KR890000707B1 - (아미도) n-치환 블레오마이신류 및 그 염의 제조방법. - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 신규한(아미도)N－치환 블레오마이신류 및 그 염의 제조방법에 관한 것이다.
블레오 마이신은 본 발명자들 중의 하나인 우메자와(Umezawa)와 협력자들에 의하여 밝혀진 제암항생물질의 일족이다 [참조 ; 항생물질지, 19A, 200페이지(1966년 발행)].
이 항생물질은 스트렙토마이세스속(Streptomyces verticillus) 악티노마이세트(Actinomycete)에 의해 생산되고 또 2가의 동 1원자를 용이하게 킬레이팅 할 수 있는 염기성 수용성 글리코펩티드이다.
보통 배양에서는 16종의 블레오마이신 군주가 생산되고 각각 단리된다 [참조 ; 우메자와(Umezawa)의 수인저술, 항생물질지, 19A, 210페이지(1966년 발행)]. 이들 블레오마이신류, A1, A2, A5, B2및 디메틸－A2들은 현재까지 암치료의 의료계에서 널리 구리 유리혼합물 형태로 사용되어 왔다(이하 블레오마이신 복합체라고 함) ; 보다 상세하게는 이 블레오마이신류는 주표식인 피부암, 머리 및 목암, 폐암과 같은 편평형 세포암 및 악성 임파종의 치료에 성공적으로 사용되고 있다.
또한 각종 블레오마이신류가 미국특허 제3,922,262호 및 미국특허 Re 제30, 451호에 발표되어 있다.
일반적으로 블레오마이신은 보통 발효로 구리 함유형으로 생산된다.
구리 유리형은 구리를 구리 함유형으로부터 제거하여 얻어진다. 여기서 사용하는 용어 “블레오마이신”은 특별히 지적하지 않는 한은 구리함유 및 구리유리형들을 모두 포함한다. 블레오마이신은 일반식(II)
위 식에서 R은 블레오마이신의 말단 아민 잔기이다 ; 또 킬레이트화된 구리는 구리함유형의 경우에는 제외된다.
그러나, 블레오마이신은 블레오마이신 비활성화 효소 [이하 간략하게 비활성화 효소라고 한다 ; 우메자와(Umezawa)의 수인 저술, 항생물질, 제27권 419페이지 (1974년 발행)]의 작용으로 비활성화 된다는 것을 알았다.
또한 블레오마이신은, 사용을 발휘하지 않는다고 믿어오던 위내에서 용이하게 비활성화 되지만 피부 및 폐에서는 비교적 덜 비활성화 된다는 것을 밝혀냈고 또 이같은 비활성화 현상은 쥐의 육종에서 보다 쥐의 편평형 세포암종에서 덜 나타나며, 다같이 20－메틸콜란트렌으로 유도되는 것이라는 것을 밝혔다. [참조 : 우메자와(Umezawa)의 수인 저술, 항생물질, 제25권, 409페이지(1972년 발행) ; 제27권, 419페이지 (1974년 발행)].
또한 블레오마이신 작용은 인간의 머리 및 목의 편평형 세포 암종 특히 블레오마이신류가 그리 유효하지 않다고 믿어오던 저분화형의 암종에 의해서 발휘된다[참조 : Mueller의 수인 저술, 암, 제40권, 2787페이지(1977년 발행)].
전술한 연구보고들로 알 수 있는 바와 같이 블레오마이신은 고활성도의 블레오마이신 비활성화 효소를 함유한 암종류에 대항해서 충분한 작용을 발휘할 수 없는 것이다.
이것이 블레오마이신을 더욱 개량할 필요가 있다는 이유들 중의 하나인 것이다.
본 발명자들은 만일에 효소 비활성화에 대해서 민감하지 않은 블레오마이신 유도체를 밝혀낼 수만 있다면 머리 및 목의 암, 식도암, 폐암 및 다른 부위들의 편평형 세포 암종류를 보다 유효하게 치료하고 또 종래의 블레오마이신류에 의한 치료에 반응을 보이지 않는 위암과 같은 선암 종류를 치료하는 것이 가능하다는 것을 예측하였다.
이같은 견지에서 본 발명자들은 광범위한 연구를 거듭한 결과, 블레오마이신은 블레오마이신의 부분 구조 2, 3－디아미노프로판아미드(
)의 아미드 결합의 질소원자에 치환기(－X)를 도입할 경우에는 보다 낮은 정도로 비활성화 된다는 것을 알았다.
본 발명은 이같은 발견에 기본적인 근거를 두고 있다.
본 발명의 일차적인 목적은 비활성화 효소에 의한 비활성화가 어려운 신규한 블레오마이신을 제공하고 또 이들의 제조방법을 제시하는데 있다.
본 발명의 여러 목적과 특성을 다음에 설명하고자 한다.
본 발명은(아미노) N－치환 블레오마이신 또는 그염, 그 중간물질, 그리고 이들의 제조방법에 관한 것이다. (아미노) N－치환 블레오마이신은 다음 일반식으로 표시된다.
위 식에서, BM은 블레오마이신 골격부분을 표시하고 ; X는 (1)탄소수 1내지 18의 알킬, (2)탄소수 1내지 12 아미노알킬, (3)치환체로서 (a)1내지 3의 할로겐원자, (b) 1내지 2개의 페닐기, (c)인돌릴기, 또는 (d)산소, 황 또는 질소원자를 함유한 5 또는 6원의 복소환기의 (a)내지 (d)의 치환기를 가진 저급알킬(치환기들 중에서, 페닐 또는 인돌릴기는 또한 할로겐원자 또는 저급알콕시기로 치환될 수 있다), (4) X1－(저급)알킬 [여기서, X1은
또는
이고,
X2는 수소원자, 저급알킬 또는 벤질이며, X3는 (a) 저급알킬, (b) 페닐(저급)알킬, 또는 (c) 모노－또는 디－(저급)알킬아미노 (저급)알킬인데, 이들은 페닐 또는 할로페닐기로 치환될 수 있으며, X4는 (a) 저급알킬 또는 (b) 페닐(저급) 알킬이다], (5) 나프틸, (6) 티아졸릴, 또는 (7) N－페닐(저급) 알킬피페라진일을 표시하며 ; R은 블레오마이신의 말단 아미노 잔기를 표시한다.
BM으로 표시되는 블레오마이신 골격부분은 블레오마이신의 일반식(II)에서 점선내에 표시된 블레오마이신 분자 부분이고 또, 구리함유형 및 구리유리형을, 특별히 지적하지 않는한 이들을 다같이 포함한다.
저급알킬은 메틸, 에틸, n－프로필, 이소프로필, n－부틸, 이소부틸, n－펜틸, 3－메틸부틸, 3－메틸펜틸 및 n－핵실들과 같은 1내지 6개 탄소원자의 알킬이다.
일반식(I)에서 X로 표시되는 개개의 기는 다음과 같이 예시할 수 있다.
(1) 탄소수 1내지 18의 알킬 : 메틸, n－프로필, 이소프로필, n－부틸, 이소부틸, 4차부틸, n－펜틸, 3－메틸부틸, 네오펜틸, n－헵틸, 3－메틸펜틸, n－헥실, 1, 5－디메틸헥실, 이소헥실, n－옥틸, n－데실, 라우틸, 미리스틸, 세틸 또는 스테아틸.
(2) 탄소수 2내지 12의 아미노알킬 : 2－아미노에틸, 3－아미노프로필, 4－아미노부틸, 6－아미노헥실, 12－아미노도데실 또는 4－아미노－4－메틸－1－디메틸펜틸.
(3) 치환분으로서, (a) 1내지 3의 할로겐원자, (b) 1 또는 2페닐기들, (c) 인돌릴기, 또는 (d) 산소, 황 또는 질소원자를 함유한 5 또는 6원의 복소환기(이들 치환분 중에서, 페닐 또는 인돌릴기는 또한 할로겐원자 또는 저급알콕시기로 치환될 수 있다) :
2, 2, 2－트리플루오로에틸, 2, 2, 2－트리클로로에틸, 2, 2－디플루오로에틸, 2, 2－디클로로에틸, 벤질, 디페닐메틸, 2－페닐에틸, 2, 2－디페닐에틸, 1－페닐에틸, 1, 2－디페닐에틸, 3－페닐프로필, 2－페닐이소프로필, 1, 3－디페닐프로필, 3, 3－디페닐프로필, 4－페닐부틸, 4, 4－디페닐부틸, 클로로벤질, 디클로로벤질, 브로모벤질, 메톡시벤질, 디메톡시벤질, 에톡시벤질, 메틸렌디옥시벤질, 프로폭시벤질, P－클로로페닐에틸, P－메톡시페닐에틸, P－벤질톡시벤질, 푸릴메틸, 2－푸릴에틸, 2－티아졸릴메틸, 2－피라졸릴메틸, 2－이미다졸릴메틸, 4－이미다졸릴메틸, 2－티에닐메틸, 2－피리딜메틸, 3－피리딜메틸, 4－피리딜메틸, 3－인돌릴메틸, 2－(3－인돌릴)에틸, 4－메톡시－3－인돌릴메틸, 2－피리미딜메틸, 2－피리미딜에틸, 4－피리미딜메틸, 4－피리미딜에틸, 2－피페리딜메틸, 3－피페리딜메틸, 4－피페리딜메틸, 2－(2－피페리딜)에틸, 2－(3－피페리딜)에틸, 2－4－(피페리딜)에틸, 1－(2－피페리딜)에틸, 1－(3－피페리딜)에틸, 1－(4－피페리딜)에틸, 2－(피페리디노)에틸, 2－피페라질메틸, 2－(2－피페라질에틸), 2－피페리디노)에틸, 3－피페리디노프로필, 2－(모르폴리노)에틸, 3－(모르폴리노) 프로필, 2－모르폴리노메틸, 3－모르폴리노 메틸, 2－(모르폴리닐)에틸 또는 3－(모르폴리닐)프로필 치환된 저급알킬들.
(4) X1－(저급) 알킬류(여기서 X1은
디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 디프로필아미노에틸, 프로필아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노프로필, 디프로필아미노프로필, 프로필아미노프로필, 디부틸아미노프로필, 부틸아미노프로필, 벤질아미노프로필, 2－페닐에틸아미노프로필, 1－페닐에틸아미노프로필, 3－페닐프로필아미노프로필, 4－페닐부틸아미노프로필, 메틸아미노에틸아미노프로필, 에틸아미노프로필아미노프로필, 프로필아미노프로필아미노프로필, 부틸아미노프로필아미노프로필, N－(부틸아미노프로필)－N－메틸아미노프로필, 디부틸아미노프로필아미노프로필, 펜틸아미노프로필아미노프로필, 에틸아미노부틸아미노프로필, 프로필아미노부틸아미노프로필, 에틸아미노프로필아미노부틸, 부틸아미노프로필아미노부틸, 벤질아미노에틸아미노에틸, 벤질아미노에틸아미노프로필, 벤질아미노프로필아미노프로필, 벤질아미노부틸아미노프로필, 페닐에틸아미노프로필아미노프로필, N－(페닐에틸아미노프로필)－N－메틸아미노프로필, N－(클로로벤질아미노프로필)－N－메틸프로필, N－(브로모벤질아미노프로필)－N－메틸프로필, N－ (클로로페닐에틸아미노프로필)－N－메틸프로필, 벤질아미노프로필－N, N－디메틸아미노프로필, 디벤질아미노프로필－N, N－디에틸아미노프로필 또는 디벤질아미노프로필－N－메틸－N－벤질아미노프로필.
(5) 나프틸 : α－나프틸 또는 β－나프릴.
(6) 티아졸릴 : 2－티아졸린, 3－티아졸릴 또는 4－티아졸릴.
(7) N－페닐(저급) 알킬피페리딜 : N－벤질－4－피페리딜, N－페닐에틸－4－피페리딜, N－벤질－3－피페리딜 또는 N－벤질－2－피페리딜.
