JPS624297A - 新規糖類、その製法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、糖類、その製法、それを含む医薬組成物、
および医薬としての用途に関するものである。

〔発明の記載〕

詳述すると、この発明は、式（１） 〔式中、Ｒ＋’　、Ｒ２′　、Ｒ３’　およびＲ４′　
は、独立して、水素または所望により置換されていても
よいアシル基、ｗ、ｘｌｙおよびＺは、独立して、酸素
またはイミノを表わす。

但し、 ａ）Ｒ％　、Ｒ２′　、Ｒ３′　およびＲ４′　のうち
少なくとも１つは所望により置換されていてもよいアシ
ル基であり、 ｂ）ＺおよびＸがイミノでＷおよびＹが酸素の場合、α
）Ｒ３′　およびＲ４°が同一で（Ｒ）−３−ヒドロキ
シテトラデカノイルであるか、またはＲ４′　が（Ｒ）
−３−ドデカノイルオキシテトラデカノイルでＲ３′　
が（Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテトラデカノイ
ルの場合には、ＲＩ′　およびＲｘ’　は同時に（Ｒ）
−３−ヒドロキシテトラデカノイルではなく、β）Ｒ，
’　およびＲ３′が水素でＲ４’が（Ｒ）−３−ヒドロ
キシテトラデカノイルの場合には、Ｒ２′　は水素また
は（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカノイルではなく、 γ）他の基が水素の場合には、Ｒ３′　は基−（ＣＯ）
　ｔ　　ＣＨｔ　　（ＣＨＯＨ）　４ＣＨｔ　ＯＨでは
ない〕 で示される新規化合物の遊離形または酸付加塩形を提供
するものである。

またこの発明は、式（ＩＩ） 〔式中、ＷおよびＺは前記の意味、 ｌλ、″およびＲ４″は水素を除いたＲ１およびＲ４の
定義と同じ意味、 Ｕはウリジンを表わす〕 で示される化合物を、式（ＩＩＩ） 〔式中、〉−および）′は前記の意味、１１１″および
Ｒ，”’Ｊ後記のＲ３およびＲ２の意味である。

但し、これら２つの置換基のうち少なくとも１つは所望
により置換されていてもよいアシル基であり、Ｘまたは
Ｙがイミノの場合、イミノ基に結合する置換基Ｒ１″ま
たはＲ，″は水素ではない〕と酵素的に結合させ、所望
ならば、生成物を加水分解して対応する式（ｒａ）（こ
こで、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび／またはＷが酸素のときＲ１，
Ｒ４、Ｒ１および／またはＲ４は水素である〕の化合物
とし、または、所望ならば、生成する化合物をアシルア
ミダーゼ反応に付して式（Ｉａ）（ここで、Ｘ、Ｙ。

Ｚおよび／またはＷがイミノのときＲ３、Ｒ７、Ｒ５お
よび／またはＲ４は水素である〕の化合物を得、式（Ｉ
　ａ）の化合物を遊離形または酸付加塩形で採取するこ
とからなる、式（Ｉａ） 〔式中、ｘ、ｙＳｗおよびＺは前記の意味、Ｒ３、Ｒ３
、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または所望により
置換されていてもよいアシル基を表わす。

但し、Ｒ１、Ｒｔ１Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１
つは所望により置換されていてもよいアシル基である〕 で示される化合物の遊離形または酸付加塩形の製法を提
供するものである。　酵素的縮合は、例えば緩衝系中、
例えばｐｉ（’７のトリス緩衝液中で行なうことができ
る。反応は室温または昇温下、例えば３０℃で実施でき
る。ダラム隠性菌、好ましくはエシェリヒア・コリ（Ｅ
、　Ｃｏ１１）の株から得た製品〔レッゾ、ジャーナル
・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｂｉ
ｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　）２５９巻（１９Ｂ４年）４８５
２頁〕を酵素抽出物として使用できる。目的とする酵素
の過剰生産のための遺伝子操作で誘導された菌株が好ま
しい。

所望により行なう加水分解は、文献記載の方法と同様に
して実施できる。

アシルアミダーゼ反応は、ベレー等、ジャーナル・才ブ
・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ。

Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　）２５７巻（，１９８２年）
１０２２２頁記載の方法と同様の方法で実施できる。

この発明の方法の生成物は、公知方法にしたがって反応
混合物中から分離し、所望により精製することができる
。

式（Ｉ　ａ）および（Ｉ［Ｉ）の化合物は、遊離形でも
、適合する場合には酸青加塩形でも存在し得る。遊離形
は常法により塩形に変換でき、その逆も可能である。

Ｒｏ、Ｒ８、Ｒ３およびＲ４は同一であるのが好ましい
。これらは、好ましくは水素、または炭素原子数例えば
４〜２０、好ましくは１２〜１６、特に１４のアシル基
である。これらは、例えば、３位が前記のようにヒドロ
キシ、アセトキシまたはアシルオキシ基で置換されてい
てもよい。３位炭素原子の配置は（Ｒ）でも（Ｓ）でも
よい。すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、アキ
ラル形、（Ｒ）形、（Ｓ）形またはラセミ形の何れで式
（Ｉ　ａ）の化合物中に存在してもよい。これは、式（
ＩＩ）、（Ｉ）および（ＩＶ）の化合物についても同様
である。配置は、この発明の方法中で変化しない。すな
わち、出発原料として（１）、（Ｓ）またはラセミ形化
合物を用いると、対応する（Ｒ）、（Ｓ）またはラセミ
形の目的化合物が得られる。

式（Ｉ　ａ）において好ましい化合物は、Ｒ３、Ｒ２、
Ｒ３およびＲ４が所望により置換されていてもよいアシ
ル基のものである。また、好ましい式（Ｉ　ａ）の化合
物は、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ３および／またはＲ４が水素なら
ばＹ、Ｘ、Ｗおよび／またはＺが酸素のものである。

式（Ｉ　ａ）の化合物は、酸付加塩の形で得るのが好ま
しい。水溶性向上のためには、新水性塩基化合物、例え
ばトリス（ヒドロキシメチル）アミノエタンまたはＬ−
リジンを用いるのが好ましい。

式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ［Ｉ）の化合物と活性化
ウリジン−５゛−モノホスフェートの反応により公知の
方法で得ることができる。

式（Ｉ）において、 ａ）Ｙが酸素でＸがＮＨ（但し、 α）Ｒ１″が（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカノイル
のときＲ２″は（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカノイ
ルまたは（Ｒ）−３−ヘキサデカノイルオキシテトラデ
カノイルではなく、β）Ｒ１″は水素ではなく、 γ）Ｒ１″およびＲ７″は同時にアセチルまたは基−Ｃ
ｏ（ＣＨ，）、。ＣＨ３ではない）であるか、ｂ）Ｙお
よびＸが酸素であるか、またはｃ）ＹがＮＨでＸが酸素
（但し、 ２つの置換基のうち少なくとも１つはアシル基であり、 ＸまたはＹがイミノの場合、イミノ基に結合する置極基
Ｒ１″またはＲ２″は水素ではない）である、 化合物は新規であり、この発明の一部をなす。

式（ＩＩＩ）の化合物は、 ａ）式（ｌｎａ） 〔式中、Ｒ１″およびＲ２″は前記の意味、Ｘ′および
Ｙ′は酸素であるか、またはＹ′はイミノでＸ′は酸素
である〕 で示される化合物を製造するため、式（ＩＶ）ＲｔＲ… 〔式中、Ｒ１″、Ｒ７“、Ｘ′およびＹ′は前記の意味
、 Ｒは保護基である〕 で示される化合物の非保護ヒドロキシ基を保護されたホ
スフェートエステル基に変換するか、ｂ）式（［［ｂ） 〔式中、Ｒ３″およびＲ７″は前記の意味〕〔式中、Ｒ
７″およびＲは前記の意味、Ｒ′は保護基である〕 で示される対応化合物をアシル化し、ついで保護基を脱
離することからなる方法によって製造することができる
。

方法ａ）は、例えば、式ＣＴＶ）の化合物を不活性溶媒
、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテルに溶
かし、低温、例えば−７０℃で、ヘキサノのような脂肪
族炭化水素中に入れたプチルリヂウムと反応さＵ゛、つ
いでジベンジルポスホロクロリデートを加えることによ
り行なわれる。生成物は、公知方法にしたがって反応混
合物中から分離し、所望により精製することができる。

ホスフェート残基の遊離水酸基は、例えばベンジルによ
り保護される。保護基の脱離も、公知方法にしたがって
行なうことができる。例えば、保護基は常法により酸性
条件下で、例えば水性酸（イオン交換剤）を用いて、ま
たは水素添加分解により脱離することができる。

方法ｂ）は、例えば式（Ｉ［Ｉｃ）の化合物を不活性溶
媒、例えばメチレンクロリドのような塩素化炭化水素中
に、アシル化剤と共に溶かし、適宜ジシクロへキシルカ
ルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジンを加え
、低温、例えば約４℃で反応させることにより行なわれ
る。生成物は、公知方法にしたがって反応混合物中から
分離し、所望により精製することができる。ついで、存
在する保護基を公知方法により除去する。

保護基としては、糖類化学で広く保護に用いられる任意
の基を用いることができる。例えば、両Ｒ置換基が一緒
になってベンジリデンまたはイソプロピリデンであって
もよい。また、ホスフェート部分の保護基としては、ベ
ンジルのような公知の保護基を用いることができる。

式（ＩＩ［ｃ）の化合物は新規であり、下記反応式にし
たがって製造することができる。

（ＩＩＩ　ｃ） （ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル）式（ＩＶ）
の化合物は、下記反応式にしたがって製造することがで
き、各反応式中の反応に関与しないヒドロキシ基は適宜
保護しておくことができる。

置換基の意味は下記の通りである。

Ｒ，Ｒ’　＝保護基 Ｒｓ　＝共に独立してＲ１、Ｒ２、Ｒ１またはＲ４につ
いて定義した意味 Ａｃ＝アセチル ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル１、式（ＩＶａ
）の化合物の製造 ２　式（ＩＶｂ）の化合物の製造 （＋ｖｂ） ３、式（Ｉｔ／ｃ）の化合物の製造 特定の出発原料の製造法を具体的に記載しない場合、そ
れは公知であるかまたは常法によりもしくは実施例の記
載と同様にして製造される。

〔実施例〕

以下、実施例によりこの発明を説明する。温度はすべて
セ氏である。ＥＤＴＡはエチレンジアミンテトラ酢酸、
ＤＴＡは１．４−ジチオエリスリット、ＵＤＰはウリジ
ンホスフェート、トリスはトリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタンを示す。

実施例１ ６−．０−［２−デオキシ−５−０−（（ｒ（）−３〜
ヒドロギシテトラデカノイル）−２−（（Ｒ１３−ヒド
ロキンテトラゾカッイルアミド〕−β−Ｄ−グルコビラ
ノンルー２，３−ジー０−　Ｃ（Ｒ）−３−ヒドロキノ
テトラデカノイル）ｉ−０−ポスホノーα−Ｄ−グルコ
ピラノース ＵＤＰ−２−デオキシ−３−０−（（Ｒ）−３−ヒドロ
キシテトラデカノイル）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキ
シテトラゾカッイルアミド〕−α−Ｄ−グルコビラノー
ス２．０３ｘｇおよび２，３−ジー０−［：（Ｒ）−３
−ヒドロキシテトラデカノイル）−１−０−ホスホノ−
α−Ｄ−グルコビラノース１．４２ｍ９（共にトリス塩
の形）を、０．２スＭ−ＥＤＴＡおよび０．２ｘＭ・Ｄ
ＴＥと共にｌＯ肩Ｍトリス緩衝液 （ｐＨ７）に溶かし、酵素抽出物６０μｇと３０゛でイ
ンキュベートした。

酵素抽出物は次のようにして製造できる。

エシェリヒア・コリ（Ｅ、　　Ｃｏ１１）Ｊ　Ｂ　１１
０４をＬブロス中で培養する（前培養＋アンピシリンｌ
Ｏμ９／ＲＱ、３０°−夜。主培養は撹拌インキュベー
ター中、３０°、ＯＤ　ｓｓａｎｍ＝　０　、１から始
めてＯＤ　、ｓｏｎｍ＝　１まで）。細胞をｔｏ、５ｏ
ｏ９（１０分／４°）で遠心して集め、ペレットをｌＯ
ＩＭ）リス緩衝（ｐＨ７，０）＋０．２ｉＭ−ＥＤＴＡ
および０．２Ｍ−ＤＴＥに懸濁し、再び遠心（６０００
’ｌ？、１０分／４°）する。ついで、ペレットを上記
緩衝液に再懸濁し、超音波でフラグメント化する（５Ｘ
２０秒／３０秒停止、１２０ワツト）。

