PT92539B - Processo para a preparacao de derivados de anfotericina b - Google Patents
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Description
O presente invento refere-se a um processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
na qual R^ é um qru.po -~X-Y, em que X é um hidroqénio, alquilo C, o, alquenilo facultativamente substituído; Ro é hidróx hidrogénio ou um grupo do protecção de hidrogénio. 0 presente invento refere—se para a preparação de composiç3es contendo grupo carbonilo e Y é ou arilo ou heteroarilo i ou alcóxi C, R-. é amina; e cada R4 é também a um processo os compostos de fórmula (I) e à sua utilização como aaentes anti-fúngicos □ referido processo ria reacção de u.m composto u t;
ormuιΆ
0»,· R ' R,M.° 0*;«,· OR«' °S>h'
(II) na qual R^' é um derivado de ácido carboxílico activado; R^' é alcóxi C^_g e R^, é hidroqénio, ou R?' e R? em conjunto representam uma ligação; R_»' é um grupo de protecção de amina; e cada um de R ' é um qru.po de protecção sililo, com, por exemplo, um reaqente organometãlico Y-hl em que Y é alquilo Cd „, alquenilo C^_g ou arilo ou heteroarilo facultativamente substituído e M é um resíduo metálico, seguido, facultativamente ou se necessário, das reacçSes adicionais adequadas á obtenção de um composto de f órmu.l a ( I ) .
□ presente inventa refere-se -a novos compostos, à sua. preparação e à sua utilização no tratamento de infecçSes fúngicas em animais, incluindo seres humanos.
A anfotericina B de macrolido de polieno, produzida por Streptomvces nodosus, é muito utilizada, no tratamento de infecç3es fúngicas.
A anfotericina B é o único macrolido de polieno complexo cuja estrutura molecular e configuração absoluta foram bem determinadas por análise cristalográfica de raios-x. A anfotericina B tem a fórmula (A):
Numa tentativa de se satisfazer a necessidade de um agente anti-fúngico menos tóxico do que a anfotericina B preparam-se derivados de anfotericina B com um grupo de éster de alquila inferior na posição-ló e sais de -adição de ácido formados com o qru.po de amina primária da metade de açúcar, Ds derivados deste tipo são por exemplo descri.tos na Publicação da Patente Europeia O AlA 297 (Echerinq) e na Patente Norte Americana
Prepararam-se agora novos derivados de anfotericina B, nos quais o grupo de carboxilo da posição—16 é substituído por um grupo funcional num estado de oxidação inferior, os quais mostraram ter actividade anti-fúngica e utilidade potencial como agentes anti-fúngicos.
Deste modo, o presente invento proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
na qual R^ é um grupo — X-Y em que X é hidroqénio, alquilo C, alquenilo C.-, um grupo carboxilo e Y é g, ou arilo ou heteroarilo facultativamente substituído; R„ é hidróxi ou alcóxi C|_g; R^ é hidrogénio ou um grupo de protecção de amina; e cada R_,, é hidrooénio.
A inenos que indicado de outra forma, um grupo alquilo ou alquenilo tem desde 1 a ó átomos de carbono e mais preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono,, e pode ser de cadeia linear ou ramif içada.
Quando aqui utilizado, o termo arilo compreende qrupos carbocíc 1icos tais como fenilo e naftilo, de preferência fenilo, □ termo heteroarilo compreende heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros e bicíclico de 9 ou 10 membros.
Além disso, o heteroarilo monocíclico de 5 ou é> membros e bicíclico de 9 ou 10 membros contém de preferência um du dois heteroátomos seleccionados entre azoto, oxigénio ε enxofre,, os quais, no caso de serem mais do que um heteroátomo, podem ser iqu.ais ou diferentes. Quando o heteroarilo é o heteroarilo bicíclico de 9 ou 10 membros, os dois anéis são fundidos, de preferência com um anel de 5 ou 6 membros que contém um único heteroátomo.
Os substituintes facultativos para os qrupos arilo e heteroarilo podem ser seleccionados entre OH, alquilo alcóxi C. ,, haloqénio e amino íacu 1 tativamente substituído por 1 —ó · a 1 q u ilo C .
Os significados de R, são alcanoilo C, , , tal como formilo e acetilo, alquenoílo CE,_^ tal como pent-4-enoí 1 o, aroílo tal como benzoílo e heteroaroílo tal como 2-pirro 1 i 1 carboni 1 o ..
Os significados de Ro são hidróxi e metóxi, de preferência hidróxi.
Os significados de R-^ são hidrogénio, acetilo, trifluoroacetilo, 9-f1uoreni1metoxicarbonilo, tric1oroetox icarbonilo,
2—meti Isul foni 1 e toxicar bon i lo e 2-tri meti 1 si 1 i letoxicarborii lo , De preferência, R-. é hidrogénio, acetilo, trifluoroacetilo e 9-f1uoreni1metoxicarboni1 o. Mais preferivelmente, R? é hidrogénio.
Estão ainda também incluídos dentro do âmbito dos compostos em que R_ ê u.m grupo de protecção de amina os derivados de qru.po de amino, em especial os derivados de acilo que suportam um substituinte básico tal como os derivados M-D-lisilo e N-D-ornitilo, os derivados de guanidina e os derivados de M-glicosilo. A preparação de outros derivados de grupo de amino é descrita na Publicação da Patente Europeia 0 Ol® '297 (Scherinq), Publicação da Patente Europeia 0 031 722 (Dumex) e na Patente Morte Americana 4 195 172.
□ termo sal farmaceuticamente aceitável abrange os solvatos e os hidratos. Deste modo, se os compostos de fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis formarem solvatos ou hidratos, estes também constituirão um aspecto do invento.
Os compostos de fórmula (I) em que R_. é hidrogénio podem formar sais de adição de ácido com ácidos, tais como ácidos convencionais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo clorídrico, bromídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartârico, oxálico, metanossulfónico, aspártico e ascórbico. O invento também se estende aos sais quaternários.
□ presente invento também proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula (I) o qual consiste na reacção de u.m composto de fórmula ( II ) s
(II) na qual R^ ' é um derivado de ácido carbo:·;ί 1 ico activado; R?' é alcóxi e Rr, é hidrogénio, ou Ro' e Rs, em conjunto represen tam uma ligação; Ró ' é um grupo de protecção de amina; e cada R^ ' é um grupo de protecção de sililo, com:
(a) um reagente organometálico Y-M em que Y é alquilo alquenilo □ ou arilo ou heteroarilo facu 1 tativamente substituído e M é um resíduo metálico, para produzir um composto de fórmula (III):
(III) na qual FR é um grupo -X~Y em que X é um grupo carbonilo e Y é alquilo C. , alquenilo C.-, _ ou arilo ou heteroarilo facultativamente substituído; e em que R^,' , R^ , R_»' e R^' são como definidas para a fórmula (II); ou íb) um agente de redução, para produzir um composto de fórmula (III) em que F: y & -CH^OH; e em qu.e RR,', R?, R^.' e ' são como definidos para a fórmula (II), seguida por oxidação do grupo -CH^OH R para produzir um composto de fórmula (III) em que Ry é -CHO; e em que R^,' , R7 , R^-' e R ' são como definidos para a fórmula (II); e a seguir, facultativamente ou se necessário e por qualquer ordem apropriada, a conversão de R em R^, a conversão de R^' em R^, quando Fr, é hidrogénio, ou a conversão de R^,' em Rr, e de R-, em hidrogénio quando RQ' e R,_, em conjunto representam uma liqação, a conversão de R./ em RR, a remoção dos grupos de protecção de sililo Ry, a interconversão de Ro, a interconversão de Rr e a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.
Compreender-se-á que o termo derivado de ácido carbaxílico activado, quando utilizado aqui relativamente à variante de processo (a) ou (b), compreende um grupo de ácido carboxílico modificado por reacção química para uma forma activada responsável pela transformação definida nessa variante de processo pai ti cu 1 ar.
termo derivado de ácido carboxílico activado” compreende ésteres e tioésteres de alquilo, arilo e heteroarilo, haletos ácidos e anidridos ácidos, e amidas tais como amidas de N~me ti1-N-me t óx i„
Um derivado de ácido carboxílico Ry activado adequado para a reacção com um reagente organometálico ou. com um agente de redução é convenientemente um tioéster e, de preferência, é um heteroariltioéeter tal como piridi1tioéster.
Favoravelmente, R,' é um 2-piridi1tioéster.
A reacção com um reagente orçanoinetálico ou com um agente de redução pode ser efectuada por utilização de um composto de fórmula ( II > em que R^,' é alcóxi, de preferência metoxi ou etóxi e Ro é hidrogénio, ou. por utilização de um composto de fórmula (II) em que R^' e R_, em conjunto representam uma ligação, ou de misturas dos mesmos. Favoravelmente, utiliza—se um composto de fórmula (II) em que R^,' e R em conjunto são urna ligação.
Os gru.pos de protecção de amina R-»' são escolhidos de modo que não reajam desfavoravelmente com o reagente organometálico, com o agente de redução ou com o agente de oxidação. De preferência, um grupo de protecção de amina R_' è rapidamente removível a seguir às transformações definidas nas variantes de processo (a) e (b) para produzir um composto de fórmula (I) no qual R_,. é hidrogénio,
Ds valores de R-3 compreendem acetilo, trifluoroacetilo, 9-f I uoren i I meto:·: icar bon i 1 o , tr ic 1 oroetox ic ar bon i 1 o , 2-metilsulfoniletoxicarbonilo e 2-trimeti1 si 1iletoxicarbonilo.
Na variante de processo (a), R7' é convenientemente acetilo ou trifluoroacetilo, de preferência trifluoroacetilo.
Na variante de processo (b), R% é convenientemente acetilo ou 9-f luoreni Imetoxicarboni lo , de preferência 9-flu.oren.il metoxicarboni1 o.
Os grupas de protecçãa de sililo R^' adequadas são trimeti1 si 1i1 o„ trieti1 si 1iio s t-buti1dimetilsi1i1o.
De preferência, R^' é trietilsi1ilo,
Os reagentes organometálicos (Y-M) para a reacção com os compostos de fórmula (II) de acordo com a variante de processo (a) compreendem os reagentes nos quais o resíduo metálico (M> pode ser magnésio, lítio, cobre manaanésio ou cádmio.
elemento metálico do zinco,
De preferência, o reagente organometálico é um haleto de organomagnésio ou um Reagente de Grignard, ta.l como um brometo ou iodettj de organomagnésio, por exemplo brometo de metilmagnésio, brometo de feni1 magnésio ou brometo pirrolilmagnésio.
A reacção com o reagente organometá1ico efectuada sob condiçSes normalmerite utilizadas nestas por exemplo empregando-se reagentes anidros sob uma inerte e a. temperatura reduzida.
pode ser reacçSes, atmosfera
D composto de fórmula (II) é de preferencia feito reagir com um excesso de um Reagente de Grignard, por exemplo desde 2 a 30 equivalentes molares e de preferência desde 5 a 15 equivalentes molares, num solvente inerte tal como tetraidrofura.no ou. dietiléter. A reacção é normalmente efectuada a uma temperatura, reduzida dentro da gama que varia entre -73‘:'C e a temperatura ambiente e de preferência dentro da gama que varia entre ~20':,C e a temperatura ambiente. Os tempos de reacção podem variar entre Θ,1 e ó horas, mas geralmente é suficiente um tempo de reacção entre ϋ,1 e 1 hora.