R로 표시되는 블레오마이신의 말단 아미노 잔기는 치환 또는 비치환 지방족 아미노기 중의 어느 것일 수도 있으나, 통상적으로는 일반식(III) :
R2-R1-NH- (Ⅲ)
로 표시되는 염기성의 지방족 일곱 아미노기이다. 위 식에서, R1은 (1) 연쇄의 알킬렌기들 사이에 개재하는 질소원자를 갖는 알킬렌쇄, [이같은 기의 예들을 일반식들 : －R12－Y－1－R13및 －R12－Y1－R13－Y2－R14들인데, 이 식들에서, R12, R13및 R14들은 알킬렌기들이고, 또 Y1및 Y2들은 각각 일반식 :
의 기이다(이식들에서, R3및 R4들은 수소원자, 치환 또는 비치환 저급알킬)이다], (2)
, 또는 (3) 페닐렌이고 ; 또는 R2는 염기성기[예컨데 일반식 :
로 표시되는 기들로서, 위 식에서 R4는 앞에서 정의한 바와 같고 ; R5및 R6및 R9들은 각각 치환기를 가질 수 있는 저급알킬 이고 ; 또 R7및 R8들은 각각 할로겐원자 또는 치환분을 가질 수 있는 1내지 10개 원자의 알킬이다].
전술한 아미노기의 알킬렌은 2내지 4개 원자를 가진 알킬렌류들이 대체로 빈번히 사용되지만, 통상 －CH2, －(CH2)2－,
, －(CH2)3, -CH2 
, －(CH2)4－, －(CH2)5－, －(CH2)6－ 및 －(CH2)8－들과 같은 1내지 8개의 탄소원자를 가지는 것이다.
전술한 알킬기상의 치환기는 히드록실, 알콕시(예컨데, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시), 페닐[이것은 할로겐류, 시아노, 저급알킬류, 벤질톡시, 치환(예컨데, 알콕시－, 페녹시－, 또는 할로겐치환) 된 벤질록시기 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기를 가질 수 있다] 및 탄소수 5내지 13의 시클로 알킬 등이다.
전술한 아미노기들의 예로는 2－아미노 에틸아미노, 3－아미노프로필아미노, 2－디메틸아미노에틸아미노, 2－디에틸아미노에틸아미노, 3－디메틸아미노프로필아미노, 3－디에틸아미노－프로필아미노, 3－(3－부틸아미노프로필아미노)프로필아미노 3－(2－옥시프로필아미노)프로필아미노, 3－피페리디노프로필아미노, 3－(1－페닐에틸아미노)프로필아미노, 2－아미노프로필아미노, 3－메틸아미노프로필아미노, 3－부틸아미노프로필아미노, 3－(6－아미노헥실아미노)프로필아미노, 3－트리메틸아미노프로필아미노, 3－(3－아미노프로필아미노)프로필아미노, 3－(3－아미노프로필아미노)프로필아미노, 3－[N－메틸－N－(3－아미노프로필)아미노]프로필아미노, 3－피롤리딘일프로필아미노, 3－피페리딘일프로필아미노, 3－포트폴리노프로필아미노, 3－피페라진일프로필아미노, 3－[4－(3－아미노프로필피페라진일)]프로필아미노, 3－(3－피롤리딘일프로필아미노)프로필아미노, 3－(3－피페리딘일프로필아미노)프로필아미노, 3－(3－모르폴린일프로필아미노)프로필아미노, 3－(3－옥시프로필아미노)프로필아미노, 3－(3－메톡시프로필아미노)프로필아미노, 3－벤질아미노프로필아미노, m－아미노메틸벤질아미노, P－아미노메틸벤질아미노, 2－시클로펜틸아미노에틸아미노, 3－시클로헥실아미노프로필아미노, 4－시클로헥실아미노부틸아미노, 시클로헵틸아미노프로필아미노, 3－시클로옥틸아미노프로필아미노, 3－[N－메틸－N－(3－시클로옥틸메틸아미노프로필)아미노]프로필아미노, 3－시클로데칸일메틸아미노프로필아미노, 3－{N－메틸－N－[3－(2－p클로로페닐에틸아미노)프로필]아미노}프로필아미노, 3－{N－메틸－N－[3－(m, p－디벤질록시벤질)아미노프로필]아미노}프로필아미노, 3－{N－메틸－N－[3－(P－시아노벤질아미노)프로필]아미노}프로필아미노, 3－{N－메틸－N－[3－(시클로운데칸일메틸아미노)프로필]아미노}프로필아미노, 3－{N－메틸－N－[비스(m, P－디벤질록시벤질)아미노프로필]아미노}로필아미노, 3－{N, N－디메틸－N－[3－(디벤질아미노)프로필]아미노}프로필아미노, 3－{N, N－디에틸－N－[3－(디벤질아미노프로필)]아미노}프로필아미노, 3－{N, N－디메틸－N－[3－(N, N－디메틸－N－(3－디벤질아미노프로필)아미노)프로필]아미노}프로필아미노, 3－{ N, N－디메틸－N－[3－(N, N－디메틸－N－(3－시클로옥틸메틸아미노프로필)아미노)프로필]아미노}프로필아미노, 3－[4－(3－디벤질아미노프로필)피페리딜]프로필아미노 또는 3－{4－[3－(시클로옥틸메틸아미노)프로필]피페리딜}프로필아미노를 들 수 있다.
바람직한 화합물로서는, R이 3－[(S)－1´－페닐에틸]아미노프로필아미노 또는 3´－(n－부틸아미노프로필)아미노프로필아미노인 것들과 그리고 일반식(IV) :
-NH-(CH2)3-A-(CH2)3-B (Ⅳ)
로 표시되는 아민 잔기를 가진 것들인데, 위 식에서, A는
또는
(여기서 R10, R10, R11및 R11들은 동일 또는 상이하며, 각각 저급알킬, 벤질 또는 할로겐 치환 벤질이다) 이며 B는
이다 [이식에서, R12는 (1) 페닐(저급)알킬, (2) (a) 할로겐류, (b) 저급알킬류, (c) 저급알콕시류, (d) 시아노, (e) 트리플루오로메틸, (f) 페닐핵에 할로겐류, 알콕시 및 페녹시와 같은 치환분을 가질 수 있는 벤질록시, (g) 디(저급) 알킬아미노기들 및 (h) 페닐의 (a) 내지 (h)에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기를 페닐핵에 가진 페닐(저급)알킬, (3) 시클로헥실, (4) 트리페닐메틸, (5) 나프틸메틸, (6) 푸릴메틸, (7) 티오펜메틸, (8) 탄소수 5내지 13의 시클로알킬로 치환되는 저급알킬, 또는 (9) 노르보르넨－2－메틸 ; R13은 (1) 수소, (2) 벤질, 또는 (3) 페닐핵에 치환기로서 하나 또는 그 이상의 할로겐 또는 벤질록시기를 가진 벤질 이들 화합물은 비교적 낮은 페독성으로 인하여 바람직한 것이다.
전술한 일반식들에서, 저급알킬은 예컨대 메틸, 에틸 및 부틸이고 ; 페닐(저급) 알킬은 벤질, 2－페닐에틸, 1－페닐에틸, 3－페닐프로필, 2, 2－디페닐에틸 또는 디벤질메틸이며 ; 페닐핵에 치환기를 가진 페닐(저급) 알킬은 2－p－클로로페닐에틸, p－클로로벤질, O－클로로벤질, m－클로로벤질, 1－(p－클로로페닐) 에틸, o, p－디클로로벤질, m, p－디클로로벤질, p－브로모벤질, p－플루오로벤질, 펜타플루오로벤질, m－트리플루오로메틸벤질, p－메틸벤질, p－디에틸아미노벤질, p－메톡시벤질, O, p－디메톡시벤질, m.p－디벤질록시벤질, p－시아노벤질 및 p－페닐벤질이 포함된다 ; 그리고 탄소수 5 내지 11의 시클로알킬로 치환되는 저급알킬은 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸, 시클로옥틸메틸, 시클로운데칸일메틸 또는 2－시클로헥실에틸을 예로 들수 있다.
특히 바람직한 화합물들은, R이 1－페닐－에틸아미노프로필아미노, 부틸아미노프로필아미노 또는 일반식 :
-NH-(CH2)3-A1-(CH2)3-B1(Ⅴ)
로 표시되는 아미노기인 화합물이다.
위 식에서 A1은
(여기서, R10및 R11들은 각각 저급알킬 또는 벤질이다)이고, B1은
이다.
위의 식에서, R12는 (1) (a) 할로겐류, (b) 시아노, 그리고 (c) 벤질록시기 가운데 하나 또는 두개의 치환기를 페닐핵에 가지는 페닐(저급) 알킬, 또는 (2) 탄소수 5내지 13의 시클로알킬로 치환되는 저급알킬이고 ; 또 R13은 수소 또는 치환기로서 하나 또는 두개의 벤질록시기를 가지는 벤질이다.
특히 낮은 페독성을 나타내는 X 및 R의 조합은 다음과 같다 : X가 이소프로필, (S) －1－페닐에틸, 디에틸아미노－1－메틸부틸, 디부틸아미노프로필, 또는 n－부틸아미노프로필아미노프로필아미노이고, R이 1－페닐에틸아미노 또는 N－(저급) 알킬－N－(할로벤질아미노프로필) 아미노프로필아미노인(아미노) N－치환 블레오마이신 및 그염 ; X가 탄소수 3내지 8의 알킬, 1, 5－디메틸헥실, 벤질, 1－페닐에틸아미노프로필, 디－n－부틸아미노프로필, n－부틸아미노프로필아미노프로필, N－메틸－N－벤질－N－(디벤질아미노프로필) 아미노프로필 또는 N－메틸－N－(할로 페닐에틸아미노프로필) 아미노프로필이고, R이 N－메틸－N－(할로페닐에틸아미노프로필) 아미노프로필아미노, N－메틸－N－벤질－N－(디벤질아미노프로필) 아미노프로필아미노, N－메틸－N－[비스(m, p－디벤질록시벤질) 아미노프로필]아미노프로필아미노, N－메틸－N－메틸－N－(디벤질아미노프로필) 아미노프로필아미노, N－에틸－N－에틸－N－(디벤질아미노프로필) 아미노프로필아미노, N－메틸－N－(시클로옥틸메틸아미노프로필) 아미노프로필아미노 또는 N－메틸－N－(시아노벤질아미노프로필) 아미노프로필아미노 ; 인(아미노) N－치환블레오마이신 및 그 염등이다.
본 발명의 화합물들의 예로서는, 제 1 표에 표시된 것들이 있다.
제 1 표에서의 화합물 명칭에서 “BLM”은 “블레오마이신”을 의미하고 또 일반식(I) 로 표시되는 화합물은 “R(아미노잔기) ”(아미노) N－(X의 명칭)－BLM의 명칭을 지층하는 화합물이다.
[표 1]
본 발명의 화합물들은 일반식(I)로 표시되는데 다음 설명과 같이 제조된다.
다음의 일반식(VI) :
로 표시되는 화합물 또는 그 카르복시기의 반응성 유도체를 아민(다음에 기재하겠음)과 축합시킨다.
위 식에서, BM은 블레오마이신 골격부분을 표시하며, R0는 히드록시기 또는 블레오마이신류의 말단 아미노 잔기를 표시하고, X0는 히드록시기 또는 일반식 : －NH－ X의 기, 적어도 히드록시기인 R0및 X0의 어느 하나를 표시하며, X는 (1) 탄소수 1내지 18의 알킬, (2) 탄소수 1내지 12의 아미노알킬, (3) (a) 1내지 3의 할로겐원자 (b) 1또는 1의 페닐기, (c) 인돌릴기, 또는 (d) 산소, 황 또는 질소원자를 포함하는 5 또는 6원의 헤테로 고리기(이 치완기들 중에서 페닐 또는 인돌릴기는 또한 할로게원자 또는 저급알콕시기로 치환될 수 있다)를 가진 저급알킬, (4) X1－저급알킬[위 식에서, X1은
이고, X2는 수소원자, 저급알킬 또는 벤질이며, X3는 (a) 저급알킬, (b) 페닐(저급)알킬, 또는 (c) 페닐 또는 할로페닐기로 치환될 수 있는 모노－또는 디－(저급)알킬아미노(저급)알킬이고, X4는 (a) 저급알킬 또는 (b) 페닐(저급)알킬이다], (5) 나프틸, (6) 티아졸릴 또는 (7) N－페닐(저급)－알킬피페라진일을 표시한다. 일반식(VI)의 X0가 히드록시기인 경우에는 일반식 :
H2N-X (Ⅶ)
(위 식에서, X는 앞에서 정의한 바와 같다)의 아민을 사용하지만, 일반식(VI)의 R0가 히드록시기이고 또 X0가 －NH－X(이 식에서, X는 앞에서 정의한 바와 같다)인 경우에는 일반식 :
H-R (Ⅷ)
위 식에서, R은 앞에서 정의한 바와 같다)의 아민을 사용한다.