細胞フラグメントを遠心（１２０００？、１０分／４°
）で分け、溶液を超遠心（１５０，０００９，９０分／
７°）する。上清の上部２／３を採取する。

このフラクションを硫安分画沈澱に付す。１０−４０％
硫安域を用いる。得られるペレットを上記緩衝液に懸濁
する。

反応終了後（薄層クロマトでチェック）、溶液をくえん
酸でｐＨ２にし、遠心する。ペレットをクロロホルム／
メタノール／酢酸／水（６５／１５１５／２）に懸濁し
、上記液を溶離液としてシリカゲル・クロマトグラフィ
ーにかける。生成物を含むフラクションを集め、有機溶
媒がなくなるまで濃縮し、残部を凍結乾燥する。凍結乾
燥物をテトラヒドロフラン／水（８／２）に溶かし、ト
リス形陽イオン変換樹脂を用いて上記溶媒中でトリス塩
に変換する。テトラヒドロフランを留去し、残渣を凍結
乾燥する。ＣＲＴ値は何れもシリカゲルプレート上で測
定したものである。）Ｒｆ（クロロホルム／メタノール
／酢酸／水＝６５／２５１５１５）＝０．４８ 実施例２ ６−０−［：２−デオキシ−５−０−（（Ｒ））−３−
ヒドロキシテトラデカノイル）−２−（（Ｒ）−３−ヒ
ドロキシテトラゾカッイルアミド〕−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル〕−２−デオキシ−５−０−Ｃ（Ｓ）−ヒドロ
キシテトラデカノイル）−２−（に）−３−ヒドロキシ
テトラゾカッイルアミド）−１−０−ホスホノ−α−Ｄ
−グルコビラノース ２−デオキシ−５−０−（（Ｓ）−３−ヒドロキシテト
ラデカノイル）−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラ
ゾカッイルアミド）−１０−ホスホノ−α−Ｄ−グルコ
ビラノースのｌＯ肩Ｍトリス／Ｉ−（Ｃ１２緩衝液（ｐ
Ｈ７Ｘ０．２ｘＭ−ＥＤＴＡと０．２ｘＭ−ＤＴＰを加
える）中５ｉＭ溶液２０容量部、ＵＤＰ−２−デオキシ
−５−０−Ｃ（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカノイル
）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラゾカッイルア
ミド〕−α−Ｄ−グルコビラノースの上記緩衝液中５Ｊ
ｌ１Ｍ溶液２０部、および１００扉Ｍトリス／ＨＣＱ緩
衝液（ｐｌ−１７）（２ｉＭ−ＥＤＴＡと０．２次Ｍ・
ＤＴＥを加える）２０部を、ＩＯ肩Ｍトリス／Ｉ−（Ｃ
Ｑ緩衝液（ｐＨ７）（２ＩＩＩＭ−ＥＤＴＡと０．２ｉ
Ｍ−ＤＴＥを加える）２０部と、ｌ　ＯｍＭト’Ｊス／
Ｈ（Ｊ！緩衝液（ｐＨ７）（２Ｊ！Ｍ−ＥＤＴＡ１２１
１Ｍ−ＤＴＥおよび０．１％トリトンＸ−１００を加え
る）に入れた酵素製品（実施例１記載のように製造）４
０部と、３０゛で８時間反応させる（トリトンＸ−１０
０の最終濃度は０．１％に調整）。反応混合物を凍結乾
燥し、分子量による分離用クロマトグラフィー（セファ
デックスＬＨ２０Ｘ溶離剤：ピリジン／酢酸／水＝９８
／ｌ／Ｉ）に用いる溶離剤の当初量の約１／３に溶かし
、濾過する。カラム容量は試料容量の約２０倍である。

純生成物のフラクションを集め、減圧濃縮し、発熱性物
質不含の水に懸濁し、凍結乾燥する。凍結乾燥後、トリ
トンｘ−ｔｏｏをジエチルエーテルで温浸して除く。

再度遠心した後、ペレットをクロロホルム／メタノール
（１／１）の混合、物に溶かし、濾過し、溶媒を減圧留
去する。モノーＬ−リジン塩を得るために、計算した化
学当量のし一リジン（遊離塩基）を水性１１０Ｏｘとし
て残渣の水性懸副液に加え、混合物を再度凍結乾燥する
。Ｒｆ（クロロホルム／メタノール／酢酸／水＝６５／
２５１５１５）−０，４実施例３ ６−Ｏ−（２−デオキシ−３−０−［：（Ｒ）−３−ヒ
ドロキシテトラデカノイル）−２−［（Ｒ）−３−ヒド
ロキシテトラゾカッイルアミド〕−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル〕−２−デオキシ−５−０−（（Ｒ）−３−ヒド
ロキシテトラデカノイル）−１−０−ホスホノ−２−［
：（Ｒ）＝３−テトラデカノイルオキシテトラデカノイ
ルアミド〕−α−Ｄ−グルコビラノース ２−デオキシ−５−０−（（１’（）−３−ヒドロキシ
テトラデカノイル）−１−０−ホスホノ−２−（（ｒ（
）−３−テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミ
ド〕−α−Ｄ−グルコビラノースのｌＯｘＭ）リス／Ｈ
Ｃσ緩衝液（ｐＨ７００，２ｍＭ−ＥＤＴＡと０．２Ｊ
ｌ１Ｍ−ＤＴＥを加える）中５ｉＭ溶液２０容量部、Ｕ
ＤＰ−２−デオキシ−５−０−（（Ｒ）−３−ヒドロキ
シテトラデカノイル：］−２−（（Ｒ）−５−ヒドロキ
シテトラゾカッイルアミド〕−α−Ｄ−グルコビラノー
スの上記緩衝液中５ｉＭ溶液２０部、および１００ｍＭ
トリス／ＨＣｌ２緩衝液（ｐＨ７Ｘ２ｉＭ−ＥＤＴＡと
０．２ｉＭ−ＤＴＥを加える）２０部を、１０ｍＭ　ト
’）　ス／ＨＣ（ｌ緩衝液（ｐＨ７０２＋Ｍ−ＥＤＴＡ
、２ｉＭ−ＤＴＥおよび０．１％トリトンＸ−１００を
加える）に入れた酵素抽出物（実施例１記載のように製
造）４０部と、３０°で４８時間反応させる（トリトン
Ｘ−１００の最終濃度は０．１％に調整）。混合物を凍
結乾燥し、ピリジンで処理し、濾過し、濾液をシリカゲ
ル・クロマトグラフィーにかける（溶離剤としてクロロ
ホルム／メタノール／水／２−フェネチルピコリニウム
プロミド＝８００／ｌ　７５／２２．５／２．５を用い
る）。純生成物のフラクションを集め、イオン対形成剤
の役をした２−フェネチルピコリニウムプロミドを２０
７１部ＭＨ３Ｐ　Ｏ４水溶液と撹拌して除く。有機層を
減圧濃縮し、モノーＬ−リジン塩を得るために計算した
化学当量のし一リジン（遊離塩基）を加え、凍結乾燥す
る。Ｒｆ（クロロホルム／メタノール／酢酸／水−６５
／２５１５１５）−０，５３実施例ｉ３と同様にして、
下記の式（＋）に属する化合物を得る。使用した式（Ｉ
［）および（ＩＩＩ）の化合物に応じて、酵素の量を反
応が好ましくは２４−４８時間に進行するように調節す
る。

表 Ｒ１＝　Ｒｔ＝Ｒｓ＝Ｒ−＝（Ｒ）　　ａ−ヒドロキシ
テ実施例１０ ６−０−４２−デオキシ−５−０−Ｃ（Ｒ）−３−ヒド
ロキシテトラデカノイル）−２−Ｃ（Ｒ）−３−ヒドロ
キシテトラゾカッイルアミド〕−β−Ｄ−グルコピラノ
シル〕−２−デオキシ−１０−ホスホノ−３−０−テト
ラデカノイル−２−テトラゾカッイルアミド−α−Ｄ−
グルコビラノース 標記化合物を実施例１〜３と同様の方法で得る。

Ｒｆ（クロロホルム／メタノール／酢酸／水＝６５／２
５１５１５）＝０．５０ 実施例１１ ６−０−［２−デオキシ−３−０−（（ｒ（）−３−ヒ
ドロキシテトラデカノイル〕−２−（（Ｒ）−５−ヒド
ロキシテトラゾカッイルアミド〕−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル〕−２−アセトアミド−２−デオキシ−５−０−
（（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカノイル）−１０−
ホスホノ−α−Ｄ−グルコビラノース 標記化合物を実施例１〜３と同様の方法で得る。

Ｒｆ（クロロホルム／メタノール／酢酸／水−６５／２
５１５１５）＝０．３２ 実施例１２ ６−０−（２−デオキシ−２−（（Ｒ）−５−ヒドロキ
シテトラゾカッイルアミド〕−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル）−１−０−ホスホノ−α−Ｄ−グルコピラノース６
−０−［：２−デオキシ−５−０−（（Ｒ）−３−ヒド
ロキシテトラデカノイル）−２−Ｃ（Ｒ）−３−ヒドロ
キンテトラゾカッイルアミド〕−β−Ｄ−グルコピラノ
シル）−２，３−ジー０−、［（Ｒ）−３−ヒドロキシ
テトラデカノイル）−１０−ホスホノ−α−Ｄ−グルコ
ビラノース５ａｙをクロロポルム／メタノール（１／Ｉ
）に溶かし、水性２５％アンモニア（ｌ／３容）と反応
させ、−夜装置する。反応完了後、混合物を濃縮乾固し
、残渣をジエチルエーテルと磨砕して脱離した脂肪酸を
除き、沈澱を濾過してエーテルで洗浄する。残渣を水に
溶かし、計算量のトリスを加えてシトリス塩を作る。生
成物を凍結乾燥する。Ｒｆ（クロロホルム／メタノール
／酢酸／水−２５／１５／２／４）＝０．４５ 実施例１３ ２−デオキシ−３−〇−（（Ｒ）−３−ヒドロキシテト
ラデカノイル）　−２−（（Ｒ）−５−ヒドロキシテト
ラゾカッイルアミド）−１−０−ホスホノ−α−Ｄ−グ
ルコビラノース ａ）４．６−０−ベンジリデン−３−０−［：（Ｒ）−
３−ベンジルオキシテトラデカノイル）−２−（（Ｒ）
−３−ベンジルオキシテトラデカノイルアミド〕−２−
デオキシ−１−〇ジベンジルホスホノーα−Ｄ−グルコ
ビラノース ４．６−０−ベンジリデン−２−Ｃ（Ｒ）−３−ベンジ
ルオキシテトラデカノイルアミド〕−２−デオキシ−１
０−ジベンジルホスホノ−α−Ｄ−グルコビラノース３
．９ｇ、（Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラデカン酸２
９および４−ジメチルアミノピリジン５０Ｒ９をメチレ
ンクロリド２０顧に溶かした溶液を一！０°に冷却し、
ジシクロへキシルカルボジイミド２ｇを加え、反応混合
物を４°に一夜保つ。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固
し、残渣を少量のトルエン／酢酸エチル（８／２）に溶
かし、上記溶媒でクロマトグラフィー処理する。

ｍｐ９６−９８’、 （Ｃ−１、クロロホルム）、Ｒｆ（）レニン／酢酸エチ
ル＝２／１）＝０．５ ｂ）２−デオキシ−５−０−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ
テトラデカノイル）−２−Ｃ（Ｒ）−３−ヒドロキシテ
トラゾカッイルアミド）−１０−ホスホノ−α−Ｄ−グ
ルコビラノース ４．６−０−ベンジリデン−５−０−（（Ｒ）−３−ベ
ンジルオキシテトラデカノイル）−２−［（Ｒ）−３−
ベンジルオキシテトラデカノイルアミド〕−２−デオキ
シ−１−〇−ジベンジルホスポノーα−Ｄ−グルコビラ
ノース４．２ｇをテトラヒドロフラン／水（８５／　１
５）９００ｘＱ、に溶かし、１０％パラジウム炭素１．
５９を用いて１０パール、４０°で２時間水素添加する
。触媒を濾去し、テトラヒドロフランを留去し、水性懸
温液を凍結乾燥する。

（ｃ＝０．２、クロロポルム／メタノール１滴）、Ｒｆ
（クロロポルム／メタノール／酢酸／水−１２５／７５
／ｌ　Ｏ／２０）＝０．５６ さらに、次のように精製することができる。

２−デオキシ−５−０−（（Ｒ）−３−ヒドロキシテト
ラデカノイル）−２−（（Ｒ）二３−ヒドロキシテトラ
ゾカッイルアミド’ｌ−１０−ポスホノーα−Ｄ−グル
コビラノース１０９およびトリス１．７ｇをメタノール
１５０ｉＱに入れ、超音波浴中４５°で１０分間処理す
る。懸濁液を遠心し、透明な上清をベレットからデカン
トする。この溶液にトリス１．７９（メタノール２０ｍ
Ｑに溶解）を加え、溶液に接種して室温で結晶を析出さ
せる。標記化合物のシトリス塩を得る。