π
Se o Reagente de Griqnard for um haleto de alquenilmaqnésio e estiver presente num excesso molar, dever—se—a compreender que a liqação dupla deve ser submetida a uma reacção de adição com mais reagente de Grignard para produzir uma metade de alquenilo de cadeia alongada,
Um agente de redução adequado compostos de fórmula (II) de acordo com (b) é o boroidreto de lítio, A reacção solvente inerte tal como éter dietílico preferância éter dietílico.
p ct Γ ct :om a variante de processo pode ser efectuada num ou tetraidrofurano„ rle
A oxidação do grupo efectu.ada por utilização de
-CHODH condiçSes de oxidação de Swern modificadas, tais como uma mistura de anidrido trifluoroacético, sulfóxido de dimetilo, trietilamina e 1,1,3,3—tetrameti1 ureia em resultante pode ser d ic1orometano.
Mos compostos- de fórmula (III) em que R^,' é alcóxi Cj_g e R_, é hidroqénio, Rr,' pode ser convertido num hidróxi R._, sob condiçSes catalisadas por ácido depois da remoção dos grupos de protecção de sililo R^', per utilização de água ou de uma mistura de água e de tetraidrofurano como solvente, de preferência por utilização de uma mistura de solventes compreendendo 10-507, de ãgua em tetraidrofurano.
Da mesma forma, os compostos de fórmula (III), em que R-,' e Rc, em conjunto represen tam uma ligação, podem ser hidratados sob condições catalisadas por ácido para produzirem os compostos de fórmula (I), em que R^, é hidroxi.
Um catalisador ácido adequada para estas reacções é o ácido 10-canforsLil fónico ou o p—tolueno sulfonato de piridínio.
Os compostos ds fórmula (III) em qu.e R.-,' e F2, em conjunto formam uma ligação podem ser convertidos directamente em compostos de fórmula (I) em que R.-> e alcoxi C^_i_i pela adição catalisada por ãcido do álcool de alquilo C1 „ apropriado, ou i “”O alternativamente, indirectamente através da hidratação inicial da ligação dupla, seguida. pela permuta do qrupo de hidroxilo R^, formado desta maneira, por utilização do álcool de alquilo C o apropriado. Estas conversões são efectuadas sob condições anidras, convenientemente na presença de ácido ÍO-canforsulfónico, ou p—tolueno sulfonato de piridínio.
Quando R-, nos; compostos de fórmula (I) é hidrogénio, a conversão de um grupo de protecção de amina R_»' rapidamente removível pode ser efectuada sob condições básicas.,
Pode-se remover um qrupo de protecção de amina R.,' ta.1 como trifluoroacetilo por utilização de uma base tal como amónia ou carbonato de potássio em metanol anidro.
Um grupo de protecção de amina R-.' , tal como 9-fluoreni1 metoxicarboni1 o, pode ser removido sob condições básicas num solvente tal como sulfóxido de dimetilo metanólico. Bases adequadas para desprotecção de amina incluem amónia, dialqu.ilaminas tais como dimetilamina e dieti1amina, trialquilaminas tais como trieti1amina, aminas cíclicas e especialmente aminas secundárias cíclicas tais como morfolina, piperazina e mais especialmente piperiuina, e bases diazabicíc1icas tais como 1,5-diazabic i c 1 o C 4 „ 3 õ 3 non—5—eno (DBN) e de preferência 1 , 8—d iazabic ic Ιοί 5.4.0 3u.ndec-7-eno (DBU),
A desprotecção da amina. pode ser efectuada por utilização de 1-10 equivalentes de base, de preferência desde 1-2 equivalentes, a uma temperatura reduzida ou elevada, por exemplo desde ~3y':,C até 5&':’C e de preferencia desde Ú,:'L‘ até á temperatura ambiente, durante um período de tempo que varia entre 1 minuto e 5 horas e de preferencia entre 3Θ minutos e 2,5 horas.
Os grupos de protecção de si li lo R^' nos compostos de fórmula (III) podem ser removidos por utilização de métodos de desprotecção conhecidos, por exemplo por utilização de uma solução de fluoreto de hidrogénio—piridina em tetraidrofurano, a uma temperatura normal ou reduzida, por exemplo entre -ÍÚ':‘C e 50°C e mais preferivelmente entre O‘:‘C e a temperatura ambiente, durante um período de tempo qus- pode ir até ó0 horas e que varia de preferência entre 4 e 24 horas.
Os compostos intermediários de fórmula (II) podem ser preparados a partir do produto natural anfotericina B por realização das seguintes etapas por qualquer ordem apropriada:
(a) activação do grupo carbóxi da. posição-íó para produzir um derivado de ácido carboxi lico activado (b) permuta selectiva do grupo de hidroxilo anomérico da posição-13 para produzir um grupo de alcóxi C R ' ou prepara1 X.
ção de um composto em que R._,' e R,_, em conjunto represen tam uma ligação;
(c) protecção da função amina da metade de açúcar da posição-l? com um grupo de protecção de amina R-,' .
(d) conversão dos grupos de hidroxilo livres em -DR^ ' em que ' é um grupo de protecção de si li lo.
grupo carboxilo da posição—íó pode ser convertido num
2-piridiltioéster R^' por utilização de cloroformato de
2-tiopiridilo num solvente inerte tal como tetraidrofurano, dietílico ou diclorometano, de preferencia éter dietílico, a temperaturas que variam entre uma temperatura reduzida e uma temperatura elevada, tal como entre -2@*C e 5O‘:‘C, de preferência entre 0*C e a temperatura ambiente.
éter □ grupo de hidroxilo anomérico da posição-13 pode ser permutado selectivaraente por utilização do álcool de alquilo C^_g na presença de um catalisador ãcido tal como ãcido 1Ú-canforsulfónico ou n—tolueno sulfonato de piridinio sob condiçSes anidras. A reacção pode ser efectuada num solvente inerte tal como tetraidrofurano e o álcoool pode actuar total ou parcialmente como solvente. A reacção ê convenientemente efectuada. na presença de um depurador-H00, tal atmosfera inerte.
como crivos moleculares- e/ou sob uma
Os grupos de protecção de amina R-,' podem ser introduzidos por processos Standard. Por exemplo, um grupo de protecção de amina de acetilo ou de trif luoroacetilo R-, ' pode ser introduzido por reacção da amina primária com anidrido acético, ou trifiiioroacetato de etilo, na presença de uma base tal como diisopropi1eti1amina, numa mistura de solventes de metanol-sulfó~ xido de dimetilo ou metano 1-dimeti1formamida a uma temperatura normal ou reduzida, por exemplo a õ‘:'C,
Pode-se introduzir um qrupo de protecção de amina 9—f1uoreni1metoxicarboni1o R-,' por adição de cloroformato de 9-f luoreni lmeti lo a uma solução da amina. primária em metanol-dime t:i. 1 formamida sob condiçSes anidras, na presença de uma base tal como carbonato de potássio.
Alternativamente, pode-se introduzir um grupo de ?~f luorerii Imetoxicarboni lo R-^' por adição de r~«< ··
IM- ( 9-f luoreni 1 metoxicarboni I oxi ) succinimida a uma mistura pastosa, da amina primária em metanol—dimeti1farmamida sob condições anidras na presença de uma. base tal como piridina.
Os grupos de hidroxilo livres podem ser sililados por utilização de processos padrão. A reacção com agentes de sililação tais como trif luorometanossul. fonato ds trimeti 1 si 1 .i lo e trif1uorometanossulfonato de trieti1si 1i1o pode ser efectuada num solvente inerte, por exemplo dic1orometano, hexano ou éter dietílico, sob uma atmosfera inerte a temperaturas reduzidas, por exempla entre 0°C e 5°C. A reacção é convenientemente levada a cabo por utilização de um excesso de agente de sililação na presença de uma base fraca, por exemplo um derivado de piridina tal como Ξ,6-lutídina. Alternativamente, quando for um líquido, a base pode substituir o solvente. 0 tempo de reacção depende da dimensão do grupo sililo e pode variar desde alguns minutos para um grupo de trimeti1 si 1i1 o até várias horas para grupos de sililo superiores.
A introdução de grupos de protecção de sililo R^' é acompanhada pela eliminação total ou parcial do substituinte da posição-13, de tal modo que, nos compostos de fórmula (II), as variáveis R_,' e R^ podem ser aloóxi C. D e hidrogénio respectijC. X. 1 ~ O vamente, ou R^,' e R^, em conjunto representam uma ligação. A extensão da eliminação varia de acordo com o solvente: é importante quando o solvente é o dic 1 orometa.no, mas é insignificante quando d solvente é π-hexano ou éter dietílico»
Se a reacção de sililação resultar numa mistura de compostos, estes podem ser separados por técnicas cromatográf ;i. cas. A1 ternativamente, a preparação dos compostos de fórmula (I) pode ser efectuada por utilização de uma mistura de compostos de fórmula (II).
Ιό
Determinados compostos intermediários de fórmula (II) e (III) e os seus percursores preparados a partir da anfotericina B são compostos novos e como tal fazem parte do inventa.
Se necessário, os compostos de fórmula (I), em que Ro é hidróxi e/ou R_, é hidrogénio, podem ser convertidos nos compostos de fórmula (I), em que R_ é alcóxi C, _ e/ou R-, é um grupo de protecção de amina, por utilização das etapas (b) e (c) anteriormente descritas para a preparação dos compostos intermediários de fórmu la (II).
Os compostos de fórmula νI) e os seus sais farmaceuti camente aceitáveis são agentes anti-fúngicos potencialmente úteis para o combate de infecçSes fúngicas em animais, incluindo ds seres humanos, F’or exemplo, eles são potencialmente úteis para o tratamento tópico de infecçSes fúngicas no ser humano provocadas por, entre outros organismos, espécies de Candida , T richophy ton , Microsporum ou Epidermophyton, ou infecçSes das mucosas provocadas por Candida albicans (por exemplo, aftas e candidiase vaginal). Eles podem também ser utilizados no tratamento de infecçSes fúngicas sistémicas causadas por, por exemplo. Cari d ida albicans, Cryptococcus n so f p rmans, Aspergi, llus fumiqatus, Coceidi□ides, Paracoccodioides, Histoplasma ou B1astomyces spp. Eles podem também ser utilizados no tratamento do micetoma eumicótico, da cromoblastomicose e ficomicose.
presente invente proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A composição é de preferência destinada a utilização em seres humanos sob a forma de um comprimido, cápsula, solução injectável ou creme.
Para utilização em seres humanos, os compostos antifúngicos de fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados isoladamente, mas normalmente são administrados em mistura com um veículo farmacêutico escolhido tendo em consideração a via de administração pretendida e a práctíca farmacêutica corrente. Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente na forma de um comprimido que contenha excipientes tais como amido ou lactose, ou na forma de uma cápsula ou óvulo, isoladamente ou em mistura com excipientes, ou na forma de um elixir ou suspensão que contenha um aqente aroma— tizante ou corante. Eles podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcuta.neamen te „ Para administração parentérica, eles são melhor utilizados na forma de uma solução esterilizada aquosa que pode conter outras substancias, por exemplo, sais ou qlicose em quantidade suficiente para tornar a solução isotónica.
Para administração oral ou parentérica a doentes humanos, a dosagem diária dos compostos anti-fúngicos de fórmula (I) pode variar entre 0,1 e 1 mg/kg (em doses divididas), quando administrada quer pela via oral, quer pela via parentérica. Assim, os comprimidos ou cápsulas dos compostos deverão conter desde 5 mg até 0,5 g do composto activo para administração individual ou em duas ou mais vezes conforme for apropria.do. 0 médico determinará de acordo com as circunstâncias a dosagem mais adequada para um doente individual, a qual variará em função da. idade, peso e reacção do doente em questão. As dosagens anteriores sao exemplificativas do caso médio. Poderão haver, evidentemente, casos particulares em que são necessárias gamas de dosagem superiores ou inferiores e estas· estão dentro do âmbito deste in vento„
le Alternativamsnts, os compostos anti-fúngicos de fórmula (I) podem ser administrados na forma de um supositório ou de um psssârio, ou podem ser aplicados topicamente na forma de uma loção,, solução, creme, pomada ou pó. F'or exemplo, eles podem ser incorporados num creme á base de uma emulsão aquosa de polietileno qlicóis ou parafina líquida; ou podem ser incorporados, com uma concentração entre 1 e 107., numa pomada que consiste numa base de cera branca ou parafina macia branca, se necessário associada a estabilizadores e preservativos.