필요하다면, 축합생성물로부터 구리를 제거하여 일반식(I)의 (아미도) N－치환 블레오마이신을 얻는다.
또한 만일 필요하다면, (아미도) N－치환 블레오마이신의 염은 통상의 방법으로 제조한다.
일반식(VI)의 화합물 또는 그 카르복시기의 일반식(VII) 또는 (VIII)의 아민과의 반응 유도체의 축합은 산아미드 결합을 생성하게 공지의 방법, 특히 펩티드 화학에서 사용하는 방법에 의거하여 실시한다.
일반식(VI)의 화합물은 펩티드 화학에서 사용되는 카르복시기를 위한 활성화 시약들의 존재하에 일반식(VII) 또는(VIII)의 아민과 반응시킨다.
달리는 일반식(I)의 화합물은 일반식(VII) 또는 (VIII)의 아민을 일반식(VI)의 화합물의 카르복시기의 반응 유도체와 반응시켜서 얻는다.
그 유도체류는 예컨데 카르복시기를 위한 활성화시약의 반응으로 얻어지는 유도체 및 일반식(VI)의 화합물 또는 일반식(VI)의 화합물의 카르복시기의 －3아미노프로필에스테르이다.
활성화 시약류의 예로는, 6－클로로－1－p－클로로벤젠술포닐－옥시벤조트리아졸, N－에틸－5－페닐이소옥사졸륨－3´－술포네이트, N－4차－부틸－5－메틸이소옥사졸륨피클로레이트, N－에톡시카르보닐－2－에톡시－1, 2－디히드로퀴놀린 (F EDQ)디－p－니트로페닐술피트, 트리－p－니트로페닐포스피트, p－니트로페닐트리클로로아세테이트, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1－에틸－3－(3－디－메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1－시클로헥실－3－(2－모르폴리노에틸)카르보디이미드, 디페닐카르보디이미드, 디－p－톨리카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 디페닐포스포라지데이트(DppA) 및 디에틸포스포로시아니데이트(DEpC)들이다.
일반식(VI)의 화합물들의 카르복시의 반응 유도체류의 예로는 전술한 활성화 시약류의 카르복시기와의 반응으로 얻은 반응 유도체류 ; 활성화 시약류와 축합첨가물류의 연결사용으로 얻은 카르복시기의 반응 유도체류, 예컨데, p－니트로페놀, O, P－디니트로페놀, 펜타클로로페놀, 2, 4, 5－트리클로로페놀, 펜타플루오로페놀, N－히드록시숙신아미드, 1－히드록시벤조트리아졸, N－히드록시－5－노르보르넨－2, 3－디카르복스이미드 ; 일반식(VI)의 카르복시기의 3－아미노프로필에스테르 및 예컨데, 3－아세틸아미노프로필에스테르, 3－숙신일아미노프로필에스테르, 3－벤조일아미노프로필에스테르, 3－벤질아미노프로필에스테르, 3－P－톨루엔술폰일아미노프로필에스테르, 3－(2, 4－디티트로페닐)아미노프로필에스테르, 3(3, 5－디메틸－3－옥소시클로헥센－1－일)아미노프로필에스테르, 3－ (4차－부톡시카르보닐)아미노프로필에스테르 및 3－(살리실리덴)이미노프로필에스테르와 같은 모노치환 3－아미노프로필에스테르들이다.
축합은 일반적으로 용매에서 실시한다.
용매는 반응에 영향을 주지않는 것들의 어느 것이라도 좋다.
그러나, 출발물질로서 사용되는 일반식(VI)의 화합물을 용해하는 극성용매를 사용하는 것이 바람직하다.
이 같은 용매류의 예로는 물, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 및 이것의 혼합물들이다.
일반식(VI)의 화합물에 대한 일반식(VII) 또는 (VIII)의 아민의 몰비는 대체로 약 0.5내지 20, 호적하게는 약 1내지 10이다.
반응온도는 용매의 형과 기타의 조건들에 의존하지만, 역시 일반적으로는 －15°내지 45℃, 호적하게는 －10°내지 30℃이다.
반응시간은 1내지 70시간이다.
본 발명에 의거한 방법을 다음에 상세히 설명한다.
일반식(VI)의 구리함유형의 화합물과, 만일 필요하다면 전술한 첨가물은 물, 디메틸포름알데이히드, 아세토니트릴 또는 이것의 혼합물에서 용해된다.
이 용액에 －5°내지 15℃로 교반하면서 전술한 활성화시약을 첨가한다.
만일 필요하다면 혼합물을 염산 또는 수산화나트륨과 같은 무기산 또는 염기나 트리에틸아민 또는 N－메틸모르폴린과 같은 유기염기로 활성화에 적합한 pH에 조절한다.
이들 혼합물에 이어서 아민성분을 교대로 또는 조절된 pH의 용액에 첨가한다.
이 같이 한 혼합물을 교반하고 또 만일 필요하다면 pH를 전술한 방법과 동일한 방법으로 조절한다.
교반을 1내지 70시간동안 계속하여 본 발명의 목적화합물을 얻는다.
이 같이 생성된 유도체의 유리는 다음의 방법으로 실시한다. 아세톤 또는 에테와 같은 유기용매를 반응혼합물에 첨가하여 목적제품을 침전시킨다.
침전물을 증류수로 용해하고, 이어서 pH6으로 조절하며, 그리고 탈염목적으로 예컨데 증류수중의 앰버라이트RXAD－2(Rohm and Haas Co.)과 같은 흡수수지로 충전된 관을 증류수로 세척하여 염을 제거하고, 1/50N 염산과 메탄올(1 : 4 V/V)의 혼합물과 같은 산성화 수성메탄올로 용리하여 약 290mμ 파장에서의 최고 흡수를 갖는 분류물을 회수한다.
결합분류물을 DowexR44(OH형 음이온교환수지 Dow Chemical Co. 제품)로 중화시키고 이어서 감압하에 농축시키며 동결건조하여 조분말의 유도체를 얻는다. 어느 경우들에 있어서는 탈염공정을 생략하고 증류수에서의 침전물용액을 직접 제 2 처리공정을 받게 할 수 있다.
제 2 공정에서 증류수 중에서의 조분말용액을 1/20M 아세트산－아세트산나트륨 완충액(pH 4.5)으로 편평한 CM－SephadexRc－25(Na+형 ; Pharmacia Fine chemicals Co.)로 충전된 관을 통과시켜서 목적제품이 흡수되게 한다.
흡수상을 이어서 염화나트륨 농도를 점차로 1.0M로 증가시키게 전술한 완충액에 염화나트륨을 계속적으로 첨가하여서 되는 선형농도 기울기 기술로 용리한다.
이 공정에서 비반응 반응물들과 부산물들은 조기에 용리되게 되고 또 자외선 흡수 모니털 방법으로 분리될 수 있다.
만일에 목적제품의 분류물이 불순물로 오염되어 있다면 크로마토그래피를 반복하여 전체 불순물들을 제거한다.
달리는 전술한 크로마토그래피 대신에 크로마토그래피 정제와 같은 방법, 예컨데, 앰버라이트RXAD－2 흡수수지 사용으로 이루어질 수 있다.
조제품의 수용액을 예컨데 1% 아세트산암모늄 수용액과 같은 완충액중의 수지로 충전된 관을 통과시켜서 목적제품이 흡수되게 한다.
흡수상을 메탄올 농도를 점차 증가시키게 계속적으로 메탄올을 완충액에 첨가하는 선형농도 기울기 기술로 용리한다. 비반응 반응물은 조기에 그리고 주부산물은 늦게 용리되므로, 이것들은 자외선 모니터의 사용으로 분리될 수가 있다.
만일에 목적분류물들이 불순물로 오염되어 있으면, 이것들을 크로마토그래피를 반복하여서 완전히 제거할 수가 있다. 전술한 두가지 형의 크로마토그래피들은 각각 단독으로 또는 결합해서 실시한다.
목적제품을 함유한 정제분류물을 예컨데 앰버라이트RXAD－2의 흡수수지를 사용하여 탈염하고 동결건조하여 청색비결정 분말의 구리함유(아미도) N－치환블레오마이신을 얻는다. 구리유리형은 일본 특허공고 1977년 제31,875호에 발표된 EDTA를 사용하는 공지방법으로 구리함유형에서 구리를 제거해서 얻는다.
구리제거방법의 예를 다음에 설명한다.
구리함유 제품을 증류수에서 용해하여서 된 용액을 증류수 중의 앰버라이트RA XAD－2로 충전된 관을 통과시켜서 구리함유 제품이 흡수되게 한다.
수지는 이어서 염화나트륨과 에틸렌디아민 테트라아세트산의 5% 이타트륨염(간략하게 EDTA, 2Na)을 함유한 수용액으로 세척하여 수지에 흡수된 구리유리(아미도) N－치환 블레오마이신을 남겨놓게 EDTA, 2Na로 구리이온을 수행시킨다.
수지는 이어서 염화나트륨 용액과 증류수의 순서로 세척하여 EDTA, 2Na를 제거한다.
그리고 끝으로 예컨데, 1/50 N 수성염산－메탄올(1 : 4 V/V)혼합물로 용리하여 약 290mμ 의 최고흡수를 보이는 분류물을 회수한다.
결합분류물은 DowexR44(OH형, Dow Chemical co.)로 pH6.0에 조절하고 감압하에 농축하며, 동결건조하여 백색 비결정 분말의 구리유리(아미도) N－치환 블레오마이신 하이드로클로라이드를 회수한다.
만일에 환산나트륨과 수성황산들을 염화나트륨 및 수성염산 대신에 사용한다면 황산염을 얻는다.
그러므로, 어떠한 염도 용리공정에 사용되는 염과 산을 선택하여서 얻을 수 있다.
이 같은 방법으로 얻어지는 염류의 예로는 염산염 및 황산염 이외에 아세트산, 타르타레이트, 시트르산, 말레산 및 락트산이 있다.
전술한 바와 같이 제조한(아미도) N－치환 블레오마이신을 20시간 동안 105℃로 6N 수성염산으로 가수분해하면 아민 R－H 및 X－NH2또는 어떤 경우들에서는 전술한 아민의 분해생성물 이외에, L－트레오닌, β아미노－β－(4－아미노－6－카르복시－5－메틸－피리미딘－2－일)프로피온산, 4－아미노－3－히드록시－2－메틸－n－펜탄산, β－히드록시－L－히스티딘, β－아미노－L－알라닌 및 2´－(2－아미노에틸)－2, 4´－비티아졸－4－카르복시산을 포함하는 블레오마이신류에 공통된 분해생성물들이 탐지된다.
이 같은 사실은 (아미도) N－치환 블레오마이신이 전술한 일반식(I)로 표시되는 화학구조를 갖는다는 것을 증명한다.
출발물질을 사용되는 화합물들의 일반식(VI)에 있어서, X0이 히드록시기이고, R0가 블레오마이신류의 말단아미노 잔류무인 경우에는 일반식 :
의 디아미도블레오마이신(구리함유형)을 얻는다(위 식에서 BM 및 R들은 앞에서 정의한 바와 같다).
일반식(II)의 구리유리 블레오마이신류를 쥐의 비활성화 효소나 또는 소나 돼지의 간에서 동일하게 추출한 효소로 가수분해하여 제조한다.
예컨데, 소의 간을 연산 환충액으로 균질화하고, 8000rpm으로 원심분리 처리를 한다.
상충액을 인산 완충제제 대해서 투식시켜 조효소용액을 얻는다.
이 효소용액에 인산 완충제중의 블레오마이신류의 용액을 첨가한다.
혼합물을 5내지 48시간 동안 37℃로 반응시키고 또 반응혼합물은 적당한 방법으로 그 단백질을 제거한다[단백질을 침전시키게 트리클로로아세트산(간략하게 TCA)을 5%농도로 첨가하고 원심분리 처리로 침전물을 분리하고 5% TCA 용액으로 세번 침전물을 세척하여 세척수를 회수하여 단백질을 제거할 수 있다]. 단백질 유리혼합물을 중화하고 과잉 아세트산 구리와 혼합하여 목적제품을 구리 킬레이트로 전환시킨다.