母液を濃縮乾固する。残渣とペレットを、クロロホルム
３００　ｍＱ、メタノール６００１１ｔＱおよび水（発
熱性物質不含）２４０３１１２の混液に溶かす。さら１
、：クロａホ）Ｌム３００ｉ（ｌと０．ＩＮ−ＨＣ（２
３００ｍＱを加え、慎重に撹拌し、層分離をさせる。ク
ロロホルム層を分取し、濃縮乾固する。残渣は不純な２
−デオキシ−３−０−［：、（Ｒ）−３−ヒドロキシテ
トラデカノイル）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシテト
ラゾカッイルアミド）−１−０−ホスホノ−α−Ｄ−グ
ルコビラノースである。

得られる生成物を上記のようにトリスおよびメタノール
と共に超音波処理し遠心する。溶液をセファデックスＬ
）Ｉ２０カラムでクロマトグラフィ−に付し、メタノー
ルで溶離する。生成物を含むフラクションを集めて濃縮
乾固する。標記化合物のモノトリス塩を得る。

この生成物５．Ｉｇを超音波浴中でメタノール４０ｍＱ
に４５°で溶かし、トリス０．７４ｇとメタノール１Ｏ
ＩＩＩＱの溶液を加え、溶液に接種して結晶化を最初室
温、次に４°で起させる。さらに、標記　・化合物のシ
トリス塩結晶を得る。

母液からの残渣および遠心したペレットは、さらに完全
に精製工程にかけることができる。ｘｐ１８３−１８５
°（分解）、 （ｃ＝１．０、水中） 実施例１４ ３−デオキシ−２−０−［（Ｒ）−３−ヒドロキシテト
ラデカノイル］−３−［（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラ
ゾカッイルアミド］−１−０−ホスホノ−α−Ｄ＝グル
コビラノース ａ）　２−０−［（Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラデ
カノイル］−３−［（Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラ
デカノイルアミド］−３−デオキシ−１０−ジベンジル
ホスホノ−４，６−０−イソプロピリデン−α−Ｄ−グ
ルコビラノース ２−０−［（Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラデカノイ
ル］−３−［（Ｒ）−３−ペンジルオキシテトラデカノ
イルアミドコー３−デオキシ−４，６−０−イソプロピ
リデン−Ｄ−グルコビラノース４．８５９を無水テトラ
ヒドロフラン４０Ｈに溶かした溶液を−７０゜に冷却し
、１．６Ｍブチルリチウム（ヘキサン溶液）８！σを加
え、５分後、ジベンジルホスホロクロリデート３．８９
をベンゼン１０ｘＱに溶かした溶液を同温度で加える。

−７０°で１０分間撹拌し続け、酢酸０．３１を加え、
溶液の容積を最初の１／４に濃縮する。溶液をメチレン
クロリド２００ｍ１２で希釈し、水５０ｘ（７，希Ｎ　
ａ　ＨＣＯ３溶液５０１１１２およびＮａＣＱ溶液５０
酎で抽出し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し、濃縮乾固する。残
渣をクロマトグラフィー処理する（トルエン／酢酸エチ
ル＝７／３）。Ｒｆ（トルエン／酢酸エチル＝２／１）
＝０．５８ｂ）３−デオキシ−２−０−［（Ｒ）−３−
ヒドロキシテトラデカノイル］−３−［（Ｒ）−３−ヒ
ドロキシテトラゾカッイルアミド］−１０−ホスホノ−
α−Ｄ−グルコビラノース ２−０−［（Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラデカノイ
ル］−３−［（Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラデカノ
イルアミド］−３−デオキシ−１−〇−ジベンジルホス
ホノー４．６−０−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコ
ビラノース９８０１ｇをテトラヒドロフラン１００ｘＱ
に溶かし、１０％パラジウム炭素３００ｏを用いて、常
圧で約１時間水素添加する。触媒を濾去し、水（ｌｏｉ
１２）およびダウエックスＡＧ５０ＷＸ＋ ８・■４　　を加え、イソプロピリデン基が完全に脱離
するまで、混合物を室温で撹はんする。イオン交換樹脂
で濾過し、トリスを用いて溶液を中和し、テトラヒドロ
フランおよび水を減圧留去する。

残渣をメタノールに溶かし、セファデックスＬＨ２０を
用いてクロマトグラフィー処理する。ＲＦＣクロロホル
ム／メタノール／酢酸／水＝　ｌ　２５／７５／１０／
２０）＝０．６５ 実施例１５ ２．３−ジー０−［（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカ
ノイル］−１０−ホスホノ−α−Ｄ−グルコビラノース
ａ）４．６−０−ベンジリデン−２，３−ジー０−［（
Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラデカノイル］−１０−
ジベンジルホスホノ−α−Ｄ−グルコビラノース４．６
−０−ベンジリデン−２，３−ジー０−［（Ｒ）−３−
ベンジルオキシテトラデカノイル］−Ｄ−グルコビラノ
ース１ｇを無水テトラヒドロフランｌＯ耐に溶かした溶
液を一７０°に冷却し、１．６Ｍブチルリチウム（ヘキ
サン溶液）０．９ｍ９を滴下する。

５分後、ベンゼン４ｍＱにジベンジルホスホロクロリデ
ート４２０ｍｇを溶かした溶液を同温度で滴下する。−
７０°で１０分間撹拌し続け、溶液を酢酸で中和し、濃
縮乾固する。残渣をクロマトグラフィー処理する（シリ
カゲル、ヘキサン／トルエン／酢酸エチル＝４／４／１
）。Ｒｆ（トルエン／酢酸エチル−６／１）−０，６５ ｂ）　２　、３−ジー０−［（Ｒ）−３−ヒドロキシテ
トラデカノイル］−１−０−ホスホノ−α−Ｄ−グルコ
ピラノース ４．６−０−ベンジリデン−２，３−ジー０−［Ｃｒｔ
）−３−ベンジルオキシテトラデカノイル］−１−０−
ジベンジルホスポノーα−Ｄ−グルコビラノースをテト
ラヒドロフラン／水（９／１）に溶かし、１０％パラジ
ウム炭素８０ｍｇを用いて、常圧で約５時間水素添加す
る。触媒を濾去し、トリスを用いて溶液を中和し、濃縮
乾固する。セファデックスＬＨ２０を用いて、残渣をメ
タノールでクロマトグラフィー処理する。Ｒｆ（クロロ
ホルム／メタノール／酢酸／水−１２５／７５／１０／
２０）−０，６５実施例１６ ２−ジオキシ−３−０−［（Ｓ　）−３−ヒドロキシテ
トラデカノイル］−２−［（Ｓ）−３−ヒドロキシテト
ラゾカッイルアミド］−１−０−ホスホノ−α−Ｄ−グ
ルコビラノース ａ）４．６−０−ベンジリデン−３−０−［（Ｓ　）−
３−ベンジルオキシテトラデカノイル］−２−［（Ｓ）
−３−ベンジルオキシテトラデカノイルアミド］−２−
デオキシ−１−０−ジベンジルホスホノ−α−Ｄ−グル
コビラノース 標記化合物を実施例１３ａ）と同様の方法で得る。

Ｒｒ（トルエン／酢酸エチル＝４／１）＝０．４４ｂ）
２−デオキシ−３−０−［（Ｓ）−３−ヒドロキシテト
ラデカノイル］−２−［（Ｓ　）−３−ヒドロキシテト
ラゾカッイルアミド］−１−０−ホスホノ−α−Ｄ−グ
ルコビラノース 標記化合物を実施例１３ｂ）と同様の方法で得る。

ｍｐ１５０−２００°（分解）。Ｒｆ（メチレンクロリ
ド／メタノール／アンモニア＝１／１／１．下相）＝０
．５ 実施例１７ ２−デオキシ−３−０−［（Ｒ）−３−ヒドロキシテト
ラデカノイル］−１−０−ホスホノ−２−［（Ｒ）−３
−テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミドコー
α−Ｄ−グルコビラノース ａ）４．６−０−ベンジリデン−３−０−［（Ｒ）−３
−ベンジルオキシテトラデカノイル］−２−デオキシ−
１−０−ジベンジルホスホノ−２−［（Ｒ）−３−テト
ラデカノイルオキシテトラデカノイルアミド］−α−Ｄ
−グルコビラノース 標記化合物を実施例１３ａ）と同様の方法で得る。

ｍｐ８２−９５°、 （ｃ＝１．クロロホルム）、Ｒｒ（トルエン／酢酸エチ
ル＝２／１）＝０．７ ｂ）２−デオキシ−３−０−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ
テトラデカノイル］−１−０−ホスホノ−２−、［（Ｒ
）−３−テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミ
ド］−α−Ｄ−グルコビラノース 標記化合物を実施例２１ｂ）と同様の方法で得る。

（ｃ＝１、テトラヒドロフラン／ピリジン）、Ｒｆ（ク
ロロホルム／メタノール／酢酸／水＝８０／２５１５１
５）＝０．３５ 実施例１８ ２−デオキシ−１０−ホスホノ−３−０−テトラデカノ
イル−２−テトラゾカッイルアミド−α−Ｄ−グルコビ
ラノース テトラデカン酸を用い、溶離剤としてトルエン／酢酸エ
チル（４／ｌ）を用いて、実施例１３ａ）と同様の方法
で標記化合物を得る。ｍｐ１２３−１２９°、Ｒｆ（ト
ルエン／酢酸エチル＝２／１）＝０゜ｂ）２−デオキシ
−１０−ホスホノ−３−〇−テトラデカノイルー２−テ
トラゾカッイルアミド−α−Ｄ−グルコビラノース 標記化合物を実施例２１ｂ）と同様の方法で得る。

Ｒｆ（クロロホルム／メタノール／酢酸／水＝１２５／
７５／ｌ　ｏ／２０）＝ｏ、６５ 実施例１９ ２−デオキシ−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラゾ
カッイルアミド］−１−０−ホスホノ−３−０−［（Ｒ
）−３−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル］−
α−Ｄ−グルコビラノース ａ）４．６−０−ベンジリデン−２−［（Ｒ）−３−ベ
ンジルオキシテトラデカノイルアミド］−２−デオキシ
−１−〇−ジベンジルホスホノー３−０−［（Ｒ）−３
−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル］−α−Ｄ
−グルコビラノース （Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテトラデカン酸を
用い、トルエン／酢酸エチル（４／　１　）を溶剤混合
物として用いて、実施例１３ａ）と同様の方法で得る。

ｍｐ８９−９０°、 （ｃ＝１、クロロポルム／メタノール−１／ｌ）、Ｒ「
（トルエン／酢酸エチル−４／１）−〇、５ｂ）２−デ
オキシ−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラゾカッイ
ルアミド］−１−０−ホスホノ−３−０−［（Ｒ）−３
−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル］−α−Ｄ
−グルコビラノース 標記化合物を実施例２１ｂ）と同様の方法で得る。

凍結乾燥物をメタノールに溶かし、セファデックスＬＨ
２０を用いて、上記溶剤でクロマトグラフィー処理する
。Ｒｆ−（クロロホルム／メタノール／酢酸／水＝８０
／２５１５１５）＝０．３２実施例２０ ２−デオキシ−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラゾ
カッイルアミド］−１０−ホスホノ−３−〇−テトラデ
カノイルーα−Ｄ−グルコビラノース ａ）４．６−０−ベンジリデン−２−［（Ｒ）−３−ベ
ンジルオキシテトラデカノイルアミド］−２−デオキシ
−１−〇−ジベンジルホスホノー３−〇−テトラデカノ
イル−α−Ｄ−グルコビラノース テトラデカン酸を用いて、トルエン／酢酸エチル（３／
１）を溶剤混合物として用いて、実施例１３ａ）と同様
の方法で標記化合物を得る。ｍｐ１２５゜５−１２６．
５°、Ｒｆ（）レニン／酢酸エチル＝３／２）＝０．６ ｂ）２−デオキシ−２−［（Ｒ）−３−ヒドロキシテト
ラゾカッイルアミド］−１−〇−ホスホノー３−０−テ
トラデカノイル−α−Ｄ−グルコビラノース４．６−０
−ベンジリデン−２−［（Ｒ）−３−ベンジルオキシテ
トラデカノイルアミド］−２−デオキシ−１−〇−ジベ
ンジルホスホノー３−０−テトラデカノイル−α−Ｄ−
グルコビラノース３５４ｍ９をテトラヒドロフラン／水
（９／１）に溶かし、パラジウム炭素２００ｘｙを用い
て、常圧で約１０時間水素添加する。触媒を濾去し、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを用いて溶液を
Ｉ）Ｈ７，５に調整する。