Dentro da qama de doses indicada, não se observaram efeitos toxicológicos prejudiciais com os compostos do invento que impessam a sua administração a doentes que necessitem de ser tratados contra infecções fúngicas.
O presente invento proporciona ainda um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável destinada a ser utilizado substância terapêutica activa.
Um composto útil como substância terapêutica activa é adequado para o tratamento de doenças em animais incluindo os seres humanos. Conforme referida anteriormente, os compostos de fórmula (I) e os seus sais f armaceutica.men te aceitáveis possuem actividade anti-fúngica e são potencia 1mente úteis no combate de infecções fúngicas em animais incluindo os seres humanos.
Deste modo, o presente inventa proporciona ainda um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável destinado a ser utilizado no tratamento de infecções fúngicas.
presente invento proporciona ainda um método de tratamento de infecções fúngicas em animais, incluindo os seres humanas, o qual compreende a administração ao animal de uma quantidade anti-fúngica eficaz de um composto de fórmula (I) ou. de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
□ presente invento proporciona, a.inda a utilização de u.m composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável na produção de um medicamento para utilização como substância terapêutica activa na tratamento de infecçSes fúngicas em animais, incluindo seres humanos.
Os seguintes Exemplos ilustram a preparação dos compostos do invento e as seguintes Descrições ilustram a preparação dos seus intermediários Descrição 1
N-Acet.i 1 -15-U-meti I-an f oter ic ina B (Dl)
Agitaram-se art f oter ic ina de N-acetilo (0,70 q, 0,71 mmole) e ácido d-1 Õ-can f orsu. 1 fónico anidro (0,06 q, 0,25 mmole) numa mistura de metanol seco (15 ml) e tetraidrofurano (2,5 ml) á
temperatura, ambiente, sob azoto, durante fe<,5 horas. Adicionou—Se trietilamina (0,03 g, Ã,Θ4 ml, 0,26 mmole), a mistura foi concen-
| trada para | a ρ r o x i m a d a m e n te 3 | ml e foi | adicionada a | dietiléter | |
| (4©0 ml). | 0 precipitado foi | filtrado e | lavado com | acetato | de |
| etilo para | produzir o composto | do título | (Dl) sob a | forma de | um |
| pó amarelo. | |||||
| Ciar;: Colun | a de fase invertida | QD3 5μ 25· | 0 x 4,ó mm; | e1uen te | 787. |
| de metanol | - 22% de tampão fo | sfato pH 3 | - 1 ml/min; | comprimento |
| de onda de detecção | 35© | n m; | Tempo d | e retenção: 4,8 minutos. |
| 1Nicol,su et al„ , J. | Ame | r ic an | Chem. | Soc., 110, 4ÓÓ0, (1988). |
| « Descrição 2 | ||||
| éster de (2-piridil | tio) | de N | -aceti.1 | -13-0-meti1-3,5,8,9,11,15,35, |
2' ,4 ' —nona—Q—trieti1 si 1i1anfotericina B e éster de (2 —piridiltio) de M-aceti 1-3,5,8,9,11,15,35,2' , 4 ' -none.-Q-triet i 1 si 1 i 1-13,14-anidroanfgtericina B (.02)
o
Suspendeu-se N-aceti1-13-Q-meti1-anfotericina (Dl ) (0,94 q, 0,95 mmole) em diclorometa.no seco (50 ml) a 0°C, sob uma atmosfera de azoto, e adicionou-se por meio de uma seringa
2,6-lut.Idina (1,98 g, 2,15 ml, 18,50 mmoles) seguida por sulfonato de trifluarometano de trietilsi1i1 o (3,76 g, 3,22 ml, 14,00 Após agitação a <ò~'C durante 40 minutos, a mistura foi éter dietílico/bissulfato de sódio D,2M arrefecido no gelo. 0 produto foi extraído em éter dietílico e os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio -anidro, foram filtrados e evaporados in vacuo.
mmoles) deitada numa solução de □ produto em bruto foi agitado a 0':‘C em éter dietílico seco (15 ml) e foi tratado com trietilamina (106 mg, 0,15 ml, 1,04 mmoles) seguida por cloroforraato de 2-tiopiridilo (180 mg, 5,3 ml de uma solução de 34 mg/ml em diclorometa.no, 1,04 mmoles). Após agitação a. 0°C durante 3Θ minutos, a mistura foi diluída com éter dietílico (50 ml), foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada in vacuo. A purificação por cromatograf ia. flash sobre sílica gel, eluindo-se com misturas de n—hexano/acetato de etilo produziu uma mistura dos compostos do titula sob a forma de uma. espuma, amarela..
CLAR. I-ase normal - Coluna de sílica comprimida radialmente por água. Eluente: acetato de etilo a. 15; em n—hexano — 2 ml/min. Comprimento de onda de detecção 406 nm.
Tempos de retenção: Produto mais importante (derivado de 13-Q-meti lo) 6,3 minutos. Produto menos importante (derivado de 13,14-anid ro) 7,0 mi π u tos Des;c r ic ão 3
N-Aceti1-16-aceti1-16-descarbóxi-15-Q-met i1-5,5,5,9,11,15, ' -nona-O-trieti 1 si 1. i 1 an fci ter ic ina B e N-acetil-16?t.i 1 -16-descarbóxi-5,5,8,9,11,15,35 , U'' , 4 ' -npna-O-trieti lsilil-15,14-an.idroanfotericina B (.1)3)
o
OTES
A mistura de produtos da Descrição 2 foi agitada a 0*C em tetraidrofurano seco (5 ml) sob uma atmosfera de azoto e adicionou—se por meio de uma seringa brometo de metil magnésio <0,37 ml de uma solução 3M em éter dietílico, 1,11 mmoles). Ao fim de 15 minutas a 0':'C, adicionou-se mais 0,37 ml de uma solução de brometo de meti 1 magnésio e a mistura foi agitada durante mais 10 minutas a 0-’C. A mistura foi deitadei em éter dietí 1 ico/água e o produto foi extraído em éter dietílico. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, foram filtrados e concentrados in vacu.o. A purificação por cromatografia flash sobre silica gel, eluindo-se com éter dietílico a 47. em diclorometano produziu uma mistura dos compostos do título.
CL.AR. Fase normal — CondiçSes semelhantes às descritas na
Tempos de retenção: Produto mais importante (derivado de 13-0-met lo) 3,0 minutos. Produto menos importante (derivado de 13,14-ani dro) 3,â minutos.
Descrição 4
Μ—(9-Fluorenilmetoxicarboni1)anfotericina 8 (D4)
A uma solução de anfotericina B (0,5® g, 0,54 mmole) e carbonato de potássio anidro (0,17 q, 1,2 mmoles) em dimetilsulfóxido seco (10 ml) e metanol seco (2 ml), sob uma atmosfera de azoto a 0*C, adicionou-se cloroformato de 9-f1uoreni1meti 1 o sólido (0,21 g, 0,81 mmole). Depois de se agitar durante uma hora, adicionou-se mais uma porção de cloroformato de 9-fluoreni1metilo (0,04 g, 0,17 mmole). Ao fim de 0,25 horas, deitou-se a mistura de reacçâo em água destilada <200 ml). 0 precipitado foi recolhido por centrifugação, foi dissolvido em metanol e foi evaporado in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido num mínimo de volume de uma mistura de tetraidrofurano e metanol (1:1) e foi deitada em água destilada (200 ml, ajustada para pH 3,2 por meio da adição de ácido acético glacial). 0 precipitado foi centrifuqado, lavado com água e seco in vacuo parca produzir o composto do título (D4) que foi utilizado sem purificação adicional.
L? '5 C Γ1l u -u
N-(Iuoreni1mgtoxicarboni1 ) — 13—O—mgti I an f oteric ine. 5 <D5)
Método A
N-(9-FluoreniImetoxicarbonilJanfotericina B (1,85 g, 1,61 mmoles) e ácido d-1O-canforsulfónico (156 mg, 0,67 mmole) foram agitados em tetraidrofurano seco (10 ml)/metanol (60 ml) à temperatura ambiente sob azoto. Ao fim de 15 minutos, adicionou— -se trietilamina (0,14 ml, 102 mg, 1,01 mmoles), a mistura foi filtrada, foi concentrada para cerca de 10 ml e foi deitada em dieti1éter/n-hexano (800 ml í:l>. 0 produto precipitado foi recolhido por centrifugação, foi lavado com dieti1 éter/eti1ace— tato (1:1) e foi seco para produzir o composto do título (D5) sob a forma, de um pó amarelo»
Método B
N-( 9-F1 UDreni 1 meto:·; icarboni 1 ) anfotericina B (4,99 g, 4,35 mmoles) e ρ-to1uenossu1fonato de piridínio (5,04 g, 20,1 mmoles) foram agitados em metanol (450 ml)/tetraidrofurano (150 ml) à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicicnou-se trietilamina (2,65 g, 3,65 ml, 26,2 mmoles), a. mistura foi concentrada para 30 ml e adicionada a uma solução saturada de bicarbonato de sódio (21). □ produto precipitada foi recolhido por filtração, foi lavado com água e foi seco para produzir o composto do título (D5) sob a forma de um pó amarelo.
CL AR
Coluna de fase invertida ODS 5μ 250 4,6 mm;
80'/. de metanol — 20X de tampão fosfato pH 3 comprimento de onda de detecção 350 nm; retenção: 7,6 minutos.
e1uen te 1 m 1 / m i n ; Tempo de
Descrição é
1Μ— (Fluoranilfrietpxicetrbunilu) 1ú~U metil -3,0,5//,11,10,05,2 ,4
-nona-O-trietilsi1i1anfotericina B e N-(FluorenilÍTigto;:icarboni lo ) -15-Q—rnet i 1-3,5,8,9,11,15,35,2 ' , 4' -nona-Q-trieti Isilil-1-5,14-anidroanfotericina B <D6)
o
'•vi -Í- i. — -« — HtíLUUU
Γ\
Ο produto da Descrição 5 (1,52 q) foi suspenso em dic1orometano seco (6® ml) a ®°C sob a azoto e adicionou—se por meio de uma seringa 2,6-lutidina (2,55 g, 2,76 ml, 23,8® mmoles) sequ.ida por trif luorometanosu.l fonato de trieti lsi 1 i lo (4,09 g, 4,18 ml, 18,5® mmoles). Depois de se ter agitado a ®-'C durante 3® minutos, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em n-hexano, foi filtrado e o filtrado foi recDncen trado para proporcionar um óleo castanho. A purificação por meio de coluna cromatográfica sobre sílica gel, eluindo-se com misturas de n.-hexano/acetato de etilo, produziu os dois produtos principais.
As fracções contendo o produto 13,14-anidro mais polar foram lavadas com uma solução de gelo/sulfato de hidrogénio de sódio ®,2®M para retirar a lutidina, foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, foram filtradas e evaporadas.
