルA2等は、その混合物の脱銅体(以下
[ブレオマイシンΦコンプレックス」という。)が現在
すでに癌治療の臨床面で広く使用されており、とくに偏
平上皮癌を中心に、皮膚癌、頭頚部癌、肺癌、悪性リン
パ腫などで優れた成績をあげている。
また、米国特許第3822282号及び米国特許第Re
30451号には種々のプレオマイシン類が開示されて
いる。
30451号には種々のプレオマイシン類が開示されて
いる。
これらのプレオマイシン類は通常発酵法において、含銅
体の形で得られるが、それを脱銅することにより脱銅体
とされる。本発明においては特に断わらない限り、プレ
オマイシンという語は含銅体及び脱銅体の両者を含むも
のとする。
体の形で得られるが、それを脱銅することにより脱銅体
とされる。本発明においては特に断わらない限り、プレ
オマイシンという語は含銅体及び脱銅体の両者を含むも
のとする。
そしてこれらのプレオマイシン類は下記一般式[]
冒響1−91−・「―骨学争1争りθす1ψψ争−會−
e−一争嗜e争噛・中番・訃目働骨1−瞭争番・(式中
Rはプレオマイシン類の末端アミン残基)で表わされる
(但し含銅体の場合のキレート銅は省略)。
e−一争嗜e争噛・中番・訃目働骨1−瞭争番・(式中
Rはプレオマイシン類の末端アミン残基)で表わされる
(但し含銅体の場合のキレート銅は省略)。
しかしながらこれらのプレオマイシン類はプレオマイシ
ン不活化酵素(以下「不活化酵素」という:悔涙ら:ジ
ャーナル・オブ・アンチビオチク127巻、419頁、
1974年)の作用により、不活化されることがわかっ
た。プレオマイシンが強く作用する皮膚や肺ではプレオ
マイシンは比較的不活化されず、プレオマイシンが作用
しないといわれる胃などでは、不活化され易いことがわ
かった。また、20メチルコラントレンで発生するネズ
ミの偏平上皮癌ではこの不活化力が低く、同じ原因で発
生する肉腫には高いことがわかった。(悔涙ら:ジャー
ナル・オブ・アンチビオチク725巻409頁、197
2年:悔涙ら:ジャーナル・オブ・アンチビオチク12
7巻、419頁、1874年)。さらにまた、ヒトの頭
頚部にできる偏平上皮癌にも、プレオマイシンを不活化
する作用が認められ、中でもプレオマイシンが比較的効
かないといわれる低分化型の偏平上皮癌に、この不活化
が見えあることがわかった(ミュラーら:カンナ−40
巻2787頁、1977年)。
ン不活化酵素(以下「不活化酵素」という:悔涙ら:ジ
ャーナル・オブ・アンチビオチク127巻、419頁、
1974年)の作用により、不活化されることがわかっ
た。プレオマイシンが強く作用する皮膚や肺ではプレオ
マイシンは比較的不活化されず、プレオマイシンが作用
しないといわれる胃などでは、不活化され易いことがわ
かった。また、20メチルコラントレンで発生するネズ
ミの偏平上皮癌ではこの不活化力が低く、同じ原因で発
生する肉腫には高いことがわかった。(悔涙ら:ジャー
ナル・オブ・アンチビオチク725巻409頁、197
2年:悔涙ら:ジャーナル・オブ・アンチビオチク12
7巻、419頁、1874年)。さらにまた、ヒトの頭
頚部にできる偏平上皮癌にも、プレオマイシンを不活化
する作用が認められ、中でもプレオマイシンが比較的効
かないといわれる低分化型の偏平上皮癌に、この不活化
が見えあることがわかった(ミュラーら:カンナ−40
巻2787頁、1977年)。
これらの知見かられかるように、不活化酵素の活性が強
い癌にはプレオマイシンは十分な効果を発揮できない。
い癌にはプレオマイシンは十分な効果を発揮できない。
現在プレオマイシンに一層の改良が期待される理由の一
つはこの点にある。
つはこの点にある。
そこで発明者らは、もし不活化されにくいプレオマイシ
ン誘導体が見つかれば、たとえば頭頚部癌、食道癌、肺
癌その他の領域における偏平上皮癌の治療をより効果的
に行なえ、また従来のプレオマイシンが効かない腺癌、
たとえば胃癌等の治療も行なえる可能性が生じると考え
た。
ン誘導体が見つかれば、たとえば頭頚部癌、食道癌、肺
癌その他の領域における偏平上皮癌の治療をより効果的
に行なえ、また従来のプレオマイシンが効かない腺癌、
たとえば胃癌等の治療も行なえる可能性が生じると考え
た。
このような観点から種々検討した結果、本発明者らはプ
レオマイシン類における部分構造2.3−ジN)12 テ アミノプロピオン酸アミド(−NH−CH2−CH−C
ONH2)のアミド部分のN原子に置換基(〜X)を導
入することにより、比較的不活化されにくくなることを
発見し、本発明を完成した。
レオマイシン類における部分構造2.3−ジN)12 テ アミノプロピオン酸アミド(−NH−CH2−CH−C
ONH2)のアミド部分のN原子に置換基(〜X)を導
入することにより、比較的不活化されにくくなることを
発見し、本発明を完成した。
なお本発明の一般式におけるrBMJで表わされるプレ
オマイシン骨格の残基は前記プレオマイシン類の一般式
において・・・・・・線で囲われている部分を意味し、
含銅体及び脱銅体のいずれおも含むものとする。また低
級アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロ
ピル、n−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、3−メ
チル−ブチル、n−ヘプチル、3−メチルペンチル、n
−ヘキシル等の炭素数1〜6のアルキルを示す。
オマイシン骨格の残基は前記プレオマイシン類の一般式
において・・・・・・線で囲われている部分を意味し、
含銅体及び脱銅体のいずれおも含むものとする。また低
級アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロ
ピル、n−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、3−メ
チル−ブチル、n−ヘプチル、3−メチルペンチル、n
−ヘキシル等の炭素数1〜6のアルキルを示す。
次に一般式[I]におけるXの具体例をあげれば下記の
通りである。
通りである。
(1) 炭素数1〜18のアルキル:メチル、エチル、
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル
、tert−ブチル、n−ペンチル、3−メチル−ブチ
ル、ネオペンチル、n−ヘプチル、3−メチルペンチル
、n−ヘキシル、l、5−ジメチルヘキシル、イソヘキ
シル、n−オクチル、n−デシル、ラウリル、ミリスチ
ル、セチル、ステアリル等 (2)炭素数2〜12のアミノアルキル:2−アミノエ
チル、3−7ミノプロビル、4−7ミノブチル。
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル
、tert−ブチル、n−ペンチル、3−メチル−ブチ
ル、ネオペンチル、n−ヘプチル、3−メチルペンチル
、n−ヘキシル、l、5−ジメチルヘキシル、イソヘキ
シル、n−オクチル、n−デシル、ラウリル、ミリスチ
ル、セチル、ステアリル等 (2)炭素数2〜12のアミノアルキル:2−アミノエ
チル、3−7ミノプロビル、4−7ミノブチル。
6−7ミノヘキシル、12−アミノドデシル、4−アミ
ノ−4−メチル−1−ジメチルペンチル等(3)置換基
として1〜3個のハロゲン原子、1〜2個のフェニル、
インドリル、斂素原子、硫黄原子または窒素原子を含む
5〜6員環の複素環基を有する低級アルキル(置換基中
のフェニルまたはインドリルは、更にハロゲン、低級ア
ルコキシで置換されてもよい、 ) : 2,2.2
−トリフルオロエチル、2,2.2−トリクロロエチル
、2,2−ジフルオロエチル、2.2−ジクロロエチル
、ベンジル、ジフェニルメチル、2−フェニルエチル、
2,2−ジフェニルエチル、l−フェニルエチル、1.
2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、2−フ
ェニルイソプロピル、1.3−ジフェニルプロピル、3
.3−ジフェニルプロピル、4−フェニルブチル、4.
4−ジフェニルブチル、クロロベンジル、ジクロロベン
ジル、ブロモベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシ
ベンジル、エトキシベンジル、メチレンジオキシベンジ
ル、プロポキシベンジル、p−クロロフェニルエチル、
p−メトキシフェニルエチル、p−ベンジルオキシベン
ジル、フリルメチル、2−フリルエチル、2−チアツ゛
1ノルメチル、2−ピラゾリルメチル、2−イミダゾ1
ノルメチル、4−イミダゾリルメチル、2−チェニルメ
チル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−
ピリデルメチル、インドリルメチル、インドl)ルエチ
ル、4−メトキシインドリルメチル、2−ピペラジルエ
チル、2−ピリミヂルエチル、4−ビ1ノミデルメチル
、4−ピリミヂルエチル、2−ピペリジルメチル、3−
ピペリジルメチル、4ピベ1ノジルメチル、2−(2−
ピペリジル)エチル。
ノ−4−メチル−1−ジメチルペンチル等(3)置換基
として1〜3個のハロゲン原子、1〜2個のフェニル、
インドリル、斂素原子、硫黄原子または窒素原子を含む
5〜6員環の複素環基を有する低級アルキル(置換基中
のフェニルまたはインドリルは、更にハロゲン、低級ア
ルコキシで置換されてもよい、 ) : 2,2.2
−トリフルオロエチル、2,2.2−トリクロロエチル
、2,2−ジフルオロエチル、2.2−ジクロロエチル
、ベンジル、ジフェニルメチル、2−フェニルエチル、
2,2−ジフェニルエチル、l−フェニルエチル、1.
2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、2−フ
ェニルイソプロピル、1.3−ジフェニルプロピル、3
.3−ジフェニルプロピル、4−フェニルブチル、4.
4−ジフェニルブチル、クロロベンジル、ジクロロベン
ジル、ブロモベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシ
ベンジル、エトキシベンジル、メチレンジオキシベンジ
ル、プロポキシベンジル、p−クロロフェニルエチル、
p−メトキシフェニルエチル、p−ベンジルオキシベン
ジル、フリルメチル、2−フリルエチル、2−チアツ゛
1ノルメチル、2−ピラゾリルメチル、2−イミダゾ1
ノルメチル、4−イミダゾリルメチル、2−チェニルメ
チル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−
ピリデルメチル、インドリルメチル、インドl)ルエチ
ル、4−メトキシインドリルメチル、2−ピペラジルエ
チル、2−ピリミヂルエチル、4−ビ1ノミデルメチル
、4−ピリミヂルエチル、2−ピペリジルメチル、3−
ピペリジルメチル、4ピベ1ノジルメチル、2−(2−
ピペリジル)エチル。
2−(3−ピペリジル)エチル、2−(4ピペリジル)
エチル、1−(2−ピペリジル)エチル。
エチル、1−(2−ピペリジル)エチル。
1−(3−ピペリジル)エチル、1−(4ピペリジル)
エチル、2−(ピペリジノ)エチル、2ピペラジルメチ
ル、2−(2−ピペラジルエチル)、2−(ピペリジノ
)エチル、3−ピペリジノプロビル、2−(モルフォリ
ノ)エチル、3−(モルフォリノ)フロビル、2−モル
フ第1ノニルメチル、3−モルフオリニルメチル、2−
(モルフオリニル)エチル、、3−(モルフオリニル)
フロビル、等。
エチル、2−(ピペリジノ)エチル、2ピペラジルメチ
ル、2−(2−ピペラジルエチル)、2−(ピペリジノ
)エチル、3−ピペリジノプロビル、2−(モルフォリ
ノ)エチル、3−(モルフォリノ)フロビル、2−モル
フ第1ノニルメチル、3−モルフオリニルメチル、2−
(モルフオリニル)エチル、、3−(モルフオリニル)
フロビル、等。
4
ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル。
ジプロピルアミノエチル、プロピルアミノエチル、ジメ
チルアミノプロピル、ジエチルアミノプロビル、ジプロ
ピルアミノプロビル、プロピルアミノプロピル、ジブチ
ルアミノプロビル、ブチルアミノプロピル、ベンジルア
ミノプロビル、2−フェニルエチルアミノプロピル、1
−フェニルエチルアミノプロピル、3−フェニルプロピ
ルアミノプロビル、4−フェニルブチルアミノプロピル
、メチルアミノエチルアミノプロビル、エチルアミノプ
ロピルアミノプロビル、プロピルアミノプロピルアミノ
プロビル、ブチルアミノプロピルアミノプロビル、N−
(ブチルアミノプロピル)−N−メチルアミノプロピル
、ジブチルアミノプロビルアミノプロビル、ペンチルア
ミノプロビルアミノプロピル、エチルアミノブチルアミ
ノプロビル、プロピルアミノブチルアミノプロビル、エ
チルアミノプロピルアミノブチル、ブチルアミノプロピ
ルアミノブチル、ベンジルアミノエチルアミンエチル、
ベンジルアミノエチルアミノプロピル、ベンジルアミノ
プロピルアミノプロビル、ベンジルアミノプロピルアミ
ノプロビル、ベンジルアミノブチルアミノプロピル、フ
ェニルエチルアミノプロピルアミノプロビル、N−(フ
ェニルエチルアミノプロピル)−N−メチルアミノプロ
ピル、N−クロロベンジルアミノプロビル)−N−メチ
ルプロピル、N−(ブロモベンジルアミノプロビル)−
N−メチルプロピル、N−(クロロフェニルエチルアミ
ノプロピル) −N−メチルプロピル、ジベンジルアミ
ノプロビル−N、N−ジメチルアミノプロピル、ジベン
ジルアミノプロビル−N、N−ジメチルアミノプロピル
、ジベンジルアミノプロビル−N−メチル−N−ベンジ
ルアミノプロビル、等。
チルアミノプロピル、ジエチルアミノプロビル、ジプロ
ピルアミノプロビル、プロピルアミノプロピル、ジブチ
ルアミノプロビル、ブチルアミノプロピル、ベンジルア
ミノプロビル、2−フェニルエチルアミノプロピル、1
−フェニルエチルアミノプロピル、3−フェニルプロピ
ルアミノプロビル、4−フェニルブチルアミノプロピル
、メチルアミノエチルアミノプロビル、エチルアミノプ
ロピルアミノプロビル、プロピルアミノプロピルアミノ
プロビル、ブチルアミノプロピルアミノプロビル、N−
(ブチルアミノプロピル)−N−メチルアミノプロピル
、ジブチルアミノプロビルアミノプロビル、ペンチルア
ミノプロビルアミノプロピル、エチルアミノブチルアミ
ノプロビル、プロピルアミノブチルアミノプロビル、エ
チルアミノプロピルアミノブチル、ブチルアミノプロピ
ルアミノブチル、ベンジルアミノエチルアミンエチル、
ベンジルアミノエチルアミノプロピル、ベンジルアミノ
プロピルアミノプロビル、ベンジルアミノプロピルアミ
ノプロビル、ベンジルアミノブチルアミノプロピル、フ
ェニルエチルアミノプロピルアミノプロビル、N−(フ
ェニルエチルアミノプロピル)−N−メチルアミノプロ
ピル、N−クロロベンジルアミノプロビル)−N−メチ
ルプロピル、N−(ブロモベンジルアミノプロビル)−
N−メチルプロピル、N−(クロロフェニルエチルアミ
ノプロピル) −N−メチルプロピル、ジベンジルアミ
ノプロビル−N、N−ジメチルアミノプロピル、ジベン
ジルアミノプロビル−N、N−ジメチルアミノプロピル
、ジベンジルアミノプロビル−N−メチル−N−ベンジ
ルアミノプロビル、等。