テトラヒドロフランを減圧留去し、水溶液を凍結乾燥す
る。凍結乾燥物をエーテルと２回磨砕し、乾燥する。Ｒ
ｆ（クロロホルム／メタノール／酢酸／水−１２５７７
５／Ｉ　Ｏ／２０）＝０．６実施例２１ ２−アセトアミド−２−デオキシ−３−０−［（Ｒ）−
３−ヒドロキシテトラデカノイル］−１０−ホスホノ−
α−Ｄ−グルコビラノース ａ）２−アセトアミド−４，６−０−ベンジリデン−３
−〇−［（１）−３−ベンジルオキシテトラデカノイル
］−２−デオキシ−１−０−ジベンジルホスホノ−α−
Ｄ−グルコビラノース ２−アセトアミド−４、６−０−ベンジリデン−２−デ
オキシ−１−０−ジベンジルホスホノ−α−Ｄ−グルコ
ビラノース３．５５９および（Ｒ）−３−ベンジルオキ
シテトラデカン酸２．１９をメチレンクロリド１５ｍＱ
に溶かした溶液をＯｏに冷却し、ジシクロへキシルカル
ボジイミド１．３２９およびｐ−ジメチルアミノピリジ
ンを加える。同温度で２時間後に反応は完了する。混合
物を濾過し、濃縮乾固し、シリカゲルを用いて、まずメ
チレンクロリド／メタノール（５０／ｌ）で、次いでト
ルエン／酢酸エチル（２／１）でクロマトグラフィー処
理する。Ｒｒ（りｏａホルム／メタ／−Ａｙ＝２０／１
）＝０．７ｂ）２−アセトアミド−２−デオキシ−３−
０−［（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカノイルト１０
−ホスホノ−α−Ｄ−グルコビラノース ２−アセトアミド−４，６−０−ベンジリデン−３−０
−［（Ｒ）−３−ペンジルオキシテトラデカノイルコ−
２〜デオキシ−１−０−ジベンジルホスホノ−α−Ｄ−
グルコビラノース２．０８９をテトラヒドロフラン／水
（９／Ｉ）に溶かし、１０％パラジウム炭素１７を用い
て、常圧で３時間水素添加する。触媒を濾去し、まず濾
液を濃縮し、次いで凍結乾燥する。

凍結乾燥物をメタノールに溶かし、トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタンで中和し、セファデックスＬＨ２
０を用いてメタノールでクロマトグラフィー処理する。

（ｃ＝１、メタノール）、Ｒ１’（クロロホルム／メタ
ノール／酢酸／水−１２５／７５／Ｉ　Ｏ／２０）＝０
．４ 実施例２２ １−〇−ホスホノー２．３−ジー０−［（Ｒ）−３−テ
トラデカノイルオキシテトラデカノイル］−α−Ｄ−グ
ルコビラノース ａ）４．６−０−ベンジリデン−１０−ジベンジルホス
ホノ−２，３−ジー０−［（Ｉ（）−３−テトラデカノ
イルオキシテトラデカノイル］−α−Ｄ−グルコビラノ
ース実施例１５ａ）と同様の方法で、ただし、溶離剤と
してエーテル／ヘキサン（１／１）を用いて、シリカゲ
ル・クロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得る。

Ｒｆ（エーテル／ヘキサン＝１／１）−〇、５ ｂ）　１−０−ホスホノ−２，３−ジー０−［（Ｒ）−
３−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル］−α−
Ｄ−グルコビラノース ４．６−０−ベンジリデン−１−０−ジベンジルホスホ
ノ−２，３−ジー０−［（Ｒ）−３−テトラデカノイル
オキシテトラデカノイル］−α−Ｄ−グルコビラノース
４７０ｍ９をテトラヒドロフラン４７ｍ（ｌに溶かし、
パラノウム炭素２３０ｍ９を用いて、常圧で１時間水素
添加する。触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固し、残渣をシ
リカゲル・クロマトグラフィー処理する（クロロホルム
／メタノール／水／トリエチルアミン＝１５／１０／２
１０．２）。生成物を含むフラクションを集め、濃縮乾
固し、標記化合物のジトリエ“チルアミン塩を得る。Ｒ
Ｅ（クロロホルム／メタノール／酢酸／水＝８０／２５
１５１５）＝０．５　実施例２３ ２−デオキシ−３−０−［（Ｒ）−３−ヒドロキシテト
ラデカノイル］−２−［（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラ
ゾカッイルアミド］−１０−ホスホノ−α−グルコビラ
ノース ａ）４．６−ペンジリデンー３−〇−［（Ｒ）−３−ベ
ンジルオキシテトラデカノイル］−２−［（Ｓ　）−３
−ベンジルオキシテトラデカノイルアミド］−２−デオ
キシ−１−０−ジベンジルホスホノ−α−Ｄ−グルコビ
ラノース 標記化合物を実施例１３ａ）と同様の方法で得る。

Ｒｆ（トルエン／酢酸エチル−４−／１）−〇、４４ｂ
）２−デオキシ−３−０−［（Ｒ）−３−ヒドロキシテ
トラデカノイル］、２−［（Ｓ　）−３−ヒドロキシテ
トラゾカッイルアミド］−１−０−ホスホノ−α−Ｄ−
グルコビラノース 標記化合物を実施例１３ｂ）と同様の方法で得る。

Ｒ「（メチレンクロリド／メタノール／アンモニア＝１
／１／１、下相）−０，５ さらに化合物の特性をファスト・アトミック・ボンバー
ドメント（ＦＡＢ）・マス・スペクトロスコピー（ネガ
ティブ・モード）で調べる（レッゾ、ジャーナル・バイ
オロジカル・ケミストリー（Ｊ。

出発物質として用いた化合物は、次のようにして製造で
きる。

Ａ）４．６−０−ベンジリデン−２−［（、Ｒ）−３−
ベンジルオキシテトラデカノイルアミド］−２−デオキ
シ−１−０−ジベンジルホスホノ−α−Ｄ−り゛ルコビ
ラノース（実施例１３．１９および２０の原料）ａ）　
２−［（Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラデカノイルア
ミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコビラノースＤ−グル
コサミン塩酸塩５．４ｇ、Ｎ−［（Ｒ）−３−ベンジル
オキシテトラデカノイルオキシ］スクシンイミド１０．
８９およびジイソプロピルエチルアミン５ＭＱを乾燥ジ
メチルホルムアミド２５ｉ１２と混合し、室温で２４時
間撹拌する。溶媒を大部分留去し、残渣をクロロホルム
１５０Ｊ１１２．メタノール３００ｍＱおよび水１２０
ｍ１２の混合液に溶かす。さらにクロロホルム１５０ｉ
Ｑおよび水１５０ＭＱを加えｆこ後、下相を分取し、ク
ロロホルム１ＯＯｉＱ、メタノール１００好および水９
０１ｇの上相で２回洗浄する。溶液を濃縮乾固し、高度
真空乾燥する。

得られた物質は、精製せずに、次の工程で用いる。

粗生成物の一部をクロマトグラフィーで精製しくトルエ
ン／エタノール−９／ｌ）、分析する。ｕｐ１５０−１
５８゜ （ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）、Ｒｆ（クロロホル
ム／メタノール−９／１）＝０．３ ｂ）４．６−０−ベンジリデン−２−［（Ｒ）−３−ベ
ンジルオキシテトラデカノイルアミド］−２−デオキシ
−Ｄ−グルコビラノース ２−［（Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラデカノイルア
ミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコビラノース５．８３
ｇ、ベンズアルデヒドジメチルアセタール３９およびｐ
　−トルエンスルホン酸−水和物５００ｍｇを無水ジメ
チルポルムアミド２００ｘＣに溶かした溶液をロータリ
ーエバポレーター中で５５−６０°、３０−４０　ミリ
バールに３時間保持する。出発物質は、残存しない。ジ
メチルポルムアミドをほとんど留去し、メチレンクロリ
ド５００雇を加え、溶液をＮａＨＣＯ３希薄溶１２００
ｚ（７および水２００ｍＱで２回抽出する。溶液を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、残渣をクロマトグラ
フィー処理する（トルエン／酢酸エチル＝６／４）。

１ｐ１６２−１６５＠、 （ｃ−１、クロロホルム）、Ｒｆ（トルエン／酢酸エチ
ル＝１／１）＝０．２ ｃ）４．６−０−ベンジリデン−２−［（Ｒ）−３−ベ
ンジルオキシテトラデカノイルアミド］−２−デオキシ
−１−０−ジベンジルホスホノ−α−Ｄ−グルコビラノ
ース ４．６−０−ベンジリゾ：ｚ−２−［（Ｒ）−３−ベン
ジルオキシテトラデカノイルアミド］−２−デオキシ−
Ｄ−グルコビラノース４．８６９を無水テトラヒドロフ
ラン４０婬に溶かした溶液を一７０°に冷却し、１．６
Ｍブチルリチウム（ヘキサン溶液）　８　ｍＱを滴下す
る。５分後、同温度で、ジベンジルホスホロクロリデー
ト３．８ｇをベンゼン１０ｍＱに溶かした溶液を滴下す
る。−７０°で１０分間撹拌した後、酢酸０　、３　ｍ
Ｑを加え、溶液を最初の容量の１／４に濃縮する。溶液
をメチレンクロリド２００婬で薄め、水５０　ｍＱ、　
Ｎａ）（ＣＯ３希薄溶液５０ｍｆ２およびＮａＣＱ溶液
５溶液５０抽Ｑし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固
する。残渣をクロマトグラフィー処理する（トルエン／
酢酸エチル＝７／３）。

ｘｐ１０２−１０５°、 （ｃ＝１．クロロホルム）、Ｒｆ（トルエン／酢酸エチ
ル＝１／１）−０，３２ Ｂ）４．６−〇−ベンジリデツー２．３−ジー０−［（
Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラデカノイル］−Ｄ−グ
ルコビラノース（実施例１５の原料） ａ）トリクロロエチル・２，３，４．６−チトラーＯ−
アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノサイド ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコビラノース２゜３４
９をトリクロルエタノニル９酎に溶かした溶液を水冷し
、３ふっ化はう素エーテル付加物０゜９ｉＣを加え、溶
液を同温度で４時間放置する。それから、溶液を氷水１
００叶に注ぎ、メチルクロリド１００ｉ（！で抽出し、
有機相を分離し、ＮａＨＣ０３溶液５０ｍ（！および水
５０村で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固す
る。クロマトグラフィー精製後（シリカゲル、トルエン
／酢酸エチル＝４／１）、生成物を酢酸エチル／石油エ
ーテルで結晶化する。１ｐ１３８−１４０°Ｒｆ（トル
エン／酢酸エチル＝１／１）＝０．６７ｂ）トリクロル
エチル・４．６−０−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノサイド トリクロルエチル・２，３，４．６−テトラ−０−アセ
チルーβ−Ｄ−グルコピラノサイド７．１３ｇをメタノ
ールおよびメチレンクロリドの混合液に溶かし、この溶
液を水冷し、ナトリウムメタノラード溶液（メタノール
２６ｉρにナトリウム６０１９を溶かした溶液）と反応
させる。０°で２時間放置した後、溶液をダウエックス
ＡＧ５０ＷＸ８・畝で中和し、イオン交換体を濾去し、
溶液を減圧留去する。残渣をベンズアルデヒド６０ｍＱ
に溶かし、塩化亜鉛４，１ｇを加え、この混合物を室温
で１０時間撹拌する。混合物を氷水に注ぎ、エーテルで
抽出し、エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
乾固する。残渣をクロマトグラフィー処理する（シリカ
ゲル、トルエン／酢酸エチル＝４／１）。

Ｒｆ（クロロ７１；ルム／メタノール−９／１）＝０．
６Ｃ））リクロルエチル・４．６−０−ベンジリデン−
２゜３−ジー０−［（Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラ
デカノイル］−β〜Ｄ−グルコピラノサイド トリクロルエチル・４．６−０−ベンジリデン−β−Ｄ
−グルコピラノサイド８０（１１１ｇ、（Ｒ）−３−ベ
ンジルオキシテトラデカン酸１．４Ｌｉおよびジメチル
アミノピリジン２０ｍｇをメチレンクロリド１ＯＩＩｒ
Ｑに溶かした溶液をＯｏに冷却し、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド９３０ｍｇを加え、反応混合物を４°に一
夜保つ。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、残渣
をヘキサン／トルエン／酢酸エチル（１２１５／１）に
溶かし、同溶液混合物でクロマトグラフィー処理する。