A N-(fluoreni1metoxicarboni1 o)-13-0-meti1-3,5,8,9,11,15,35,2',4'nona-Q-trietilsi1ilanfotericina B menos polar apresen—
ÍLíE».;
acetato d1— etilu -· --o/- tin η. ι series de
6H 400MHz ((CD3)2CO): 7,88(2H, d, J 7,5Hz), 7,70(2H, d, J 7,4Hz, 7,43(2H, t, J 7,5Hz), 7,34(2H, t, J 7,5Hz), 6,63-6^10(12H, séries dem), 5,97(1H, dd, J 5,3, 15,7Hz), 5|5O(1H, dd, J 9,5, 14f8Hz), 5,37(1H, d, J 9}8Hz), 4,75-4,62(2H, m) , 4,53(1H, S), 4,51(1H, dd, J
6.4, 10,4HZ), 4,44(1H, dt, J 4,6, 10,3Hz). 4,35(1H, dd, J 6,5, 10,4Hz), 4,28-4,18(2H, m) , 4,14(1H, m), 4,06-3,96(2H, m), 3,9O(1H, d, J 2,6Hz), 3,86(1H dd, J
2.5, 8,8Hz) 3,71(1H, m) , 3,65-3,56(2H, m), 3,46(1H, t,
J 9,1Hz), 3,31 (IH, m), 3,14(3H, s), 2,65-2.52(2H,m), 2,44(1H, m), 2,32(1H, t, J 10,4Hz), 2,20-1,47(15H, series de : m), 1,25(3H, d, J 6,1Hz), 1,18(3H, d, J 6,0Hz), 1,11-0,88(87H, series de m), 0,82-0,53(54H,
m)ppm.
O arotão de ácido carbuxí 1 ico não foi ou·
Dê? 1 íVi I 3. 1 3. t PB )
3945, 3500-2500 ( amplo fraco)', 2958 , 2915 , 2880 , 1733 (shouiders at 1720, 1710), 1509, 1459, 1413, 1379, 1308, 1237, 1190, 1108, 1077 , 1004, 901 , 860, 830 , 739cm_:L.
AB (matriz 3-NOBA) massa observada ΗΙ-Γ 2137
Espectro de massa: F r.-i inj 1 sda oara 24 d , NU, ,-ASi,-,i “ 1 1 / J. 1 i ’ z ,·+· ϋ produto mais oolar N-(fluorenilmetoxicarbunilu)-3,5, T- ,4'_nC.na-Ç-trietilsilil-i3,14-anidroanfotericina aorssenca:
Rf 0,4Θ (sílica.) — acetato de etilo a 2b'Á em n-hexano.
6H 400MHZ {(CD3)2CO) : 7,88(2H, d, J 7,5Hz), 7,70(2H, d, J 7,5Hz), 7;43(2H, t, J 7,4Hz), 7,34(2H, t, J 7,4Hz), 6,56-5,11(12H, series de. m), 5,99(1H, dd, J 6,0, 15,4Hz), 5,55(1H, dd, J 9,4, 14,9Hz), 5,34(1H, d,
J 9,9Hz), 4,8O(1H, d, J 8,7Hz), 4,73-4,60(2H, m),
4,63(1H, s), 4,59(1H, s), 4,50{lH, dd, J 6,5, 10,4Hz),
4,35(1H, dd, J 6,5, 10,4Hz), 4,32-4,17(3H, m),
4,12((1H, m), 4,O1(1H, m), 3,9O(1H, d, J 2,7Hz)
3,85(1H, dd, J 2,8, 8,7Hz), 3,80-3,66(2H, m), 3,61(1H, dt, J 2,7, 9,7Hz), 3,45(1H, t, J 9,1Hz), 3,34(1H, m),
2,64(1H, dd, J 8,7, 10.8Hz), 2,61-2.50(2H, m), 2,43{1H, m), 2,40-2,28(IH, m), 2,24-2,15(IH, m), 2,08-1,88(5H, series de m), 1,83-1,47 {6H, series of m), 1,25(3H, d, J 6,1Hz), 1,18(3H, d, J 6,0Hz), 1,10-0 ,88(87H , series de m), 0,77-0,56(54H, séries de m)ppm. 0 protão de acido carboxiiiconão foi observado.
IR umax película find : 3445, 3500-2500 I amplo fraco), 1737 (bossa a 1720), 1680, 1510, 1461, 1416,
1380, 1310, 1240, 1192, 1169, 1080, 1007, 977, 740,
672cm_1.
Espectro de massa: FAB ( Matriz 3-NOBA .) Massa observada·' MH+
2155,5. Calculado para : C], ι 5H207NO1 gS ÍgH+, 2155.
Método B
N- ( 9-F 1 lio r eni 1 metoxic ar boni 1 ) - 13-0-meti 1 anfotericina B (D5) (4,97 g, 4,3 mmoles) foi suspensa em n-hexano seco (150 ml) a 0':'C sob azoto e foi tratada com 2,6-lutidina (3,3 g, 3,9 ml, 77 mmoles) seguida por t r i f luorometa.nossul f onato de trieti 1 si 1 i 1 o (15,3 g, 13,6 ml, 60 mmoles). Depois de se agitar a 0‘:’C durante 2 horas, adicionaram-se mais porções de 2,6-lutidina (4,5 ml) e adicionou-se trif luorometa.nossul f onato de tr ieti 1 si 1 i 1 o (6,8 ml) em duas porçSes intervaladas de 15 minutos. A agitação continuou durante mais uma hora e a mistura foi filtrada e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia sobre silica gel (eluição com misturas de acetato de eti1o/n-hexano) produziu, sob a forma de urna espuma amarela alaranjada, um produto principal indivi dual, como o produto menos polar do Método A.
Descrição 7 (2-Piridi 1 t.i.o) éster de N- ( f 1 uoreniimetoxicarboni 1 o ) -15-Q-meti 1-5,5,8,9,11,15,35,2',4'-nona-O-trietilsi1ilanfotericina B (D7)
produto 15-0-metilo da Descrição 6 (825 mg, 0,58 mmole) foi agitado a 0*C em éter dietílico seco (15 ml) e foi tratado com trietilamina (50 mg, 0,07 ml, 0,49 mmole) seguida por c 1 oroformato de 2-tiop.iridi lo (105 mg, 5 ml de 55 mg/ml de solução em dic1orometano). Depois de se agitar a 0°C durante 50 minutos, a mistura foi diluída com éter dietílico (30 ml), foi seca sobre sulfato de magnésio, foi filtrada e foi evaporada in vacuo. A purificação por cromatografia flash sobre silica gel, eluindo—se com acetato de etilo a 107 em n-hexano, produziu o composto do título sob a forma de uma espuma amarela alaranjada.
F<f 0,45 (=11ica) — acetato de etilo ct 1 5 /. e :Τι ί i— h Í5 ;·; a Γ1 u «
6H 270MHz ((CD3)2CO) 8,73(1H, d, J 5Hz ) , 7,95(1H, dt, J
7.5, 2HZ), 7,88(2H, d, J 7,2Hz), 7,73(1H, d, J 7,5Hz), 7,71(2H, d, J 7Hz), 7,50-7r25(5H, m), 6,70-6,08(12H, series de m) , 5,97(1H, dd, J 5Z5, 15Hz), 5,50(lH, dd, J
9.6, 15hz), 5,3O(1H, d, J 9,6Hz), 4,78(1H, m), 4,65(1H, m), 4,62(1H, s), 4,56-4,42(2H, m), 4,38-3,96(6H, series de m), 3Z92(1H, d, J 3Hz), 3,87(1H, dd, J 9, 3Hz),
3,77-3,55(3H, m), 3,50-3, 35(2H, m), 3,13(3H, s), 2,77(1H, t, J 9Hz), 2,59(2H, d, J 6,4Hz), 2,44(1H, m), 2,32(1H, dd, J 6,4, 14Hz), 2,15-1,40(14H, series de m), 1,23(3H, Ξ, J 5Hz), 1,18(3H, S, J 6Hz), 1,15-0,86(87H, m) , 0,85-0,45(54H, séries de m)ppm.
IV n iu (película fina):
: 3459, 2965, 2920, 2888, 1737 ( bossa a 1710), 1578, 1510, 1460, 1418, 1382, 1312, 1241, 1115, 1080, 1010, 740cm_1.
Espectro de massa: H-ití (matriz 3-NGBA/Na.) «- · o 0 z. C a. I c u I a. d<
a para C Η Ν,Ο SiQSMa , ;r vadi
MN a.
Líesct' ão 8 (2—F‘i r id i 11 io) éster de M— < 9-f 1 uoren i 1 metoxicarbon i 1 o) —3,5,8,9, —
11,15,55,2 ' , 4 ' —nona—Q—tri eti 1 si 1 i, 1 —13— 14—an idroan to ter ic ina_______B (D8)
(D8)
N- ( 9-F1 uoren i 1 meto:·; icarboni 1 o ) -3,5,8,9,11,15,3: etilsi1i1-13-14-anidroanfotericina B (46© mq tratada como na Descrição 7 com trietilamina 0,24 mmole) e cloroformato de 2 —tiopir.id.i lo (
u.ma solução de 3b mg/ml em íicl orometano) íiTi ml). U tratamento e purificação produziu o (D8) sob a forma de um sólido vítreo amarelo.
de um
5,2',4'-nona-O-tri, 0,21 mmole) foi ( 24 mg , 0,03 m 1 , 52 mg, 1,50 ml de éter dietílico (12 composto do título
Rf 0,28 (sílica) - acetato de etilo a. 107 em n-hexsno.
6H 270MHz ((CD3)2CO) : 8,73(1H, d J 4Hz), 7,94(1H, dt,
J 8, 2Hz), 7;88(2H, d, J 8Hz), 7,74(1H, d, J 8Hz), 7,71(2H, d J 8Hz), 7,50-7,27(5H, m), 6,65-6,15(12H, series de m), 6,O(1H, dd, J 15, 7Hz), 5Z65(1H, dd, J 9, 14Hz), 5Z32(1H, d, J 10Hz), 4,90-4,60(2H, m), 4,74{1H, s), 4Z66(1H, s), 4Z51(1H, dd, J 10, 7Hz),
4f40-3r65(10H, series de m), 3,93(1H, d, J 3Hz),
3,86(1H, dd, J 8, 2Hz), 3Z50-3,35(2H, m), 3,O3(1H, dd,
J 11, 9Hz), 2,65-1,40 (16H, series de m) , 1,23(3H, d. .T
6Hz), 1,18(3H, d, J 6Hz), 1,16-0,85(87H, series de m),
0z85-0?45(54H, series de m)ppm '[u “niu X (película fina): ma;·;
: 3457, 3020, 2962, 2920,
2883, 1736, 1705, 1679, 1577, 1508, 1460, 1420, 1383, 1311, 1240, 1192, 1169, 1080, 1007, 836, 730cm_1.
Espectro de massa: FAB (matriz 3-NOBA/Na) massa observada 2270. Calculada para C ^ΙΊ,-,^Ν,-,Ο^Ξί^Ξ Na+, 2270.
MNa
Descrição 9
N- (9-F1 uoreni 1 meto:·:icarboni 1c) -1 6-descar bóx.i-16-hidroximet i .1 — 15—
-Q-meti 1-5,5,8,9,11,15,35,2' ,4' -nona-Q-trieti 1 si 1 i 1 anfotericina 5’ (D9)
Método A (2-Piridiltio)éster de N-(f1uoreni1metoxicarbonilo)-13-0-meti1—3,5,8,9,11,15,35,2' ,4'—nona~0~trieti1si 1i1anfoteric ina B (D7) (61 mg, Ú,03 mole) foi agitada a uma temperatura entre -10°C e a temperatura ambiente em tetraidrofurano seco (2 ml) e foi tratada com boroidreto de lítio (0,9 ml de? uma solução 0,57 M em tetraidrofurano, 0,51 mmole, adicionado minutos). Após agitação durante a em tres porções durante 30 noite á temperatura ambiente, adicionou-se mais boroidreto de lítio (6,0 mg, 0,28 mmole) e rss. A mistura foi ?erada com uma solução saturada de a temperatura ambiente, e os extractos orgânicos agitação continuou durante mais tres arrefecida até -78*C, foi cloreto de amónio e foi deixada atingir 0 produto foi extraído em éter dietílico foram secos sobre sulfato de magnésio anidro.
foram filtrados concentrados. A purificação por cromatografia flash sobre sílica gel , eluindo—se com éter dietílico a 0—271 em diclorometano produziu o composto do título (D9) sob a forma de um vidro amarelo.