(5)ナフチルとしてはα−ナフチル、β−ナフチル等
。
。
(8)チアゾリルとしては2−チアゾリル、3−チアゾ
リル、4−チアゾリル等。
リル、4−チアゾリル等。
(7)トフェニル低級アルキルピペリジル、としてはN
−ベンジル−4−ピペリジル、N−フェニルエチル4−
ピペリジル、N−ベンジル−3−ピペリジル、N−ベン
ジル−2−ピペリジル、等が挙げられる。
−ベンジル−4−ピペリジル、N−フェニルエチル4−
ピペリジル、N−ベンジル−3−ピペリジル、N−ベン
ジル−2−ピペリジル、等が挙げられる。
一般式[I]におけるRで示されるプレオマイシン類の
末端アミノ残基は、置換又は非置換脂肪族アミノ基なら
特に限定はないが1通常塩基性を有する脂肪族第一級ア
ミン基であり、下記一般式[] %式%[111] (式中R1はアルキレンまたは式−R12−Yl−R1
3−または−R12−Yl−R13−Y2−R14−で
示される基[但し式中R12,R13,R14はアルキ
レンでありYl、また中R3,R4は水素原子または置
換基を有してもェニレン]、R2は塩基性基であれば特
に限定はないが、例えば、式 で示される基であり、式中R4は前記と同じ、R5゜R
6およびR9は置換基を有してもよい低級アルキル、
R7およびR8は水素または炭素数1〜10のアルキル
である。)で示されるアミン基を挙げることができる。
末端アミノ残基は、置換又は非置換脂肪族アミノ基なら
特に限定はないが1通常塩基性を有する脂肪族第一級ア
ミン基であり、下記一般式[] %式%[111] (式中R1はアルキレンまたは式−R12−Yl−R1
3−または−R12−Yl−R13−Y2−R14−で
示される基[但し式中R12,R13,R14はアルキ
レンでありYl、また中R3,R4は水素原子または置
換基を有してもェニレン]、R2は塩基性基であれば特
に限定はないが、例えば、式 で示される基であり、式中R4は前記と同じ、R5゜R
6およびR9は置換基を有してもよい低級アルキル、
R7およびR8は水素または炭素数1〜10のアルキル
である。)で示されるアミン基を挙げることができる。
このアミノ基におけるアルキレンとしては炭素数1〜8
のアルキレン、例えば−CH2−。
のアルキレン、例えば−CH2−。
−(CH2)5−、−(CH2)13−、−(CH2)
8−等が挙げられ通常は炭素数2〜4のアルキレンの場
合が多い、上記のアルキル上の置換基としては水酸基、
アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ等、フェニル(ハロゲン、シアンまたは低級ア
ルキル基で置換されていてもよい)または05〜011
のシクロアルキル等が挙げられる。これらのアミン基の
具体例をあげれば下記の通りである。
8−等が挙げられ通常は炭素数2〜4のアルキレンの場
合が多い、上記のアルキル上の置換基としては水酸基、
アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ等、フェニル(ハロゲン、シアンまたは低級ア
ルキル基で置換されていてもよい)または05〜011
のシクロアルキル等が挙げられる。これらのアミン基の
具体例をあげれば下記の通りである。
2−アミノエチルアミノ、3−アミノプロピルアミノ、
2−ジメチルアミノエチルアミノ、2−ジエチルアミノ
エチルアミノ、3−ジメチルアミノプロピルアミノ、3
−ジエチルアミノプロピルアミノ、3−(3−ブチルア
ミノプロピルアミノ)プロピルアエチルアミノ)プロピ
ルアミン、2−アミノプロピルアミノ、3−メチルアミ
ノプロピルアミノ、3−プチルアミノプロピルアミノ、
3−(6−7ミノへキシルアミノ)プロピルアミン、3
−トリメチルアミノプロピルアミノ、3−(3−ジメチ
ルアミノプロピルアミノ)プロピルアミノ、3−(3−
アミノプロビルアミノ)プロピルアミン、3−(N−メ
チル−N−(3−7ミノブロピル)アミノ)プロピルア
ミン、3−ピロリジニルプロピルアミノ、3−ピペリジ
ニルプロピルアミノ、3−モルフォリノプロピルアミノ
、3−ピペラジニルプロピルアミノ、 3− (4−(
3−7ミノプロビルビペラジニル)プロピルアミン、3
−(3−ピロリジニルプロピルアミノ)プロピルアミン
、3−(3−ピペリジニルプロピルアミノ)プロピルア
ミノ、3−(3−モルフオリニルプロピルアミノ)プロ
ピルアミノ、3−(3−オキシプロピルアミノ)プロピ
ルアミン、3−(3−メトキシプロピルアミノ)プロピ
ルアミノ、3−ベンジルアミノプロピルアミノ、m−ア
ミノメチルベンジルアミノ、p−アミノメチルベンジル
アミノ、2−シクロペこツアミノエチルアミノ、3−シ
クロヘキシルアミノプロビルアミン、4−シクロヘキシ
ルアミノブチルアミノ、シクロヘプチルアミノプロピル
アミノ、3−シクロオクチルアミノプロピルアミン、3
−(N−メチル−3−N−(シクロオクチルメチルアミ
ノプロピル)アミン)プロピルアミノ、3−シクロデカ
ニルアミノプロピルアミノ、3−(N−メチルN−(3
−(2−p−クロロフェこルエチルアミノ)フロビル)
)アミノプロピルアミノ、3−(トメチルN−(3−(
m、p−ジベンジルオキシベンジルアミノ)プロピルプ
ロピル)アミノプロピルアミノ、3−(N−メチルN−
(3−(p−シアノベンジルアミノ)プロピル)アミン
)プロピルアミノ、3−(N−メチルN−(3−(シク
ロウンデカニルメチルアミノ)プロピル))アミノプロ
ピルアミノ、3−(N−メチルN−(ビス(m、p−ジ
ベンジルオキシベンジルアミノ)プロピル)アミノ)プ
ロピルアミノ、3− (N、N−ジメチルN−(3−(
ジベンジルアミノ)プロピル))アミノプロピルアミノ
、3− (N。
2−ジメチルアミノエチルアミノ、2−ジエチルアミノ
エチルアミノ、3−ジメチルアミノプロピルアミノ、3
−ジエチルアミノプロピルアミノ、3−(3−ブチルア
ミノプロピルアミノ)プロピルアエチルアミノ)プロピ
ルアミン、2−アミノプロピルアミノ、3−メチルアミ
ノプロピルアミノ、3−プチルアミノプロピルアミノ、
3−(6−7ミノへキシルアミノ)プロピルアミン、3
−トリメチルアミノプロピルアミノ、3−(3−ジメチ
ルアミノプロピルアミノ)プロピルアミノ、3−(3−
アミノプロビルアミノ)プロピルアミン、3−(N−メ
チル−N−(3−7ミノブロピル)アミノ)プロピルア
ミン、3−ピロリジニルプロピルアミノ、3−ピペリジ
ニルプロピルアミノ、3−モルフォリノプロピルアミノ
、3−ピペラジニルプロピルアミノ、 3− (4−(
3−7ミノプロビルビペラジニル)プロピルアミン、3
−(3−ピロリジニルプロピルアミノ)プロピルアミン
、3−(3−ピペリジニルプロピルアミノ)プロピルア
ミノ、3−(3−モルフオリニルプロピルアミノ)プロ
ピルアミノ、3−(3−オキシプロピルアミノ)プロピ
ルアミン、3−(3−メトキシプロピルアミノ)プロピ
ルアミノ、3−ベンジルアミノプロピルアミノ、m−ア
ミノメチルベンジルアミノ、p−アミノメチルベンジル
アミノ、2−シクロペこツアミノエチルアミノ、3−シ
クロヘキシルアミノプロビルアミン、4−シクロヘキシ
ルアミノブチルアミノ、シクロヘプチルアミノプロピル
アミノ、3−シクロオクチルアミノプロピルアミン、3
−(N−メチル−3−N−(シクロオクチルメチルアミ
ノプロピル)アミン)プロピルアミノ、3−シクロデカ
ニルアミノプロピルアミノ、3−(N−メチルN−(3
−(2−p−クロロフェこルエチルアミノ)フロビル)
)アミノプロピルアミノ、3−(トメチルN−(3−(
m、p−ジベンジルオキシベンジルアミノ)プロピルプ
ロピル)アミノプロピルアミノ、3−(N−メチルN−
(3−(p−シアノベンジルアミノ)プロピル)アミン
)プロピルアミノ、3−(N−メチルN−(3−(シク
ロウンデカニルメチルアミノ)プロピル))アミノプロ
ピルアミノ、3−(N−メチルN−(ビス(m、p−ジ
ベンジルオキシベンジルアミノ)プロピル)アミノ)プ
ロピルアミノ、3− (N、N−ジメチルN−(3−(
ジベンジルアミノ)プロピル))アミノプロピルアミノ
、3− (N。
N−ジエチルト(3−(ジベンジルアミノプロビル))
アミノプロピルアミノ、3− (N、N−ジメチルN−
(3−(N、N−ジメチルN−(3−ジベンジルアミノ
プロビル)アミノ)プロピル))アミノプロピルアミノ
、 3− (N、N−ジメチルジ(3−(N、N−ジメ
チルN−(3−シクロオクチルメチルアミノプロピル)
アミン)フロビル))アミノプロピルアミノ、3−(4
−(3−ジベンジルアミノプロピルアミノ)ピペリジル
)プロピルアミノ、3− (4−(3−(シクロオクチ
ルメチルアミノプロピル)ピペリジル)プロピルアミン
等。
アミノプロピルアミノ、3− (N、N−ジメチルN−
(3−(N、N−ジメチルN−(3−ジベンジルアミノ
プロビル)アミノ)プロピル))アミノプロピルアミノ
、 3− (N、N−ジメチルジ(3−(N、N−ジメ
チルN−(3−シクロオクチルメチルアミノプロピル)
アミン)フロビル))アミノプロピルアミノ、3−(4
−(3−ジベンジルアミノプロピルアミノ)ピペリジル
)プロピルアミノ、3− (4−(3−(シクロオクチ
ルメチルアミノプロピル)ピペリジル)プロピルアミン
等。
好ましい化合物としては、Rが3−((S)−1°−フ
ェニルエチル)アミノプロピルアミノ、3”−(n−ブ
チルアミノプロピル)−アミノプロピルアミノまたは下
記一般式[I V]で表わせるアミン残基 −NH−(CH2)3−A−(CH2)3−B [I
V ]11 (式中RIO,RIO’、R11、R11’は低級アル
キル、ヘンシル、ハロゲン置換ベンジルを示し、同シか
異なってもよい。) ルキシ、2、フェニル核上に置換基として、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロ
メチル、ベンジルオキシ、ジ低級アルキルアミノ、フェ
ニル から選ばれる1種または2種以上の置換基を有す
るフェニル低級アルキル、3、シクロヘキシル、4、ト
リフェニルメチル、5、ナフチルメチル、6、フリルメ
チル、7、チオフェンメチル、8.05〜C1lのシク
ロアルキルで置換された低級アルキル、9、ノルボルネ
ン−2−メチル、R13は1、水素、2ベンジル、フェ
ニル核上にハロゲン又はベンジルオキシを置換基にもつ
ベンジル]を有する化合物を挙げることができ、これら
は比較的肺毒性が少ない点で好ましい、上記において低
級アルキルとしては、メチル、エチル、ブチル、フェニ
ル低級アルキルとしては、ベンジル、2−フェニルエチ
ル、l−フェニルエチル1.3−2エニルプロビル、2
.2−ジフェニルエチル、ジベンジルメチル、フェニル
核上に置換基を有するフェニル低級アルキルとしては、
2−P−クロロフェニルエチル、P−クロロベンジル、
0−クロロベンジル、m−クロロベンジル、1−(p−
クロロフェニル)エチル、o、p−ジクロロベンジル、
m + P−ジクロロベンジル、 p−ブロモベンジ
ル、p−フロロベンジル、ペンタフロロベンジル、m−
トリフロロメチルベンジル、p−メチルベンジル、p−
ジエチルアミノベンジル、p−メトキシベンジル、o、
p−ジメトキシベンジル、m + P−ジベンジルオキ
シベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニ、ルベン
ジル、C5〜C1lのシクロアルキルで置換された低級
アルキルとしては、シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメ
チル、シクロウンデカニルメチル、2−シクロヘキシル
エチル、等があげられる。
ェニルエチル)アミノプロピルアミノ、3”−(n−ブ
チルアミノプロピル)−アミノプロピルアミノまたは下
記一般式[I V]で表わせるアミン残基 −NH−(CH2)3−A−(CH2)3−B [I
V ]11 (式中RIO,RIO’、R11、R11’は低級アル
キル、ヘンシル、ハロゲン置換ベンジルを示し、同シか
異なってもよい。) ルキシ、2、フェニル核上に置換基として、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロ
メチル、ベンジルオキシ、ジ低級アルキルアミノ、フェ
ニル から選ばれる1種または2種以上の置換基を有す
るフェニル低級アルキル、3、シクロヘキシル、4、ト
リフェニルメチル、5、ナフチルメチル、6、フリルメ
チル、7、チオフェンメチル、8.05〜C1lのシク
ロアルキルで置換された低級アルキル、9、ノルボルネ
ン−2−メチル、R13は1、水素、2ベンジル、フェ
ニル核上にハロゲン又はベンジルオキシを置換基にもつ
ベンジル]を有する化合物を挙げることができ、これら
は比較的肺毒性が少ない点で好ましい、上記において低
級アルキルとしては、メチル、エチル、ブチル、フェニ
ル低級アルキルとしては、ベンジル、2−フェニルエチ
ル、l−フェニルエチル1.3−2エニルプロビル、2
.2−ジフェニルエチル、ジベンジルメチル、フェニル
核上に置換基を有するフェニル低級アルキルとしては、
2−P−クロロフェニルエチル、P−クロロベンジル、
0−クロロベンジル、m−クロロベンジル、1−(p−
クロロフェニル)エチル、o、p−ジクロロベンジル、
m + P−ジクロロベンジル、 p−ブロモベンジ
ル、p−フロロベンジル、ペンタフロロベンジル、m−
トリフロロメチルベンジル、p−メチルベンジル、p−
ジエチルアミノベンジル、p−メトキシベンジル、o、
p−ジメトキシベンジル、m + P−ジベンジルオキ
シベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニ、ルベン
ジル、C5〜C1lのシクロアルキルで置換された低級
アルキルとしては、シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメ
チル、シクロウンデカニルメチル、2−シクロヘキシル
エチル、等があげられる。
RIOが低級アルキル、R11があるときは、低級アル
キル、ベンジル、 R12がクロロ置換メチルまたは
エチル、シアノ置換ベンジル、05〜CIlのシクロア
ルキルで置換された低級アルキル、R13が水素、ベン
ジル、クロロ置換ベンジルである場合の化合物は特に詰
責性が少くなく好ましい。
キル、ベンジル、 R12がクロロ置換メチルまたは
エチル、シアノ置換ベンジル、05〜CIlのシクロア
ルキルで置換された低級アルキル、R13が水素、ベン
ジル、クロロ置換ベンジルである場合の化合物は特に詰
責性が少くなく好ましい。
本発明化合物としては例えば第1表に示す化合物があげ
られる。なお化合物名においてrBLM」は「プレオマ
イシン」の語を示し、一般式1で示される化合物は、R
(アミノ残基)の名称−アミド−N−[Xの名称]−B
LMと呼ぶことにする。
られる。なお化合物名においてrBLM」は「プレオマ
イシン」の語を示し、一般式1で示される化合物は、R
(アミノ残基)の名称−アミド−N−[Xの名称]−B
LMと呼ぶことにする。
(以下余白)
唆
嘩
#
くロー OJC’) 寸 り ロ ト0−1cIJ
C’)ILnCO O:l all−1−m−−w −ト
Q)010−IN (’in+l
+l m cIJ N C’
J OJ NLl’) (Oト
0) O’l 0−C−J(!J
C’J CIJ etJ
C%l 曽CI) e’)cll)