Ｒｆ（ヘキサン／酢酸エチル−５／１）−０，５２ ｄ）４．６−ペンジリデンー２．３−ジー０−［（Ｒ）
−３−ベンジルオキシテトラデカノイル］−Ｄ−グルコ
ビラノース トリクロルエチル・４．６−０−ベンジリデン−２゜３
−ジー０−［（Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラデカノ
イル］−β−Ｄ−グルコピラノサイド４８０ｙｎｇをジ
オキサンと酢酸との混合物（１／１）５０１１Ｑに溶か
し、出発物質が完全に消費されるまで亜鉛粉と室温で反
応させる。反応混合物を濾過し、濃縮乾固し、残渣をク
ロマトグラフィー処理する（シリカゲル、ヘキサン／ト
ルエン／酢酸エチル＝２１５／１）。

Ｒｆ（トルエン／酢酸エチル＝９／１）＝０．３２Ｇ）
２−０−［（Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラデカノイ
ル］−３−［（Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラデカノ
イルアミド］−３−デオキシ−４，６−０−イソプロピ
リデン−Ｄ−グルコビラノース（実施例１４の原料）ａ
）３−アジド−３−デオキシ−４、６−０−イソプロピ
リデン−Ｄ−グルコビラノース ３−アジド−３−デオキシ−Ｄ−グルコビラノース１．
０２ｇを乾燥ジメチルホルムアミドｌＯｍＱに溶かし、
２−メトキシプロペン９４０μＱおよび触媒量のｐ−ト
ルエンスルホン酸−水和物を加え、溶液を室温に約２時
間保つ。ｐ−４ルエンスルポン酸をＮａ１−ＩＣＯ３で
中和し、溶液を濃縮乾固し、残渣をクロマトグラフィー
処理する（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝９
／ｌ）。［（クロロポルム／メタノール−９／１）−０
，６４ｂ）ｔ−ブチルジメチルノリル−３−アジド−３
−デオキシ−４，６−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−
グルコピラノサイド ３−アジド−３−チオキン−４，６−０−イソプロピリ
デン−Ｄ−グルコビラノース５６０＋９およびイミダゾ
ール３１０ｍｇを乾燥メチレンクロリド２５１１ρに溶
かし、Ｌ−ブチルツメチルシリルクロリド３４５ｍｇを
加え、混合物を室温で２時間撹拌する。

過剰のイミダゾールクロリドを濾去、濾液を水ｌＯｍＱ
で２回振とうし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固す
る。残渣をクロマトグラフィー処理する（シリカゲル、
トルエン／酢酸エチル＝Ｉ２／１）。Ｒｒ（トルエン／
酢酸エチル−１／Ｉ）＝０゜ｃ）ｔ−ブチルジメチルシ
リル−２−０−［（Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラデ
カノイル］−３−［（ｒ（）−ベンジルオキシテトラデ
カノイルアミド］−３−チオキン−４，６−０−イソプ
ロピリデン−β−Ｄ−グルコピラノサイド メタノール１００婬にｔ−ブチルジメチルシリル−３−
アジド−３−デオキシ−４，６−０−イソプロピリデン
−β−Ｄ−グルコピラノサイド３．１９を溶かした溶液
を１０％パラジウム炭素３００Ｂで２時間水素添加する
。触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固する。（Ｒ）−３−ベ
ンジルオキシテトラデカン酸５゜３５９およびジメチル
アミノピリジン１００ｉＱを乾燥メチレンクロリド５０
ｙＱに溶かした溶液に残渣を溶かし、溶液を水冷し、ジ
シクロへキシルカルボジイミド４．１９を加える。室温
で約３時間放置後、溶液を濾過し、溶液を濃縮し、残渣
をクロマトグラフィー処理する（シリカゲル、トルエン
／酢酸エチル−９／ｌ）。Ｒｒ（トルエン／酢酸エチル
＝６／Ｉ）＝０．４２ ａ）　２−０−［（Ｒ）−３−ベンジルオキシテトラデ
カノイル］−３−［（Ｒ）−３−ベンノルオキシテトラ
デカノイルアミド］−３−デオキソ−４，６−０−イソ
プロピリデン−Ｄ−グルコビラノース Ｌ−ブチルジメチルシリルー２−０−［（Ｒ）−３−ベ
ンジルオキシテトラデカノイル］−３−［（Ｒ）−３−
ベンジルオキシテトラデカノイルアミド］−３−デオキ
シ−４，６−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−グルコピ
ラノサイド５９を無水テトラヒドロフラン１００ｍＱに
溶かした溶液を一６０°に冷、却し、テトラヒドロフラ
ンにテトラブチルアンモニウムフルオリドを溶かした溶
’ｇ１５．２．ｍＱを滴下する。この溶液を一４０°に
暖め、出発物質が消費されるまで（約３０分）同温度に
保つ。次いで、メタノール５１１１２を加え、温度を室
温にし、溶剤を濃縮する。残渣をメヂレンクロリドと水
との混合物で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶剤を濃縮する。

クロマトグラフィー精製後（シリカゲル、トルエン／酢
酸エチル−３／１）、ｉ配化合物のアノマー混合物を得
る。ＲＦＣトルエレニ酢酸エチル−１／１）−０，４８
および０，５２ Ｄ）４．６−０−ベンジリデン−２−［（Ｓ　）−３−
ベンノルオキシテトラデカノイル］−２−デオキシ−１
−０−ジベンジルホスホノ−α−Ｄ−グルコビラノース
（実施例１６の原料） ａ）　２−［（Ｓ　）−３−ベンジルオキシテトラデカ
ノイルアミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコビラノース
標記化合物を実施例Ａａ）と同様の方法で得る。

［（クロロホルム／メタノール−７／１）＝０．３ｂ）
４．６−０−ベンジリデン−２−［（Ｓ）−３−ベンノ
ルオキシテトラデカノイルアミドコ−２−デオキシ−Ｄ
−グルコビラノース 標記化合物を実施例Ａｂ）と同様の方法で得る。

（ｃ＝１．クロロホルム）、Ｒｆ（トルエン／酢酸エチ
ル−１／Ｉ）＝０．３７ ｃ）４．６−０−ベンジリデン−２−［（Ｓ）−３−ベ
ンジルオキシテトラデカノイルアミド］−２−デオキシ
−１−〇−ジベンジルホスホノ−α−Ｄ−グルコピラノ
ース 標記化合物を実施例Ａｃ）と同様の方法で得る。

［α］　　　−＋３９．２゜ （ｃ−１、クロロポルム）、Ｒｆ（トルエン／酢酸エチ
ル＝　Ｉ／Ｉ）−０，４６ Ｅ）４．６−０−ペンノリテン−２−デオキシ−１−０
−ジベンジルホスホノ−２−［（Ｒ）−３−テトラデカ
ノイルオキシテトラデカノイルアミド］−α−Ｄ−グル
コビラノース（実施例１７の原料） ａ）２−デオキシ−２−［（Ｒ）−３−テトラデカノイ
ルオキシテトラデカノイルアミド］−Ｄ−グルコースロ
ーグルコサミン塩酸塩６５０ｍｇ、Ｎ−［（Ｒ）−３−
テトラデカノイルオキシテトラデヵノイルオキシコスク
シンイミド１．９９およびジイソプロピルエチルアミン
０．５１σをジメチルホルムアミド１５ｍＱと混合し、
室温で２０時間撹拌する。次いで、溶媒を留去し、残渣
を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（８／１）を
用いて、シリカゲルでクロマトグラフィー処理する。

［αコ　　　＝　＋２５゜ （ｃ＝１．メタノール）、Ｒｆ（酢酸エチル／メタノー
ル−６／１）＝０．５ ｂ）４．６−０−ベンジリデン−２−デオキシ−２−〔
（Ｒ）−３−テトラデカノイルオキソテトラデカノイル
アミド］−Ｄ−グルコ−ピラノース ２−デオキシ−２−［（Ｒ）−３−テトラデカノイルオ
キシテトラデカノイルアミド］−Ｄ−グルコース５゜８
３ｇ、ベンズアルデヒドジメチルアセタール３ｇおよび
ｐ−トルエンスルホン酸−水和物５０ＯＮ９を乾燥ジメ
チルホルムアミド２００ｘＱに溶かした溶液をロータリ
ーエバポレータ中で、５５−６０．３０−４０ミリバー
ルに３時間保ち、出発物質を消費しっくす。ジメチルホ
ルムアミドの大部分を留去し、メチレンクロリド５００
ＲＱを加え、溶液をＮａＨＣＯ３希薄溶液２希薄溶液２
土００１ρで２回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濃縮乾固し、残渣をクロマトグラフィー処理する（
トルエン／酢酸エチル＝６／４）。１１ｐ１６２−１　
６　５’、 ［α］　　　＝　−１．５。

（ｃ＝１、クロロホルム／メタノール＝ｌ／１）、Ｒ「
（トルエン／酢酸エチル−１／１）＝０．３２ｃ）４、
６−０−ベンジリデン−２−デオキシ−１−〇ージベン
ジルホスポノー２−［（Ｒ）−３−テトラデカノイルオ
キシテトラデカノイルアミド］−α−グルコビラノース ４、６−０−ベンジリデン−２−デオキシ−２−［（Ｒ
）−３−テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミ
ド］−Ｄ−グルコビラノース９５０ｉ９を乾燥テトラヒ
ドロフラン４０ｍ（ｌに溶かした溶液を−４０。

に冷却し、１　、６Ｍブチルリチウム（ヘキサン溶液）
１、２５ｚσを滴下する。５分後、ジベンジルホスホロ
クロリデートをベンゼンに溶かした溶液を滴下し、同温
度で５分間撹拌する。溶液を酢酸で中和し、混合物を濃
縮乾固し、残渣をメチレンクロリド／水で抽出する。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、残渣をシ
リカゲル・クロマトグラフィー処理する（トルエン／酢
酸エチル−３／１）。

（ｃ−１、クロロホルム）、Ｒｆ（１−レニン／酢酸エ
チル−１／１）＝０．６ Ｆ）４．６−０−ベンジリデン−２−チオシーｌ−０−
ジベンジルホスホノ−２−テトラデカノイルアミド二α
−Ｄ−グルコビラノース（実施例１８の原料）ａ）２−
デオキシ−２−テトラゾカッイルアミド−Ｄ−グルコー
ス Ｄ−グルコサミン塩酸塩３９、Ｎ−テトラデカノイルオ
キソスクシンイミド４．５６ｇおよびジイソプロピルエ
チルアミン２’　、　８　ｙｔｔ（ｌの混合物を乾燥ジ
メチルホルムアミド４０ｔＱに溶かし、２４時間室温に
保つ。生成物を濾過し、ジメチルホルムアミドおよび水
で洗浄し、真空乾燥し、精製をせずに次の工程に用いる
。

ｂ）４．６−０−ベンジリデン−２−デオキシ−２−テ
トラゾカッイルアミド−Ｄ−グルコース ２−デオキシ−２−テトラゾカッイルアミド−Ｄ−グル
コース４ｇを乾燥ジメチルホルムアミド３２０ｍ１２に
５５°で溶イ）シ、ジメトキシトルエン２、６ｍρおよ
びｐ−トルエンスルホン酸−水和物４００ｍｇを加え、
混合物をロータリーエバボレーター中で、５５−６０°
、３０−４０ミリバールに４時間保つ。溶媒を留去し、
残渣をＮ　ａｌＩ　ＣＯ３希薄溶液、水およびエタノー
ルで洗浄し、真空乾燥し、このまま次の工程で用いる。

ｃ）４．６−０−ベンジリデン−３−０−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−２−デオキシ−２−テトラゾカッイ
ルアミド−〇−グルコビラノース ４．６−０−ベンジリデン−２−デオキシ−２−テトラ
ゾカッイルアミド−Ｄ−グルコースを乾燥ジメチルホル
ムアミド２５０ＲＱに６０°で溶かし、イミダゾール９
６０ｊ＋９およびｔ−ブチルジメチルクロロシラン２．
１３９を加え、同温度で２４時間反応を保つ。イミダゾ
ール４８ＯＮ９およびｔ−ブチルジメチルクロロシラン
１９を加えた後、６０°で２４時間以上保ち、出発物質
を消費しつくす。溶媒を留去し、残渣をメチレンクロリ
ド／水で抽出し、有機相を１回水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮する。残渣をトルエン／酢酸エチル
（勾配２０／ｌから２／ｌまで）でシリカゲル・クロマ
トグラフィー処理する。２つの主要なフラクション、す
なわち、標記化合物（ｅ５０ｍｇ）および類似の１．３
−ビス−シリル化合物（１，８２ｇ）を得る。

ビス−シリル化合物（１，８２９）を得る。ビス−シリ
ル化合物を乾燥テトラヒドロフラン２５村に溶かし、溶
液を一４０°に冷却し、テトラヒドロフランにテトラブ
チルアンモニウムフルオリドを溶かしたｌＮ溶液２５ｍ
１２を滴下する。−４０°で約１時間放置した後、アノ
マー化シリル保護基の分離除去が完了する。メタノール
３村を加え、温度を室温に上げ、溶媒を真空除去する。