Método_B (2-F'iridi 1 tio )éster de N- ( f 1 uoreni lmetoxicarboni 1 o ) -13-O-meti1-3,5,3,9,11,15,35,2',4'-nona-O-trietilsi1ilanfotericina 3 (D7) (3,23 g, 1,43 mmoles) foi agitada em éter dietílico (60 ml), sob azoto à temperatura ambiente, e foi tratada com boroidreto de lítio (0,150 g, 3,89 mmoles). Ao fim de 2 horas, a mistura foi arrefecida até 0‘-C, adicionou-se uma solução saturada de cloreto de amónio e a mistura foi agitada vigorosamente durante alguns minutos. 0 produto foi. extraído em éter dietílico e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, foram filtrados e depois concentrados in_vacuo. A purificação por meio de cromatografia flash sobre sílica qel (eluindo-se com misturas de éter/diolorometano) produziu o composto do título (D9) sob a forma, de um sólido vítreo amarelo.
Rf 0,44 (sílica), éter dietílico a 27. em dic1orometano.
δΗ 400MHz ((CD3)2CO) 7,87(2H, d, J 7T5Hz), 7;69(2H, d, J 7,4Hz), 7,43(2H, t, J 7,4Hz), 7,34((2H, t, J 7,4Hz), 6,54-6,10(12H, series _ dem), 6,O6(1H, dd, J 15,4 6,1Hz), 5?51(1H, dd, J 14,.8, 9,7Hz). 5.VNH. d, J
9,8Hz), 4,78(1H, S), 4,78-4,62(2H, m), 4,48(1H, dd, J 10,4, 6,5Hz), 4,34(1H, dd, J 10,4, 6,5Hz),
4,30-4,08(4H, m), 4,05-3,76(6H, m), 3,74-3,58(3H, m), 3,47(1H, t, J 9,0Hz), 3,35(1H, m), 3,12(3H, S), 2,63-2,50 (2H, m) , 2,48-2, 36(2H, m), 2,12(1H, dd, J 12,3, 4,4Hz), 2,07-1>25(14H, series dem), 1,25(3H, d, J 6,1Hz), 1,18(3H, d, J 6 .,0Hz ) , 1,14-0, 85 ( 87H, series de m), 0,80-0?53(54H, series de m)ppm.
Não se observou o protão OH.
IV niu x (película fina): íB ct ;í
3600-3300 (weak, broad), 3450, 2958, 2915, 2879, 1737, 1510, 1461, 1414, 1380, 1309, 1240, 1193, 1110, 1078, 1007, 905, 839, 740, 725,
74cm-1.
tspectro de massa: FAB (matriz 3-NQBA/Na 2195. Calculada para C ,N0 Si_Na+,
11/ X 1 · j* 1 O 7 massa
2195.
observada
MNa+
Descrição 10
Ν-(FIuoren iImetoxicarbonilo)-l6-descarbóxi—16—formil—15—Q—metil-3,5,8,9,11, 1'
-nona-0-tr i ítencma (D10)
Uma mistura de dimetil sulfóxido (109 mg, 0,09 ml, 1,30 mmoles) e tetrameti 1 ureia (151 mg, 0,16 ml, 1,30 mmoles) em diclorometano seco (4 ml) foi agitada a -78':‘C sob azoto e adicio— nou-se gota a gota por meio de uma seringa anidrido trifluoroacético (136 mq , 0,092 ml, 0,65 mmole), Ac· fim de 15 minutos, adicionou—se por meio de uma cânula o álcool da Descrição 9 (141 mg, 0,07 mmole) em diclorometano (4 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 horas a uma temperatura entre -73°C e -60*C, antes da adição gota a gota de trietilamina (132 mg, 0,18 ml, 1,30 mmoles). Depois de se agitar durante mais 15 minutos a -7S':'C, a. mistura foi deixada, atingir a temperatura, ambiente antes de ser temperada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. □ produto foi extraído em éter dietílico e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, foram filtrados e evaporados. A cromatografia flash” sobre sílica gel o
(eluição com éter dietílico a 17 em dic.lorometa.no') produziu composto do título sob a -forma ds um sólido vítreo amar a1aranjado.
éter dietílicr em diclorometano.
| 6C 67 | ,8MHz | ((CD3)2CO) | : 2 | 04, |
| 142,2 | , 139, | 3, 135,6, | 135 | |
| 132,5 | , 132, | 4, 132,2, | 131 | ,5, |
| 125,8 | , 125, | 7, 120,8, | 101 | r4' |
| 74,5, | 74,0, | 73,5, 73, | 2, | 7b |
| 62,9, | 58,1, | 48,3, 48, | 0, | 45, |
| 40,8, | 36,3, | 35,6, 27, | 5, | 20, |
| 7,61, | 7,5, | 7,3, 7,1, | 6,8 | , 6 |
5,4ppm.
170,5, 156,3, 145,1, 135,0, 134,7, 134,2, 133,6, 131,3, 130,6, 128,5, 127,8,
| ,6, 76 | fa | 76,3, | 76 | /0 | r |
| 67,4, | 67, 3 | , 67,2 | t | 65 | ,2 |
| 44,3, | 43,4 | , 42,3 | 41 | ,4 | |
| 19,3, | 19,0 | , 11,2 | r | 71 | 64 |
| 6,4, | 6,2, | 5,9, | 5Z | 8, | 5 |
IV n iu.
má (película f i na):
: 3452, 2957, 2912 (fraco), 1733, 1503, 1459 , 1412, 1378, 1110, 1079, 1007, 977, 903, 862, 833,
2879, 2730 1309, 1240, 1190, 740, 67lcm_l.
Espectro de massa: FAB (matriz 3-NOBA) massa observada M+ 2170 Calculada para C 7H-, pSi φ , 2170.
- 40 Descricão 11 |M— < 3—F1 uoreni 1 metoxicarboni 1 o) — 16-descarbóxi — 1 6— hi droximeti 1 —
-3,5,3,9,11,15,55,2' , 4' -nona-Q-trieti 1 si 1 i 1-13, 14-an idi-oanf oteric i n a_B (D11 )
Uma mistura de ( 2-F‘iridi 1 tio ) éster de N-( toxicarbonilo )-3,5,8,9,11,15,35,2' , 4'-nona-Q-trietiIsi1i1-13-14-anidroanfotericina B (D3) (282 mg, O,13 mmole) e boroidreto de lítio (16,40 mg, 0,75 mmole) foi agitada em tetraidrofurano seco (10 ml) sob azoto è temperatura ambiente. Ao fim de 13 horas, a mistura foi arrefecida até -78‘:’C, foi temperada com uma solução saturada de cloreto de amónio e a sua temperatura foi deixada atingir a temperatura ambiente. 0 produto foi extraído em éter dietílico e os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, foram filtrados e evaporados. A purificação por c r o m a t ct g r a fia flash sobre sílica gel (eluição com éter dietílico a 1-37. em diclorometano) produziu o composto do título sob a forma de um vidro amarelo.
Rf , 0,40 (sílica), éter dietílico a 17» em diclorometano .
6H 270MHz ((CD3)2CO) : 7,8β(2Η d. J 7,4Hz), 7,46-7, 34(4H, m).
d/ J 7f4Hz), 6,60-6,05(13H 7j70(2H, séries de
m), 5,55(1H, dd, J 9, 14Hz), 5,39(1H, d, J 10,6Hz),
4j75-3z65(1ΘΗ, series de m, incluindo 4,73(lH,s), 4y65(lH, d, J 2Hz), 3,93(1H, d, J 3Hz)), 3,6O(1H, dt, J 3,0, 9?5Hz), 3,46(1H, t, J 9,0Hz), 3,31(1H, m) 2,58(2H, m), 2,50-1,45(15H, series de m), 1,25(3H, d, J 6,1Hz), 1,18(3H, d, J 6,7Hz), 1,15-0,80(87H, séries de m), 0r75-0,45(54H, series de m)ppm.
Não se observou o protão UH.
IV niu (película fina):
: 3600-3300 (amplo.,fraco ),
3440, 2950, 2902, 2870, 1726, 1668, 1505, 1455, 1408,
1372, 1302, 1233, 1187, 1161, 1073, 1000, 898, 857,
833 , 805, 732, 720, 667cm-1·.
Espectro de massa: FAB (matriz 3-NOBA/Na) massa observada MNa+
2163. Calculada, para C . . , Η,,,. ^S.l_Ma+, 2183.
to 2V9 1/9
Descri cão 12
N-Trifluoroacetilanfotericina B (D12)
Uma mistura de anfotericina B (2,2© g, 2,30 mmoles), trifluoroacetato de etilo (©,51 g, ©,43 ml, 3,57 mmoles) e diisopropiletilamina (©,46 g, ©, 62 ml, 3,57 mmoles) em dimeti1 for· mamida seca (1©© ml)/metanol (1© ml) foi agitada à temperatura ambiente sob azoto. Depois de se agitar durante a noite, a mistura foi deitada em éter dietílico (4 1) com ácido acético glacial (cerca de 1 ml). 0 sólido precipitado foi recolhido por filtração, foi lavado com éter dietílico e acetato de etilo, e foi seco para produzir o composta do título (D12) sob a forma de um pó castanho.
CL.AR: Coluna de fase invertida ODS 5μ 25© de metanol - 227. de tampão fosfato pH 3 de onda de detecção 35© rim; Tempo de reten
4,6 mm; eluente 78X ml/min; comprimento o; 7,9 minutos.
6H 270MHz(d4~ metanol/d5~p iridin a 1:1) 6,75-6,23(13H series de m) , 5,75-5, 40 ( 2H, m, particularm/dissimuiado por picos de solvent)e> 5,0-4,60(5H, series de m) , 4,49(1H, m) 4,37(1H, dd, J 3,0, 10,5HZ), 4,27(1H, d, J 3,0Hz),
4,05-3 ,80(3H, m), 3,57(1H, m), 3,45-3,30(2H, m),
2,70-2,30(6H, series de m), 2,28-1,30(13H, series de m), 1,43(3H, d, J 6,3Hz), 1,36(3H, d, J 6,6Hz), 1a25(3H, d, J 6,3Hz), 1,18(3H, d, J 7,2Hz),ppm.
IR umax (disco KBr ) : 3400 ( amplo ), 2920, 1720, 1552, 1379, 1323, 1172, 1063, 1010, 883, 847, 795cm_1.
ao 15
Ν-Trifluoroaceti1-15-Q-meti1-5,5,3,9,11,15,55,2' , 4' -nona-O-trie ti 1 si 1 i 1 an f o ter ic ina B e N-T r i f 1 uoroacéti 1 -5,5,8,9,11,15,55,2' 4'-nona-Q-trieti1 si 1i1-15,14-anidroanfotericina Β (D15)
OTES
1,98 foram aqitados em tetraidrofu.rano seco temperatura ambiente sob azoto. fl. —se trietilamina (118 mg, O,16 ml concentrada para cerca de 10 ml e ) . □ produto lavado com eter prec i p i t ad o foi acet propc jnar N-trifluoroaceti1-15 (16 ml//metanol (60 ml) à a fim de 15 minutos, adicionou, 1,16 mmoles), a solução foi foi adicionada a dietiléter (2 recolhido por filtração, foi ato de etilo e foi seco para -O-meti1anfotericina B sob a forma de um pó amarelo.
CLAR: As mesmas condiçSes que na Descrição 12; tempo de retenção 5,1 minutos.