탈염목적으로 구리 킬레이트를 증류수중의 DowexRHP 40 흡수수지로 충전한 관을 통과시켜서 목적제품이 흡수되게 한다.
이 염들을 증류수로 씻어내고 또 흡수상을 1/50N 염산－메탄올(1 : 4 V/V)혼합물로 용리하여 약 290mμ 의 최고흡수를 보이는 분류물을 회수하였다.
회수된 분류물을 DowexR44(OH형, Dow Chemical Co.)음이온 교환수지로 중화하고, 감압하에 농축하여 동결건조한다.
이 같이 하여서 된 분말을 증류수에 용해하고 흡수를 잘하게끔 pH 4.0의 1/20M 아세트산－아세트산나트륨 완충액으로 평형된 CM－SephadexRC－25(Na+형 ; Pharmacia Fine Chemicals Co.)로 충전된 관을 통과시킨다.
흡수상은 염화나트륨을 전술한 완충액에 계속적으로 첨가하여 나트륨 농도를 10M으로 점차 증가하게 한 선형농도 기울기 방법으로 용리한다.
청색인 목적제품을 함유한 용출분류물을 회수하고 전술한 바와 같은 DiaionRHP 40 탈염방법으로 탈염화며, 동결건조하여 청색 비결정분말의 구리함유 디아미도블레오마이신류를 얻는다.
출발물질로 사용하는 화합물의 일반식(VI)에 있어서 X0이 －NH－X(X는 앞에서 정의한 바와 같다)이고 또 R0이 OH인 경우에는 일반식은 다음과 같은(아미도) N－치환 블레오마이신산,
의 일반식이 된다.
위 식에서, BM은 앞에서 정의한 바와 같다.
그 합성방법의 예를 다음에 제시한다.
전술한 비활성화 효소를 사용해서 블레오마이신 B2라는 공지의 화합물을 R0이 아그만틴인 일반식(VI)의 디아미도블레오마이신인 디아미도볼레오마이신 B2으로 전환시킨다. 이 디아미도볼레오마이신은 전술한 바와 같은 일반식(VII)의 아민과 반응시켜서 R0이 아그만틴인(아미도) N－치환 블레오마이신 B2을 생성시키고 또 이 같이 하여서 된 화합물을 공지의 곰팡이균사(예컨데, Osaka 발효 연구소 기탁의 IFO 8502)를 사용해서 목적제품을 얻는다.
일반식 :
로 표시되는 다아미노드블레오마이신산을 X0와 R0들이 다같이 히드록시기들인 일반식 (VI)의 출발물질이다. 이것은 공지의 블레오마이신산(참조 : 미국특허 제3,886,133호 )을 전술한 비활성화 효소로 가수분해 하여서 생산한다.
또한 이것은 R이 아그만틴인 일반식(VI－1)의 디아미도블레오마이신 B2를 전술한 곰팡이세포를 사용해서 가수분해로 얻는다.
일반식(VII)의 아민류의 예로는 메틸아민, 에틸아민, n－프로필아민, 이소프로필아민, n－부틸아민, 이소부틸아민, 4차－부틸아민, n－펜틸아민, 3－메틸부틸아민, 네오펜틸아민, n－헵틸아민, 3－메틸펜틸아민, n－헥실아민, 1, 5－디메틸헥실아민, 이소헥실아민, n－옥틸아민, n－데실아민, 라우릴아민, 미리스틸아민, 세틸아민, 스테아릴아민, 2－아미노에틸아민, 6－아미노헥실아민, 3－아미노프로필아민, 4－아미노부틸아민, 12－아미노도데실아민, 4－아미노－4－메틸－1－디메틸펜틸아민, 2, 2, 2－트리플루오로에틸아민, 2, 2, 2－트리클로로에틸아민, 2, 2－디플루오로에틸아민, 2, 2－디클로로에틸아민, 벤질아민, 디페닐에틸아민, 2－페닐에틸아민, 2, 2－디페닐에틸아민, 1－페닐에틸아민, 1, 2－디페닐에틸아민, 3－페닐프로필아민, 2페닐이소프로필아민, 1, 3－디페닐프로필아민, 3, 3－디페닐프로필아민, 4－페닐부틸아민, 4, 4－디페닐부틸아민, 클로로벤질아민, 디클로로벤질아민, 브로모벤질아민, 메톡시벤질아민, 디메톡시벤질아민, 에톡시벤질아민, 메틸렌디옥시벤질아민, 프로폭시벤질아민, p－클로로페닐에틸아민, p－메톡시페닐에틸아민, p－벤질톡시벤질아민, 푸릴메틸아민, 2－푸릴에틸아민, 2－트아졸릴메틸아민, 2－피라졸릴메틸아민, 2－이미다졸릴메틸아민, 4－이미다졸릴메틸아민, 2－티에닐메틸아민, 2－피리딜메틸아민, 3－피리딜메틸아민, 4－피리딜메틸아민, 인돌릴메틸아민, 인돌릴에틸아민, 4－메톡시인돌릴메틸아민, 2－피리미딜메틸아민, 2－피리미딜에틸아민, 4－피리미딜메틸아민, 4－피리미딜에틸아민, 2－피페리딜메틸아민, 3－피페리딜메틸아민, 4－피페리딜메틸아민, 2－(2－피페리딜) 에틸아민, 2－(3－피페리딜)에틸아민, 2－(4－피페리딜)에틸아민, 1－(2－피페리딜)에틸아민, 1－(3－피페리딜)에틸아민, 1－(4－피페리딜)에틸아민, 2－(피페리디노)에틸아민, 2－피페라질메틸아민, 2－(2－피페라질에틸)아민, 2－(피페리디노)에틸아민, 3－피페리디노프로필아민, 2－(모프폴리노)에틸아민, 3－모르폴리노)프로필아민, 2－모르폴리닐메틸아민, 3－모르폴리닐메틸아민, 2－(모르폴리닐)에틸아민, 3－(모르폴리닐)프로필아민, 디메틸아미노에틸아민, 디에틸아미노에틸아민, 디프로필아미노에틸아민, 프로필아미노에틸아민, 디메틸아미노프로필아민, 디에틸아미노프로필아민, 디프로필아미노프로필아민, 프로필아미노프로필아민, 디부틸아미노프로필아민, 부틸아미노프로필아민, 벤질아미노프로필아민, 2－페닐에틸아미노프로필아민, 1－페닐에틸아미노프로필아민, 3－페닐프로필아미노프로필아민, 4－페닐부틸아미노프로필아민, 메틸아미노에틸아미노프로필아민, 에틸아미노프로필아미노프로필아민, 프로필아미노프로필아미노프로필아민, 부틸아미노프로필아미노프로필아민, N－(부틸아미노프로필)－N－메틸아미노프로필아민, 디부틸아미노프로필아미노프로필아민, 펜틸아미노프로필아미노프로필아민, 에틸아미노부틸아미노프로필아민, 프로필아미노부틸아미노프로필아민, 에틸아미노프로필아미노부틸아민, 부틸아미노프로필아미노부틸아민, 벤질아미노에틸아미노에틸아민, 벤질아미노에틸아미노프로필아민, 벤질아미노프로필아미노프로필아민, 벤질아미노부틸아미노프로필아민, 페닐에틸아미노프로필아미노프로필아민, N－(페닐에틸아미노프로필)－N－메틸아미노프로필아민, N－(클로로벤질아미노프로필)－N－메틸아미노프로필아민, N－(브로모벤질아미노프로필)－N－메틸아미노프로필아민, N－(클로로페닐에틸아미노프로필)－N－메틸아미노프로필아민, 디벤질아미노프로필－N, N－디메틸아미노프로필아민, 디벤질아미노프로필－N, N－디에틸아미노프로필아민, 디벤질아미노프로필－N －메틸－N－벤질아미노프로필아민, α－나프틸아민, β－나프닐아민, 2－티아졸릴아민, 3－미아졸릴아민, 4－티아졸릴아민, N－벤질－4－피페리딜아민, N－페닐에틸－4－피페리딜아민, N－벤질－3－피페리딜아민 및 N－벤질－2－피페리딜아민이다.
일반식(VIII)의 바람직한 아민류는 반응에 관계가 있는 아미노기 이외의 염기성 기를 가진 지방족 일차아민류이다.
이 같은 아민류의 예로서는, 2－아미노에틸아민, 아미노프로필아민, 2－디메틸아미노에틸아민, 2－디에틸아미노에틸아민, 3－디메틸아미노프로필아민, 3－디에틸아미노프로필아민, 3－(3－부틸아미노프로필아미노)프로필아민, 3－(2－히드록시프로필아미노)프로필아민, 3－피페리디노프로필아민, 3－(1－페닐에틸아미노)프로필아민, 2－아미노프로필아민, 3－메틸아미노프로필아민, 3－부틸아미노프로필아민, 3－(6－아미노헥실아미노)프로필아민, 3－트리메틸아미노프로필아민, 3－(3－디메틸아미노프로필아미노)프로필아민, 3－(3－아미노프로필아미노)프로필아민, 3－[N－메틸－N－(3－아미노프로필)아미노)]프로필아민, 3－피롤리딘일프로필아민, 3－피페리딘일프로필아민, 3－모르폴리노프로필아민, 3－피페리진일프로필아민, 3－[4－(3－아미노프로필)피페라진일]프로필아민－3－(3－피롤리딘일프로필아미노)프로필아민, 3－ (3－피페리딘일프로필아미노)－프로필아민, 3－(3－모르폴린일프로필아미노)프로필아민, 3－(3－히드록시프로필아미노)프로필아민, 3－(3－메톡시프로필아미노)프로필아민, 3－벤질아미노프로필아민, m－아미노메틸벤질아민, p－아미노메틸벤질아민, 2－시클로펜틸아미노에틸아민, 3－시클로헥실아미노프로필아민, 4－시클로헥실아미노부틸아민, 시클로헵틸아미노프로필아민, 3－시클로옥틸아미노프로필아민, 3－[N－메틸－3－N－(시클로옥틸아미노프로필)아미노]프로필아민, 3－시클로데칸일메틸아미노프로필아민, 3－{N－메틸－N－[3－(2－p－클로로페닐에틸아미노)프로필]아미노}프로필아민, 3－{N－메틸－N－[3－(m, p－디벤질옥시벤질)아미노프로필]아미노}프로필아민, 3－{N－메틸－N－[3－(p－시아노벤질아미노)프로필]아미노}프로필아민, 3－{N－메틸－N－[3－(시클로운데칸인메틸아미노)프로필]아미노}프로필아민,3－}N－메틸－N－[비스(m, p－디벤질톡시벤질)아미노프로필]아미노}프로필아민, 3－N, N－디메틸－N－[3－(디벤질아미노)프로필]아미노 프로필아민, 3－N, N－디에틸－N－[3－(디벤질아미노)프로필]아미노}프로필아민, 3－N, N－디메틸 －N －[3－(N, N－디메틸－N－(3－디벤질아미노프로필)아미노)프로필]아미노}프로필아민, 3－[4－(3－디벤질아미노프로필아미노)피페리딜]프로필아민 및 3－[4－(3－시클로옥틸메틸아미노프로필)피페리딜]프로필아민이다.
일반식(VIII)의 아민류 중에서, 다음의 일반식으로 표시되는 아민들도 본 발명의 방법에 의해서 합성될 수 있는 신규한 화합물들이다.
NH2-(CH2)3-A′-(CH2)3-B′ (Ⅸ)
위 식에서, A´는
를 표시한다(이식에서 R10및 R11들을 각각 저급알킬 또는 벤질이다) 또 B´는 디[페닐(저급)알킬]아미노, 시아노페닐(저급)알킬아미노, C5－13－시클로알킬 치환 저급알킬아미노 또는 비스[디벤질록시페닐(저급)알킬]아미노를 표시한다.
이 화합물들은 일반식 :
Y-(CH2)3-A′-(CH2)3-B′ (X)
(위 식에서, A´ 및 B´들은 앞에서 정의한 바와 같고 또 Y는 보호아미노기이다)로 표시되는 화합물을 가수분해하여 보호기를 제거하여 제조한다.