凶 の の の
のal o −〜
VFl 呻 呻 寸
呻呻→ 寸!マ ■ Om 〜 0寸
LOり り り
Co ロ ω ロ上記一般
式[I]でしめされる本発明化合物は次のように製造す
ることができる。
C’)ILnCO O:l all−1−m−−w −ト
Q)010−IN (’in+l
+l m cIJ N C’
J OJ NLl’) (Oト
0) O’l 0−C−J(!J
C’J CIJ etJ
C%l 曽CI) e’)cll)
凶 の の の
のal o −〜
VFl 呻 呻 寸
呻呻→ 寸!マ ■ Om 〜 0寸
LOり り り
Co ロ ω ロ上記一般
式[I]でしめされる本発明化合物は次のように製造す
ることができる。
(1)
一般式[V]
[式中BM、Rは前記と同じ。]
で表わせるデアミドプレオマイシン(含銅体)を、一般
式[VI] NH2−X [VI] (犬四Xは前記と同じ)で示されるアミンと縮合し、必
要なら脱銅することにより合成できる。縮合は酸アミド
結合を形成するための公知の方法、たとえば特公昭54
−63089号記載の方法等を用いることができる。
式[VI] NH2−X [VI] (犬四Xは前記と同じ)で示されるアミンと縮合し、必
要なら脱銅することにより合成できる。縮合は酸アミド
結合を形成するための公知の方法、たとえば特公昭54
−63089号記載の方法等を用いることができる。
反応は溶媒として水、ジメチルフォルムアミド、アセト
ニトリル、それらの混合液が用いられる。温度は−lO
〜30度1反応時間は1時間〜70時間、がよい。
ニトリル、それらの混合液が用いられる。温度は−lO
〜30度1反応時間は1時間〜70時間、がよい。
以上のようにして得られた誘導体を単離するには、アセ
トンまたはエーテル等の有機溶媒を反応液に加え目的物
を沈澱させ、次いで蒸留水に溶解しpHを6に合わせ、
脱塩するため吸着樹脂たとえばアンバーライト@XAD
−2(ローム・アンド・ハース社製)を蒸留水を用いて
充填したカラムに注入して、目的物を吸着する。蒸留水
で塩類をあらい流した後、酸性の含水メタノール、たと
えば1150規定塩酸水溶液−メタノール(l:4v/
v)で溶出し、波長290ミリミクロン付近に吸収極大
を示す分画をあっめる。陰イオン交換樹脂、ダウエック
ス@44(OH型:ザ命ダウ・ケミカル社製)で中和し
たのち減圧下で濃縮して凍結乾燥すると、誘導体の粗粉
末かえられる。
トンまたはエーテル等の有機溶媒を反応液に加え目的物
を沈澱させ、次いで蒸留水に溶解しpHを6に合わせ、
脱塩するため吸着樹脂たとえばアンバーライト@XAD
−2(ローム・アンド・ハース社製)を蒸留水を用いて
充填したカラムに注入して、目的物を吸着する。蒸留水
で塩類をあらい流した後、酸性の含水メタノール、たと
えば1150規定塩酸水溶液−メタノール(l:4v/
v)で溶出し、波長290ミリミクロン付近に吸収極大
を示す分画をあっめる。陰イオン交換樹脂、ダウエック
ス@44(OH型:ザ命ダウ・ケミカル社製)で中和し
たのち減圧下で濃縮して凍結乾燥すると、誘導体の粗粉
末かえられる。
上記脱塩操作は省略できる場合もあり、そのときは上記
沈澱を蒸留水に溶解しっぎの操作にうつることもできる
。
沈澱を蒸留水に溶解しっぎの操作にうつることもできる
。
上記の粉末を蒸留水に溶解し、あらかじめpH4,5、
1/20モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平衡化した
CMセファデックス@C−25(Na+型:ファルマシ
ア、ファインケミカル社製)を充填したカラムに注入し
吸着する。上記の緩衝液に連続的に塩化ナトリウムを加
えることによりナトリウム濃度を1.0モルまで除々に
上昇させる直線濃度勾配法により溶出する。この時未反
応の原料と副生物はより早く溶出する性質があるので、
紫外線吸収モニターを用いることにより分離除去するこ
とが可能である。もし目的物の分画に不純物の混入が認
められれば、上記のクロマトグラフィーを再度行ない完
全除去をはかればよい。
1/20モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平衡化した
CMセファデックス@C−25(Na+型:ファルマシ
ア、ファインケミカル社製)を充填したカラムに注入し
吸着する。上記の緩衝液に連続的に塩化ナトリウムを加
えることによりナトリウム濃度を1.0モルまで除々に
上昇させる直線濃度勾配法により溶出する。この時未反
応の原料と副生物はより早く溶出する性質があるので、
紫外線吸収モニターを用いることにより分離除去するこ
とが可能である。もし目的物の分画に不純物の混入が認
められれば、上記のクロマトグラフィーを再度行ない完
全除去をはかればよい。
上記のクロマトグラフィーを行うかわりに吸着樹脂たと
えばアンバーライl@XAD−2を用いるクロマトグラ
フィーをおこなってもよい。樹脂を緩衝液、たとえば1
%酢酸アンモニウム水溶液、を用いて充填したカラムに
粗物質の水溶液を注入して、目的物を吸着する。緩衝液
に連続的にメタノールを加えることによりメタノール濃
度を除々に上昇させる直線濃度勾配法により溶出する。
えばアンバーライl@XAD−2を用いるクロマトグラ
フィーをおこなってもよい。樹脂を緩衝液、たとえば1
%酢酸アンモニウム水溶液、を用いて充填したカラムに
粗物質の水溶液を注入して、目的物を吸着する。緩衝液
に連続的にメタノールを加えることによりメタノール濃
度を除々に上昇させる直線濃度勾配法により溶出する。
この時未反応の原料はより早く、主な副生物はより遅く
溶出する性質があるので、紫外線吸収モニターを用いる
ことにより分離除去することが可能である。もし目的物
の分画に不純物の混入が認められれば、上記のクロマト
グラフィーを再度行ない完全除去をはかればよい。
溶出する性質があるので、紫外線吸収モニターを用いる
ことにより分離除去することが可能である。もし目的物
の分画に不純物の混入が認められれば、上記のクロマト
グラフィーを再度行ない完全除去をはかればよい。
上記2種の精製操作は単独でも、又組合せて行なっても
よい このようにして得られる目的物の分画を上述した吸着樹
脂、例えばアンバーライl’XAD−2を用いた脱塩法
で脱塩したのち、凍結乾燥すると、アミドN置換プレオ
マイシン類の含銅体が青色の無定形粉末で得られる。
よい このようにして得られる目的物の分画を上述した吸着樹
脂、例えばアンバーライl’XAD−2を用いた脱塩法
で脱塩したのち、凍結乾燥すると、アミドN置換プレオ
マイシン類の含銅体が青色の無定形粉末で得られる。
このようにして得られるアミドN置換プレオマイシン類
の含銅体を公知の方法、たとえばEDTAを用いる方法
(特公昭52−31875)で脱銅すれば脱銅体が得ら
れる。
の含銅体を公知の方法、たとえばEDTAを用いる方法
(特公昭52−31875)で脱銅すれば脱銅体が得ら
れる。
その−例を説明すると、含銅体を蒸留水に溶解し、これ
を蒸留水で充填したアンバーライ1xAD−2のカラム
に注入し吸着する。樹脂を塩化ナトリウムと5%のエチ
レンジアミン四酢酸・2ナトリウム(以下rEDTA拳
2NaJ という)からなる水溶液でカラムを洗うと、
銅イオンはEDTA・2Naにより運び去られ、アミド
N置換プレオマイシン類(脱銅体)が樹脂上に残る。塩
化ナトリウムで洗いEDTA−2Naを除去し、さらに
蒸留水で洗浄する。最後に酸性含水メタノール、たとえ
ば1150規定塩酸水溶液−メタノール(1:4 v
/v)で溶出し波長290ミリミクロン付近に吸収極大
を示す分画を集める。ダウエックス@44(OH型;ザ
Oダウ・ケミカル社製)でpH6,0に合わせた後、減
圧下で濃縮し、凍結乾燥するとアミドN置換プレオマイ
シン類の脱銅体・塩酸塩が白色の無定型粉末で得られる
。
を蒸留水で充填したアンバーライ1xAD−2のカラム
に注入し吸着する。樹脂を塩化ナトリウムと5%のエチ
レンジアミン四酢酸・2ナトリウム(以下rEDTA拳
2NaJ という)からなる水溶液でカラムを洗うと、
銅イオンはEDTA・2Naにより運び去られ、アミド
N置換プレオマイシン類(脱銅体)が樹脂上に残る。塩
化ナトリウムで洗いEDTA−2Naを除去し、さらに
蒸留水で洗浄する。最後に酸性含水メタノール、たとえ
ば1150規定塩酸水溶液−メタノール(1:4 v
/v)で溶出し波長290ミリミクロン付近に吸収極大
を示す分画を集める。ダウエックス@44(OH型;ザ
Oダウ・ケミカル社製)でpH6,0に合わせた後、減
圧下で濃縮し、凍結乾燥するとアミドN置換プレオマイ
シン類の脱銅体・塩酸塩が白色の無定型粉末で得られる
。
もし、上記の塩酸水溶液のかわりに、硫酸水溶液を用い
れば硫酸塩が得られる。このように、上記溶出工程で用
いられる酸の種類を選択することにより、任意の酸との
間の塩かえられる。
れば硫酸塩が得られる。このように、上記溶出工程で用
いられる酸の種類を選択することにより、任意の酸との
間の塩かえられる。
以上に説、明した方法により製造されたアミドN置換プ
レオマイシン類を6規定塩酸水中で、105℃、20時
間加水分解にかけると、プレオマイシン類に共通する分
解生成物[L−トレオニン、β−アミノ−β−(4−ア
ミノ−6−カルポキシー5−メチル−ピリミジン−2−
イル)プロピオン酸、4−アミノ−3−オキシ−2−メ
チル−n−ペンタン酸、β−オキシ−L−ヒスチジン、
β−アミノ−L−アラニン、2°−(2−7ミノエチル
)−2,4’−ビナアゾール−4−カルボン酸]とアミ
y [R−NH2、X−NH2] が検出された0以上
の事実は本発明の方法によって製造されたアミドN置換
プレオマイシン類が前記式[I]で表される化学構造を
有することを裏ずけている。
レオマイシン類を6規定塩酸水中で、105℃、20時
間加水分解にかけると、プレオマイシン類に共通する分
解生成物[L−トレオニン、β−アミノ−β−(4−ア
ミノ−6−カルポキシー5−メチル−ピリミジン−2−
イル)プロピオン酸、4−アミノ−3−オキシ−2−メ
チル−n−ペンタン酸、β−オキシ−L−ヒスチジン、
β−アミノ−L−アラニン、2°−(2−7ミノエチル
)−2,4’−ビナアゾール−4−カルボン酸]とアミ
y [R−NH2、X−NH2] が検出された0以上
の事実は本発明の方法によって製造されたアミドN置換
プレオマイシン類が前記式[I]で表される化学構造を
有することを裏ずけている。
上記一般式[V]で示されるデアミドプレオマイシン類
は前記一般式[II] で表わせるプレオマイシン類の脱銅体をラッ)(7)不
活化酵素又は、それと同様にして牛又は豚の肝臓から調
製した不活化酵素を用いて加水分解して製造することが
出来る。
は前記一般式[II] で表わせるプレオマイシン類の脱銅体をラッ)(7)不
活化酵素又は、それと同様にして牛又は豚の肝臓から調
製した不活化酵素を用いて加水分解して製造することが
出来る。
たとえば、牛肝臓を燐酸緩衝液とホモジェネエイトして
、8000RPMで遠心分離し、その上清を燐酸緩衝液
に対し透析し粗酵素液し、それにプレオマイシン類を燐
酸緩衝液に溶解したものをを加え、37°C15〜48
時間反応させる。反応液から適当な方法で蛋白質を除き
、(たとえば5%となるように、トリクロロ酢酸(以下
TCAと略す)を加え蛋白質を沈澱させ、遠心分離で沈
澱を除き、沈澱を3回5%TCAで洗浄し洗液をあつめ
る)中和後、プレオマイシンに対して過剰の酢酸銅を加
え目的物を銅キレートとする。これを脱塩するため蒸留
水で充填した吸着樹脂ダイアイオン@HP40.のカラ
ムに注ぎ目的物を吸着する。蒸留水で塩類をあらい流し
た後、1150規定塩酸水溶液−メタノール(1:4v
/v)で溶出し、波長290ミリミクロン付近に吸収極
大を示す分画をあつめる。陰イオン交換樹脂、ダウエッ
クス@44(OH型;ザ・ダウΦケミカル社製)で中和
したのち、減圧下で濃縮して凍結乾燥する。
、8000RPMで遠心分離し、その上清を燐酸緩衝液
に対し透析し粗酵素液し、それにプレオマイシン類を燐
酸緩衝液に溶解したものをを加え、37°C15〜48
時間反応させる。反応液から適当な方法で蛋白質を除き
、(たとえば5%となるように、トリクロロ酢酸(以下
TCAと略す)を加え蛋白質を沈澱させ、遠心分離で沈
澱を除き、沈澱を3回5%TCAで洗浄し洗液をあつめ
る)中和後、プレオマイシンに対して過剰の酢酸銅を加
え目的物を銅キレートとする。これを脱塩するため蒸留
水で充填した吸着樹脂ダイアイオン@HP40.のカラ
ムに注ぎ目的物を吸着する。蒸留水で塩類をあらい流し
た後、1150規定塩酸水溶液−メタノール(1:4v
/v)で溶出し、波長290ミリミクロン付近に吸収極
大を示す分画をあつめる。陰イオン交換樹脂、ダウエッ
クス@44(OH型;ザ・ダウΦケミカル社製)で中和
したのち、減圧下で濃縮して凍結乾燥する。
上記の粉末を蒸留水に溶解し、あらかじめpH4,5、
1/20モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平衡化した
CMセファデックス@C−25(Na+型:ファルマシ
ア、ファインケミカル社製)を充填したカラムに注入し
吸着し、上記の緩衝液に連続的に塩化ナトリウムを加え
ることによりナトリウム濃度を1.0モルまで除々に上
昇させる直線濃度勾配法により溶出し、目的物の青紫色
の分画を集める。先に用いたダイアイオン@HP40脱
塩法で脱塩したのち、凍結乾燥すると、デアミドプレオ
マイシン類の含銅体が青色の無定形粉末で得られる。
1/20モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平衡化した
CMセファデックス@C−25(Na+型:ファルマシ
ア、ファインケミカル社製)を充填したカラムに注入し
吸着し、上記の緩衝液に連続的に塩化ナトリウムを加え
ることによりナトリウム濃度を1.0モルまで除々に上
昇させる直線濃度勾配法により溶出し、目的物の青紫色
の分画を集める。先に用いたダイアイオン@HP40脱
塩法で脱塩したのち、凍結乾燥すると、デアミドプレオ
マイシン類の含銅体が青色の無定形粉末で得られる。
一般式[VI]のアミンとしてはつぎのものが挙げられ
る。
る。
メチルアミン、エチルアミン、n−プロピルアミン、イ
ソプロピルアミン、n−ブチルアミン、イソブチルアミ
ン、tert−ブチルアミン、n−ペンチルアミン、3
−メチル−ブチルアミン、ネオペンチルアミン、n−へ
ブチルアミン、3−メチルペンチルアミン、n−ヘキシ
ルアミン、1.5−ジメチルヘキシルアミン、イソヘキ
シルアミン、n−オクチルアミン、n−デシルアミン、
ラウリルアミン、ミリスチルアミン、セチルアミン、ス
テアリルアミン等、2−7ミノエチルアミン、S−7ミ
ノプロビルアミン、4−アミノブチルアミン、6−アミ
ノドデシルアミン、12−アミノドデシルアミン、4−
アミノ−4−メチル−1−ジメチルペンチルアミン、2
.2−)リフルオロエチルアミン、2,2.2−トリク
ロロエチルアミン、2.2−ジフルオロエチルアミン、
2,2−ジクロロエチルアミン、ベンジルアミン、ジフ
ェニルメチルアミン、2−フェニルエチルアミン、2.
2−ジフェニルエチルアミン、l−フェニルエチルアミ
ン、1.2−ジフェニルエチルアミン、3−フェニルプ
ロピルアミン、2−フェニルイソプロピルアミン、1.