□ pó amarelo foi suspenso em dic1orometano seco (60 ml) a Õ'-'C sob azoto e adicionou-se por meio de uma seringa 2,6-lutidina (2,51 g, 2,72 ml, 23,40 mmoles), seguida por trifluorometanos sulfonato de trieti1si 1ilo (4,77 g, 4,OS ml, 19,00 mmoles). Depois de se ter agitado a 0°C durante 30 minutos, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em n—hexano, foi filtrado e o filtrada foi reconcentrado. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo-se com n-hexano/acatato de etilo produziu os dois produtos mais importantes»
a) derivada de 13-0-met.ilo Rf 0,33 ( sí 1 í ca )-acetato de etilo a 10% em n-hexano.
b) derivado de 13,14-anidro Rf 0,23 107» em n-hexano.
( sí 1 ica.) -acetato de etilo a
De;
(2-F'.ir idi 1 tio) éster de N-trif1 uoroacéti 1-13-D-met i 1-35 , S , 9,11 , 15,35,2',4'-nona-O-trietiIsi1ilanfotericina B (D14)
(D14)
A amostra em bruto de N-trifluoroacetil-13-0-metil-3,5,8,9,11,15,35,2', 4'-nona-O-trietilsililanfotericina B (1,16 g) preparada na Descrição 13 foi tratada da mesma forma que na Descrição 7 oom trieti lamina (64 mg, 0,09 ml, 0,63 mmole) e cloroformato de 2-tiopiridi1 o (148 mg, 4,20 ml de uma solução de 35 mg/ml em dio lorometa.no, 0,86 mmole) em éter dietílico (20 ml). 0 tratamento e purificação produziu o composto do títulD (D14) sob a forma de uma espuma amarela.
pf 0,44 (sílica), acetato de etilo a 107, em n-hexanu.
δΗ 400 MHz ((CD3)2CO) : 8,73(1H, dd, J l?0, 4,8Hz),
7j93(lH, dt, J 1,9, 7,8Hz), 7,73(1H, d, J 7,9Hz), 7,41(1H, ddd, J 1,0, 4,8- 7,6Hz), 7,21(1H, d, J 9,1Hz pareialm/transform.dentério 6,61-6,11(12H, series de m) , 5,98(1H dd, J 5,6, 15,7Hz), 5,5O(1H, dd, J 9,6, 14,7Hz), 4,82(1H, m), 4,71(1H, s), 4,69(1H, m), 4,48(1H, dt, J 4,5, 10,3Hz), 4,24(1H, m), 4>14(1H, m), 4,10-3,95(4H, m) , 3,84(1H, dd, J 2,6, 8,8Hz),
3,73-3,60(3H, m, incluindo t, J 8,8Hz at 3,67), 3,52(1H, dq, J 6,3, 8,5Hz), 3,15(3H, s), 2,73(1H, t, J 10,1Hz), 2,57(2H, d, J 6,8Hz), 2,44(1H, m), 2,32(1H, dd, J 6,8, 14,9Hz), 2,17-1,60(13H, series de m), 1}51(1H, m), 1,28(3H, d, J 6,2Hz), 1,18{3H, d, J 6,0Hz), 1,14-0,90(87H, series de m), 0,83-0,57(54H, series de m)ppm.
Espectro de massa 2.175±1 , calculada
FAB (matriz 3-NuBA/Na) massa observada para C^^H^^O^Si^Na4·, 2176.
Descrição 15 (2-F'i ridi 1 tio)éster de N-t ri f 1 uoroaceti 1-15-U-meti 1-5,5,8,9,11 , 15,55,2',4'-nona-Q~trieti1 si 1i1~15,14-anidroanfotericina B (D15)
da De e foi
A amostra em bruto de N-trif1uoroaceti1-3,5,8,9,11,15, 4'-nona-Q-trietilsi1i1-13,14-anidroanfotericina B (697 mg crição 13 foi agitada a ©°C em éter dietílico seco (1© ml tratada com trietilamina (33 mg, ©,©5 ml, ©,33 mmole) seguida por cloroformato de 2-tiopiridilo (77 mg, 2,2 ml de uma solução de 35 mg/ml em d ic 1 orometano, ©,44 mmole). Depois de se ter agitado a ©,:’C durante 3© minutos, adicionaram-se mais ©,ô‘l ml de trietilamina e ©,5 ml de uma solução de cloroformato de
2-tiopiridi 1 o e a agitação continuou cíurante mais 2© minutos, A mistura foi. diluída com éter dietílico (1©© ml), foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, foi filtrada e evaporada. A purificação por cromatoqrafia flash sobre sílica gel (eluição com acetato de etilo a 1©X em n-hexano produziu o composto do título (D15) sob a forma de um sólido vítreo amarelo.
ftf: 0,89 (sílica), acetato de etilo a 157 era n—hexancr
6H 400MHz ((CD3)2CO) : 8,72(1H, ddd, J 0,9, 1,9,
4;8HZ), 7,94(1H, dt, J 1,9, 7,7Hz), 7,74(1H, dt, J 0,9,
7,9Hz), 7,45(1H ddd, J 1,1, 4,8, 7,6Hz), 7,27(1H, d, J 9,2Hz), 6,55-6,ll(12H, series de m), 6?01(1Η, dd, J 6,4, 15,4Hz), 5,56(1H, dd, J 9,3, 14,8Hz),
4,83-4,79(lH, m), 4,82(1H, s), 4,77(1H, m), 4,69(1H, m), 4,67(1H, s), 4,35(1H, ddd, J 2,1, 7,4, 10,5Hz), 4,22(1H, m) , 4,16-4,06(2H, m), 4?O5(1H, d, J 3,1Hz), 4,O1(1H, m), 3,85(1H, dd, J 2,8, 8,6Hz), 3,80-3^69(2H, m), 3,68(1H, t, J 8,9Hz), 3,52(1H, dq, J 6,2, 8,6Hz), 3,O4(1H, dd, J 8,6, 10,7Hz), 2,58(1H, dd, J 5,8,
17,1Hz, A de,A3X s i3tem<) , 2,52(1H, dd, J 7, 17,1Hz, B de ABX sistem), 2,43(1H, m), 2,40-2,30(2H, m),
2,12-1,88(5H, series of m), 1,82-1,58(5H, series de m), 1,51(1H, m) , 1,27(3H, d, J 6,2Hz), 1,19(3H, d, J 6,0Hz), 1,10-0,92(87H, series de m) , 0,77-0,59(54H, series de m)ppm.
IV niu . (película fina) mà>;
: 3430, 2958, 2916, 2880,
1737, 1703, 1676, 1574, 1529, 1460, 1416, 1379, 1298, 1239, 1187, 1167, 1075, 1006, 837, 740, 672cm (;na triz 3—NU B A / N ) m=< s 5 a o b—e r v a da V I 4 4 C , --H, „,-.140, , Si-SF^Ma4 ,
Espectro dt? (Ti-xt —ξ FAx5 calcul ada para C i0S H j 99---1
2144
Descrição ΙΑ
N-Trif1uoroacéti 1-16-aceti 1-1 6-descarbóxi-15-Q-meti 1-5,5,^,9,11
15,55,2',4'—nona—D-trieti1si Ii1anfotericina B (D16)
éster de piridiltio da Descrição 14 (626 mg, 0,31 mmole) foi agitado a O‘:'C em tetraidrofurano (10 ml) sob azoto e foi tratado com brometo u-e meti 1 magnésio (1,02 ml de uma solução 3M em éter dietílico, 3,1 mmoles). Adicionaram-se mais porçSes de brometo de meti 1 magnésio (2,0 ml em 3 porçSes durante 4,5 horas) ε a mistura fo.i deixada atingir a temperatura ao fim de 3 horas. Ao fim de 5 horas no total, adicionou-se ãgua e d produto foi extraído em éter dietílico. lavados com salmoura. saturada, magnésio anidro, foram filtrados
Os extractos combinados foram foram secos sobre sulfato de e concentrados. A purificação por cromatografia flash sobre sílica gel (eluição com diclorome tano) produziu o composto do título (D16) sob a forma de um vidro amarre i o.
Rf: 0,46 (sílica), diclorometano δΗ 270MHz ((CD3)2CO) : 7,4O(1H, d, J 9,1Hz),
6,50-6,07(12H, series dem), 6,0(lH, dd, J 6,3,
15,4Hz), 5,51(1H, dd, J 9, 14Hz), 4,76-4,55(3H, m, incluiindo s de 4,63), 4,33 (1H, dt, J 5, 9,6Hz), 4,25(1H, m), 4,20-3,90(5H, series de'm), 3,85(1H, dd, J
3, 8,8Hz), 3,80-3,57(3H, m), 3,42(1H, dq, J 6,3, 8,2Hz), 3,14(3H, s), 2,69(1H, t, J 10,3Hz), 2,58(2H, d, J 6,3Hz), 2,44(1H, m), 2,28(3H, s), 2,14-1,44(15H, series de m), 1,28(3H, d, J 6,1Hz), 1,18(3H, d, J 6,1Hz), 1,14-0,86(87H, series de m), 0,83-0,50(54H, series de m)ppm.
IV niu , (película fina): máx : 3425, 2955, 2910, 2875,
1731, 1710, 1525, 1458, 1411, 1376, 1305, 1236, 1160, 1080 (broad), 1001 , 899, 864, 830, 739 , 669cm uesc o 17
N-Trifluoroaceti1-1fe-benzoi1 — 16—desc arbóx i—5,5,8,9,11,15,55,2',4'-noria-0-trietilsilil-15·, 14-anidraanfotericina B__e 16-benzoí 1-16~descarbóxi-5,5,8,9,11,15,55,2' _4 '-nona-O-trieti1 si 1i1-15,14-anidroanfotericina Β (D17)
mmole) foi agitado a 0°C em tetraidrofurano (15 ml) sob azoto e adicionou—se por meio de uma seringa brometo de feni1magnésio (0,79 ml de uma solução 31Ί em éter dietílico, 2,35 mmoles). fio rim de 30 minutos, adicionaram-se mais 0,30 ml de uma solução de brometo de feni.Ima.gnésio e a qitação foi mantida durante mais 1,5 horas. Adicionou-se água e o produto foi extraído em éter dietílico. Os extractos combinados foram lavados com salmoura saturada, foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, foram filtrados e evaporados. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica qel (eluição com misturas de n-hexano/acetato de etilo e de n-hexano/dic1orometano) produziu os dois produtos mais importantes.
O derivado de N-trif1uoroaceti1o menos polar apresentas Rf: õ,71 (sílica), acetato de etilo a 157. em n-hexano.
6H 270MHz ((CD3)2CO) : 8f12(2H, d, J 6,9Hz),
7,74-7,56(3H, m), 7,37(1H, d, J 9,1Hz), 6,57-6,09(12H, * series de m), 5^90(lH, dd, J 6,6, 15,7Hz), 5,54(1H, dd, J 10, 15HZ), 4,83(1H, d, J 8,2Hz), 4,73(1H, S), 4,66(1H, m), 4,42(2H, m), 4,27-3,66(10H, series de m), 3,6O(1H, t, J 8,9KZ), 3,O5(1H, m), 2,66-2,33(4H, m),
2,10-1,43(12H, series dem), 1,23-0 ,88 ( 93H, series de m), 0 ,88-0,35(54H, series de m)ppm.
IV niu , (película fina): ÍBÂX . : 3435, 2957, 2915, 2880, 1737,
1675, 1599, 1528, 1460, 1413, 1379, 1296, 1240, 1166,
1071, 1005, 897, 857, 839, 730, 670cm-1
Espectro de massa: FAE* (matriz 3-M0BA/Na) massa observada MNa+ 2112±1, calculada para C1 ^Si^F^Na4, 2111.
derivado de amino livre mais polar apresenta:
Rf: 0,39 (sílica), acetato de etilo a 157. em n-hexano.