가수분해는 산이나 또는 염기의 존재하에 일어나지만 염산이 일반적으로 호적하다.
일반식(X)의 출발물질들 중에서, 일반식 :
[위 식에서 R10, R11및 Y들은 앞에서 정의한 바와 같고 또 R12및 R13들은 각각 페닐(저급)알킬 이다]로 표시되는 것들은 다음의 방법으로 제조된다.
즉, 일반식 :
(위 식에서 R10및 R11들은 앞에서 정의한 바와 같다)의 3－아미노프로필－ N, N－디알킬아민을 벤즈알데히드 또는 페닐(저급)알데히드에 의한 환원축합 처리를 받게한다.
반응혼합물을 알칼리성으로 하여 유기용매를 추출하고 일반식 :
(위 식에서 R10, R11, R12및 R10들은 앞에서 정의한 바와 같다)의 N´, N´, －디벤질아미노프로필－N, N－디알킬아민을 얻는다.
이 같이 하여서 된 아민을 3－할로프로필－N－8보호)아민과 반응시켜 일반식 :
의 사차염을 생성한다.
위 식에서 Y, R10, R11, R12및 R13들은 앞에서의 정의와 같다. 사차염은 예컨데 실온 내지 200℃, 예컨데 8시간 동안 110℃ 온도에서의 6N 염산의 산존재하에 가수분해시킨다. 부산물인 그 같은 산을 제거한 후에 반응혼합물을 농축하여 일반식(XI)의 염산염 화합물을 수득한다.
Y가 앞에서 정의한 바와 같고 또 B´가 디[페닐(저급)알킬]아미노, P－시아노페닐(저급)알킬아미노, C5－11－시클로아킬－치환 저급알킬아미노, 또는 비스[디벤질록시페닐(저급)알킬]아미노인 일반식 :
의 아민은, 예컨데, 염화벤조일, 염화아세틸, 아세트산 무수물, 염화카르보벤족시, S－4차－부톡시카르보닐－4, 6－디메틸－2－메트캅토피리미딘 또는 N－카르베톡시프탈이미드와 같은 1 또는 그 이하 당량의 아실화제로 비스(3－아미노프로필) (저급)알킬아민을 아실화하여 모노아실화 유도체를 생성하고 또 B″가 모노치환아미노기인 경우에는 1당량의 알데히드 또는 B″가 디치환 아미노기인 경우에는 2또는 그 이상의 호적하게는 3내지 6당량의 알데히드로 환원축합처리를 받게하고 아실기를 염산으로 가수분해하여 제조한다.
본 발명의 대표적인(아미도) N－치환 블레오마이신 유도체들의 물리화학적 특성들은 제 2 표에 표시한 바와 같다.
[표 2]
주석 :*1 “실라나이즈된 실리카겔 60F 254R”(Merck Co.) ; 다른 혼합물(65 : 34 V/V)로 측정한 아스테리스크에 의한 Rf 치들을 제외한 데탄올－6% 아세트산 암모늄(60 : 40 V/V).
*2 아비셀 SFR(FMC Co.) ; 포름산－아세트산－물(27 : 75 : 900 V/V), 800V, 15분.
본 발명의 전형적인 화합물들에 대해서 측정한 생물학적 특성들을 다음에 설명한다.
1. 비활성화 효소에 대한 저항시험.
(1). 비활성화 효소의 추출
돈류(Dunryu) 계통의 숫쥐들의 간을 중량으로 2배의 pH 7의 1/15M 인산 완충액과 혼합하고 분쇄하여 조직 에멀션을 만든다.
이 에멀션을 60분 동안 105,000g(중력상수)으로 원심분리 처리한다.
상충액을 투석하고 생성된 대분자 분류물을 비활성화 효소 추출물로 사용한다.
(2) 비활성화 반응의 측정
1ml의 전술한 추출물에 800mcg의 블레오마이신 유도체를 함유한 1ml의 기질용액을 첨가한다. 혼합물을 40분동안 37℃에서 반응시킨다. 반응혼합물의 부분에서 단백질을 제거하고 마이코 박테륨 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis) ATCC 607에 대한 잔효를 시험한다.
동일 조건하에서 대조로 사용한 블레오마이신 B2는 효력에 있어서 50%의 저감이다.
시험결과를 제 3 표에 표시한다.
블레오마이신류의 대비에 의한 시험결과로 명백한 바와 같이, 본 발명의(아미도) N－치환 블레오마이신 유도체들은 대체로 블레오마이신 비활성화 효소에 의한 영향을 적게 받는다.
2. 마이코박테륨 스메그마티스 ATCC 607 및 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis)에 대한 항미생물 작용.
항미생물 작용을 평면 한천 실린더로 표제의 시험생물에 대해서 시험한다.
효력을 기준샘플 블레오마이신 A2(구리유리형)의 효력이 1,000mcg 역가/mg이라는 기정으로 기록한다. 시험결과를 제 3 표에 표시한다.
3. 배양 HeLa(헬라) S3세포에 대한 생장억제효과.
HeLa S3세포들을 플라스틱 패트리 접시에 놓은 배지(10% 소 혈청의 MEM)에 접종한다. 2일 후에 블레오마이신을 접시에 첨가한다. 배양 3일 후에 세포수를 계산한다. 생장억제율을 다음 방정식으로 산출한다 : 억제율(%)=100×(B－A)/(B－C)위 식에서, A는 시험샘플 첨가로부터 3일 후의 최종세포수이고, B는 시험샘플 첨가를 하지 않은 대조의 최종 세포수이며, 또 C는 시험샘플 첨가시의 세포수이다. LD60(50% 억제의 농도)을 억제율에 대한 시험샘플의 농도를 표시하면서 만들은 그래프로 산출한다. 그 결과를 제 3 표에 표시한다.
[표 3]
주석 : *1 저항은 블레오마이신 B2의 비활성화 정도를 50%로 한 조건하에서의 비활성화 정도에 관해서 평가한다.
평가 억제도
± 45% 또는 그 이상
+ 35내지 44%
++ 25내지 34%
+++ 15내지 24%
++++ 5내지 14%
+++++ 5%이하
* 효소단백질에의 흡수로 인하여 측정불가능
4. 쥐에서의 폐독성(폐섬유증).
매군이 9마리로 된 ICR 계통의 쥐(수컷, 생후 15주)를 사용한다.
각 시험제제를 5mg/kg의 투여량으로 10일 계속하여 1일 1회로 복강주사로 투약한다.
투약을 끝낸 후에 이 쥐들을 관찰하여 3주간 사육하고 이어서 도살하고 해부하여서 폐섬유증의 범위와 정도를 조사한다.
폐섬유증으로 고통을 받고 있는 투약쥐의 수와 질병정도를 비교하여서 평가한다.
결과를 제 4 표에 표시한다.
정도는 다음과 같이 숫자로 평가한다.
포인트 수
0 : 섬유증이 없다.
1 : 폐포에 삼출물이 축적하고 또한 폐포혈청에 섬유증감은 변화가 있음.
2 : 몇개 부위에 섬유증이 있음.
4 : 산란한 섬유증이 있음.
6 : 전체의 3분지 2이상의 섬유증이다.
“제 4 표”의 “비율”은 “블레오마이신” 복합체의 비교로 산정한 거이다.
[표 4]
5. 계속 10일간의 투약으로 측정한 쥐에서의 LD50CDF1/SLC 계통의 숫쥐(생후 6주일, 매군 7마리)들을 10일 계속하여 1일 1회로 각종 투여량의 블레오마이신 유도체들을 피하로 투약한다.
투약기간 중의 사망율로 LD50(일일 투여량)을 Behrёnskarber 방법으로 측정한다.
결과를 제 5 도표에 표시한다.
[표 5]
위에서의 설명으로 보아 명백한 바와 같이 본 발명의 화합물들이 블레오마이신 비활성화 효소에 저항적이며, 배양 HeLa S3세포에 대해서 고도의 생장억제 효과가 있는 동시에 현저한 항미생물 작용을 하고 또 의료분야에서의 그 유효성을 긍정적으로 제시할 수 있는 폐독성이 극히 낮은 것이다.
약제로서 사용될 경우에는 본 발명의 화합물들은 관례적인 방법으로 부형제와 혼합하여서 주사제, 정제, 연고, 좌제 및 기타 형으로 제제한다.
적합한 부형제들에는 물, 만니톨과 같은 설탕 및 의약제제에 통상적으로 사용되는 다른 물질들이다.
용량은 투여형에 의하여 다르지만 한 사람의 일회 양을 2내지 10mg으로 하여 일주에 1회 내지 4회 투여한다.
누적용량은 한 사람에 1주일 동안에 2내지 200mg이다.
본 발명을 실시예들과 관련시켜서 상세하게 설명하는데 본 발명은 이 예들에 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
공정 A.
신선한 소의 간, 중량으로 200g을 400ml의 pH 7.2의 0.05M 인산 완충액으로 균질화하고 30분 동안 8,000rpm으로 원심분리 처리를 한다.
상층액을 0.05M 이산 완충제에 대해서 투석하여 조효소용액을 제조한다.
10g의 블레오마이신 B2에 400ml의 전술한 조효소 용액을 첨가한다.
이 혼합물을 24시간 동안 37℃에서 반응시킨다. 이 반응혼합물에 40ml의 55% 트리클로로아세트산(간략하게 TCA) 용액을 첨가하여 그 담백질을 첨전시킨다. 침전물을 원심분리 처리로 분리하고 5% TCA 용액으로 세번 세척한다.
상층액과 세척액을 결합하고, 4M 수산화나트륨 용액으로 중화하며 3.2g(블레오마이신에 대한 2.4당량)의 아세트산 구리와 혼합하여 구리킬레이트의 목적제품을 생성시킨다.
탈염의 목적으로 구리킬레이트 용액을 증류수중의 흡수수지 DiaionRHP 40 (Mitsubishi Chemical Co.)로 충전된 1리터 용량의 관을 통과시켜서 목적제품이 흡수되게 한다.
1.5리터의 증류수로 염을 씻어낸 후에 흡수상을 1/50N 수성염산－메탄올(1 : 4 V/V) 혼합물로 용리하여 약 290mμ 파장의 최고흡수를 보이는 분류물을 회수하였다.
결합분류물을 DowexR44(OH형, Dow Chemical Co.)로 중화하고 감압하에 농축한다.
농축물을 pH 4.5의 1/20M 아세트산－아세트산나트륨 완충액으로 평형된 CM－SephadexRC－25(Na+형, Pharmacia Fine Chemical Co.)로 충전한 1리터 용량의 관을 통과시켜서 흡수되게 한다.
흡수상을 나트륨 농도가 1.0M으로 점차 증가되도록 전술한 완충액에 염화나트륨을 계속적으로 첨가하는 선형농도 기울기 방법으로 용리한다.
약 0.3M의 나트륨 농도로 용리된 청색 분류물을 회수하고 이어서 전술한 DiaionRHP 40을 사용하여 탈염하여 동결건조해서 8.5g의 청색분말의 구리함유 디아미도블레오마이신 B2를 수득한다.(수율 : 83%)
청색분말은 증류주 중에서 242mμ (138) 및 291mμ (115)의 흡수 극대(E 1%/1㎝)를 나타낸다. KBr－타블릿 중에서 측정한 적외선 흡수 극대(파수로 ㎝-1)는 3425, 2975, 2940, 1720, 1640, 1575, 1460, 1420, 1400, 1375, 1280, 1260, 1240, 1190, 1140, 1100, 1060, 1020, 760이다.
다른 물리학적 특성들을 제 6 표에 표시한다.
전술 방법과 동일한 방법으로 블레오마이신 A2´－C, 3－((S)－1´－페닐에틸)아미노프로필아미노블레오마이신 및 3－(3－n－부틸아미노프로필아미노)프로필아미노블레오마이신을 사용하여 각각 다아미도블레오마이신 a2´－tc, 3－((S)－1´－페닐에틸아미노)프로필아미노디아미도블레오마이신 및 3－(3－n－부틸아미노프로필아미노)프로필아미노디아미도 블레오마이신을 수득한다.
이 화합물들의 물리화학적 특성들을 제 6 표에 표시한다.