3−ジフェニルプロピルアミン、3,3−ジフェニルプ
ロピルアミン、4−フェニルブチルアミン、4,4−ジ
フェニルブチルアミン、クロロベンジルアミン、ジクロ
ロベンジルアミン、ブロモベンジルアミン、メトキシベ
ンジルアミン、ジメトキシベンジルアミン、エトキシベ
ンジルアミン、メチレンジオキシベンジルアミン、プロ
ポキシベンジルアミン、p−クロロフェニルエチルアミ
ン、p−メトキシフェニルエチルアミン、p−ベンジル
オキシベンジルアミン、フリルメチルアミン、2−フリ
ルエチルアミン、2−チアゾリルメチルアミン、2−ピ
ラゾリルメチルアミン、2−イミダゾリルメチルアミン
、4−イミダゾリルメチルアミン、2−チェニルメチル
アミン、2−ピリジルメチルアミン、3−ピリジルメチ
ルアミン、4−ピリデルメチルアミン、インドリルメチ
ルアミン、インドリルエチルアミン。
ソプロピルアミン、n−ブチルアミン、イソブチルアミ
ン、tert−ブチルアミン、n−ペンチルアミン、3
−メチル−ブチルアミン、ネオペンチルアミン、n−へ
ブチルアミン、3−メチルペンチルアミン、n−ヘキシ
ルアミン、1.5−ジメチルヘキシルアミン、イソヘキ
シルアミン、n−オクチルアミン、n−デシルアミン、
ラウリルアミン、ミリスチルアミン、セチルアミン、ス
テアリルアミン等、2−7ミノエチルアミン、S−7ミ
ノプロビルアミン、4−アミノブチルアミン、6−アミ
ノドデシルアミン、12−アミノドデシルアミン、4−
アミノ−4−メチル−1−ジメチルペンチルアミン、2
.2−)リフルオロエチルアミン、2,2.2−トリク
ロロエチルアミン、2.2−ジフルオロエチルアミン、
2,2−ジクロロエチルアミン、ベンジルアミン、ジフ
ェニルメチルアミン、2−フェニルエチルアミン、2.
2−ジフェニルエチルアミン、l−フェニルエチルアミ
ン、1.2−ジフェニルエチルアミン、3−フェニルプ
ロピルアミン、2−フェニルイソプロピルアミン、1.
3−ジフェニルプロピルアミン、3,3−ジフェニルプ
ロピルアミン、4−フェニルブチルアミン、4,4−ジ
フェニルブチルアミン、クロロベンジルアミン、ジクロ
ロベンジルアミン、ブロモベンジルアミン、メトキシベ
ンジルアミン、ジメトキシベンジルアミン、エトキシベ
ンジルアミン、メチレンジオキシベンジルアミン、プロ
ポキシベンジルアミン、p−クロロフェニルエチルアミ
ン、p−メトキシフェニルエチルアミン、p−ベンジル
オキシベンジルアミン、フリルメチルアミン、2−フリ
ルエチルアミン、2−チアゾリルメチルアミン、2−ピ
ラゾリルメチルアミン、2−イミダゾリルメチルアミン
、4−イミダゾリルメチルアミン、2−チェニルメチル
アミン、2−ピリジルメチルアミン、3−ピリジルメチ
ルアミン、4−ピリデルメチルアミン、インドリルメチ
ルアミン、インドリルエチルアミン。
4−メトキシインドリルメチルアミン、2−ビリメチル
メチルアミン、2−ビリメチルエチルアミン、4−ピリ
ジルメチルアミン、4−ビリメチルエチルアミン、2−
ピペリジルメチルアミン、3−ピペリジルメチルアミン
、4−ピペリジルメチルアミン、2− (2−ピペリジ
ル)エチルアミン、2−(3−ピペリジル)エチルアミ
ン、2−(4−ピペリジル)エチルアミン、1−(2−
ピペリジル)エチルアミン、1−(3−ピペリジル)エ
チルアミン、1−(4−ピペリジル)エチルアミン、2
−(ピペリジノ)エチルアミン、2−ピペラジルメチル
アミン、2−(2−ピペラジルエチル)アミン、2−(
ピペリジノ)エチルアミン、3−ピペリジノプロビルア
ミン、2−(モルフォリノ)エチルアミン、3−(モル
フォリノ)プロピルアミン、2−モルフオリニルメチル
アミン、3−モルフオリニルメチルアミン、2−(モル
フオリニル)エチルアミン、3−(モルフオリニル)プ
ロピルアミン、ジメチルアミノエチルアミン、ジエチル
アミノエチルアミン、ジプロピルアミノエチルアミン、
プロピルアミンエチルアミン、ジメチルアミノプロピル
アミン、ジエチルアミノプロビルアミン、ジプロピルア
ミノプロピルアミン、プロピルアミノプロピルアミン、
ジブチルアミノプロビルアミン、ブチルアミノプロピル
アミン、ベンジルアミノプロビルアミン、2−フェニル
エチルアミノプロピルアミン、1−フェニルエチルアミ
ノプロピルアミン、3−フェニルプロピルアミノプロビ
ルアミン、4−フェニルブチルアミノプロピルアミン、
メチルアミノエチルアミノプロビルアミン、エチルアミ
ノプロピルアミノプロビルアミン、プロピルアミノプロ
ビルアミノプロビルアミン、ブチルアミノプロピルアミ
ノプロビルアミン、N−(ブチルアミノプロピル)−N
−メチルアミノプロピルアミン、ジブチルアミノプロビ
ルアミノプロビルアミン、ペンチルアミノプロピルアミ
ノプロビルアミン、エチルアミノブチルアミノプロビル
アミン、プロピlレアミノブチルアミノプロビルアミン
、エチルアミノプロピルアミノブチルアミン、ブチルア
ミノプロピルアミノブチルアミン、ベンジルアミノエチ
ルアミノエチルアミン、ベンジルアミノエチルアミノプ
ロピルアミン、ベンジルアミノプロビルアミノプロビル
アミン、ベンジルアミノプロビルアミノプロビルアミン
、ベンジルアミノブチルアミノプロビルアミン、フェニ
ルエチルアミノプロピルアミノプロビルアミン、N−(
フェニルエチルアミノプロピル)−N−メチルアミノプ
ロピルアミン、N−クロロベンジルアミノプロビル)−
N−メチルプロピルアミン、N−(ブロモベンジルアミ
ノプロピル)−N−メチルプロピルアミン、N−クロロ
フェニルエチルアミノプロピル)−N−メチルプロピル
アミン、ジベンジルアミノプロピル−N、N−ジメチル
アミノプロピルアミン、ジベンジルアミノプロピル−N
、N−ジエチルアミノプロピルアミン、ジベンジルアミ
ノプロピル−N−メチル−N−ベンジルアミノプロビル
アミン、α−ナフチルアミン、β−ナフチルアミン、2
−チアゾリルアミン、3−チアゾリルアミン、4−チア
ゾリルアミン、N−ベンジル−4−ピペリジルアミン、
N−フェニルエチル−4−ピペリジルアミン、N−ベン
ジル−3−ピペリジルアミン、N−ベンジル−2−ピペ
リジルアミン等が挙げられる。
メチルアミン、2−ビリメチルエチルアミン、4−ピリ
ジルメチルアミン、4−ビリメチルエチルアミン、2−
ピペリジルメチルアミン、3−ピペリジルメチルアミン
、4−ピペリジルメチルアミン、2− (2−ピペリジ
ル)エチルアミン、2−(3−ピペリジル)エチルアミ
ン、2−(4−ピペリジル)エチルアミン、1−(2−
ピペリジル)エチルアミン、1−(3−ピペリジル)エ
チルアミン、1−(4−ピペリジル)エチルアミン、2
−(ピペリジノ)エチルアミン、2−ピペラジルメチル
アミン、2−(2−ピペラジルエチル)アミン、2−(
ピペリジノ)エチルアミン、3−ピペリジノプロビルア
ミン、2−(モルフォリノ)エチルアミン、3−(モル
フォリノ)プロピルアミン、2−モルフオリニルメチル
アミン、3−モルフオリニルメチルアミン、2−(モル
フオリニル)エチルアミン、3−(モルフオリニル)プ
ロピルアミン、ジメチルアミノエチルアミン、ジエチル
アミノエチルアミン、ジプロピルアミノエチルアミン、
プロピルアミンエチルアミン、ジメチルアミノプロピル
アミン、ジエチルアミノプロビルアミン、ジプロピルア
ミノプロピルアミン、プロピルアミノプロピルアミン、
ジブチルアミノプロビルアミン、ブチルアミノプロピル
アミン、ベンジルアミノプロビルアミン、2−フェニル
エチルアミノプロピルアミン、1−フェニルエチルアミ
ノプロピルアミン、3−フェニルプロピルアミノプロビ
ルアミン、4−フェニルブチルアミノプロピルアミン、
メチルアミノエチルアミノプロビルアミン、エチルアミ
ノプロピルアミノプロビルアミン、プロピルアミノプロ
ビルアミノプロビルアミン、ブチルアミノプロピルアミ
ノプロビルアミン、N−(ブチルアミノプロピル)−N
−メチルアミノプロピルアミン、ジブチルアミノプロビ
ルアミノプロビルアミン、ペンチルアミノプロピルアミ
ノプロビルアミン、エチルアミノブチルアミノプロビル
アミン、プロピlレアミノブチルアミノプロビルアミン
、エチルアミノプロピルアミノブチルアミン、ブチルア
ミノプロピルアミノブチルアミン、ベンジルアミノエチ
ルアミノエチルアミン、ベンジルアミノエチルアミノプ
ロピルアミン、ベンジルアミノプロビルアミノプロビル
アミン、ベンジルアミノプロビルアミノプロビルアミン
、ベンジルアミノブチルアミノプロビルアミン、フェニ
ルエチルアミノプロピルアミノプロビルアミン、N−(
フェニルエチルアミノプロピル)−N−メチルアミノプ
ロピルアミン、N−クロロベンジルアミノプロビル)−
N−メチルプロピルアミン、N−(ブロモベンジルアミ
ノプロピル)−N−メチルプロピルアミン、N−クロロ
フェニルエチルアミノプロピル)−N−メチルプロピル
アミン、ジベンジルアミノプロピル−N、N−ジメチル
アミノプロピルアミン、ジベンジルアミノプロピル−N
、N−ジエチルアミノプロピルアミン、ジベンジルアミ
ノプロピル−N−メチル−N−ベンジルアミノプロビル
アミン、α−ナフチルアミン、β−ナフチルアミン、2
−チアゾリルアミン、3−チアゾリルアミン、4−チア
ゾリルアミン、N−ベンジル−4−ピペリジルアミン、
N−フェニルエチル−4−ピペリジルアミン、N−ベン
ジル−3−ピペリジルアミン、N−ベンジル−2−ピペ
リジルアミン等が挙げられる。
(2)また[I]で示される化合物は次のように製造す
ることもできる。
ることもできる。
(以下余白)
一般式[VIIコ
で示されるアミドN置換プレオマイシン酸を一般式[V
J11] H−R[VIII] (式中Rは前記と同じ)で示されるアミンと縮合するこ
とにより合成できる。縮合はアミド結合を形成するため
の公知の方法(たとえば特公昭54−63089号)を
用いることができる0合成された目的物は上に述べたと
同様に精製単離出来る。
J11] H−R[VIII] (式中Rは前記と同じ)で示されるアミンと縮合するこ
とにより合成できる。縮合はアミド結合を形成するため
の公知の方法(たとえば特公昭54−63089号)を
用いることができる0合成された目的物は上に述べたと
同様に精製単離出来る。
上記式[VIZ]で示されるアミドN置換プレオマイシ
ン酸は上記j81の方法で得られる[I]で表わせる化
合物のうち、RがアグマチンであるアミドN置換プレオ
マイシンB2を公知の菌体(例えば財団法人発酵研究所
保存番号IFO8502)等を用いる方法(たとえば、
特開昭53− t9137?)によって加水分解して得
ることができる。
ン酸は上記j81の方法で得られる[I]で表わせる化
合物のうち、RがアグマチンであるアミドN置換プレオ
マイシンB2を公知の菌体(例えば財団法人発酵研究所
保存番号IFO8502)等を用いる方法(たとえば、
特開昭53− t9137?)によって加水分解して得
ることができる。
上記式[VIIIIのアミンとしては例えば、2−アミ
ノエチルアミン、3−アミノプロピルアミン、2−ジメ
チルアミノエチルアミン、2−ジエチルアミノエチルア
ミン、3−ジメチルアミノプロピルアミン、3−ジエチ
ルアミノプロピルアミン、3−(3−ブチルアミノプロ
ピルアミノ)プロピルアミン、3−(2オキシプロピル
アミノ)プロピルアミン、3−ピペリジノプロビルアミ
ン、3−(l−フェニルエチルアミノ)プロピルアミン
、2−アミノプロピルアミン、3−メチルアミノプロピ
ルアミン、3−ブチルアミノプロピルアミン、3−(6
−7ミノへキシルアミノ)プロピルアミン、3−トリメ
チルアミノプロピルアミン、3−(3−ジメチルアミノ
プロピルアミノ)プロピルアミン、3−(3−アミノプ
ロピルアミノ)プロピルアミン、3−(N−メチル−N
−(3−アミノプロピル)アミノ)プロピルアミン、3
−ピロリジニルプロピルアミン、3−ピペリジニルプロ
ビルアミン、3−モルフォリノプロピルアミン、3−ピ
ペラジニルプロビルアミン、3− (4−(3−7ミノ
プロビルビベラジニル)プロピルアミン。
ノエチルアミン、3−アミノプロピルアミン、2−ジメ
チルアミノエチルアミン、2−ジエチルアミノエチルア
ミン、3−ジメチルアミノプロピルアミン、3−ジエチ
ルアミノプロピルアミン、3−(3−ブチルアミノプロ
ピルアミノ)プロピルアミン、3−(2オキシプロピル
アミノ)プロピルアミン、3−ピペリジノプロビルアミ
ン、3−(l−フェニルエチルアミノ)プロピルアミン
、2−アミノプロピルアミン、3−メチルアミノプロピ
ルアミン、3−ブチルアミノプロピルアミン、3−(6
−7ミノへキシルアミノ)プロピルアミン、3−トリメ
チルアミノプロピルアミン、3−(3−ジメチルアミノ
プロピルアミノ)プロピルアミン、3−(3−アミノプ
ロピルアミノ)プロピルアミン、3−(N−メチル−N
−(3−アミノプロピル)アミノ)プロピルアミン、3
−ピロリジニルプロピルアミン、3−ピペリジニルプロ
ビルアミン、3−モルフォリノプロピルアミン、3−ピ
ペラジニルプロビルアミン、3− (4−(3−7ミノ
プロビルビベラジニル)プロピルアミン。
3−(3−ピロリジニルプロピルアミノ)プロピルアミ
ン、3−(3−ピペリジニルプロビルアミノ)プロピル
アミン、 3−(3−モルフオリニルプロピルアミノ)
プロピルアミン、3〜(3−オキシプロピルアミノ)プ
ロピルアミン、3−(3−メトキシプロピルアミノ)プ
ロピルアミン、3−ベンジルアミノプロビルアミン、m
−7ミノメチルベンジルアミン、p−7ミノメチルベン
ジルアミン、2−シクロペンチルアミノエチルアミン、
3−シクロヘキシルアミノプロビルアミン、4−シクロ
ヘキシルアミノブチルアミン、シクロヘプチルアミノプ
ロビルアミン、3−シクロオクチル7ミノプロビルアミ
ン、3−(N−メチル−3−N−(シクロオクチルメチ
ルアミノプロピル)アミノ)プロピルアミン、3−シク
ロデカニルアミノプロビルアミン、3−(N−メチルト
(3−(2−p−クロロフェニルエチルアミノ)プロピ
ル))アミノプロピルアミン、 3− (N−メチルN
−(3(m、p−ジベンジルオキシベンジルアミノ)プ
ロピルプロピル)アミノプロピルアミン、3−(N−メ
チルN−(3−(p−シアノベンジルアミノ)プロピル
)アミン)プロピルアミン、3− (N−メチルN−(
3−(シクロウンデカニルメチルアミノ)プロピル))
アミノプロピルアミン、3− (N−メチルN−(ビス
(m、p−ジベンジルオキシベンジルアミノ)プロピル
)アミン)プロピルアミン、3− (N、N−ジメチル
N−(3−(ジベンジルアミノ)プロピル))アミノプ
ロピルアミン、3− (N。
ン、3−(3−ピペリジニルプロビルアミノ)プロピル
アミン、 3−(3−モルフオリニルプロピルアミノ)
プロピルアミン、3〜(3−オキシプロピルアミノ)プ
ロピルアミン、3−(3−メトキシプロピルアミノ)プ
ロピルアミン、3−ベンジルアミノプロビルアミン、m
−7ミノメチルベンジルアミン、p−7ミノメチルベン
ジルアミン、2−シクロペンチルアミノエチルアミン、
3−シクロヘキシルアミノプロビルアミン、4−シクロ
ヘキシルアミノブチルアミン、シクロヘプチルアミノプ
ロビルアミン、3−シクロオクチル7ミノプロビルアミ
ン、3−(N−メチル−3−N−(シクロオクチルメチ
ルアミノプロピル)アミノ)プロピルアミン、3−シク
ロデカニルアミノプロビルアミン、3−(N−メチルト
(3−(2−p−クロロフェニルエチルアミノ)プロピ
ル))アミノプロピルアミン、 3− (N−メチルN
−(3(m、p−ジベンジルオキシベンジルアミノ)プ
ロピルプロピル)アミノプロピルアミン、3−(N−メ
チルN−(3−(p−シアノベンジルアミノ)プロピル
)アミン)プロピルアミン、3− (N−メチルN−(
3−(シクロウンデカニルメチルアミノ)プロピル))