IV “niu ii máx (película fina):
: 2955, 2910, 2Θ79, 1736, 1672,
1599, 1580, 1460, 1412, 1366, 1306, 1237, 1205, 1165,
1075 (.amplo), 1003 , 974, 862, 837 , 809 , 73600-1.
Espectro de massa: FAB (matriz 3-NOBA/Na) massa observada 2®ló±l, calculada para C, ^H^^NO^Si.^Na , 2015,3,
Se^L ri c -áo 13
N-Tr ifluoroaceti 1-16--(5-buteni 1 carboni 1) -1 ó-descarbóxi-5,5,8,9,11,15,55,2',4'-nona-0-trietilsilil-15,14-anidroanfotericina B e
16-(5-butenilcarbonil-16-descarbóxi-5,5,3,9,11,15,55,2',4'-nona-Q-trieti lsi I i 1-1-5,14-anidroanfotericina B (DIB)
O piridiltioêster da Descrição 15 (344 mg, O,162 mmole) foi agitado a em tetraidrofurano seco ί 1 €» ml) sob azoto e foi tratado com brometo de vini1 magnésio (2,43 ml de uma. solução 1M em tetraidrofurano, 2,43 mmoles). Depois de se ter agitado a 0,:,C durante 0,5 horas-, adicionou-se uma solução saturada de cloreto de -amónio e o produto foi extraída em éter dietílico. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio
anidro, foram filtrados e o filtrado foi evaporado. A purificação por meio de cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluição com misturas de n—hexano/acetato de etilo) produziu os dois produtos mais importantes.
derivado de N-trif1uoroacêti1 o menos polar apresenta: Rf: Ô,S2 (sílica, acetato de etilo a 10% em n-hexano).
δΗ 400 MHz {(CD3)2CO): incluindo 7,34 (lH,d,J 8,9 Hz,), 5,8 (lH,m), 5,08 (lH,m), 4,98 (lH,m), 4,64 (2H,S) 2,94 (1H, dd, J 10,5 de 8,9 Hz) ppm.
IV niu , (película, fina): mâ.x : 3425 (fraco), 2955, 2910, 2875, 1735, 1710, 1670, 1525, 1460, 1410, 1375, 1240, 1165, 1075, 1005, 740, 725 cm-1.
Espectro de massa: FAB (matriz 3-MQtíA/Na) massa observada IdMa
2V89 calculada para
11>7 I ,M0. ,VSi_F_NaH : 1 ό V O
2089.
Rf derivado de amino mais polar apresenta:
(sílica, acetato de etilo a 10% em n-hexano).
δΗ 400 (lH,dd (ΙΗ,ξ)
MHz ((CD3)2CO): includes ,J 17,1 e 1.6 Hz), 4,98 , 2,94 (lH,dd,J 10,7 e
5,87 (lH,m), (lH,d,J 10,2
8,5 Hz) ppm.
5,08 Hz) ,
4,.6 3
IV “niu ma (película fina) : 2950, 2905, 2875, 1735, 1710, 1670, 1640, 1460, 1410, 1375, 1240, 1190, 1165, 1090, 1005, 865, 740 cm~í.
Espectro de massa: FAE< ímatri;
observada MNa
-ΝΟΒΑ/Na) +
1993, calculada para C ^Si^Na
Descrição 19
N-Trifluoroaceti1-16-descarbó;-;i-ló-(2-pirroliIcarboni1)-3,5,8,9,11,15,35,2' ,4'-nona-O-trieti1 si 1i1-13,14-anidroanfoteric ina__B (D19)
(D19 )
Uma solução de brometo de pirroliImagnésio foi preparada por tratamento do pirrole (354 mg, 0,366 ml, 5,30 mrnoles) em tetraidrofurano seco (5 ml) com brometo de etiImagnésio (1,26 ml de uma solução 3M em éter dietílico, 3,77 mrnoles) cl õ,:,c sob azoto. Após agitação durante 5 minutos a 0*C e 5 minutos à temperatura, ambiente, esta solução de Grignard foi adicionada por meio de uma cânula a uma solução arrefecida com gelo do éster de piriuiltio da Descrição 15 (402 mg, 0,189 mmoles) em tetraidrofurano seco (5 ml). A mistura foi agitada durante 20 minutos a 0*C e depois foi temperada com uma solução saturada de cloreto de amónio, D produto foi extraído em éter dietílico e os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, foram filtrados e o filtrado foi evaporado in vacuo. A purificação por cromatografia flash sobre sílica gel (eluição com misturas de acetato de eti1o/n-hexano) produziu o composto do título (D19) sob -a forma de vidro amarelo.
6H 400MHz ((CD3)2CO): incluí 11,09 (1H,S), 7,46 (lH,d,J 9,2Hz), 7,24 (lH,m), 7,08 (lH,m), 4,68 (lH,s), 3,45 (lH,dd,J 11,0 e 8,6Hz) ppm.
IV niu , (película fina): máx : 3415, 3370, 2950, 2905, 2875,
1730, 1670, 1620, 1525, 1455, 1410, 1375, 1235, 1165,
1070, 1005, 870, 835, 760 cm-1.
Espectro de massa: FAB (matriz 3-NOBA/Na) massa observada NNa+ 2100,4, calculada para C Η^Si^F-.Na*', 2100,3.
Exemplo 1
N-Acetil-ló-acetil-ló-descarboxianfotericina B (EI)
A mistura de produtos da Descrição 3 foi agitada à temperatura ambiente em tetraidrofurano seco (3 ml) numa garrafa de plástico e foi tratada com uma solução de fluoreto de hidrogénio -piridina (7,00 ml) de uma solução de 1,93 g de fluoreto de hidrogénio.piridina e 12,8© ml de piridina em 5© ml de tetraidrofurano) . Após agitação durante 18 horas, a mistura foi deitada em éter dietílico (600 ml) e o sólido precipitado foi recolhido por centrifugação, A lavagem do sólido com éter dietílico e a sua secagem proporcionou um pó amarelo.
pó foi agitado em tetraidrofurano (IO ml)/água (3 ml) com ácido canforsulfónico (0,014 g). Ao fim de 1,25 horas, adicionaram-ss mais 0,012 g de ácido canforsulfónico e a mistura foi agitada durante mais 0,75 horas. Adicionou-se trietilamina (®,025 ml), o tetraidrofurano foi removido in vacuo e o produto sólido foi centrifugado a partir do resíduo aquoso, secagem proporcionou um sólido que foi triturado com acetato de etilo para proporcionar um pó amarelo pálido. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica de fase invertida (elu.ição com misturas de tetraidrofurano) proporcionou N-aceti1-ló-aceti 1ló-descarboxianfotericina. B.
IV níu , (disco de KBr) :
' _ : 3400 (amplo ), 2925,1720,1700,1658,
1375,1310,1180,1108,1065,1010,850 cm-1 .
□/ (12H, series de m), 5,95(lH,dd,J 15 e 9Hz), 5,94(1H,S, permutas com D20 ) , 5,43(lH,dd,J 13,5 e
9,9Hz), 5,39(1H,S, permutas com D20), 5f22(lH,m), permutas com D20 ) , 4,85-4,55(6H, /inubdS com D20 ) / 4,45(lH,d,J 6Hz, permutas com D20 ) > 4,32(1H,S), 4,35 — 4,17(3H,m), ~~ -s _1 τ -, η o m» -3 O C / Λ U
6H (270MHz ), (d-6 DMSO): 7,63(lH,d,J 8,3Hz), 6,55-6,.05 (12H, series de m), 5,95(lH,dd,J 15 e 9Hz),
4.90(lH,d,J 6Hz. multipletb, permutas ermutas com D20) , 4,32(1H,S), 4,35 4,17(3Η,ΓΠ), <i, 09-3,88 ( 2H,m) , 3,70-3,35 (4H,m), 3,20-2,95(4H,m),
2,50-2,05(5H, series dem), 2,15(3H,S), 1,95-1,0(14H, series de. m) , l,85(3H,s), l,14(3H,d,J 5,2Hz ) , l,ll(3H,d,J 6,6HZ), l,O3(3H,d,J 6,3Hz), 0,91(3H,d, 6,9Hz)ppm.
massa observada MNa isctro de massa: calculada
FAB (matri: NQ.
: 3-NOBA/Na) Na , Vtió , 5 .
para L'_. H ;LAR: Coluna de fase invertida ODS 5μ 45® 4,6 mm; eluente
7.
de metanol
24/. de tampão fosfata pH 3 - 1 ml/min; comprimento de onda de detecção 35® nm; Tempo de retenção 3,® minutos.
Exemplo 2
1ó-Aceti1-16-descarboxianfotericina B
(E2) produto da Descrição 16 (154 mg, O, 09 mmole) e uma solução de fluoreto de hidrogenio-piridina (4,6 ml de uma solução de 2,36 g de fluoreto de hidroqénio-piridina e 14 ml de piridina diluídos para 63 ml em tetraidrofurano) foram agitados durante a noite à temperatura ambiente numa garrafa de plástico. A mistura foi deitada em éter dietí1ico/n-hexano (6ô® ml, 1:1) e o precipitado sólido foi recolhido por centrifugação, foi lavado com éter dietílico, foi dissolvido em metanol, foi filtrado e concentrado para proporcionar um pó amarelo. 0 pó amarelo fo.i agitado à temperatura ambiente em tetraidrofurano (3 ml)/água (1 ml) contendo ácido d-10-canforsulf ο π i c □ ( S η O mg). Após agitação durante 3,5 horas, adicionou-se trietilamina (0,01 ml) e a mistura foi concentrada no evaporador rotativo. D produto em bruto foi triturado com éter dietí 1 ico/acetato de etilo· para proporcionar o derivado de N-trifluoroacetilo do composto cio título sob a forma de um pó amarelo,. Este produto foi agitado á temperatura ambiente em tetraidrofurano (5 ml), metanol (2,5 ml) e uma solução de amónia ©,88Ô (2,5 ml). Ao fim de 4 horas, adicionaram-se mais 3 ml de uma solução de amónia 0,88© e a agitação foi mantida durante mais 4 horas, antes de se armazenar a mistura num congelador durante a noite. Adicionaram-se mais 2 ml de uma solução de amónia 0,Β8Ο e a agitação foi mantida durante mais ó horas à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos no evaporador rotativo e o resíduo foi lavado com éter dietílico e seco para proporcionar um sólido castanho. A purificação por cromatografia sobre sílica gel (eluição com a fase inferior das misturas de clorofórmio/metano1/amónia 0,880) proporcionou o composto do título sob a forma, de um po amarelo.
Rf 0,32 (sílica), 2:1:1 c1orofórmio:metanol:amónia 0,880 (fase inferior).
6H 400MHz (d4-metaanol/d5-piridina 1:1) :
6.69- 6,27 (13H, series de m), 5,65(1H, m) , 5,50(lH, dd, J 10,2, 14,8Hz), 4,85(1H, m), 4,71(1H, s),
4.70- 4,62(2H, m), 4,58(1H, ddd, J 4,6, 10,5, 10,8Hz), 4,46(1H, tt, J 3,0, 9,7HZ), 4,23(1H, d, J 3,0Hz), 3,97(1H, m), 3;87(1H, m), 3,52(1H, t, J 9,3Hz),
3,49-3,36(3H, m), 2,92(1H, dd, J 3,1, 9,4Hz), 2,73(1H, t, J 10,5Hz), 2,57(1H, m), 2,5O(1H, dd, J 9,7, 16,8Hz), 2,40(3H, s), 2z36(1H, dd, J 2,8, 16,8Hz), 2,3O(1H, J 4,6, 12,1Hz), 2,20-2,08(2H, m), 2,06-1,97(2H, m),
1,90-1,48{10H, series de m), 1,44(3H, d, J 5,9Hz), 1,36(3H, d, J 6,4Hz), 1,25(3H, d, J 6,4Hz), 1,17(3H, d, J 7,2Hz)ppm.