残渣をメチレンクロリド／水で抽出し、有機相を１回水
で洗浄し、乾燥し、溶媒留去する。さらに、標記化合物
１．５２９をアノマー混合物の形で得る。Ｒｆ（トルエ
ン／酢酸エチル＝１／１）＝０．４２ｄ）４．６−０−
ベンジリデン−３−０−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−２−デオキシ−１０−ジベンジルホスホノ−２−テト
ラゾカッイルアミド−α−Ｄ−グルコビラノース ４　、６−０−ベンジリデン−３−０−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−２−デオキシ−２−テトラゾカッイル
アミド−Ｄ−グルコビラノース２．４６９を乾燥テトラ
ヒドロフラン１００１１１２に溶かした溶液を一６０°
に冷却し、１．６Ｍブチルリチウム（ヘキサン溶液）３
．１２ｘＣを滴下する。同温度で５分間放置した後、ジ
ベンジルホスホロクロリデートをベンゼンに溶かした溶
液を滴下する。−６０°で５分間撹拌し、溶液を酢酸で
中和し、水で抽出する。抽出後、溶離剤としてトルエン
／酢酸エチル（３／ｌ）を用いてシリカゲル・クロマト
グラフィー処理し、標記化合物を得る。Ｒｆ（トルエン
／酢酸エチル＝７／４）＝０．７５ ｅ）４．６−０−ベンジリデン−２−デオキシ−１−０
−ジベンジルホスホノ−２−テトラゾカッイルアミド−
α−Ｄ−グルコビラノース ４．６−０−ベンジリデン−５−０−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−２−デオキシ−１−０−ジベンジルホス
ホノ−２−テトラゾカッイルアミド−α−Ｄ−グルコビ
ラノース２．０５９を乾燥テトラヒドロフラン４０ｍＱ
に一１０’″で溶かした溶液に、テトラヒドロフランに
テトラブチルアンモニウムフルオリドを溶かしたＩＮ溶
液２　、５３１１１２を滴下し、０°で２時間撹拌する
。メタノール３ｙ、Ｑを加え、溶液を濃縮乾固し、残渣
をメチレンクロリド／水で抽出する。

抽出後、溶離剤としてトルエン／酢酸エチル（３／２）
を用いて、シリカゲル・クロマトグラフィー処理し、標
記化合物を得る。Ｒｆ（）レニン／酢酸エチル＝１／１
）＝０．３５ Ｇ）２−アセトアミド−４、６−０−ベンジリデン−２
−デオキシ−１−〇−ジベンジルホスホノーα−Ｄ−グ
ルコビラノース（実施例２１の原料） ａ）２−アセトアミド−４、６−０−ベンジリデン−３
−〇−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ−
Ｄ−グルコビラノース ２−アセトアミド−４，６−０−ベンジリデン−２−デ
オキシ−Ｄ−グルコビラノース５．１７ｇ、イミダゾー
ル３．４９およびｔ−ブチルジメチルクロロシラン６．
３９をジメチルホルムアミド３００順に溶かした溶液を
６０−７０°に保っ。６時間後、イミダゾール５００ｍ
ｇおよびｔ−ブチルジメチルクロロシラン１ｇを加え、
反応が完了するまで、混合物を同温度に保つ。溶媒を留
去し、残渣をメチレンクロリド／水で抽出し、トルエン
／酢酸エチル（５／Ｉ）でクロマトグラフィー精製する
。アノマー性ｔ−ブヂルジメチルンリル基を分離除去す
るには、生成物を乾燥テトラヒドロフラン６００ｍＱに
溶かし、溶液を一４０°に冷却し、１Ｍテトラブチルア
ンモニウムフルオリド溶液１４ｍ１２を加える。１０分
後、メタノール１７ｍＱを加え、反応を停止させる。混
合物をａ縮乾固し、残渣をメチレンクロリド中に取入れ
、水で抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を留去する。Ｒ
ｒ（クロロホルム／メタノール９／１）＝０．５ ｂ）２−アセトアミド−４，６−０−ベンジリデン−３
−〇−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ−
１−〇−ジベンジルホスホノーα−Ｄ−グルコビラノー
ス標記化合物を実施例Ｅｃ）と同様の方法で得た後、溶
離剤としてトルエン／酢酸エチル（＋／１）を用いてク
ロマトグラフィー処理する。Ｒｒ（トルエン／酢酸エチ
ル−２／１）−０，５８ ｃ）２−アセトアミド−４，６−０−ベンジリデン−２
−デオキシ−１−０−ジベンジルホスホブーα−Ｄ−グ
ルコビラノース ２−アセトアミド−４、６−０−ベンジリデン−３−〇
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−デオキシ−■−
〇−ジベンジルホスホノーα−Ｄ−グルコビラノース４
．４９を乾燥テトラヒドロフラン２００順に溶かした溶
液を水冷し、テトラヒドロフランにテトラブチルアンモ
ニウムフルオリドを溶かしたＩＮ溶液６．５ｍＱを滴下
し、混合物を０°に２時間保つ。

次いで、メタノール（７ｊ＋のを加え、溶液を濃縮乾固
する。残渣をメチレンクロリドに溶かした溶液を水で洗
浄し、乾燥し、濃縮乾固する。Ｒｆ（クロロホルム／メ
タノール＝９／１）＝０．６５Ｈ）４．６−０−ベンジ
リデン−２，３−ジー０−［（Ｒ）−３−テトラデカメ
イルオキシテトラデカノイル］−〇−グルコビラノース
（実施例２２の原料）ａ））ジクロロエチル−４，６−
０−ベンジリデン−２゜３−ジー０−［（Ｒ）−３−テ
トラデカノイルオキシテトラデカノイル］−β−Ｄ−グ
ルコピラノサイドアシル化剤として（Ｒ）−３−テトラ
ゾカッイルオキシテトラデカン酸を用い、溶離剤として
トルエン／酢酸エチル（９８／２）を用いて実施例Ｂｃ
）と同様の方法で、標記化合物を得る。Ｒｆ（）レニン
／酢酸エチル−９／１）＝０．７５ ｂ）４．６−０−ベンジリデン−２，３−ジー０−［（
Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル］
−Ｄ−グルコビラノース 標記化合物を実施例Ｂｄ）と同様の方法で得、溶離剤と
してトルエン／酢酸エチル（１５／１）を用いてシリカ
ゲル・クロマトグラフィー精製する。

ＲｒＣｈルエンレニ酸エチル＝９／１）−〇、２５　Ｉ
）ＵＤＰ−２，３−ジアシル−ヘキソースの合成ウリジ
ン−５°−ホスホロモルホリゾート−Ｎ、Ｎ’−ジシク
ロへキシルカルボキサミジン塩１．４９を水を含まない
ピリジン２５ｍＱに溶かし、２回濃縮乾固し、乾燥ピリ
ジン２５１１Ｑに再度溶解する。この溶液に、ピリジン
２５ｍＱに２．３−ジアシル−ヘキソース用−ホスフエ
イ１−１ｇを溶かし、同様の前処理をした溶液を加え、
混合物を３７°に２４時間保ち、水冷する。次いで、ク
ロロホルム５０ｘＱおよび９０％ギ酸１２ｘＲを加える
。この溶液をシリカゲル・クロマトグラフィー処理し、
未反応の出発物質をクロロホルム／ピリジン／９０％ギ
酸（３０／３０／７）で溶離する。クロロホルム／メタ
ノール（９／１）でカラムからピリジンを除き、次いで
、クロロホルム／メタノール／水（６６／３３／４）で
ＵＤＰ誘導体を溶離する。クロロホルムおよびメタノー
ルをピークフラクションから真空留去し、残存する水性
懸濁液を濾過する。沈澱物をテトラヒドロフラン／水（
２／１）１００ｘＱに溶かし、溶液をダウエックス（Ｄ
ｏｗｅｘ）Ａ　Ｇ　５０ＷＸ８（トリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン型）と−緒に２時間撹拌する。イオ
ン交換樹脂を濾過し、テトラヒドロフランの大部分を留
去し、水溶液を凍結乾燥する。凍結乾燥物は、精製せず
に次の工程に用いる。

対応する式（Ｉ［［）の化合物を出発物質として、式（
ＩＩ）の化合物を（【）と同様の方法で得る。

〔効果〕

式（Ｉ　ａ）および（ＩＩＩ）の化合物は薬理活性を有
するので、医薬としての用途が指摘される。これらは、
非特異的抗微生物耐性に関して有利な作用を示す。この
作用は、例えば下記試験法にエリ示され得る。

（１）リムルス（ｌｉｍｕｌｕｓ）アメーバ様細胞溶解
物テストにおける内毒素活性の測定。

内毒素は、リムルス（Ｌｉｍｕｌｕｇ）アメーバ様細胞
溶解物中のプロ酵素の活性化を触媒する。無色の基質か
らのｐ−ニトロアニリンの解裂を測定する。

この解裂を光学的に測定し、その際の吸収値と内毒素濃
度（または類似体の内毒素活性）が内毒素０゜０！〜０
．１ｏ／村の範囲で直線状の相関を示す（標準内毒素で
得られる吸収値と比較）。各試料（発熱性物質不含の無
菌再蒸留水に溶解）から１＝１０希釈系列を作る。テス
ト試料またはレファレンス標品またはブランク試料１０
０μＱにリムルス（Ｉｉｍｕｌｕｓ）アメーバ様細胞溶
解物１００μａを加える。

３７℃で１０分間インキュベート後、反応混合物を基質
２００μＱと反応させる。さらに３分間インキュベート
後、５０％酢酸２００μｅで反応を止める。試料を撹拌
後分光光度計で４０５ｎｍの吸収値を（基底値に対して
）測定する。試料の内毒素含量（内毒素活性）を、標準
内毒素で得た値での線形回帰により内毒素単位（ＥＵ）
として計算する。

（２）マウスにおける内毒素ショックの誘発。

この試験は、ガラクトサミン（ＧａｌＮ）感作マウスに
おいてＬＰＳ類似体物質を用いた内毒素ショックまたは
同様な致死性臨床症状の誘発を用いる。

雄Ｃ５７ｂｌマウス（各群６匹）に、ＰＢＳＯ，５蝦に
溶かしたＧａ１Ｎ８ｉｙと生理食塩水０．２ｍρに溶か
したサルモネラ・アボルッス・エクイ（Ｓａｌｍｏｎｅ
ｌｌａ　　ａｂｏｒｔｕｓ　　ｅｑｕｉ）のＬＰＳ０．
１１？（シグマ社）を同時に腹腔内投与する。この処理
では、動物はすべて６−１２時間以内に死亡する〔ガラ
ノス等、プロシーディンゲス・オブ・ザ・ナショナル・
アカデミ−・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ
、　Ａｃａｄ、　　Ｓｃｉ、　）アメリカ、７６巻（１
９７９年）５９３９−５９４３頁〕。標準処理における
ＬＰＳの代りに、試験物質を種々の用量でＧａ１Ｎと同
時に、または非経口もしくは経口でＧａ１Ｎ処理の前ま
たは後に、１回投与する。結果の評価は、群内全動物が
死亡する最低用量の比較、またはスペルマン・ケルバー
法によるＬＤｉｏの計算により行なう。

（３）好中球減少マウスにおける微生物性敗血症。

このモデルは、微生物を感染させた好中球減少マウスに
おける免疫応答の物質による上昇を測定するのに適する
。好中球減少を誘発するため、雌ＢｓＤｔＦ＋マウス２
０匹の群に、蒸留水０．２Ｈに溶かしたシクロホスファ
ミド２００ｏ／体重に９を第０日目に１回皮下投与する
。第３日月に試験物質を、可能な場合生理食塩水に溶か
すかまたは他の方法で溶かして（０，３Ｒ□非経口（主
として腹腔内）または経口投与する。感染は、第４口重
に０゜２ｔｔｔＱ量の接種物静注投与により起す〔マウ
ス当り菌数：例シュードモナス・エルギノーザ（Ｐ　ｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　１２　
：　ｌ　ｘ　１０５、エシェリヒア・コリ（Ｅ、Ｃｏ１
１Ｎ　２０：２ｘｌ　Ｏ’、スタフィロコッカス・アウ
レウス（Ｓ　ｔａｐｈ、　ａｕｒｅｕｓ）　１１３　：
ＩＸＩ　Ｏ’、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄ
ａａｌｂｉｃａｎｓ）１２４：ＩＸｌ　０’）。試験動
物は感染後第１Ｏ日目まで観察し、毎日死亡を記録する
。下記数値を、感染対照または標準をそれぞれ参照して
計算する。