アミノプロピルアミン、3− (N−メチルN−(ビス
(m、p−ジベンジルオキシベンジルアミノ)プロピル
)アミン)プロピルアミン、3− (N、N−ジメチル
N−(3−(ジベンジルアミノ)プロピル))アミノプ
ロピルアミン、3− (N。
N−ジエチルト(3−(ジベンジルアミノプロビル))
アミノプロピルアミン、3− (N、N−ジメチルN−
(3−(N、N−ジメチルN−(3−ジベンジルアミノ
プロビル)アミン)プロピル))アミノプロピルアミン
、3− (N、N−ジメチルジ(3−(N、N−ジメチ
ルN−(3−シクロオクチルメチルアミノプロピル)ア
ミノ)プロピル))アミノプロピルアミン、3− (4
−(3−ジベンジルアミノプロピルアミノ)ピペリジル
)プロピルアミン、3− (4−(3−(シクロオクチ
ルメチルアミノプロピル)ピペリジル)プロピルアミ琢
等が挙げられる。
アミノプロピルアミン、3− (N、N−ジメチルN−
(3−(N、N−ジメチルN−(3−ジベンジルアミノ
プロビル)アミン)プロピル))アミノプロピルアミン
、3− (N、N−ジメチルジ(3−(N、N−ジメチ
ルN−(3−シクロオクチルメチルアミノプロピル)ア
ミノ)プロピル))アミノプロピルアミン、3− (4
−(3−ジベンジルアミノプロピルアミノ)ピペリジル
)プロピルアミン、3− (4−(3−(シクロオクチ
ルメチルアミノプロピル)ピペリジル)プロピルアミ琢
等が挙げられる。
(3)また[I]で示される化合物は次のように製造す
ることもできる。
ることもできる。
一般式[IX]
で示されるデアミドプレオマイシン酸に2モルの前記一
般式[VI]で示されるアミンを縮合することにより合
成できる。縮合は上記と同様に行なうことができる。合
成された目的物は上に述べたと同様に精製単離出来る。
般式[VI]で示されるアミンを縮合することにより合
成できる。縮合は上記と同様に行なうことができる。合
成された目的物は上に述べたと同様に精製単離出来る。
この場合得られる゛化合物は一般式CI]において−N
H−XおよびRが同じになる。
H−XおよびRが同じになる。
上記式[IX]で示されるデアミドプレオマイシン酸は
、公知のプレオマイシン酸(特開昭53−19677)
を前述の不活化酵素を用いて加水分解することにより得
ることが出来る。 また前述の一般式[V]で示される
デアミドプレオマイシンのうちRがアグマチンであるデ
アミドプレオマイシンB2を前述の菌体を用いる方法で
加水分解しても得ることができる。
、公知のプレオマイシン酸(特開昭53−19677)
を前述の不活化酵素を用いて加水分解することにより得
ることが出来る。 また前述の一般式[V]で示される
デアミドプレオマイシンのうちRがアグマチンであるデ
アミドプレオマイシンB2を前述の菌体を用いる方法で
加水分解しても得ることができる。
前記一般式[VIIIlのアミンのうち、つぎの一般式
[X] −NH−(C1(2)3−A’−(CH2)3−B’
[X]低級アルキル、またはベンジルを示す。)を
示しB“はジ(フェニル低級アルキル)アミノ、シアノ
フェニル低級アルキルアミノ又は05〜C1lのシクロ
アルキル置換低級アルキルアミノを示す。1で表わさえ
るアミンは本発明者らによってはしんめて合成された新
規化合物である。
[X] −NH−(C1(2)3−A’−(CH2)3−B’
[X]低級アルキル、またはベンジルを示す。)を
示しB“はジ(フェニル低級アルキル)アミノ、シアノ
フェニル低級アルキルアミノ又は05〜C1lのシクロ
アルキル置換低級アルキルアミノを示す。1で表わさえ
るアミンは本発明者らによってはしんめて合成された新
規化合物である。
このうち次式[XI]
(式中R10、R11は前記と同じ、R’12.R’1
3はフェニル低級アルキル、)で表わされる化合物は、
次のようにして合成される。
3はフェニル低級アルキル、)で表わされる化合物は、
次のようにして合成される。
一般式[XII]
IQ
NH2−(CH2)3−N−R11[XII](式中は
RIO1R11前記に同じ。)で示される3−アミノプ
ロピルN、Nジアルキルアミンをベンズアルデヒドと還
元的に縮合反応せしめ、反応物をアルカリ性にして、有
機溶媒で抽出し、一般式[XIII] (式中RIO1R11,R’12、R’13は前記と同
じ。)で示される、N’N’−ジベンジルアミノプロピ
ルN、Nジアルキルアミンとなし、次に3−ブロモプロ
ピルフタルイミドと反応させ一般式[XIV](式中R
10、R11、R’12、R°13は前記と同じ。
RIO1R11前記に同じ。)で示される3−アミノプ
ロピルN、Nジアルキルアミンをベンズアルデヒドと還
元的に縮合反応せしめ、反応物をアルカリ性にして、有
機溶媒で抽出し、一般式[XIII] (式中RIO1R11,R’12、R’13は前記と同
じ。)で示される、N’N’−ジベンジルアミノプロピ
ルN、Nジアルキルアミンとなし、次に3−ブロモプロ
ピルフタルイミドと反応させ一般式[XIV](式中R
10、R11、R’12、R°13は前記と同じ。
phth=はフタリル基をしめす。)
で示される四級塩とし、次いで6規定塩酸と110度8
時旧加熱して加水分解後、副生ずるフタル酸を除き、濃
縮すると、[X I ]の塩酸塩を得ることか出来る。
時旧加熱して加水分解後、副生ずるフタル酸を除き、濃
縮すると、[X I ]の塩酸塩を得ることか出来る。
また、一般式[XV]
低級アルキル
N R2−(CR2)3−N−(CR2)3−NH−R
1[XV][式中R1はp−シアノフェニル低級アルキ
ル、05〜C1lのシクロアルキル置換低級アルキル]
で表わされるアミンは、次のようにして合成される。
ビス(3−アミノプロピル)低級アルキルアミンを1当
量以下のアシル化剤でモノアシル化し次いで1当量のア
ルデヒドと還元的に縮合し、次いでアシル基を塩酸で加
水分解して得ることができる。
1[XV][式中R1はp−シアノフェニル低級アルキ
ル、05〜C1lのシクロアルキル置換低級アルキル]
で表わされるアミンは、次のようにして合成される。
ビス(3−アミノプロピル)低級アルキルアミンを1当
量以下のアシル化剤でモノアシル化し次いで1当量のア
ルデヒドと還元的に縮合し、次いでアシル基を塩酸で加
水分解して得ることができる。
次に本発明のアミドN置換プレオマイシン誘導体の代表
的な化合物につき、理化学的性質を第2表に示す。
的な化合物につき、理化学的性質を第2表に示す。
℃+tj+tj+Ijででででで”tjT5℃唆
呻
参 〇 −I N乍
−国υ寸のロトω■−−− OQ) Co Co e’) cIJ〜のトψト0ωり
寸−〜トトトトトψωoトψ■ψトートQの0のo o
o o o o −t o o o o o o o
o o −+ 。
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o o o o −t o o o o o o o
o o −+ 。
舛 賛賛
00〜ト寸ωトロ寸トψ寸ロ0−唖のり寸ののt’−c
o→寸COψトst−om■トトロ000000000
000000000ψトaOaOの−ω0■Q■ψ口ψ
QO■ωlu l+71+7u u lj %j u
u %j u 1.j ’j u u ’u %j l
u−一一一一凶cVJN−−−−−−−の一一■■■■
0■■■■■■■■■■ψ■■へへ〜〜〜へ〜〜〜へへ
〜〜へN〜〜〜+ 1 1 1 1 1 1 111
<IIL+In<G15ll<lL+ −叫 −−へ
cl、1elJ〜〜〜〜〜に)国−に)に)に)に)に
)に)に)0叶u’z co hの00−〜の寸のロト
ψ00+l +l +I +l +1−−へ〜〜〜〜〜
〜へ〜へON呻C00OCO呻呻■の一Φ寸■0−■へ
Q) O:l 040−t O−t 1−1o OG’
+ OQ’I N 、−t OO’100 m +l
m +I +m ++T +l +l +l Q +1
O1−4−+−10■cl′)のの〜0クロ0oりVの
〜00の寸CDcobトドののNの罰の000〜口vへ
000000000000000000+l +I +
l e−+ +l +l l+I−alo 00000
000■■0■■0■0の■■■■0■■■■凶C’i
lへN〜〜〜〜N〜〜〜〜〜〜へNへ国 ロー aフOりmmaワeりぐプa)ぐプ+n−t!t*v+
−を寸トCy1azn−+mcyo+a:+woo唖。
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Oト(%+ +I O−m+ O+−+ OO) Ow
s CFI +1煽 醐 次に本発明の化合物の代表例によって調べた生物学的諸
性質を以下に説明する。
s CFI +1煽 醐 次に本発明の化合物の代表例によって調べた生物学的諸
性質を以下に説明する。
l)不活化酵素に対する耐性試゛験
1、不活化酵素の抽出
雌性トンリュー系ラットの肝臓に2倍重量のl/15モ
ル、pH7,2の燐酸緩衝液を加えて粉砕し、組織乳剤
とした。 105,00x Gで8o分遠心分離を行い
、その上清液を透析した。この高分子分画を不活化酵素
の抽出液として用いた。
ル、pH7,2の燐酸緩衝液を加えて粉砕し、組織乳剤
とした。 105,00x Gで8o分遠心分離を行い
、その上清液を透析した。この高分子分画を不活化酵素
の抽出液として用いた。
2゜不活化反応の測定法
上記抽出液1mlに、基質溶液1 ml(800110
gのプレオマイシン誘導体を含有する。)を加えて、3
7℃、40分反応を行なった0反応液0.3mlについ
て、除蛋白した後、ミコバクテリウム・スメグマチス−
ATCC607に対する残存活性を測定した。対照とし
て用いたプレオマイシンB2は、この条件で50%活性
が低下した。
gのプレオマイシン誘導体を含有する。)を加えて、3
7℃、40分反応を行なった0反応液0.3mlについ
て、除蛋白した後、ミコバクテリウム・スメグマチス−
ATCC607に対する残存活性を測定した。対照とし
て用いたプレオマイシンB2は、この条件で50%活性
が低下した。
その結果を第3表に示す。
この結果からあ゛きらかなように、本発明のアミドN置
換プレオマイシン誘導体は一般に、プレオマイシンに比
較して、プレオマイシン不活化酵素の影響を受けにくい
ことがわかる。
換プレオマイシン誘導体は一般に、プレオマイシンに比
較して、プレオマイシン不活化酵素の影響を受けにくい
ことがわかる。
2)ミコバクテリウム・スメグマチス・ATCC607
、及びバチルス・ズブチリスに対する抗菌活性 上記の検定菌を用いて、寒天平板円筒法により測定した
。ただし、標準物質プレオマイシンA2(脱銅体)を1
00100O力価1ragとした。その結果を第3表に
示した。
、及びバチルス・ズブチリスに対する抗菌活性 上記の検定菌を用いて、寒天平板円筒法により測定した
。ただし、標準物質プレオマイシンA2(脱銅体)を1
00100O力価1ragとした。その結果を第3表に
示した。
3)培養HeLa53細胞に対する増殖阻害効果
プラスチック・シャーレの培養基(10%仔牛血清添加
MEM)にHeLa53細胞を接種し。
MEM)にHeLa53細胞を接種し。
2日後にプレオマイシン類を添加した。さらに3日間培
養を続けた後、細胞数を測定した0、増殖阻害率は次式 %式%() [式中、Aは被験試料添加後3日目の最終細胞数、Bは
被験試料を添加しない対照における最終細胞数、Cは被
験試料添加時の細胞数を表わす、]を用いて算出した。
養を続けた後、細胞数を測定した0、増殖阻害率は次式 %式%() [式中、Aは被験試料添加後3日目の最終細胞数、Bは
被験試料を添加しない対照における最終細胞数、Cは被
験試料添加時の細胞数を表わす、]を用いて算出した。
試料濃度と阻止率のグラフから、ID5G値(50%阻
害のための濃度)を求めた。その結果を第3表に示した
。
害のための濃度)を求めた。その結果を第3表に示した
。
(以下余白)
学
瞭
引 −cII+のりクロトの■ギ
−−−−−−M M−−+−IN OJ cIJN C
’J 、CN OJ eJoo−100−1001NO
OOOOOOOOり 11’)CSJ〜曽0口〜−
寸−4 HeIJe’)e’5eqcqc’zoeqcqe”+
cqn+++++OcIJ−m CIJOOOO−+
O−。oo−004)マウスの節奏性(肺線維化)IC
R系マウス(雄性15週令)を一群9匹として用いた。
’J 、CN OJ eJoo−100−1001NO
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寸−4 HeIJe’)e’5eqcqc’zoeqcqe”+
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O−。oo−004)マウスの節奏性(肺線維化)IC
R系マウス(雄性15週令)を一群9匹として用いた。
各薬剤の投与量は、5 i+g/kgとし、1日1回、
連続10日間、腹腔内注射し、投与終了後、5週間飼育
し、観察後、屠殺剖検し、肺の線維化の頻度、及び程度
を調べた。
連続10日間、腹腔内注射し、投与終了後、5週間飼育
し、観察後、屠殺剖検し、肺の線維化の頻度、及び程度
を調べた。
成績は、投与群の肺線維化をもつマウス数の頻度(In
c 1dence)及び、の強弱の程度(Grade)
について比較した。その結果を第4表に示す。表中の点
数は下記のとうりである。
c 1dence)及び、の強弱の程度(Grade)
について比較した。その結果を第4表に示す。表中の点
数は下記のとうりである。
0点:線維化を認めない。
1点:肺胞に浸出液の蓄積がみられ、肺胞中隔に線維化
様変化が見られる。
様変化が見られる。
2点:数か所にみられる線維化
4点:散在性にみられる線維化
6点=273以上の広範囲にみられる線維化また、表中
の比はブレオマイシンコンプレックスとの比率を示す。
の比はブレオマイシンコンプレックスとの比率を示す。
(以下余白)
ト唖寸 C0IN+’−
沢 ・ ・ ・ ・ ・ ・
00000000000000
ヴ 叩
o o o o o o o o 。
b トt’−トS トドトド
o o o o o o o o 。
oooooooo。
c+′)寸唖ωトの■0〜
Ll’) Ll’) Ll’) LOり唖のロロ以上の
結果から明らかなように、本発明化合物はプレオマイシ
ン不活化酵素に抵抗し、培養HeLa53細胞に対する
増殖阻害活性が強く、優れた抗菌活性をも有しており、
詰責性を著しく減じていることがわかり、臨床面での有
用性を強く示唆している。
結果から明らかなように、本発明化合物はプレオマイシ
ン不活化酵素に抵抗し、培養HeLa53細胞に対する
増殖阻害活性が強く、優れた抗菌活性をも有しており、
詰責性を著しく減じていることがわかり、臨床面での有
用性を強く示唆している。
(以下余白)
実施例1
Aステップ
新鮮な牛肝臓200gを400m lの0.05モル燐
酸緩衝液(pHニア、2)とホモジェネエイトして、8
000RPMで30分遠心分離し、その上清を0゜05
モル燐酸緩衝液に対し透析し粗酵素液とする。
酸緩衝液(pHニア、2)とホモジェネエイトして、8
000RPMで30分遠心分離し、その上清を0゜05
モル燐酸緩衝液に対し透析し粗酵素液とする。
プレオマイシンB2.10gに上記粗酵素液400m1
を加え、37℃、24時間反応させる。反応液に55%
トリクロロ酢酸(以下TCAと略す)401を加え蛋白
質を沈澱させ、遠心分離で沈澱を除き、沈澱を3回5%
TCAで洗浄し注液と洗液をあつめ4 M N a O
Hで中和後、3.2gの酢酸tIi4(プレオマイシン
に対して2.4等量)を加え目的物を銅キレートとする
。これを脱塩するため蒸留水で充填した吸着樹脂ダイア
イオン@HP40.(三菱化成社製)のカラム’(’L