[표 6]
주석 :*1 “실리카 겔 30F 254 실라나이즈드R”(Merck Co.) ; 다른 혼합물(65 : 34v/v)로 측정한 아스테리스크에 의한 Rf 치는 제외한 메탄올 －6% 아세트산 암모늄용액 혼합물(60 : 40v/v)로 측정한다.
*2 Avicel SFR(FMC Co.) ; 포름산－아세트산－물(27 : 75 : 900v/v) ; 800V, 15분
공정 B.
공정 A에서 얻은 1g의 구리함유 다아미도블레오마이신 B2과 1.77g의 1－히드록시벤조트리아졸(약자로 HOBT)를 10ml의 디메틸포름아미드에서 용해한 용액에 1.35g(블레오마이신에 대한 10당량)의 디시클로헥실카르보디이미드(약자로 DCC)를 0℃에서 냉각 교반하면서 첨가한다.
5분 후에, 이 혼합물에 840mg(블레오마이신에 대한 5당량)의 3－((S)1－1´－페닐에틸아미노)프로필아미노히드로클로라이드와 0.72ml의 N－메틸아모르폴린을 첨가한다.
이 같이 한 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하면서 반응시킨다.
이 반응혼합물에 용량으로 10배의 아세톤을 첨가하여 목적제품을 침전시킨다.
아세톤으로 충분히 세척한 후에, 침전물을 증류수로 용해하고 pH 4.5의 1/20M 아세트산－아세트산나트륨의 완충액으로 평형된 CM－SephadexRC－25(Na+형, Pharmacia fine Chemicals Co.)로 충전된 100ml 용량의 관을 통과시켜서 흡수시킨다.
흡수상을 염화나트륨을 계속적으로 전술한 완충액에 첨가하여 나트륨 농도를 1.0M로 점차로 증가시키게 하는 선형농도 기울기 방법으로 용리한다. 약 0.6M의 나트륨 농도로 용리되는 청색 분류물을 회수한다.
결합 분류물을 전술한 100ml의 DiaionRHP－40을 사용하여 탈염하고 동결건조하여 880mg(76%수율)의 청색 비결정분말의 구리함유 아미도(N)－[3－((S)－1´－페닐에틸아미노)프로필]－블레오마이신 B2를 수득한다.
이 화합물은 증류수에서의 측정으로 243mμ (125) 및 292mμ (96)의 흡수극대(E 1%/1㎝)를 보인다. KBr－타블릿중 측정으로 IR 흡수(파수로, ㎝-1)는 3425, 2975, 2930, 1720, 1640, 1580, 1575, 1550, 1455, 1430, 1400, 1370, 1290, 1240, 1190, 1130, 1095, 1060, 1005, 980, 875, 760이다.
다른 물리화학적 특성들은 제 2 표에 표시한 바와 같다.
전술한 방법에 동일한 방법으로 제 2 표에 표시한 구리함유형의 (아미도) N－치환 블레오마이신 제 7 내지 20호들을 구리함유 디아미도블레오마이신 B2를 목적제품들에 대응하는 아민류와 반응시켜서 합성한다.
동일하게 제 2 표에 표시한 화합물 제1, 6, 21내지 38, 64 및 65호들을, 디아미블레오마이신 A2´－C, 3－((S)－1´－페닐에틸)아미노프로필아미노－디아미도블레오마이신 및 3－(3－n－부틸프로필아미노)프로필아미노－디아미도블레오마이신(각각 구리함유형의 다아미도블레오마이신)을 목적제품들에 대응하는 아민류와 반응시켜서 합성한다.
공정 C.
20ml의 증류수에 공정 B에서 얻은 880mg의 구리함유 화합물을 용해한다. 탈염의 목적으로, 이 용액을 증류수 중의 Amberlite(앰버라이트)RXAD－2로 충전한 100ml 용량의 관을 통과시켜서 구리함유 화합물을 흡수시킨다.
수지는 염화나트륨과 5% EDTA.2Na를 함유하는 300ml의 수용액과 1000ml의 2%염화 나트륨 수용액 및 250ml의 증류수로 계속적으로 세척한다.
수지는 이어서 1/50 N 염산－메탄올(1 : 4 V/V) 혼합물로 용리하여 약 290mμ 의 파장의 흡수극대를 보이는 분류물을 회수한다.
결합분류물을 Dowex 44(OH형, Dow Chemical Co.)로 pH 6.0으로 조절하고 이어서 감압하에 농축하였으며, 동결건조하여 790mg(93%수율)의 백색 비결정 분말의 구리유리(아미도) N－[3－((S)－1´－페닐에틸아미노)프로필]－블레오마이신 b2히드로클로라이드를 수득한다.
UV 최고흡수 및 (E 1%/1㎝)는 각각 291mμ 및 (79)이었다.
KBr－타블릿 중의 측정으로 IR 흡수극대(파수로, ㎝-1)는 3425, 2950, 1720, 1640, 1555, 1450, 1400, 1360, 1320, 1260, 1190, 1060, 880, 910, 805, 770 및 700이다.
다른 물리화학적 특성들은 제 2 표에 표시한 바와 같다.
[실시예 2]
공정 A.
LSAKA 발효연구소 기탁의 푸사리움 로세움(Fusarium roseum) IFO 7189을 배양하여서 얻은 곰팡이속균사를 7.5의 4리터의 1/20M 인산 완충액으로 균질화한다. 균질화용액에 위에서 사용한 것과 동일한 1리터의 인산 완충액 중의 구리함유(아미노) N－[3－((S)－1´－페닐에틸아미노)프로필]－블레오마이신 B2을 첨가한다. 이 혼합물을 20시간 동안 37℃에서 반응시킨다.
반응혼합물을 여과 보조제와 혼합하고 흡인여과 한다. 잔류물을 위에서 사용한 것과 동일한 완충액으로 세척한다. 여과액과 세척액을 결합하여 증류수 중의 1리터의 흡수수지 앰버타이트RXAD－2로 충전된 관을 통과시켜서 목적제품이 흡수되게 하였다.
2리터의 증류수로 염을 세척한 후에, 흡수상을 50% 수성메탄올로 용리하여 5리터의 청색 또는 청녹색 분류물을 회수한다.
결합분류물을 감압하에 농축하고 이어서 350ml의 80% 메탄올로 용해한다.
그리고 80% 메탄올 중의 알루미나 70ml로 충전된 관을 통과시킨다.
관을 100ml이 80% 메탄올로 세척하고 40% 메탄올로 전개시켜서 350ml의 청색 용출액 분류물을 회수한다. 결합분류물을 감압하에 농축하고 이어서 증류수로 용해하고 pH 4.5의 1/20M 아세트산－아세트산나트륨 완충액으로 평형된 CM－SephadexRC－25(Na+형, Pharmacia Fine Chemicals Co.)로 충전된 600ml 용량의 관을 통과시켜서 목적제품이 흡수시킨다.
흡수상을 나트륨 농도를 1.0M에 점차로 증가시키게 전술한 완충액에 염화나트륨을 계속적으로 첨가하는 선형농도 기울기 방법으로 용리한다.
약 0.2M의 나트륨 농도로 용리되는 청색 분류물을 회수한다.
이어서 DiaionRHP 40의 사용으로 탈염하고 동결건조하여 7.0g(79%수율)의 청색 비결정 분말의 구리함유(아미도) N－[3－((S)－1´－페닐에틸아미노)프로필]－블레오마이신산을 수득한다.
증류수로 측정한 최고 자외선 흡수 및(E 1%/1㎝)는 각각 245mμ (121) 및 293mμ (119)이었다.
KBr－타블릿 중에서 측정한 IR 흡수극대(파수로, ㎝-1)는 3450, 2975, 2940, 1720, 1645, 1580, 1555, 1450, 1370, 1300, 1190, 1140, 1095, 1060, 1005, 980, 880, 765 및 700이다.
다른 물리화학적 특징물을 제 7 표에 표시한다.
전술한 방법에 동일한 방법으로(아미도) N－n－옥틸－블레오마이신산과(아미도) N－(3－미부틸아미노프로필)－블레오마이신산을 각각(아미도) N－n－옥틸블레오마이신 B2와(아미도) N－(3－디부틸아미노프로필)블레오마이신 B2로부터 수득한다.
이 산들의 물리화학적 특성들은 제 7 표에 표시한 바와 같다.
[표 7]
주석 :*1 “실리카겔 60 F 254 실라나이즈드R”(Merck Co.) ; 다른 혼합물(65 : 34v/v)로 측정한 아스테리스크에 의한 Rf 치는 제외한 메탄올 －6% 아세트산 암모늄용액 혼합물(60 : 40v/v)로 측정한다.
*2 Avicel SFR(FMC Co.) ; 포름산－아세트산－물(27 : 75 : 900v/v) ; 800V, 15분
공정 B.
10ml의 DMF에 공정 A에서 제조한 1.0g의 구리함유(아미도) N－[3－( (S)－1´－페닐에틸아미노)프로필]블레오마이신산과 1.71g의 HOBT를 용해시킨다.
실시예 1 의 공정 B에 동일한 방법으로 1.31g의 DCC를 사용하여 전술한 용액을 3시간 동안 340mg의 3－[N－3´－시클로옥틸메틸아미노)프로필－N－메틸아미노]프로필아민과 반응시켜서 축합제품을 생성시킨다.
실시예 1 에서와 같이 반응혼합물을 아세톤으로 처리하고 이어서 CM－ Se phatexR크로마토그래피로 정제하며 또 100ml의 앰버라이트RXAD－2의 관을 통과시켜 흡수시킨다.
흡수상을 500ml의 메탄올을 pH 4.5의 아세트산염 완충액에 계속적으로 첨가하여 메탄올 농도를 선형으로 증가시키게 하는 선형농도 구배방법으로 용리한다.
목적제품을 40 내지 50%의 메탄올 농도로 용리한다. 용출액을 위에서 설명한 DiaionRHP 40의 관(100mg)을 사용하여 탈염하고, 동결건조하여 980mg(83%수율)의 청색 비결정 분말의 3－[N－3´－(시클로옥틸아미노)프로필－N－메틸아미노]프로필아미노－(아미도) N－[3－((S)－1´－페닐에틸아미노)프로필]－블레오마이신(구리함유형)을 수득한다.
공정 C.
22ml의 증류수에 공정 B에서 제조한 980mg의 구리함유 3－[N－(3´－시클로옥틸메틸아미노)프로필－N－메틸아미노]프로필아미노－(아미도)N－[3－((S)－1´－페닐에틸)아미노프로필]－블레오마이신을 용해시킨다.
이 용액을 앰버라이트RXAD－2와 5% 수성 EDTA.2Na 용액을 사용하여 실시예 1 에서와 같이 구리 제거 처리를 한다.
관으로부터의 유출액을 동결건조하여 870mg(92%수율)의 무색 비결정 분말의 구리유리 3－[N－3´－시클로옥틸메틸아미노)프로필－N－메틸아미노]프로필아미노－(아미도) N－[3－((S)－1´－페닐에틸아미노)프로필]－블레오마이신 히드로클로라이드를 수득한다.
증류수에서의 측정으로 자외선 최고흡수 및(E 1%/1㎝)는 각각 291mμ 및(89)이다.
KBr－타블릿으로의 측정으로 IR 흡수극대(파수로, ㎝-1)는 3400, 2925, 1720, 1650, 1550, 1480, 1460, 1450, 1505, 1385, 1360, 1320, 1255, 1190, 1130, 1100, 1055, 1020, 980, 960, 880, 805, 760, 725 및 695이다.
다른 물리화학적 특성들은 제 2 표에 표시한 바와 같다.
전술한 것과 동일한 방법으로 제 2 표에 표시한 구리유리형 화합물 제20내지 63호들을 대응 출발물질들로부터 수득한다.
[실시예 3]
공정 A.
실시예 2 에서 기재한 것과 동일한 방법으로 실시예 1 에서 제조한 1.5g의 구리함유 디아미도블레오마이신 B2을 60g의 푸사리움 로세움(Fusarium roseum)의 배양균사와 750ml의 pH 7.5의 1/20M 인산 완충액의 균질 혼합물과 혼합한다.
이 혼합물을 37℃에서 21시간 동안 반응시킨다. 반응혼합물을 실시예 2 에서와 같이 처리하고 앰버라이트RXAD－2의 관(500ml용량)을 통과시켜 목적물질을 흡수시킨다.