ａ）平均生存期間 ｂ）生存率 式（Ｉ　ａ）および（ＩＩＩ）の化合物は、ダラム陰性
菌〔例えばシュードモナス（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）
およびエシェリヒア・コリ（Ｅ’、　Ｃｏ１１））の実
験的感染、並びにダラム陽性菌〔例えばスタフィロコッ
カス・アウレウス（Ｓｔａｐｈ、　ａｕｒｅｕｓ））ま
たは酵母〔例えばカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉ
ｄａ　ａｌｕｂｉｃａｎＳ））の感染に対して、非経口
投与で、非処理感染対照と較べて顕著な生存期間・率の
改善を示す。

（４）ひと血中好中球酸化代謝の活性化。

好中球（少なくとも純度９５％）を３種類の濃度の試験
物質と共に３７℃で１〜２時間インキュベートする。活
性化の指標となるスーパーオキシドアニオンの（細胞か
らの）放出を、チトクロームＣの還元に対するスーパー
オキシドジスムターゼ（超過酸化物不均化酵素）阻害の
形で測定する。好中球１ｘｌ　Ｏ’を、試験物質で前処
理するかまたはせずに、ホルミルメチオニルロイシルフ
ェニルアラニン（Ｉ　Ｏ”−８Ｍ）を含むチトクローム
Ｃ（８０μＭ）溶液に加える。対照はさらにスーパーオ
キシドジスムターゼ５０μ９を含む。３７℃で１５分間
インキュベーション後、試験管を水浴に浸して反応を停
止させる。試験管を４００９で５分間遠心して細胞を分
離除去する。放出されたスーパーオキシド量に比例する
チトクロームＣの還元を、５５０ｒ＋ａ＋で分光光度計
を用いて測定する。ＬＰＳによるＰＭＮ活性化に対する
試験物質の阻害効果を上記のように測定するが、その際
白血球の前インキュベーション後さらに細胞を刺激濃度
のり、ＰＳとインキュベートする。

（５）炭素クリアランス試験。

この試験は、２００−２５０オングストロームの大きさ
の粒子（例えば炭素粒子）が、マクロファージによる食
作用により生活体から除去され得るという原理に基づい
ている。炭素粒子を静脈内投与すると、これらは肝臓（
クパー星状細胞）および膵臓のマクロファージ食作用に
より血液循環から除去される。物質のＲＥＳ活性化の測
定は、水溶液または懸濁液として１回または反復投与す
ることにより行なう。試験物質を、試験開始の２４時間
前に１日４回用量または１回用量として腹腔内または皮
下投与する。ガスの油煙ｌＯ％を含む懸濁液を１％塩化
ナトリウムゼラチン溶液で炭素１６ｍ９／ｘ（ｌに希釈
する。各マウスに０　、２　ＭＱ／体重２０ｇを静注投
与する。投与３．６．９．１２および１５分後に眼窩そ
うの穿刺により血液２５μＱを集める。血液を蒸留水２
畦中で溶血する。炭素濃度を分光光度計で測定する。つ
いで動物を殺し、肝臓および膵臓の重さを測定する。

（６）ヘルペス感染（マウス） 皮内ヘルペス感染により、ヘルペスウィルス感染マウス
の物質仲介性免疫応答上昇の測定ができる。疾患の経過
が延長され、種々の変数の継続出現を観察することが可
能となる。ヘルペス性病変が感染部に現われ、ついで潰
瘍化し、時には近接する足が麻痺し、麻痺が進行して死
に至る。免疫能のある裸（無毛）マウスに、試験接種物
０．０２５婬を第Ｏ白目に皮内投与する〔例えばヘルペ
ス・シンプレックス（Ｈｅｒｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ）
　１型１ｘ１０８プラ一ク形成単位／マウス〕。試験物
質は、例えば生理食塩水（０，１ｍの溶液として、腹腔
内投与する。

全身性ヘルペス感染もまた、ヘルペスウィルス感染マウ
スの物質仲介性免疫応答上昇の測定を可能にする。免疫
能のあるＮＭＲＩマウスに、試験接種物０　、１　ｘＱ
を第０日目に腹腔内投与して感染させる〔例えばヘルペ
ス・シンプレックス（Ｈｅｒｐｅｓ　　ｓｉｍｐｌｅｘ
）　ｌ型１．３ｘｌ　Ｏ’プラーク形成単位／マウス〕
。試験物質は、例えば生理食塩水溶液として皮下投与す
る。

試験動物を感染後第２０日日まで観察し、潰瘍、麻痺お
よび死亡を記録する。下記変数を測定し、感染対照また
は標準と比較する。

ａ）潰瘍マウス数（累積） ｂ）麻痺マウス数（累積） Ｃ）平均生存期間 ｄ）生存率 式（Ｉ　ａ）および（Ｉ［）の化合物は、実験的ＨＳ−
１感染において、腹腔内１回投与または第０もしくは＝
１日１から第＋６日日の皮下投与で、非処理対照に較べ
て顕著な疾患経過の改善並びに生存期間および率の改善
を示した。

（７）ＣＦＳ（コロニー刺激因子） ＣＦＳ類は、感染後または毒素に応答して生活体中に産
生される伝達物質である。その生物学的作用は複雑であ
るが、造血系特に骨髄細胞の増殖刺激により検出される
。Ｂ、Ｄ、Ｆ、マウスに、試験物質を５０ｏ／に９用量
まで１回または反復非経口または経口投与する。種々の
期間経過後試験動物から血清を集める。血清のＣＦＳ活
性力価は、細胞培養アッセイを用いて、Ｂ、Ｄ、Ｆ、マ
ウス骨髄細胞の増殖率として測定する〔メトカーフ、ザ
・ヘモポイエチック・コロニー・ステイミュレーテイン
グ・ファクタース（Ｔｈｅ　Ｈｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ　
Ｃ。

１ｏｎｙ　Ｓ　ｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　Ｆａｃｔｏｒｓ
）　１９８４、エルスバイヤー、モスマン、ジャーナル
・オブ・イムノロジカル・メソッズ（Ｊ　、　　Ｉ　ｍ
ｍｕｎｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ）６５巻（＋　９８３）
５５−６３頁、グリーン等、ジャーナル・オブ・イムノ
ロジカル・メソッズ（Ｊ。

Ｉ　ｍｍｕｎｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ）７０巻（１９８
４）２５７−２６８頁〕。

式（Ｉ　ａ）および（ＩＩＩ）の化合物は、マウスにお
いて種々の度合いでＣ９Ｆ’を誘発し、その際ＣＳＦ’
活性の時間的機構的差異がみられ、これが治療用途に有
用なことが判明した。

（８）インターロイキン１（ＩＬ−１）の誘発。

細胞に対する物質仲介性ＩＬ−１産生刺激作用は、組織
培養アッセイにより測定される。まず、定着マクロファ
ージおよびチオグリコレート誘導マクロファージを粘着
性マクロファージの形で採取する。これらを、ＲＰＭＩ
培地中で種々の濃度の試験物質と４８時間インキュベー
トし、細胞上清を集める。これらを、Ｃ３Ｈ／　Ｈｅ　
Ｊマウスの胸腺細胞培養中でＩＬ−１活性について試験
する。

マクロファージ産生ＩＬ−１含有上清中の胸腺細胞は、
７２時間のインキュベーション中に増殖が誘発される。

増殖は、３Ｈ−チミジン取り込みによりシンチレーショ
ンカウンターで測定する〔ゲリー等、ジャーナル・オブ
・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊ　、　Ｅｘｐ、
　Ｍｅｄ、　）　１３６巻（１９７２）１２８−１４２
頁、オッペンハイム等、セルラー・イムノロジー（Ｃｅ
ｌｌｕｌａｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　）５０巻（１９８０
）７１−８１頁〕。

式（Ｉ　ａ）および（Ｉ［Ｉ）の化合物は、種々の度合
でマクロファージのＩＬ−１産生誘発能を有する（濃度
０．１〜５０μ９／戻Ｑ）。

（９）ＬＰＳ（内毒素）耐性（致死耐性）誘発。

いわゆる耐性は、マウスにＬＰＳを１日ｉ３回非経口投
与することにより誘発され得る。この耐性は、ガラクト
サミン投与後のＬＰＳ致死効果から動物を保護する（前
記マウスにおける内毒素ショックの誘発参照）。

式（Ｉ　ａ）および（Ｉｎ）の化合物は、０．２５ｍ９
／マウスの腹腔内１回投与ですでにこの耐性惹起する。

前処理した（耐性）マウスに、ＬＰＳｏ、０１μ９＋ガ
ラクトザミン８ａｇ／マウスの用量で、最後の処理後柱
々の回数（１日−３週間）腹腔内にＬＰＳを投与する。

非処理（薬剤チャレンジ）対照に較べて、特に３回反復
投与で、ＬＰＳチャレンジに対する大きな動物保護作用
がみられる。

さらに式（Ｉａ）および（ＩＩＩ）の化合物は、免疫誘
発および高血圧誘発炎症およびアレルギー反応において
、抗炎症（特に非特異的）作用を有する。この活性は、
種々の試験方法、例えばインビボおよびインビトロのプ
ロスタグランジン合成に対する影響の調査により、測定
し得る。インビトロではしＰＳおよびチモサン誘発ＰＧ
Ｅ２およびＰＧＦ’。

α放出を調べる。ＮＭＲＩマウスのチオグリコレート刺
激腹腔自白血球を、ＬＰＳおよび試験物質と２４時間イ
ンキュベートする。培地を交換し細胞を３回洗浄後、Ｌ
ＰＳで２時間またはチモサンで１時間それぞれ刺激する
。これらの上清についてＰＧＥ、とＰＧＰ＋　　を測定
する。ＬＰＳおよびα チモサン刺激による細胞のＰＧＥ、産生阻害がみ、−如
　１ 試験物質による前処理後のマウス腹腔内白血球のＬＰＳ
誘発ＰＧＥ、放出阻害をインビボで測定する。ＮＭＲＩ
マウス３匹の群を、第１．２および３日目にＬＰＳまた
は各試験物質層腔内投与処理する。第４日月間に、これ
らの動物および対照群にチオグリコレート１．５ｕ１２
を腹腔内投与し、第７８目に腹腔内マウス白血球を採取
してＬＰＳ゛で刺激する。対照に比較して顕著なＰＧＥ
、放出減少がみられる。

別の試験として、プロコアギュラント活性（ＰＣＡ）を
測定する。ＬＰＧ刺激後、ひと内皮細胞はＰＣＡを合成
し、これは血漿凝結時間の短縮により検出される。ＬＰ
Ｓ刺激後のマウス腹腔内白血球、および一般性シュバル
ツマン反応生起後の腹腔自白血球（家兎）もまた、カル
シウム再添加血漿の凝結時間を短縮する。インビトロＬ
ＰＳ誘発ＰＣＡに対する影響の試験では、チオグリコレ
ート刺激ＢＩＤ２Ｆ、マウスの腹腔内マウス白血球を、
うし胎子血清（ＦＣＳ）欠乏ＤＭＥＤ培地中で、ＬＰＳ
単独またはＬＰＳおよび試験物質でそれぞれ−夜処理す
る（試験デザインａ）。試験デザインｂ）では、マウス
腹腔内白血球を、ＬＰＧまたは各試験物質でそれぞれ処
理する。培地交換後細胞をＬＰＳて一夜刺激する。再カ
ルシウム化ひと対照血漿の凝結時間は予じめ反復凍結し
超音波処理したマウス腹腔内白血球懸濁液添加後へツク
ヘン法で測定する。

試験物質を添加すると対照値に比較してＬＰＳによるＰ
ＣＡ惹起を減少させる（Ｉｕ結待時間増加より示す）。

また試験物質による前処理しＰＣＡの減少を起こす。

インビボでは、試験物質前処理後のマウス腹腔内白血球
によるＬＰＳ誘発ＰＣＡの作用は、次のようにして測定
される。Ｂ８Ｄ２ＦＩマウスに対し第１，２および３日
にＬＰＳまたは試験物質を腹腔内注射する。さらに全動
物に対し第３８目にチオグリコレート１゜５ｍＱを腹腔
内注射する。第６８目に、腹腔内白血球を集め、各動物
から得た試料をＩＸＩ　Ｏ６細胞／ＩＩＱに調節し、Ｆ
ＣＳ欠乏ＤＭＥＭ培地中、ＬＰＳで２４時間刺激する。

これらの細胞のＰＣＡを前記のように測定する。ＬＰＳ
または試験物質での各前処理は顕著なＰＣＡ減少をもた
らす。同様な知見が家兎でも得られる。家兎腹腔的白血
球のＰＣＡは、ＬＰＳまたは試験物質での各前処理によ
り一般的シュバルッマン反応の後で減少し得る。