L容)に注ぎ目的物を吸着した。1.5Lの蒸留水で塩
類をあらい流した後、1150規定塩酸水溶液−メタノ
ール(1:4v/V)で溶出し、波長290ミリミクロ
ン付近に吸収極大を示す分画をあつめた。ダウエックス
の44(OH型、ザ・ダウ・ケミカル社製)で中和した
のち減圧下で濃縮した。
を加え、37℃、24時間反応させる。反応液に55%
トリクロロ酢酸(以下TCAと略す)401を加え蛋白
質を沈澱させ、遠心分離で沈澱を除き、沈澱を3回5%
TCAで洗浄し注液と洗液をあつめ4 M N a O
Hで中和後、3.2gの酢酸tIi4(プレオマイシン
に対して2.4等量)を加え目的物を銅キレートとする
。これを脱塩するため蒸留水で充填した吸着樹脂ダイア
イオン@HP40.(三菱化成社製)のカラム’(’L
L容)に注ぎ目的物を吸着した。1.5Lの蒸留水で塩
類をあらい流した後、1150規定塩酸水溶液−メタノ
ール(1:4v/V)で溶出し、波長290ミリミクロ
ン付近に吸収極大を示す分画をあつめた。ダウエックス
の44(OH型、ザ・ダウ・ケミカル社製)で中和した
のち減圧下で濃縮した。
上記の濃縮液を、あらかじめp H4,5、1/20モ
ル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平衡化したCMセファ
デックスC−25(Na+fi:ファルマシア、ファイ
ンケミカル社製)を充填したカラム(IL容)に注入し
吸着した。上記の緩衝液に連続的に塩化ナトリウムを加
えることによりナトリウム濃度を1.0モルまで除々に
上昇させる直線濃度勾配法により溶出した。 0.3M
前後で溶出する青色の分画を集め、先に用いたダイアイ
オン@HP40脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥すると
、デアミドプレオマイシンB2の含銅体が8.5g青色
の無定形粉末で得られた。(収率83z)水晶の蒸留水
で測定した紫外吸収極大および(E1駕ハc+a)は2
42mp (138) 、2i31muL(115)で
あった。
ル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平衡化したCMセファ
デックスC−25(Na+fi:ファルマシア、ファイ
ンケミカル社製)を充填したカラム(IL容)に注入し
吸着した。上記の緩衝液に連続的に塩化ナトリウムを加
えることによりナトリウム濃度を1.0モルまで除々に
上昇させる直線濃度勾配法により溶出した。 0.3M
前後で溶出する青色の分画を集め、先に用いたダイアイ
オン@HP40脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥すると
、デアミドプレオマイシンB2の含銅体が8.5g青色
の無定形粉末で得られた。(収率83z)水晶の蒸留水
で測定した紫外吸収極大および(E1駕ハc+a)は2
42mp (138) 、2i31muL(115)で
あった。
臭化カリ錠剤法で測定した赤外吸収極大波数(cm−’
)は 3425.2975.2840.1?2Q、 1
840.1575.1460.1420.1400.1
375.1280.12BO11240,1180,1
140,1100,1080,1020、760であっ
た。その他の理化学的性状は第5表に示した通りであっ
た・ 本実施例と同様にプレオマイシンA2’−8゜3− (
(S)−1’−フェニルエチル)アミノプロピルプレオ
マイシン、3−(3−n−ブチルアミノプロピルアミノ
)プロピルアミノ−プレオマイシンを原料として用いる
ことにより、夫々デアミドプレオマイシンA2’−c、
3−((S)−1′−フェニルエチル)アミノプロピル
−デアミドプレオマイシン、3−(3−n−ブチルアミ
ノプロピルアミノ)プロピルアミノ−デアミドプレオマ
イシン等が得られた。これらの代表的なものの理化学的
性質を第5表に示す。
)は 3425.2975.2840.1?2Q、 1
840.1575.1460.1420.1400.1
375.1280.12BO11240,1180,1
140,1100,1080,1020、760であっ
た。その他の理化学的性状は第5表に示した通りであっ
た・ 本実施例と同様にプレオマイシンA2’−8゜3− (
(S)−1’−フェニルエチル)アミノプロピルプレオ
マイシン、3−(3−n−ブチルアミノプロピルアミノ
)プロピルアミノ−プレオマイシンを原料として用いる
ことにより、夫々デアミドプレオマイシンA2’−c、
3−((S)−1′−フェニルエチル)アミノプロピル
−デアミドプレオマイシン、3−(3−n−ブチルアミ
ノプロピルアミノ)プロピルアミノ−デアミドプレオマ
イシン等が得られた。これらの代表的なものの理化学的
性質を第5表に示す。
(以下余白)
厭 −−
1313cqH八 C’) 11/ P ;電
霜Bステップ Aステップで得たデアミドプレオマイシンB2の含銅体
1gと1.77gの1−ヒドロキシベンズトリアゾール
(以下HOBTと略す)を10m lのジメチルフォル
ムアミドに溶解し、0℃に冷却撹拌し、1.35gのジ
シクロヘキシ、ルヵルポジイミド(以下DCCと略す)
(プレオマイシンに対して10倍量)を加える。5分後
3−((S)−1′−フェニルエチル)アミノプロピル
アミン塩酸塩840腸g (プレオマイシンに対して5
倍量)とN−メチルモルフォリン0.72m1を加える
。室温で16時間攪拌し反応させる。
霜Bステップ Aステップで得たデアミドプレオマイシンB2の含銅体
1gと1.77gの1−ヒドロキシベンズトリアゾール
(以下HOBTと略す)を10m lのジメチルフォル
ムアミドに溶解し、0℃に冷却撹拌し、1.35gのジ
シクロヘキシ、ルヵルポジイミド(以下DCCと略す)
(プレオマイシンに対して10倍量)を加える。5分後
3−((S)−1′−フェニルエチル)アミノプロピル
アミン塩酸塩840腸g (プレオマイシンに対して5
倍量)とN−メチルモルフォリン0.72m1を加える
。室温で16時間攪拌し反応させる。
反応液にlθ0倍量アセトンを加え、目的物を沈澱させ
、アセトンでよく洗った後この沈澱を蒸留水に溶解し、
あらかじめpH4,5、1/20モル酢酸−酢酸ナトリ
ウム緩衝液で平衡化したCMセファデックスC−25(
Na+fi:ファルマシア、ファインケミカル社製)を
充填したカラム(100a+1容)に注入し吸着した。
、アセトンでよく洗った後この沈澱を蒸留水に溶解し、
あらかじめpH4,5、1/20モル酢酸−酢酸ナトリ
ウム緩衝液で平衡化したCMセファデックスC−25(
Na+fi:ファルマシア、ファインケミカル社製)を
充填したカラム(100a+1容)に注入し吸着した。
上記の緩衝液に連続的に塩化ナトリウムを加えることに
よりナトリウム濃度を1.0モルまで除々に上昇させる
直線法度勾配法により溶出した。0.6モル前後で溶出
する青色の分画を集め、先に用いたダイアイオンのHP
−40(100ml使用)の脱塩法で脱塩したのち、凍
結乾燥するとアミドN−[3−((S)−1′−フェニ
ルエチル)アミノプロピルコープレオマイシンB2の含
銅体880mgが青色の無定形粉末で得られた。(収率
7θ%)水晶の蒸留水で測定した紫外吸収極大および(
E 1%/1cm)は243mIL(125)、2’9
21ル(86)であった。臭化カリ錠剤法で測定した赤
外吸収極大波数(am”)は3425.2S75.28
30.1720.1640.1580.1575.15
50.1455.1430.1400、1370.12
80.1240.1180.1130.1085.10
60.1005、980、875、7θOであった。
よりナトリウム濃度を1.0モルまで除々に上昇させる
直線法度勾配法により溶出した。0.6モル前後で溶出
する青色の分画を集め、先に用いたダイアイオンのHP
−40(100ml使用)の脱塩法で脱塩したのち、凍
結乾燥するとアミドN−[3−((S)−1′−フェニ
ルエチル)アミノプロピルコープレオマイシンB2の含
銅体880mgが青色の無定形粉末で得られた。(収率
7θ%)水晶の蒸留水で測定した紫外吸収極大および(
E 1%/1cm)は243mIL(125)、2’9
21ル(86)であった。臭化カリ錠剤法で測定した赤
外吸収極大波数(am”)は3425.2S75.28
30.1720.1640.1580.1575.15
50.1455.1430.1400、1370.12
80.1240.1180.1130.1085.10
60.1005、980、875、7θOであった。
その他の理化学的性状は第2表に示した通りである。
本実施例と同様にデアミドプレオマイシンB2の含銅体
を用い第2表中に示すアミドN置換プレオマイシンB2
誘導体7〜20が合成された。
を用い第2表中に示すアミドN置換プレオマイシンB2
誘導体7〜20が合成された。
また、本実施例と同様にして、デアミドプレオマイシン
A2’−c、3− ((S)−1’−7zニルエチル)
アミノプロビルーデアミドプレオヤイシン、3−(3−
n−ブチルアミノプロピルアミノ)プロピル7ミノーデ
7ミドプレオマイシンの含銅体を用いることにより第2
表に示す1〜6.21〜38の化合物が合成された。
A2’−c、3− ((S)−1’−7zニルエチル)
アミノプロビルーデアミドプレオヤイシン、3−(3−
n−ブチルアミノプロピルアミノ)プロピル7ミノーデ
7ミドプレオマイシンの含銅体を用いることにより第2
表に示す1〜6.21〜38の化合物が合成された。
Cステップ
Bステップで得た含銅体8801gを20m1の蒸留水
に溶解し、脱銅のため蒸留水で充填したアンバーライ)
XAD−2のカラム(100ml容)に注入し吸着する
。樹脂を塩化ナトリウムと5%のEDTA・2Naから
なる水溶液3001で洗い、2%塩化ナトリウム100
m1 、蒸留水250 m lの順序で洗浄した後、
最後に115o規定塩酸水溶液−メタノール(1:4
v/v)で溶出し波長290ミリミクロン付近に吸収
極大を示す分画を集めた。
に溶解し、脱銅のため蒸留水で充填したアンバーライ)
XAD−2のカラム(100ml容)に注入し吸着する
。樹脂を塩化ナトリウムと5%のEDTA・2Naから
なる水溶液3001で洗い、2%塩化ナトリウム100
m1 、蒸留水250 m lの順序で洗浄した後、
最後に115o規定塩酸水溶液−メタノール(1:4
v/v)で溶出し波長290ミリミクロン付近に吸収
極大を示す分画を集めた。
ダウエックス 44(OH型;ザ・ダウ・ケミカル社製
)でpH6,0に合わせた後、減圧下で濃縮し、凍結乾
燥してアミドN−[3−((S)−1′−フェニルエチ
ル)アミノプロビルーブレオマイシンB2の脱銅体・塩
酸塩790i+gが白色の無定型粉末で得られた。収率
83% 水晶の蒸留水で測定した紫外吸収極大および(E1%/
1cm)は291mg (79) テあった。臭化カ
リ錠剤法で測定した赤外吸収極大波数(cm−’)は3
425.2850.1720.1640.155551
450.1400.1360.1320.1280.1
180.1060、980.810、805.770、
700であった。その他の理化学的性状は第2表に示し
た通りである。
)でpH6,0に合わせた後、減圧下で濃縮し、凍結乾
燥してアミドN−[3−((S)−1′−フェニルエチ
ル)アミノプロビルーブレオマイシンB2の脱銅体・塩
酸塩790i+gが白色の無定型粉末で得られた。収率
83% 水晶の蒸留水で測定した紫外吸収極大および(E1%/
1cm)は291mg (79) テあった。臭化カ
リ錠剤法で測定した赤外吸収極大波数(cm−’)は3
425.2850.1720.1640.155551
450.1400.1360.1320.1280.1
180.1060、980.810、805.770、
700であった。その他の理化学的性状は第2表に示し
た通りである。
実施例2
Aステップ
フザリウム−ロゼラム財団法人発酵研究所保存番号IF
07189を培養して得られる菌体400gを4Lの1
720モル燐酸緩衝液(pH: 7 、5)とホモジェ
ネエイトする。これにアミドN−[3−((s)−t゛
−フェニルエチル)アミノプロピルコープレオマイシン
B2の含銅体10gをILの上記燐酸緩衝液に溶解した
ものを加え、37℃20時間反応させる0反応液に濾過
助剤を加え吸引濾過し、残液を上記燐酸am液で洗浄し
、濾液を集めた。これを蒸留水で充填した吸着樹脂アン
バーライト@ XAD−2(IL容)のカラムに注ぎ目
的物を吸着した。2シの蒸留水で墳類をあらい流した後
、5ozメタノールで溶出し、青〜青緑色を示す分画5
Lをあつめた。減圧下濃縮した後、これを80%メタノ
ール3501に溶解し、80%メタノールで充填した7
0m lのアルミナのカラムに注いだ。100膿lの8
0%メタノールで洗った後40%メタノールで展開し、
溶出される青色の分画3501を集め減圧下で濃縮した
。これを蒸留水に溶解し、あらかじめp H4,5、1
/20モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平衡化したC
Mセファデックス@ C−25(N a + IJ :
ファルマシア・ファインケミカル社製)を充填したカラ
ム(1300ml容)に注入し吸着した。上記の緩衝液
に連続的に塩化ナトリウムを加えることによりナトリウ
ム濃度を1゜) 0モルまで除々に上昇させる直線濃度勾配法により溶出
した。0.2モル前後で溶出する青色の分画を集め、ダ
イアイオン@HP40脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥
するとアミドN−[3−((S)−1“−フェニルエチ
ル)アミノプロピル]プレオマイシン酸の含銅体7.1
gが青色の無定形粉末で得らた。(収率78%) 水晶の蒸留水で測定した紫外吸収極大および(E1%/
lam)は245sIL(121) 、2133m4
(119)であった。
07189を培養して得られる菌体400gを4Lの1
720モル燐酸緩衝液(pH: 7 、5)とホモジェ
ネエイトする。これにアミドN−[3−((s)−t゛
−フェニルエチル)アミノプロピルコープレオマイシン
B2の含銅体10gをILの上記燐酸緩衝液に溶解した
ものを加え、37℃20時間反応させる0反応液に濾過
助剤を加え吸引濾過し、残液を上記燐酸am液で洗浄し
、濾液を集めた。これを蒸留水で充填した吸着樹脂アン
バーライト@ XAD−2(IL容)のカラムに注ぎ目
的物を吸着した。2シの蒸留水で墳類をあらい流した後
、5ozメタノールで溶出し、青〜青緑色を示す分画5
Lをあつめた。減圧下濃縮した後、これを80%メタノ
ール3501に溶解し、80%メタノールで充填した7
0m lのアルミナのカラムに注いだ。100膿lの8
0%メタノールで洗った後40%メタノールで展開し、
溶出される青色の分画3501を集め減圧下で濃縮した
。これを蒸留水に溶解し、あらかじめp H4,5、1
/20モル酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平衡化したC
Mセファデックス@ C−25(N a + IJ :
ファルマシア・ファインケミカル社製)を充填したカラ
ム(1300ml容)に注入し吸着した。上記の緩衝液
に連続的に塩化ナトリウムを加えることによりナトリウ
ム濃度を1゜) 0モルまで除々に上昇させる直線濃度勾配法により溶出
した。0.2モル前後で溶出する青色の分画を集め、ダ
イアイオン@HP40脱塩法で脱塩したのち、凍結乾燥
するとアミドN−[3−((S)−1“−フェニルエチ
ル)アミノプロピル]プレオマイシン酸の含銅体7.1
gが青色の無定形粉末で得らた。(収率78%) 水晶の蒸留水で測定した紫外吸収極大および(E1%/