관을 750ml의 증류수로 세척하고, 물－에탄올(4 : 1)로 용리하여 감압하에 농축되는 녹색 분류물을 회수한다(전체 750ml).
이 농축물을 pH 4.5인 1/20M 아세트산－아세트산 나트륨 완충액으로 평형된 CM－SephaedxRC－25(Na+형, Pharmacia Fine Chemicals Co.)로 충전된 60ml 용량의 관을 통과시킨다.
관을 증류수로 세척하고 유출액인 청색 분류물(전체 80ml)을 회수한다.
CM－SephadexR크로마토그래피를 반복한 후에 정제 청색 분류물을 농축시키고, 물－메탄올(1 : 4) 혼합물중의 SephadexRLH－20(Pharmacia Fine Chemicals Co.)+으로 충전된 1리터 용량의 관을 통과시킨다. 관을 물－메탄올(1 : 4)혼합물로 전개하여 청색 분류물을 회수하였다.
결합 청색 분류물을 감압하에 농축하고 동결건조하여 890mg(87%수율)의 청색 비결정 분말의 구리함유 디아미도블레오마이신산을 수득한다.
증류수에 측정한 자외선 흡수극대(E 1%/1㎝)는 각각 254mμ (143) 및 292mμ (144)이다.
KBr－타블릿의 측정으로 IR 흡수극대(파수로, ㎝-1)는 3450, 2975, 2940, 1720, 1640, 1560, 1465, 1420, 1380, 1280, 1190, 1140, 1100, 1060, 1020, 990, 880, 810 및 775이다.
제 2 표에 표시한 조건하에서 박층 크로마토그래피의 Rf치는 0.91*이고 전기이동의 Rm치는 0.49이다.
5ml의 디메틸포름아미드에 공정 A에서 얻은 500mg의 구리함유 화합물과 2,010mg의 HOBT를 용해시킨다. 이 같이한 용액과 3－((S)－1´－페닐에틸아미노)프로필아민을 실시예 1 에서와 같이 770mg의 DCC를 사용하여 21시간 동안 축합시킨다.
실시예 2 와 동일하게 반응혼합물을 아세톤으로 처리하고, CM－SephadexR크로마토그래피와 앰버라이트RXAD－2 크로마토그래피로 정제하여, 의 사용으로 탈염하고 동결건조하여 280mg(42%)와 청색비결정 분마인 구리함유 3－((S)－1´－페닐에틸아미노)프로필아미노－(아미도) N－[3－((S)－1´－페닐에틸아미노)프로필]－블레오마이신을 수득한다.
위에서 설명한 것과 동일한 방법으로, 3－(3－n－부틸아미노프로필아미노)프로필아미노－(아미도)－N－[3－(3－n－부틸아미노프로필아미노)프로필[－블레오마이신과 3－{N－3－[2－(p－클로로페닐)에틸아미노]프로필－N－메틸아미노)프로필아미노－(아미도) N－[3－(3－(p－클로로페닐 에틸아미노)프로필－N－메틸아미노프로필]－블레오마이신을 3－(3－n－부틸아미노프로필아미노)프로필아민 및 N－[N－(3－아미노프로필)－N－메틸아미노프로필]－N－[2－(p－클로로페닐)에틸]아민을 사용하여 각각 수득한다.
공정 C.
8ml의 증류수에 공정 B에서 얻은 280mg의 구리함유 3－((S)－1´－페닐에틸아미노)프로필아미노－(아미도) N－[3－((S)－1´－페닐에틸)아미노프로필]－블레오마이신을 용해한다.
이 용액을 앰버라이트RXAD－2 및 5% EDTA.2Na 수용액을 사용하여 실시예 1 에서와 같은 구리 제거처리를 한다.
관으로부터의 유출액을 동결건조하여 250mg(92%수율)의 백색 비결정 분말인 구리유리 3－((S)－1´－페닐에틸아미노)페닐아미노－(아미도) N－[3－((S)－1´－페닐에틸아미노)프로필]－블레오마이신을 수득한다.
KBr－타블릿 중의 측정으로 IR 흡수극대(파수로, ㎝-1)는 3370, 2875, 1940, 1715, 1660, 1565, 1500, 1455, 1385, 1320, 1255, 1190, 1140, 1100, 1060, 1020, 970, 920, 880, 805, 760, 730 및 695이다.
다른 물리화학적 특성들은 제 2 표에 표기한 바와 같다.
상기한 바와 유사한 방법으로 공정 B에 기술된 다른 화합물들은 각각 구리－유리형으로 전환된다.
이 화합물들의 물리화학적 특성들은 제 2 표에 표시한 바와 같다.
[실시예 4]
100ml의 메탄올에서의 10.22g의 3－아미노프로필디메틸아민을 12ml의 빙상 아세트산으로 중화하고 또 100g의 벤즈알데히드와 혼합한다.
교반한 전술 혼합물에 8.38g의 시아노보로수소화나트륨을 분할 첨가한다.
혼합물을 16시간 동안 실온에서 반응시킨다.
반응혼합물을 농축 염산으로 pH 1로 조절하고 감압하에 증류에 메탄올을 제거한다. 잔류물을 200ml의 물과 200ml의 클로로포름으로 처리하였다.
수성층을 분리하고 200ml의 클로로포름으로 추출하여 벤즈알데히드를 제거한다.
수성층을 수산화나트륨으로 pH 12로 조절하고 200ml의 클로로포름으로 두번 추출한다. 클로로포름 추출물을 황산 나트륨으로 건조하여 감압하에 증류로 용매에서 유리시켜서 26g(92%수율)의 [3－(N, N－디메틸아미노)프로필]－디벤질아민을 수득한다.
위에서 얻은 아민을 100ml의 아세토니트릴로 용해하였다. 교반한 전술 용액에 100ml의 아세토니트릴에서의 22.25g의 N－(3－브로모프로필)프탈아미드 용액을 적가한다.
혼합물은 박층 크로마토그래피로 확인하여 할로겐화물이 보이지 않을 때까지 18시간 동안 실온에서 교반한다.
반응혼합물은 감압하에 증류로 그 아세토니트릴을 제거하였다.
잔류물을 20ml의 6N 염산으로 용해하고 8시간 동안 110℃에서 가열하여 가수분해한다.
가수분해물 용액을 냉각하고 여과로 침전 프탈산을 제거하고 건조되게 증발시켰으며 증류수로 용해하고 이온교환수지 DowexR－1(Cl형 279ml 용량)의 관을 통과시킨다.
유출액을 감압하에 건조되게 증발시켜서 43.7g의 N－{3－[N－(3－아미노프로필)－N, N－디메틸아미노]프로필}디벤질아민트리히드로클로라이드를 수득한다.
이 화합물 PMR 스펙트럼은 중수에서의 측정으로 다음의 시그널을 보인다 :δ (ppm)=2.0－2.7, 4H(m) ; 2.9－3.8, 8H(m) ; 3.3, 6H(s) ; 4.6, 4H(m) ; 7.7, 10H(s) (괄호 안의 m 및 s들은 각각 다중항과 단일항을 의미한다)이 시그널들은 위에서 표시한 화학구조를 지적한다. 다른 물리적화학적 특성들은 제 8 표에 표시한 바와 같다. 위에서 설명한 것과 동일한 방법으로 N－{3－[N－(3－아미노프로필)－N, N－디에틸아미노]프로필}디벤질아민트리히드로클로라이드를 출발물질로 사용한 3－아미노프로필디에틸아민으로부터 수득한다.
물리화학적 특성들은 제 8 표에 표시한 바와 같다.
[실시예 5]
180ml의 물에 150g의 비스(3－아미노프로필)메틸아민을 그리고 이어서 53g의 트리에틸아민을 용해한다. 이 용액에 얼음에서 냉각하고 교반하면서 200ml이 디옥산 중에서의 83g의(1/3당량)의 4, 6－디메틸－2－4차－부톡시카르보닐티오피리미딘 용액을 적가한다.
혼합물을 5시간 동안 실온에서 반응시킨다.
반응혼합물에서 디옥산과 트리에틸아민을 감압하에서의 증류하여 제거한다.
잔사를 6N 염산으로 pH 2를 조절하고 클로로포름으로 세척한다. 수성층은 수산화나트륨으로 pH 13.5로 조절하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 증류하여 용매에서 유리하고 60g(24%수율)의 (3－4차－부톡시카르보닐아미노프로필)－(3－아미노프로필)메틸아민(BOC－APMP)을 수득한다.
130ml의 메탄올에 위에서 얻은 BOC－APMP를 용해한다.
이 용액에 얼음으로 냉각하고 교반하면서 69g(2당량)의 시클로옥탄카르복시알데히드와 20ml의 메탄올에서의 10g의 시아노보로수소화나트륨(NaBH3CN)의 용액을 첨가한다.
이 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한다.
반응이 종료된 후에 30ml의 6 N 염산을 반응혼합물에 첨가하여 과잉 환원제를 분해하고 동시에 4차－부톡시기를 제거한다.
이 혼합물은 감압하에 증류로 그 메탄올을 제거하고 400ml의 증류수와 혼합하였으며 300ml의 클로로포름으로 추출하여 잔료 알데히드를 제거한다.
수성층을 수산화나트륨으로 pH 13.5로 조절하고 또, 200ml의 클로포름으로 두번 추출한다.
목적제품을 함유한 클로포름층을 황산나트륨으로 건조하고 또 감압하에 증류하여 그 클로로포름을 제거한다.
잔사를 100ml의 증류수와 50ml의 농축 염산과 혼합하고 증발시켜서 건조하여 66g(71%수율)의 N－{3－[N－(3－아미노프로필)－N－메틸아미노]프로필}시클로옥틸아민 트리히드로클로라이드를 수득한다.
전술한 제품의 PMR 스펙트럼은 증수에서 측정한바 다음의 시그널들을 보인다 : δ(ppm)=1.2－2.3, 15H(m) ; 2.0－2.8, 4H(m) ; 3.0－3.9, 10H(s) ; 3.25, 3H(m) (이중에서 m 및 s들은 앞에서 정의한 바와 같다)
이 시그널들은 앞에서 표시한 바와 같은 화합물의 화학구조를 지적한다.
다른 물리화학적 특징들은 제 8 표에 표시된 바와 같다.
위에서 설명한 것과 동일한 방법으로, N－{3－[N－(3－아미노프로필)－N－메틸아미노]프로필}－p－시아노벤질아민트리히드로클로라이드(81%수율)와 N－{3－ [N－(3－아미노프로필)－N－메틸아미노]프로필}－2－(p－클로로페닐)에틸아민트리히드로클로라이드(51%수율)를 각각 p－시아노벤즈알데히드와 p－클로로페닐아세트알데히드로부터 수득한다.
이 화합물들의 물리화학적 특징들은 제 8 표에 표시한 바와 같다.
[실시예 6]
300ml의 메탄올에서의 실시예 5의 제일공정으로 얻은 14.90g의 BOC －A PMP를 빙상 아세트산으로 pH 6.4로 조절한다.
얼음에서 냉각시킨 전술한 용액에 77.30g(4당량)의 3, 4－디벤질톡시벤즈알데히드와 5.0g의 NaBH3CN을 차례로 첨가한다.
이 혼합물을 실온이 되게 하고, 이어서 96시간 동안 교반하였으며 또 그 메탄올을 감압하에 증류로 제거한다.
잔류물을 200ml의 증류수로 회석하고 200ml의 클로로포름으로 두번 추출한다.
클로로포름층을 겹합하고 황산나트륨으로 건조하며 100ml가 되게 농축하여 미리 클로로포름으로 세척한 1, 200ml 용량의 실리카겔관을 통과시켜서 목적화합물이 관에 흡수시킨다.
흡수상을 메탄올 농도를 점차로 증가시키면서 클로포름－메탄올의 혼합물로 용리한다.
목적제품을 클로로포름 대 메탄올의 비가 97 : 3에 도달하는 단계에서 용리한다.
목적화합물을 함유하는 용출액 분류물을 결합하고 감압하에 농축하여 기름형의 31.43g의 1－[N－(3－4차－부톡시카르보닐아미노프로필)－N－메틸아미노]－3－[비스(3, 4－디벤질록시벤질)아미노]프로판을 수득한다.