局所的シュバルツマン反応阻害では、チンチラ種のうさ
ぎ３匹の群を第１．２および３日目にＬＰＳまたは試験
物質で静脈内注射または腹腔内注射により各前処理する
。第６８目に、ＬＰＳ４０．２０．１Ｏ１５，２，５お
よび１．２５μ９を中間投与する。７日目に反応をＬＰ
Ｓ２μｙ／に９静脈注射して刺激する。評価は、皮膚壊
死の検査により半定量的に行なう。ＬＰＳまたは各試験
物質による前処理後、はとんど完全なシュバルッマン反
応阻害が見られる。

また、式（Ｉ　ａ）および（ＩＩＩ）の化合物は、下記
試験で立証されるように、抗腫瘍活性を有する。

（１）腫瘍壊死因子の誘導。

骨髄マクロファージを刺激するために、ＢＤＦ。

マウス（約１０−１３日令、Ｃ５Ｆ誘導）を培地〔ＲＰ
　Ｍ　Ｔ　ｌ　６４０±１％ペニシリン／ストレプトマ
インン（５０００Ｕ／ｍ□＋　１％グルタミン〕中でＩ
ｘｌ　Ｏ６細胞に希釈し、平坦なマイクロタイター板中
、最終濃度１００ｕ９〜０．＊ｕ、９／ｍＱの範囲の溶
液とした試験物質と３７°Ｃ１５％ＣＯｔで４時間イン
キュベートする。０．４５μ友のフィルターで濾過後、
上清を一７０℃でＴＮＦ試験に用いるまで凍結する。

Ｌ９２９細胞を、マイクロタイタープレート中、３ｘｌ
　Ｏ’細胞／ウェル／１００μＱで一夜（３７°０１５
％Ｃ０７）前培養し、ついで各試料１００μｇを加え、
培養物をｌ；２段階でさらに希釈する。アクチノマイン
ンＤ（８Ｆｇ／培地ｍ、Ｑ）　１００μＱを加え、さら
に３７°Ｃ１５％ＣＯ２で１８時間インキュベートする
。上清を除去し、残留細胞層をギームザ溶液で染色し、
タイターチク・マルチスキャン・オートリーダー（フロ
ー）を用いて６２０ｎｍの吸収を測定する。ＴＮＦ　ｌ
単層は標的Ｌ９２９細胞の５０％溶解をもたらす活性と
定義される。

（２）８１６Ｆ　１メラノーマテスト ＢｌＧＦｌメラノーマ細胞をインビトロで５日間生育さ
せる。ＥＤＴＡ）リプシンを用いて単層を引はがして個
別細胞とし、全量を新しい培地と共に元の容器にもどす
ことにより、試験の１日前に細胞を同調させる。細胞を
計数し、１Ｏ１１細胞／培地順に調整する。細胞懸濁液
（１０５細胞）をＢ、ＤｔＦ、マウスの尾静脈に静脈注
射する。２１日後マウスを殺し、肺腫瘍の数を計数する
。試験物質は溶液の形で第一６、−４および一１日に腹
腔内注射する。

式（Ｉ　ａ）および（［［）の化合物は免疫学的予防作
用を有し、それが肺におけるＢ１６ＦＩメラノーマの転
移数が減少をもたらすことがわかる。さらに治療活性を
試験するため、マウスを腫瘍細胞の接腫後第３．６．８
、ｌ０１１３および１５５日目処理する。ここでも、転
移数の顕著な減少がみられる。

したがって、式（Ｉ　ａ）および（ＩＩＩ）の化合物は
、全身性免疫応答の増強および非特異的免疫の増強にお
ける非特異的抗微生物耐性の変調剤としての用途が指摘
される。すなわち、式（Ｔ　ａ）および（Ｉ［Ｉ）の化
合物は、免疫応答の低下、特に体液性免疫応答の低下、
および／または遅延型過敏症反応の低下を伴なう症状の
処置または支援処置（すなわち他の特異的または支援性
治療剤形との併用）、並びに一般的免疫応答の変調が適
応する症状の処置に対する用途が適応となる。特に、式
（Ｉ　ａ）および（ＩＩＩ）の化合物は、特発性免疫不
全症または老人患者もしくは重症火傷もしくは全身性感
染症にみられる型の免疫不全症に基づく病理学的症状の
処置または支援処置に対する用途が適応となる。また式
（Ｉ　ａ）または（Ｉ［Ｉ）の化合物は、ウィルス性疾
患（例えば播種性ヘルペス、進行性はうそうおよび播種
性水とう）、ホジキン病および他の悪性腫瘍の処置また
は支援処置に対する用途が適応となる。さらに、式（Ｉ
　ａ）および（ＩＩＩ）の化合物は、内毒素ショック（
例えば事故、火傷および外科介入による）の予防に対す
る用途、並びに抗炎症剤としての用途が適応となる。

上記の用途において、用量はもち論決用化合物、投与法
および目的とする処置により異なる。一般に、例えば支
援処置におけるアジュバント効果を得るための指示１日
用量または１回投与量は、約０．００１５ｏ〜約ｌ即／
動物体重に９である。投与は、例えば非経口、好ましく
は静脈注射で行なう。大形動物の場合、総１日指示用量
は約０．１ｍｇ〜約７０ｍｇであり、これを例えば１日
用量の場合混合物中に化合物的０．０２５〜約３５ｏを
含む単位用量形態として１日２〜４回の分割用量で、ま
たは持効性製剤として、投与するのが好適である。指示
総１回アジュバント用量は、化合物７０１以下である。

式（Ｉ　ａ）および（ＩＩＩ）の化合物は、免疫変調活
性を有するので、ワクチンのアジュバントとしての用途
も指摘される。この用途における指示用量は、約０　、
５　ｍｇ〜約１００Ｍｇ、好ましくは約７０π９であり
、これをワクチン接種の日に投与し、適宜２−４週間後
に同用景を反復投与する。

式（Ｉ　ａ）または（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成
物は、標準製剤法、例えば常用の医薬上許容される希釈
剤または担体との混合によって製造することができる。

これらは、例えば注射用溶液の形に製造できる。このよ
うな製剤もこの発明の目的の一部である。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、独立
   して、水素または所望により置換されていてもよいアシ
   ル基、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、酸素またはイ
   ミノを表わす。但し、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ
   ＿４のうち少なくとも１つは所望により置換されていて
   もよいアシル基である〕 で示される化合物の遊離形または過当な場合には医薬と
   して許容される酸付加塩形を、医薬用担体または希釈剤
   と配合してなる、医薬組成物。
2. （２）処置を必要とする対象に、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物の遊離形または適当な場合には医薬として
   許容される酸付加塩形の治療有効量を投与することから
   なる、抗微生物耐性変調、免疫応答および非特異的免疫
   増強、内性毒素ショック防止または悪性腫瘍および炎症
   処置方法。
3. （３）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′およびＲ＿４′
   は、独立して、水素または所望により置換されていても
   よいアシル基、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは特許請求の範囲第
   １項記載の意味を表わす。但し、 ａ）Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′およびＲ＿４′のう
   ち少なくとも１つは所望により置換されていてもよいア
   シル基であり、 ｂ）ＺおよびＸがイミノでＷおよびＹが酸素の場合、 α）Ｒ＿３′およびＲ＿４′が同一で（Ｒ）−３−ヒド
   ロキシテトラデカノイルであるか、または Ｒ＿４′が（Ｒ）−３−ドデカノイルオキシテトラデカ
   ノイルでＲ＿３′が（Ｒ）−３−テトラデカノイルオキ
   シテトラデカノイルの場合には、Ｒ＿１′およびＲ＿２
   ′は同時に（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカノイルで
   はなく、 β）Ｒ＿１′およびＲ＿３′が水素でＲ＿４′が（Ｒ）
   −３−ヒドロキシテトラデカノイルの場合には、Ｒ＿２
   ′は水素または（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカノイ
   ルではなく、 γ）Ｒ＿３′以外の基が水素の場合には、Ｒ＿３′は基
   −（ＣＯ）＿２−ＣＨ＿２−（ＣＨＯＨ）＿４−ＣＨ＿
   ２ＯＨではない〕 で示される化合物の遊離形または酸付加塩形。
4. （４）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、ＷおよびＺは特許請求の範囲第１項記載の意味
   、 Ｒ＿３″およびＲ＿４″は水素を除いた特許請求の範囲
   第１項記載のＲ＿３およびＲ＿４の意味、 Ｕはウリジンを表わす〕 で示される化合物を、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸおよびＹは特許請求の範囲第１項記載の意味
   、 Ｒ＿１″およびＲ＿２″は特許請求の範囲第１項記載の
   Ｒ＿１およびＲ＿２の意味である。但し、これら２つの
   置換基のうち少なくとも１つは所望により置換されてい
   てもよいアシル基でありＸまたはＹがイミノの場合、イ
   ミノ基に結合する置換基Ｒ＿１″またはＲ＿２″は水素
   ではない〕と酵素的に縮合させ、所望ならば、生成物を
   加水分解して対応する式（ I ａ）〔ここで、Ｘ、Ｙ、
   Ｚおよび／またはＷが酸素のときＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿
   ３および／またはＲ＿４は水素である〕の化合物とし、
   または、所望ならば、生成物をアシルアミダーゼ反応に
   付して式（ I ａ）〔ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび／また
   はＷがイミノのときＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３および／ま
   たはＲ＿４は水素である〕の化合物を得、得られた化合
   物を遊離形または酸付加塩形で採取することからなる、
   特許請求の範囲第１項記載の式（ I ａ）の化合物の製
   法。
5. （５）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸおよびＹは特許請求の範囲第１項記載の意味
   、 Ｒ＿１″およびＲ＿２″は特許請求の範囲第１項記載の
   Ｒ＿１およびＲ＿２の意味である。但し、これら２つの
   置換基のうち少なくとも１つは所望により置換されてい
   てもよいアシル基であり、 ＸまたはＹがイミノの場合、イミノ基に結合する置換基
   Ｒ＿１″またはＲ＿２″は水素ではない〕で示される化
   合物の遊離形または適当な場合には医薬として許容され
   る酸付加塩形を、医薬用担体または希釈剤と配合してな
   る、医薬組成物。
6. （６）処置を必要とする対象に、特許請求の範囲第５項
   記載の化合物の遊離形または適当な場合には医薬として
   許容される酸付加塩形の治療有効量を投与することから
   なる、抗微生物耐性変調、免疫応答および非特異的免疫
   増強、内性毒素ショック防止または悪性腫瘍および炎症
   処置方法。
7. （７）Ｒ＿１″およびＲ＿２″が独立して水素または所
   望により置換されていてもよいアシル基であり、 ａ）Ｙが酸素でＸがＮＨ（但し、 α）Ｒ＿１″が（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカノイ
   ルのときＲ＿２″は（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカ
   ノイルまたは（Ｒ）−３−ヘキサデカノイルオキシテト
   ラデカノイルではなく、 β）Ｒ＿１″は水素ではなく、 γ）Ｒ＿１″およびＲ＿２″は同時にアセチルまたは基
   −ＣＯ（ＣＨ＿２）＿１＿０ＣＨ＿３ではない）である
   か、 ｂ）ＹおよびＸが酸素であるか、または ｃ）ＹがＮＨでＸが酸素（但し、２つの置換基Ｒ＿１″
   およびＲ＿２″のうち少なくとも１つはアシル基であり
   、ＸまたはＹがイミノの場合、イミノ基に結合する置換
   基Ｒ＿１″またはＲ＿２″は水素ではない）である、 式（III）の化合物の遊離形または適当な場合酸付加塩
   形。
8. （８）ａ）式（IIIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） 〔式中、Ｒ＿１″およびＲ＿２″は特許請求の範囲第５
   項記載の意味、 Ｘ′およびＹ′は酸素であるか、またはＹ′はイミノで
   Ｘ′は酸素である〕 で示される化合物を製造するため、式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＿１″およびＲ＿２″は特許請求の範囲第５
   項記載の意味、 Ｘ′およびＹ′は前記の意味、 Ｒは保護基である〕 で示される化合物の非保護ヒドロキシ基を保護されたホ
   スフェートエステル基に変換するか、 ｂ）式（IIIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIｂ） 〔式中、Ｒ＿１″およびＲ＿２″は特許請求の範囲第５
   項記載の意味〕 で示される化合物を製造するため、式（IIIｃ）▲数式
   、化学式、表等があります▼（IIIｃ） 〔式中、Ｒは前記の意味、 Ｒ＿２″は特許請求の範囲第５項記載の意味、Ｒ′は保
   護基である〕 で示される対応化合物をアシル化し、ついで保護基を脱
   離し、生成する化合物を遊離形または適当な場合には酸
   付加塩形で採取することからなる、特許請求の範囲第５
   項記載の式（III）の化合物の製法。
9. （９）医薬として使用する、特許請求の範囲第１項記載
   の式（ I ａ）または第５項記載の式（III）の化合物の
   遊離形または適当な場合医薬として許容される酸付加塩
   形。