lam)は245sIL(121) 、2133m4
(119)であった。
臭化カリ錠剤法で測定した赤外吸収極大波数(am−’
)は 3450.2875.2840.1720.18
45.1580.1555.1480.1370.13
00.1180.1140.1095、IOθ0.10
05、980、880、765、700であった。
)は 3450.2875.2840.1720.18
45.1580.1555.1480.1370.13
00.1180.1140.1095、IOθ0.10
05、980、880、765、700であった。
その他の理化学的性状は第6表に示した通りである。
本実施例と同様にアミドN−n−オクチル−プレオマイ
シンB2、アミドN−(3−ジブチルアミノプロビル)
プレオマイシンB2から、アミドN−n−オクチルーブ
レオプイシン酸、アミドN−(3−ジブチルアミノプロ
ビル)プレオマイシン酸が得られた。これらの理化学的
性質を第6表にしめす。
シンB2、アミドN−(3−ジブチルアミノプロビル)
プレオマイシンB2から、アミドN−n−オクチルーブ
レオプイシン酸、アミドN−(3−ジブチルアミノプロ
ビル)プレオマイシン酸が得られた。これらの理化学的
性質を第6表にしめす。
(以下余白)
Bステップ
Aステップで得たアミドN−[3−((S)−1′−フ
ェニルエチル)アミノプロピル−ブレオマイシン酸含銅
体1.0gと1.71gのHOBTとを10m1のジメ
チルフォルムアミドに溶解し、以下実施例1(B−ステ
ップ)と同様にして、1.31gのDCCを用い、34
0 mgの 3−((3’−シクロオクチルメチルアミ
ン)プロピル−N−メチルアミノ)プロピルアミンと3
時間線合させた。反応液を実施例1と同様にアセトン処
理、CM−セファデックス[相]クロマトグラフィーで
精製したのち、アンバーライトXAD−2の100m
lのカラムに吸着させた。500m lのpH4,5酢
酸緩衝液と500m lのメタノールを用いた直線濃度
勾配法によりメタノールを直線的に上昇させて溶出を行
なった。目的物はメタノール濃度40〜501で溶出さ
れた。溶出液を上記の方法でHP40(100ml)カ
ラムで脱塩したのち、凍結乾燥すると3−((3’−シ
クロオクチルメチルアミン)プロピル−N−メチルアミ
ノ)プロピル−アミドN−[3−((S)−1°−フェ
ニルエチル)アミノプロピルールレオマイシンの含銅体
が980a+gの青色の無定形粉末で得られた。
ェニルエチル)アミノプロピル−ブレオマイシン酸含銅
体1.0gと1.71gのHOBTとを10m1のジメ
チルフォルムアミドに溶解し、以下実施例1(B−ステ
ップ)と同様にして、1.31gのDCCを用い、34
0 mgの 3−((3’−シクロオクチルメチルアミ
ン)プロピル−N−メチルアミノ)プロピルアミンと3
時間線合させた。反応液を実施例1と同様にアセトン処
理、CM−セファデックス[相]クロマトグラフィーで
精製したのち、アンバーライトXAD−2の100m
lのカラムに吸着させた。500m lのpH4,5酢
酸緩衝液と500m lのメタノールを用いた直線濃度
勾配法によりメタノールを直線的に上昇させて溶出を行
なった。目的物はメタノール濃度40〜501で溶出さ
れた。溶出液を上記の方法でHP40(100ml)カ
ラムで脱塩したのち、凍結乾燥すると3−((3’−シ
クロオクチルメチルアミン)プロピル−N−メチルアミ
ノ)プロピル−アミドN−[3−((S)−1°−フェ
ニルエチル)アミノプロピルールレオマイシンの含銅体
が980a+gの青色の無定形粉末で得られた。
収率83z。
Cステップ
Bステップで得た3−((3“−シクロオクチルメチル
アミン)プロピル−N−メチルアミノ)プロピル−アミ
ドN−[3−((S)−1’ −フェニルエチル)アミ
ノ含銅上ルーブレオマイシン含銅体HOmgを221の
蒸留水に溶解し、実施例1と同様にアンバーライ)XA
D−2と5%のEDTA・2Na水溶液を用いて脱銅し
た。カラム流出液を凍結乾燥して3−((3’−シクロ
オクチルメチルアミン)プロピル−N−メチルアミン)
プロピル−アミドN−[3−((S)−1’−フェニル
エチル)アミノプロピル−ブレオマイシンの脱銅体・塩
酸塩870mgが無色の無定型粉末で得られた。収率9
2%、氷晶の蒸留水で測定した紫外吸収極大および(E
1%/1cm)は291mIL(88Lt’ アった
。臭化カリ錠剤法で測定した赤外吸収極大波数(cm−
’)は3400.−2925.1720.1B50.1
550.1520.1480.1460.1450.1
405.1385.1380.1320.1255.1
180.1130.1100.1055.1020.9
80.880.820.880.805.760.72
5.685であった・ その他の理化学的性状は第2表に示した通りである。
アミン)プロピル−N−メチルアミノ)プロピル−アミ
ドN−[3−((S)−1’ −フェニルエチル)アミ
ノ含銅上ルーブレオマイシン含銅体HOmgを221の
蒸留水に溶解し、実施例1と同様にアンバーライ)XA
D−2と5%のEDTA・2Na水溶液を用いて脱銅し
た。カラム流出液を凍結乾燥して3−((3’−シクロ
オクチルメチルアミン)プロピル−N−メチルアミン)
プロピル−アミドN−[3−((S)−1’−フェニル
エチル)アミノプロピル−ブレオマイシンの脱銅体・塩
酸塩870mgが無色の無定型粉末で得られた。収率9
2%、氷晶の蒸留水で測定した紫外吸収極大および(E
1%/1cm)は291mIL(88Lt’ アった
。臭化カリ錠剤法で測定した赤外吸収極大波数(cm−
’)は3400.−2925.1720.1B50.1
550.1520.1480.1460.1450.1
405.1385.1380.1320.1255.1
180.1130.1100.1055.1020.9
80.880.820.880.805.760.72
5.685であった・ その他の理化学的性状は第2表に示した通りである。
本実施例と同様に第2表に示す化合物28〜63の脱銅
体が得られた。
体が得られた。
(以下余白)
実施例3
Aステップ
実施例1で得られた1、5gのデアミド゛ブレオマイシ
ンB2(含銅体)を実施例2と同様番こフザIJウム・
ロゼラムの培養菌体60gを7501の1/20モル燐
酸緩衝液(pHニア、5)とホモジエネエイトした液と
混合し、37℃21時間反応させる。実施例2と同様に
濾過、アン/<−ライトXAD@−2カラム(500m
l容)に注ぎ目的物を吸着した。カラムを蒸留水750
1で洗った後、水−メタノール(4:l)を用い溶出し
、緑色を示す分画(750ml)をあつめ減圧下で濃縮
した。
ンB2(含銅体)を実施例2と同様番こフザIJウム・
ロゼラムの培養菌体60gを7501の1/20モル燐
酸緩衝液(pHニア、5)とホモジエネエイトした液と
混合し、37℃21時間反応させる。実施例2と同様に
濾過、アン/<−ライトXAD@−2カラム(500m
l容)に注ぎ目的物を吸着した。カラムを蒸留水750
1で洗った後、水−メタノール(4:l)を用い溶出し
、緑色を示す分画(750ml)をあつめ減圧下で濃縮
した。
この濃縮液を、あらかじめpH4,5、1/20モル酢
酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平衡化したCMセファデッ
クス@C−25(Na十型:ファJレマシア、′ファイ
ンケミカル社製)を充填したカラム(80+sl容)に
注入した。カラムを蒸留水で洗し1、通過してくる青色
分画(8hl)を集めた。このCMセファデックスのク
ロヤトッグラフイーを再度行なって純度を高めた後、青
色分画を濃縮し、あらかじめ水−メタノール(1:4)
を用いて充填したセファデックス@ LH−20(ファ
ルマシア・ファインケミカル社製)のカラム(LL容)
に注ぎ、水−メタノール(1:4)で展開し青色の分画
を集め、 減圧下濃縮し、凍結乾燥するとデアミド−プ
レオマイシン酸の含銅体890mgが青色の無定形粉末
で得られた。(収率87%)水晶の蒸留水で測定した紫
外吸収極大および(E 1%/1cm)は254mル(
143) 292mp(144)であった。臭化カリ錠
剤法で測定した赤外吸収極大波数(cm−’)は345
0.2875.2840.1720.1640.156
0.1465.1420.1380.1280.118
0.1140.1100.1060.1020.890
、880.810、775であった。又第6表にしめし
た条件での薄層クロマトグラフィーのRf値は0.81
木であり電気泳動におけるRm値は0.49であった。
酸−酢酸ナトリウム緩衝液で平衡化したCMセファデッ
クス@C−25(Na十型:ファJレマシア、′ファイ
ンケミカル社製)を充填したカラム(80+sl容)に
注入した。カラムを蒸留水で洗し1、通過してくる青色
分画(8hl)を集めた。このCMセファデックスのク
ロヤトッグラフイーを再度行なって純度を高めた後、青
色分画を濃縮し、あらかじめ水−メタノール(1:4)
を用いて充填したセファデックス@ LH−20(ファ
ルマシア・ファインケミカル社製)のカラム(LL容)
に注ぎ、水−メタノール(1:4)で展開し青色の分画
を集め、 減圧下濃縮し、凍結乾燥するとデアミド−プ
レオマイシン酸の含銅体890mgが青色の無定形粉末
で得られた。(収率87%)水晶の蒸留水で測定した紫
外吸収極大および(E 1%/1cm)は254mル(
143) 292mp(144)であった。臭化カリ錠
剤法で測定した赤外吸収極大波数(cm−’)は345
0.2875.2840.1720.1640.156
0.1465.1420.1380.1280.118
0.1140.1100.1060.1020.890
、880.810、775であった。又第6表にしめし
た条件での薄層クロマトグラフィーのRf値は0.81
木であり電気泳動におけるRm値は0.49であった。
Bステップ
Aステップで得た含銅体500mgと2010mgのH
OBTとヲ5 m lのジメチルフォルムアミドに溶解
し、以下実施例1と同様にして、000770mgを用
い、3− ((S)−1’−フェニルエチル)アミノプ
ロピルアミンと21時間縮合させた。反応液を実施例2
と同様にアセトン処理、CM−セファデックスのクロマ
トグラフィー、アンバーライトXAD−2クロマトグラ
フィーで精製し、HP −40脱塩法で脱塩したのち、
凍結乾燥すると3=((S)−1’−フェニルエチル)
アミノプロピルアミドN−[3−((S)−1’−フェ
ニルエチル)アミノプロピル]プレオマイシンの含銅体
280mgが青色の無定形粉末で得らた。(収率42%
) 本実施例と同様にして、アミンとして3−(3−n−ブ
チルアミノプロピルアミノ)プロピルアミン、N−(3
−アミノプロピル−N′−メチルアミノプロピル)N−
(2−(P−クロロフェニル)エチル)アミンを用いる
ことにより3−(3−n−ブチルアミノプロピルアミノ
)プロピルアミノ−アミドN[3−(3−n−ブチルア
ミノプロピルアミノ)プロピルコブレオマイシン、 3
− (2−(p−クロロフェニル)エチルアミノ)プロ
ピル)−N−メチルアミノプロピルアミノ−アミドN
−[3−(2−(p−クロロフェニル)エチルアミノ)
プロピル)−N−メチルアミノプロピル]プレオマイシ
ンが得られた。
OBTとヲ5 m lのジメチルフォルムアミドに溶解
し、以下実施例1と同様にして、000770mgを用
い、3− ((S)−1’−フェニルエチル)アミノプ
ロピルアミンと21時間縮合させた。反応液を実施例2
と同様にアセトン処理、CM−セファデックスのクロマ
トグラフィー、アンバーライトXAD−2クロマトグラ
フィーで精製し、HP −40脱塩法で脱塩したのち、
凍結乾燥すると3=((S)−1’−フェニルエチル)
アミノプロピルアミドN−[3−((S)−1’−フェ
ニルエチル)アミノプロピル]プレオマイシンの含銅体
280mgが青色の無定形粉末で得らた。(収率42%
) 本実施例と同様にして、アミンとして3−(3−n−ブ
チルアミノプロピルアミノ)プロピルアミン、N−(3
−アミノプロピル−N′−メチルアミノプロピル)N−
(2−(P−クロロフェニル)エチル)アミンを用いる
ことにより3−(3−n−ブチルアミノプロピルアミノ
)プロピルアミノ−アミドN[3−(3−n−ブチルア
ミノプロピルアミノ)プロピルコブレオマイシン、 3
− (2−(p−クロロフェニル)エチルアミノ)プロ
ピル)−N−メチルアミノプロピルアミノ−アミドN
−[3−(2−(p−クロロフェニル)エチルアミノ)
プロピル)−N−メチルアミノプロピル]プレオマイシ
ンが得られた。
Cステップ
Bステップで得た3−((S)−1°−フェニルエチル
)アミノプロピルアミドN−[3−((S)−1’−フ
ェニルエチル)アミノプロピル]プレオマイシンの含銅
体280mgを71の蒸留水に溶解し、実施例1と同様
にアンバーライトxAD−2と5%のEDTA−2Na
水溶液を用いて脱銅した。カラム流出液を凍結乾燥して
3−((S)−1’−フェニルエチル)アミノプロピル
−アミドN−[3−((S)−1’−フェニルエチル)
アミノプロピル]プレオマイシンの脱銅体・塩酸塩25
0mgが白色の無定型粉末で得られた。収率82% 臭化カリ錠剤法で測定した赤外吸収極大は、3370.
2875.2840.1715.1680.1585.
1500.1455.1385.1320.1255.
1180.1140.1100.1080.1020、
970、820.880、805.760.730.6
85であった。その他の理化学的性状は第2表に示した
通りである。
)アミノプロピルアミドN−[3−((S)−1’−フ
ェニルエチル)アミノプロピル]プレオマイシンの含銅
体280mgを71の蒸留水に溶解し、実施例1と同様
にアンバーライトxAD−2と5%のEDTA−2Na
水溶液を用いて脱銅した。カラム流出液を凍結乾燥して
3−((S)−1’−フェニルエチル)アミノプロピル
−アミドN−[3−((S)−1’−フェニルエチル)
アミノプロピル]プレオマイシンの脱銅体・塩酸塩25
0mgが白色の無定型粉末で得られた。収率82% 臭化カリ錠剤法で測定した赤外吸収極大は、3370.
2875.2840.1715.1680.1585.
1500.1455.1385.1320.1255.
1180.1140.1100.1080.1020、
970、820.880、805.760.730.6
85であった。その他の理化学的性状は第2表に示した
通りである。
本実施例と同様に上記Bステップで示した化合物も脱銅
体とした。これらの理化学的性状は第2表に示した通り
である。
体とした。これらの理化学的性状は第2表に示した通り
である。
実施例4
3−7ミノプロピルージメチルアミン10.22gをメ
タノール1001に溶解し氷酢酸121で中和した。こ
れにベンズアルデヒド100gを加え、撹拌しつつ8.
38gのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつくわ
えた。。室温で16時間反応させ、反応液を濃塩酸でp
Hを1にする。メタノールを減圧下溜去して残液を水2
0G+al 、クロロフォルム2001で溶解し水層を
とる。水層をさらにクロロフォルム200+slで抽出
しベンズアルデヒドを除く、ついで水層をNaOHでp
H12にあわせ、 200111(7)クロロフォルム
で2回抽出し硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下溜
去すると、(3−(N。
タノール1001に溶解し氷酢酸121で中和した。こ
れにベンズアルデヒド100gを加え、撹拌しつつ8.
38gのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつくわ
えた。。室温で16時間反応させ、反応液を濃塩酸でp
Hを1にする。メタノールを減圧下溜去して残液を水2
0G+al 、クロロフォルム2001で溶解し水層を
とる。水層をさらにクロロフォルム200+slで抽出
しベンズアルデヒドを除く、ついで水層をNaOHでp
H12にあわせ、 200111(7)クロロフォルム
で2回抽出し硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下溜
去すると、(3−(N。
N−ジメチルアミノ)プロピル)ジベンジルアミンが2
8g得られる。収率82%。
8g得られる。収率82%。
これを100m1のアセトニトリルに溶解し、N−3−
ブロモプロピルフタルイミド22.25gの1001ア
セトニトリル溶液を攪拌しながら滴下し、室温で18時
間撹拌した。薄層クロマトグラフィーでハライドの消失
を認めた。減圧下アセトニトリルを溜去し、残渣を6規
定塩酸2001に溶解し110度8時間加熱して加水分
解した。冷却後析出したフタル酸を濾過して除き、減圧
下濃縮乾固し蒸留水に溶解し、イオン交換樹脂ダウエッ
クス@−1カラム(C1型: 279m1容)を通過さ
せ流出液を減圧下濃縮乾固すると、3− (N−(3−
アミノプロピル)N、N−ジメチルアミノ)プロピル)
−ジベンジルアミン3塩酸塩43.7gを得た。
ブロモプロピルフタルイミド22.25gの1001ア
セトニトリル溶液を攪拌しながら滴下し、室温で18時
間撹拌した。薄層クロマトグラフィーでハライドの消失
を認めた。減圧下アセトニトリルを溜去し、残渣を6規
定塩酸2001に溶解し110度8時間加熱して加水分
解した。冷却後析出したフタル酸を濾過して除き、減圧
下濃縮乾固し蒸留水に溶解し、イオン交換樹脂ダウエッ
クス@−1カラム(C1型: 279m1容)を通過さ
せ流出液を減圧下濃縮乾固すると、3− (N−(3−
アミノプロピル)N、N−ジメチルアミノ)プロピル)
−ジベンジルアミン3塩酸塩43.7gを得た。
本化合物の重水中で測定したPMRスペクトルは62.
0〜2.7pp11,4H(+)、 62.8〜3.
8pp量、13H(+s)、δ3.3Pp’+1,13
B(s)、δ4.Elppm、48(*)、δ?、?p
pm、l0H(S)のシグナルをしめし上記の構造を有
することを示している。ただしく )中のmはマルチプ
レット、Sはシングレットを表わす。その他の理化学的
性質は第7表にしめす。
0〜2.7pp11,4H(+)、 62.8〜3.
8pp量、13H(+s)、δ3.3Pp’+1,13
B(s)、δ4.Elppm、48(*)、δ?、?p
pm、l0H(S)のシグナルをしめし上記の構造を有
することを示している。ただしく )中のmはマルチプ
レット、Sはシングレットを表わす。その他の理化学的
性質は第7表にしめす。
本実施例と同様にして、原料として3−アミノプロピル
−ジエチルアミンを用いることにより、3−(N−(3
−アミノプロピル)N、N−ジエチルアミノ)プロピル
)−ジベンジルアミン3塩酸塩を得た。理化学的性質は
第7表にしめす。
−ジエチルアミンを用いることにより、3−(N−(3
−アミノプロピル)N、N−ジエチルアミノ)プロピル
)−ジベンジルアミン3塩酸塩を得た。理化学的性質は
第7表にしめす。
(以下余白)
〜−
一 の ト
ψQ 60e’)
の0
〇 −− 凶トxDぺ八 のトA、−S蕾ト 実施例5 ビス(3−7ミノプロビル)−メチルアミン150gを
水1801に溶解しさらにトリエチルアミン53gを加
え、水冷下撹拌しつつこれに83g(1/3当量)の4
.6−シメチルー2−t−ブチロキシカルボニルチオ−
ピリミジンの200m lジオキサン溶液を少量づつ加
える。室温で5時間反応させ、ジオキサン、トリエチル
アミンを減圧下溜去して残液を6規定塩酸でpH2とし
、クロロフォルムで洗浄した。水層をNaOHでp H
13,5にあわせ。
ψQ 60e’)
の0
〇 −− 凶トxDぺ八 のトA、−S蕾ト 実施例5 ビス(3−7ミノプロビル)−メチルアミン150gを
水1801に溶解しさらにトリエチルアミン53gを加
え、水冷下撹拌しつつこれに83g(1/3当量)の4
.6−シメチルー2−t−ブチロキシカルボニルチオ−
ピリミジンの200m lジオキサン溶液を少量づつ加
える。室温で5時間反応させ、ジオキサン、トリエチル
アミンを減圧下溜去して残液を6規定塩酸でpH2とし
、クロロフォルムで洗浄した。水層をNaOHでp H
13,5にあわせ。
クロロフォルムで抽出し硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下溜去すると、(3−1−ブチロキシカルボニル
アミノプロビル)−(3−アミノプロピル)メチルアミ
ノが60g得られる。収率24% これを 1301のメタノールに溶解し、6M塩酸メタ
ノールでpi(5とし水冷下撹拌しながらシクロオクチ
ルアルデヒドHg (2当量)、10gシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムの20+wlメタノール溶液を加え室温
で24時間攪拌した0反応後6M塩酸−30m1を加え
過剰の還元剤を分解し、同時に1−ブチロキシ基を除去
した。メタノールを減圧溜去し蒸留水4001を加えた
のちクロロフォルム300膳lで残ったアルデヒドを抽
出除去し残渣をNaOHでpH13,5とじクロロフォ
ルム2001で2回目的物を抽出し硫酸ナトリウムで乾
燥後クロロフォルムを減圧下溜去した。これに蒸留水1
00m1 、濃塩酸501を加え、減圧下蒸発乾固する
と、3− (N−(3−7ミノプロビル)Nメチルアミ
ノプロピル−シクロオクチルメチルアミン・3塩酸塩6
8gが得られた。収率71%。
を減圧下溜去すると、(3−1−ブチロキシカルボニル
アミノプロビル)−(3−アミノプロピル)メチルアミ
ノが60g得られる。収率24% これを 1301のメタノールに溶解し、6M塩酸メタ
ノールでpi(5とし水冷下撹拌しながらシクロオクチ
ルアルデヒドHg (2当量)、10gシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムの20+wlメタノール溶液を加え室温
で24時間攪拌した0反応後6M塩酸−30m1を加え
過剰の還元剤を分解し、同時に1−ブチロキシ基を除去
した。メタノールを減圧溜去し蒸留水4001を加えた
のちクロロフォルム300膳lで残ったアルデヒドを抽
出除去し残渣をNaOHでpH13,5とじクロロフォ
ルム2001で2回目的物を抽出し硫酸ナトリウムで乾
燥後クロロフォルムを減圧下溜去した。これに蒸留水1
00m1 、濃塩酸501を加え、減圧下蒸発乾固する
と、3− (N−(3−7ミノプロビル)Nメチルアミ
ノプロピル−シクロオクチルメチルアミン・3塩酸塩6
8gが得られた。収率71%。
本化合物の重水中で測定したPMRスペクトルは1.2
〜2.3ppm、15H(m) 、 2.0〜2.8p
pm、4H(a+)、3.0〜3.8ppm、10)1
(m) 、 3.25ppm、3H(s)のシグナルを
しめし上記の構造を有することを示している。ただしく
)中は上記と同じ、その他の理化学的性質はすでに第
7表に示した。
〜2.3ppm、15H(m) 、 2.0〜2.8p
pm、4H(a+)、3.0〜3.8ppm、10)1
(m) 、 3.25ppm、3H(s)のシグナルを
しめし上記の構造を有することを示している。ただしく
)中は上記と同じ、その他の理化学的性質はすでに第
7表に示した。
本実施例と同様にして、アルデヒドとしてp−シアノベ
ンズアルデヒド、P−クロロフェニルアセトアルデヒド
を用いることにより、夫々3−(N−(3−7ミノプロ
ビル)N−メチルアミノ)プロピル)−p−シアノベン
ジルアミン3塩酸塩(収率81z)、3 (N −(
3−7ミノフoビル)N−メチルアミン)プロピル)−
p−クロロフェニルエチルアミン3塩酸塩(収率51駕
)、を得た。
ンズアルデヒド、P−クロロフェニルアセトアルデヒド
を用いることにより、夫々3−(N−(3−7ミノプロ
ビル)N−メチルアミノ)プロピル)−p−シアノベン
ジルアミン3塩酸塩(収率81z)、3 (N −(
3−7ミノフoビル)N−メチルアミン)プロピル)−
p−クロロフェニルエチルアミン3塩酸塩(収率51駕
)、を得た。
これらの理化学的性質はすでに第7表に示した。
特許出願人 日本化薬株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 [11一般式 [式中BMはプレオマイシン骨格の残基、Xは(1)炭
素数1−18のアルキル、(2)*素数1〜12のアミ
ノアルキル、(3)置換基として1〜3個のハロゲン原
子、1〜2個のフェニル、インドリル、酸素原子、値数
原子または窒素原子を含む5〜6員環の複素環基を有す
る低級アルキル(置換4 ルキシまたはベンジル、x3は低級アルキル。 フェニル低級アルキル、フェニルまたはハロゲンフェニ
ルで置換されていてもよいモノまたはジ低級アルキルア
ミノ低級アルキル、X4は低級アルキルまたはフェニル
低級アルキルを示す、)(5)ナフチル (El)チア
ゾリル(7)N−フェニル低級アルキルピペラジニル、
Rはプレオマイシン類の末端アミノ残基を示す]で表わ
されるアミドN置換[式中BMはプレオマイシン骨格の
残基、Xは(1)炭素数1−18のアルキル、(2)炭
素数1−12のアミノアルキル、(3)置換基として1
〜3個のハロゲン原子、1〜2個のフェニル、インドリ
ル、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含む5〜6員
環の複素環基を有する低級アルキル(置換基中のフェニ
ルまたはインドリルは、更に ハロゲン原子 または低
級アルキルで置換されてもよい。)
X2■ (4)Xi−低級アルキル(式中Xiは−N−X32 ルキシまたはベンジル、x3は低級アルキル、フェニル
低級アルキル、フェニルまたはハロゲンフェニルで置換
されていてもよいモノまたはジ低級アルキルアミノ低級
アルキル、x4は低級アルキルまたはフェニル低級アル
キルを示す。)(5)ナフチル (8)チアゾリル(7
)N−フェニル低級アルキルピペラジニル1で表わされ
るアミドN置換プレオマイシン酸およびその塩 [3]式 で表わされるデアミドプレオマイシン酸またはその塩 [4]一般式 %式%) それぞれ低級アルキルまたはベンジル、を示す。)を示
し、B゛はジ(フェニル低級アルキル)アミノ、シアノ
フェニル低級アルキルアミノ、又は05〜C1lのシク
ロアルキル置換低級アルキルアミノを示す。]で表わさ
れるアミン
Priority Applications (25)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56210447A JPS58116496A (ja) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | アミドn置換ブレオマイシン類 |
CA000418149A CA1246057A (en) | 1981-12-29 | 1982-12-20 | (amido)-n-substituted bleomycins, salts thereof and process for preparation thereof |
US06/451,437 US4472304A (en) | 1981-12-29 | 1982-12-20 | (Amido)N-substituted bleomycins, salts thereof and process for preparation thereof |
AU91732/82A AU555182B2 (en) | 1981-12-29 | 1982-12-21 | (amido)n-substituted bleomycins |
NL8204943A NL8204943A (nl) | 1981-12-29 | 1982-12-22 | (amido)n-gesubstitueerde bleomycinen, zouten daarvan en werkwijze voor de bereiding daarvan. |
GB08236630A GB2112390B (en) | 1981-12-29 | 1982-12-23 | (amido)n-substituted bleomycins |
SE8207409A SE464634B (sv) | 1981-12-29 | 1982-12-27 | Amido-n-substituerade bleomyciner, salter daerav och foerfarande foer framstaellning daerav |
ES518581A ES8402597A1 (es) | 1981-12-29 | 1982-12-27 | Un procedimiento para preparar una bleomicina sustituida en n(amido). |
CH7583/82A CH657140A5 (de) | 1981-12-29 | 1982-12-28 | (amido)n-substituierte bleomycine, deren salze und verfahren zu deren herstellung. |
DK576582A DK576582A (da) | 1981-12-29 | 1982-12-28 | Fremgangsmaade til fremstilling af (amido)n-substituerede bleomyciner og deres salte |
BE0/209820A BE895498A (fr) | 1981-12-29 | 1982-12-28 | Bleomycines substitues sur l'azote du groupe amido leurs sels, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
ZA829529A ZA829529B (en) | 1981-12-29 | 1982-12-28 | (amido)n-substituted bleomycins, salts thereof and process for preparation thereof |
AR82291711A AR241535A1 (es) | 1981-12-29 | 1982-12-28 | Procedimiento para obtener una amido bleomicina n-sustituidas y sus sales. |
HU824178A HU187835B (en) | 1981-12-29 | 1982-12-28 | Process for preparing /amido/-n-substituted bleomycins and acid additive salts thereof |
DE19823248358 DE3248358A1 (de) | 1981-12-29 | 1982-12-28 | (amido)-n-substituiertes bleomycin und verfahren zu dessen herstellung |
IL67580A IL67580A0 (en) | 1981-12-29 | 1982-12-28 | (amido)n-substituted bleomycins,salts thereof and process for preparation thereof |
AT0471482A AT381320B (de) | 1981-12-29 | 1982-12-28 | Verfahren zum herstellen von neuen (amido)-nsubstituierten bleomycinen und ihren salzen |
CS829912A CS236868B2 (en) | 1981-12-29 | 1982-12-28 | Processing of(amide)n-substituted bleomycine |
IT49764/82A IT1200514B (it) | 1981-12-29 | 1982-12-28 | Bleomicine (amido) n-sostituite,loro sali e procedimento per la loro produzione |
FR8222034A FR2519637B1 (fr) | 1981-12-29 | 1982-12-29 | Bleomycines substituees sur l'azote du groupe amido, leurs sels, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
YU2913/82A YU43815B (en) | 1981-12-29 | 1982-12-29 | Process for obtaining amido-n-substituted bleomycins |
KR8205854A KR890000707B1 (ko) | 1981-12-29 | 1982-12-29 | (아미도) n-치환 블레오마이신류 및 그 염의 제조방법. |
FR838308084A FR2530639B1 (fr) | 1981-12-29 | 1983-05-16 | Acide bleomycinique substitue sur l'azote du groupe amido |
GB08407558A GB2135312B (en) | 1981-12-29 | 1984-03-23 | (amido)n-substituted bleomycins |
US06/621,795 US4500452A (en) | 1981-12-29 | 1984-06-18 | (Amido)N-substituted bleomycins, salts thereof and process for preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56210447A JPS58116496A (ja) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | アミドn置換ブレオマイシン類 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58116496A true JPS58116496A (ja) | 1983-07-11 |
JPH0145479B2 JPH0145479B2 (ja) | 1989-10-03 |
Family
ID=16589476
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56210447A Granted JPS58116496A (ja) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | アミドn置換ブレオマイシン類 |
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Country | Link |
---|---|
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KR (1) | KR890000707B1 (ja) |
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AU (1) | AU555182B2 (ja) |
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CA (1) | CA1246057A (ja) |
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DK (1) | DK576582A (ja) |
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FR (1) | FR2530639B1 (ja) |
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IT (1) | IT1200514B (ja) |
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ZA (1) | ZA829529B (ja) |
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---|---|---|---|---|
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DE4040770C2 (de) * | 1990-12-19 | 1999-11-11 | Gao Ges Automation Org | Datenträger mit integriertem Schaltkreis |
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---|---|---|---|---|
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US30451A (en) * | 1860-10-23 | Clothes-squeezer | ||
US3846400A (en) * | 1969-02-15 | 1974-11-05 | Microbial Chem Res Found | Novel process for producing antibiotics bleomycin |
GB1292081A (en) | 1969-02-15 | 1972-10-11 | Zaidan Hojin Biseibutsu | Process for producing bleomycin antibiotics |
US3922262A (en) * | 1971-04-28 | 1975-11-25 | Nippon Kayaku Kk | N-Substituted derivatives of bleomycins |
JPS5319677B1 (ja) | 1971-05-15 | 1978-06-22 | ||
US3932374A (en) * | 1971-05-15 | 1976-01-13 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bleomycinic acid and process for preparing thereof |
US4195018A (en) * | 1977-07-01 | 1980-03-25 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 3-[(S)-1'-Phenylethylamino]propylaminobleomycin, non-toxic salt thereof, and method for producing same |
US4315851A (en) * | 1978-12-29 | 1982-02-16 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition having antitumor activity |
US4267102A (en) * | 1979-03-05 | 1981-05-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Bleomycin group antibiotics |
JPS5625197A (en) * | 1979-07-19 | 1981-03-10 | Microbial Chem Res Found | Cleomycin and its preparation |
US4339426A (en) * | 1980-03-18 | 1982-07-13 | Regents Of The University Of California | Bleomycin analog |
FR2519637B1 (fr) * | 1981-12-29 | 1988-05-27 | Nippon Kayaku Kk | Bleomycines substituees sur l'azote du groupe amido, leurs sels, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
-
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-
1982
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