78.6ml의 디클로로메탄에서의 전술한 기름의 용액에 얼음에서 냉각하고 교반하면서 30분 이상 78.6ml의 트리플루오로아세트산(TFA)을 적가한다.
이 혼합물을 0℃에서 1.5시간동안 반응시킨다. 욕(bath)의 온도를 25℃로 상승시키고 그 용매를 감압하에 증류하여 제거하고 잔류물을 200ml의 증류수와 50ml의 5 N 수산화나트륨 수용액과 혼합하고 500ml의 클로로포름으로 추출하여 3－{N－N－메틸－N－[3´－비스(m,p－디벤질톡시벤질)아미노프로필]아미노}}프로필아민(약자로 MDD－아민)을 회수한다. 수성층을 다시 100ml의 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 결합하고 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 그 클로로포름을 제거하여서 26.30g의 조기름(crude oil) MDD－아민을 얻었다.
정제목적으로 이 조기름을 다음의 방법으로 실시한 앰버라이트RXAD－2(2, 000ml 용량)로 처리한다.
조기름을 75ml의 메탄올로 용해시켜 이 용액을 750ml의 4% 아세트산 칼륨 수용액－2% 수성 아세트산(1 : 1)완충액과 혼합한다.
이 같이 한 현탁액을 전술한 관을 통과시켜서 목적제품을 관에 흡수시킨다.
전술한 완충액을 전술한 관을 유출하게 하고 메탄올을 메탄올 농도를 증가하게끔 첨가한다.
목적제품(MDD－아민)은 완충액－대－메탄올 비가 15 : 85가 될 때에 용리된다는 것을 알게 된다.
목적제품을 함유한 분류물은 그 메탄올을 감압하의 증류로 제거하고 이어서 5N 수산화나트륨 수용액으로 pH 13으로 조절하며 또 각각 300ml의 클로로포름으로 세번추출 한다.
클로로포름층을 결합하고 황산나트륨으로 건조하여 감압하의 증류로 클로로포름을 제거하고 인산펜톡시드로 건조하여 기름형의 21.08g(46.2%수율)의 MDD －아민(유리염기)을 수득한다.
물리 화학적 특성들은 제 8 표에 표시한 바와 같다.
[표 8]
주석 : *1. 괄호안의 m, t 및 s는 단일항, 삼중항 및 다증항을 각각 의미한다.
*2. 알라닌의 비교 이동도가 박층 전기이동에서 1.0일 때의 비교이동도 [Avicel SFR(FMC Co. ), 포름산－아세트산－물(27 : 75 : 900v/v), 800v, 6분].
*3. 박층 크로마토그래피 : 살리카겔 60F 254(Merck Co.), 메탄올 －10 % 아세트산 암모늄 수용액－10% 수성 암모니아(1 : 1 : 1 v/v), 닌히드린 발색반응.
*4. 메탄올－10% 아세트산 암모늄 수용액－10% 수성 암모니아(10 : 1 : 1 v/v).
Claims (15)
- 일반식(VI)의 화합물 또는 그 카르복실기 반응성 유도체를 일반식(VII) 또는 (VIII)의 아민과 축합시키고 필요에 따라 축합생성물로부터 구리를 제거하여, 일반식 (I)의 아미도(N)－치환 블레오마이신 또는 그 염을 제조하는 방법.
위의 식에서 BM은 블레오마이신 골격 부분이고 ; X는 (1)탄소수 1내지 18의 알킬, (2)탄소수 1내지 12의 아미노알킬, (3)치환체로서(a)1내지 3의 할로겐원자, (b)1또는 2의 페닐기, (c)인돌릴기, 또는 (d)산소, 황 또는 질소원자를 함유한 5 또는 6원복소환기, (a)내지 (d)의 치환기를 가진 저급알킬(이 치환기들 중에서 페닐 또는 인돌릴기는 또한 할로겐원자 또는 저급알콜시기로 치환될 수 있다), (4)X1－(저급) 알킬[X1은또는
이고,
X2는 수소원자, 저급알킬 또는 벤질이며, X3는 (a) 저급알킬, (b)페닐(저급) 알킬, 또는 (c)페닐 또는 할로페닐기로 치환될 수 있는 모노－또는 디－(저급) 알킬아미노(저급) 알킬이고, X4는 (a)저급알킬 또는 (b)페닐(저급)알킬이], (5)나프틸, (6)티아졸릴, 또는 (7)N－페닐(저급)알킬피페라진일을 표시하며 ; R은 블레오마이신의 말단아미노 잔기를 표시하고 ; R0은 히드록시기 또는 블레오마이신의 말단 아미노잔기를 표시하며, 또 X0는 히드록시기 또는 일반식 －NH－X의 기(X는 상기한 바와 같음)를 표시하되, R0및 X0의 어느 하나는 히드록시기이다. - 제1항에 있어서, 일반식의 X가 탄소수 3내지 12의 알킬 또는 치환기로 (a)1내지 3개의 할로겐원자, (b)1또는 2개의 페닐기, (c)인돌릴기, 또는(d)황 또는 질소원자를 함유하는 5 또는 6원자의 복소환기 가진 저급알킬(이 치환기들 중에서, 페닐 또는 인돌릴기는 할로겐원자 또는 저급알콕시기로 치환될 수 있음)인 (아미도) N－치환 블레오마이신 또는 그 염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 일반식의 X가 탄소수 3내지 9의 알킬, 트리할로(저급) 알킬, 탄소수 2내지 12의 아미노알킬, 페닐, 저급알킬, 할로페닐(저급)알킬, 디페닐(저급)알킬, 메톡시인돌릴, 피리딜(저급)알킬, 피페라진일(저급)알킬, X1－저급알킬[X1은또는
이고,
X2는 수소원자, 저급알킬 또는 벤질이며, X3는 저급알킬, 페닐(저급)알킬 또는 페닐 또는 할로페닐기로 치환될 수 있는 모－또는 디－(저급) 알킬아미노(저급) 알킬이고, 그리고 X4는 저급알킬 또는 페닐(저급)알킬], 티아졸릴, 또는 N－페닐(저급) 알킬피페라진일인(아미도) N－치환 블레오마이신의 제조방법. - 제1항에 있어서, X1－(저급) 알킬이 모노－또는 디－(저급) 알킬아미노(저급) 알킬아미노(저급) 알킬, 페닐(저급) 알킬아미노(저급) 알킬, 디(저급) 알킬아미노(저급)알킬, N－[할로페닐(저급) 알킬아미노(저급) 알킬]－N－(저급) 알킬아미노(저급) 알킬, 또는 N－(저급) 알킬－N－페닐(저급) 알킬－N－[디페닐(저급) 알킬아미노(저급) 알킬] 아미노(저급) 알킬인(아미노) N－치환 블레오마이신 또는 그 염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 일반식 H－R의 아민이 반응에 참여하는 아미노기에 부가해서 염기성 기를 가진 지방족 일차아민인(아미도) N－치환 블레오마이신 또는 그 염의 제조방법.
- 제5항에 있어서, 염기성 기를 가진 지방족 일차아민이 －페닐에틸아미노프로필아민, 부틸아미노프로필아민, 또는 NH2－(CH2)3－A´－(CH2)3－B´ {A´는또는
(R10는 저급 알킬이고 또 R11는 저급알킬 또는 벤질)이고, B는[R12는 페닐기에 하나 또는 그 이상의(a) 할로겐원자, (b)시아노기, 또는 (c)벤질톡시기를 가진 페닐(저급) 알킬, 또는 탄소수 5내지 13의 시클로알킬기로 치환되는 저급 알킬이고 ; R13가 수소원자 또는 탄소수 1 또는 2개의 벤질톡시기로 치환될 수 있는 벤질기]}인(아미도) N－치환 블레오마이신 또는 그 염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, X가 이소프로필, 1－페닐에틸아미노프로필, 디에틸아미노－1－메틸부틸 또는 디부틸아미노프로필아미노프로필이고 또 일반식 H－R의 부틸아미노프로필아미노프로필이고 또 일반식 H－R의 아민이 1－페닐에틸아미노프로필아민, N－(저급) 알킬－N－(할로벤질아미노프로필) 아미노프로필아민 또는 n－부틸아미노프로필아미노프로필아민인(아미도) N－치환 블레오마이신또는 그 염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, X가 탄소수 3내지 10의 알킬, 벤질, 1－페닐에틸아미노프로필, 디－n－부틸아미노프로필, n－부틸아미노프로필아미노프로필, N－메틸－N－벤질－N－(디벤질아미노프로필) 아미노프로필, 또는 N－메틸－N－(할로페닐에틸아미노프로필) 아미노프로필이고 ; R0가 히드록실이며 ; 그리고 일반식 H－R의 아민이 N－메틸－N－(할로페닐에틸아미노프로필) 아미노프로필아민, N－메틸－N－벤질－N－(디벤질아미노프로필)아미노프로필아민, N－메틸－N－[비스 m, P－디벤질톡시벤질)아미노프로필]아미노프로필아민, N, N－디에틸－N－(디벤질아미노프로필)아미노프로필아민, N－메틸－N－(시클로옥틸메틸아미노프로필)아미노프로필아민 또는 N－메틸－N－(시아노벤질아미노프로필)아미노프로필아민인(아미도) N－치환 블레오마이신 또는 그 염의 제조방법.
- 제8항에 있어서, X가 1－페닐에틸아미노프로필이고 ; 일반식 H－R의 아민이 3－{N, N－디메틸－N－[3－(디벤질아미노)프로필]아미노}프로필아민이며, 그리고 (아미도) N－치환 블레오마이신이 3－{N, N－디메틸－N－[3－(디벤질아미노)프로필]아미노} 프로필아미노－(아미도) N－[3－((S)－1´－페닐에틸)아미노프로필]블레오마이신인(아미도) N－치환 블레오마이신 또는 그 염의 제조방법.
- 제8항에 있어서, X가 1－페닐에틸아미노프로필이고 ; 일반식 H－R의 아민이 3－{N－메틸－N－[3´－비스(m, P－디벤질톡시벤질)아미노프로필]아미노}프로필아민이며 ; 그리고(아미도) N－치환 블레오마이신이 3－{N－메틸－N－[3´－비스(m, P－벤질옥시벤질)아미노프로필]아미노}프로필아미노－(아미도) N－옥틸)블레오마이신인(아미도) N－치환 블레오마이신 또는 그 염의 제조방법.
- 제8항에 있어서, X가 옥틸이고 ; 일반식 H－R의 아민이 3－{N, N－디메틸－N－[3－(디벤질아미노)프로필]아미노}프로필아민이고 또 (아미도) N－치환 블레오마이신이 3－{N, N－디메틸－N－[디벤질아미노)프로필]아미노}프로필아미노－(아미도) N－[3－((S)－1´－페닐에틸)아미노프로필]블레오마이신인(아미도) N－치환 블레오마이신 또는 그 염의 제조방법.
- 제8항에 있어서, X가 옥틸이고 ; 일반식 H－R의 아민이 3－{N－메틸－N[3´－비스(m, P－디벤질톡시벤질 아미노)프로필]아미노}프로필아민이며, 그리고 (아미도) N－치환 블레오마이신이 3－{N－메틸－N－[3´－비스(m, P－벤질톡시벤질)아미노프로필]아미노}프로필아미노－(아미도) N－(옥틸) 블레오마이신인(아미도) N－치환 블레오마이신 또는 그 염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 극성용매가 축합매질로서 사용되는 (아미도) N－치환 블레오마이신－ 또는 그 염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 축합을 물, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물중에서 선택된 용매 중에서 실시하는(아미도) N－치환 블레오마이신 또는 그 염의 제조방법.
- 일반식(X)의 화합물을 가수분해 하고 보호기를 제거하여 일반식(IX)의 화합물을 제조하는 방법.NH2-(CH2)3-A′-(CH2)3-B′ (Ⅸ)Y-(CH2)3-A′-(CH2)3-B′ (Ⅹ)위의 식에서, A´는또는
(여기서 R10및 R11는 각각 저급알킬 또는 벤질)를 표시하고, 또 B는 디[페닐(저급) 알킬]아미노, 시아노페닐(저급) 알킬아미노, [C5－13－시클로로알킬－치환(저급) 알킬]아미노 또는 비스[디벤질톡시페닐(저급) 알킬]아미노기를 표시하며, Y는 보호된 아미노기이다.
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