IV n iu , (disco de KBr): má;·:
: 3380 (amplo ) , 2920 , 1700 ( bossa a 1721), 1445, 1366, 1307, 1268, 1180, 1104, 1063, 1009, 883 , 845011-1.
Espectro de massa: FAB (Matriz de tioglicerol) massa observada
MH+ 922, calculada para. . H+, 922,5.
4c Zj i c
Exemplo 3
(E3) □ produto de amino livre da Descrição 17 (248 mg, 0, 12 mmole) e uma. solução de fluoreto de hidrogénio-piridina (7,60 ml de uma. solução de 2,36 g de fluoreto de hidrogénio—piridina e 14 ml de piridina. diluídos para 63 ml en aidroTurano:
foram agitados durante? 18 horas ά temperatura ambiente numa garrafa, cie plástico» A mistura foi deitada em dieti1áter/n-hexano (1 1,
1:1) e o produto sólido foi recolhido pior centrifugação, foi lavado com éter dietílico, foi dissolvido em metanol, foi filtrado e concen trado para proporcionar o derivado 13,1 4-an idrci do
C Cl ΓΓι p O 51 (j d O t i t L! .1 O
Este produto foi. agitado â temperatura ambiente em tetraidrofurano (6 ml)/água (2 ml) contenda ácido d-10-canforsulfónico (48 mg). Adicionaram-se 4 porções de ácido d-10-canforsul fónico ao fim de 2 noras (20 mg) e 3 horas (32 mg) de reacção. Depois de se ter agitado durante um total de 5,5 horas, adicionou—se trietilamina (0,08 ml) e a mistura. foi concentrada num evaporador rotativo. 0 produto em bruto foi dissolvido num volume mínimo de tetraidrofurano/sulfóxido de dimetilo e foi adicionado a éter dietílico (400 ml). 0 sólido precipitado foi recolhido por centrifugação e foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo-se com 5:2:2 de clorofórmio:metano 1:amónia 0,880 (fase inferior) para, proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido amarelo.
Rf: 0,32 (silica), solução de 2:1:1 de c1orofórmio:meta noliamónia 0,830 (fase inferior).
δΗ 400MHz (d4-mett3nol/d5-piridina 1:1) : 8,30(2Hni),
7,64(1H, m), 7,56(2H, m), 6,69-6,24 (13H, series de m) , 5,66(1H, m), 5,5O(1H, dd, J 14,9, 10,2Hz), 5,O1(1H, t,
J 4,7, 9,5Hz), 4,87(1H, ddd, J 4,7, 10,1, 11,1Hz), 4,70 (IH, m), 4,61(1H, m), 4,47(1H, m), 4,46(1H, s),
4,31(1H, d, J 3,1Hz), 3,98(1H, m), 3,89(1H, m),
3,80(lH, t, J 10,1Hz), 3,55(1H, J 9,5Hz), 3,47(1H, m), 3,38(1H, dd, J 2, 9,5Hz), 3,25(1H, dq, J 6,1, 9,1Hz), 2,97(1H, dd, J 3,0, 9,8Hz), 2,58(1H, m), 2,5O(1H, dd de sistema ABX J 9,6, 16,8Hz), 2,40{lH, dd, J 4,7, 11,7Hz), 2,36(1H, dd . ,de sistema ABX J 2,8, 16,8Hz),2,22-1,97(4H, series de m) , 1,92(1H, dd, J 11,0, 13,9Hz), ,86-1,47 (9H, series de m), 1,37(3H, d, J 6,1Hz),
1,36(3H, d, J 6,4Hz), 1,25(3H, d, J 6,4Hz), 1,17(3H, d,
J 7,2Hz)ppm.
Espectro de massa: FAB (Matriz de tioglicerol) massa observada
MH1 984, calculada para C.-.-J-i-.-.NO, H+, 984,5.
_j-j> / / lo
Exemplo 4
16- (
Buteni1carboni1)-16-decarbaxianfotericina Β (E4)
<E4) produ.to de amino livre da Descrição 18 (109 mg, 0,055 mmole) e uma solução de fluoreto de hidrogénio-piridina (2,2 ml de uma solução de 11,4 g de fluoreto de hidrogénio-piridina e SO ml de piridina diluídos para 200 ml em tetraidrofurano) foram agitados durante 18 horas à temperatura, ambiente sob azoto numa garrafa de plástico» A mistura foi deitada em dietiléter/n-hexano (20O ml, 1:1) e o filtração, foi lavado metanol e a solução foi concentrada in vacuo cromatografia flash solução de 5:2:2 de produto precipitado comi éter dietílico.
por em por sobre sílica gel, eluindo-se com uma clorofórmio:metanol:amónia 0,880 (fase inferior) proporcionou um pó amarelo.
Este produto foi agitado em tetraidrofurano (3 ml)/água (1 ml) à temperatura ambiente e foi tratado com o-to1uenossu1fonato de piridinio (3@ mg). Ao fim de 2 horas, adicionou-se mais p-toluenossulfonato de piridinio (23 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas, foi armazenada no lador durante a noite e depois foi agitada ã temperatura ambiente durante mais S horas. Adicionaram-se mais algumas gotas de trietilamina e o tetraidrofurano foi removido no evaporador rotativo. □ resíduo foi adicionado a áqua <2©© ml) e o produto precipitado foi recolhido por filtração, foi lavado com ãgua e foi seco in vacuo. A purificação por cromatografia flash sobre sílica gel , eluindo-se com uma solução de 5:2:2 de clorofórmiccme tanolzamónia ©,93© (fase inferior) proporcionou o composto do título (E4) sob a forma de um pó amarelo.
SH 400MHz (d4- metanol/d5-piridina 1:1): inclui
5,93 (lH,m), 5,12 (lH,m), 5,02 (lH,m) e 2,75 (lH,t,J
10,4Hz) ppm.
Espectro de massa: FAB <Tiodietanol/Na) massa observada MNa+ 9B4, calculada, para C,_, Η-,^ΝΟ, , Na+ , 934,5,.
A 1 / Ύ lo congeExemplo 5
16—Decarboxi-1έ·-(2-pi rrol i lcarbon i 1) an f oter ic ina B (E5)
(E5 ) □ produto da Descrição 19 (320 mg, 0,154 mmole) e fluoreto de hidrogénio-piridina (5,7 ml de uma solução de 15,5 g de fluoreto de hidrogénio-piridina e 92 ml de piridina diluída para 250 ml com tetraidrofurano) foram agitados em tetraidrofurano seco (5 ml) à temperatura ambiente sob azoto numa garrafa de plástico. Ao fim de IS horas, a mistura foi deitada em éter uietí1ico/n-hexano (400 ml, 1:1) e o produto precipitado foi recolhido por filtração e lavado com éter dietílico. D produto foi dissolvido em tetraidrofurano, foi filtrada através de uma coluna curta de sílica gel e o eluente foi concentrado in vacuo para proporcionar um pá amarela. Este produto foi agitado è. temperatura ambiente em tetraidrofurano (4 ml)/água (2 ml) com ácido canforstil fónico (15,6 mg). Ao fim de 0,25 horas, adicionou-se mais ácido ca.nf orsul fón ico (19,0 mg) e a agitação foi mantida durante mais 3,25 horas» Adicionou-se trietilamina (23 mg, 0,031 ml) e o tetraidrofurano foi removido no evaporador rotativo. Adicionou—se o resíduo aquoso à água (400 ml) e
produto precipitado foi recolhido áqua e foi seco para produzir um ρ por fi11r aç3o, foi. lavada amare 1 o / ac as tan ha.do.
!_ I_1 iTi
Este produto foi agitado ã temperatura ambiente em tetraidrofurano (5 ml), metanol (5 ml) e uma solução de amónia 0,88® (5 ml). Ao fim de 3 horas, a mistura foi. armazenada num congelador durante a noite e depois foi agitada à temperatura ambiente durante mais 8 horas. Os solventes foram removidos no evaporador rotativo e o produto em bruto foi purificado por meio de uma combinação de cromatografia de coluna e CCF preparativa com a fase 0,880) para pó amarelo sobre sílica (eluição fórmio/metano1/amónia (ΕΞ) sob a forma de um inferior de se obter o acastanhado misturas de composto do c1orotítu lo deltaH 400 MHz (d^-metanol/d^-piridina 1:1); inclui 7,36 (IH,m,dissimulado parcialmente pelo solvente), 7,27 (lH,dd,J 2,4 e 1,3 Hz) ppm·.
IV “niu , (disco de KBr)s ma. x : 3350 (amplo.,, 2910, 1705, 1610,
1395, 1320, 1175, 1100, 1045, 1005, 880, 845, 810, 755 cm_i.
Espectro de massa: FAB ( Tiod.i.etano 1/Na ) Massa observada MNa+ calculada para C,_ H_,, N._, 0, , Na+, 995,5.
UV (metanol) “ l'ambedamax 406, 332, 363, 345 nm.
Valores CIM
Método
A Concentração Inibidora Mínima (CIM) foi determinada por diluição do composto de ensaio num meio de caldo num tabuleiro de microtitulação. Os organismos, que já tinham sido desenvolvidos previamente num meio de caldo, foram diluídos e adicionados a reservatórios, com o objectivo de se obter um inóculo final com aproximadamente 10 unidades formadoras de colónia por reservatório. Os tabuleiros foram incubados a 37*C e a turvação de cada reservatório foi registada periodicamente. A CIM foi a menor concentração (em pg/ml) que impediu que se desse um crescimento significativo.
Resultados
Concentração Inibidora Mínima (uq/ml) (determinada ao fim de 2 e 3 dias de incubação)
| rr j ORBANISMD» J I 1 | Γ DIA J | | EXEMPLO 2 | Ίí J EXEMPLO 3 ) | ||
| 1 1 1 1 J Candida albicans [ [ 73/079 | | í 2 i 3 1 1 | i YNB j 2 1 2 t ι | SAB 0,5 0,5 | Ί1 } YNB [ í 1 J 1 4 l 1 1 | ! SAB | 1 1 1 1 I |
| j Candida j | t 2 1 | 1 4 1 | '“Ί | t 1 ) 4 í | i 2 J |
| { parapsilose | | 3 1 | 4 1 | 4 | ! 3 1 | 4 I |
| ί 937 A I 1 1 | i L | ! 1 -- | i i J_1 | i ! |
* Inóculo de 1©J células/ml
YNB: Caldo à Base de Azoto de Levedura SAB: Caldo de Dextrose de Sabouraud.
Claims (7)
- Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), oli de um seu sal farmaceuticamente aceitável (I) na qual R é um grupo -X-Y, em que X é um grupo carbonilo e Y é hidrogénio, alquilo C^_g, alquenilo , ou arilo ou heteroarilo facultativamente substituído; R._, é hidróxi ou alcó: hidrogénio ou um grupo de protecção de amina;r1-S: cadaR.R, hidrogénio, caracterizada por compreender a reacção de um composto de fórmula (II):(II) na qual R1 ' é um derivado de ácido carboxi1ico activado; R^' é alcóxi C, „ e R é hidrogénio, ou Ro' e Rn em conjunto representam uma ligação; R^' é um qrupo de protecção de amina; e cada um de R^' é um grupo de protecção sililo, com::(a) um reagente orqanometá.l ico Y-M em que Y é alquilo 0^_θ, alquenilo θ ou arilo ou heteroarilo facultativamenteX. tí substituído e M é um resíduo metálico, para produzir um composto de fórmula (III):(III) na qual R^ é qrupo -X-Y, em é alquilo C^_g, alquenilo C facultativamente substituído; definidos para a fórmula (II) que
- 2-8’ e R.; n ij.é um qrupo carbonilo, e Y ou arilo ou heteroarilo , R.-, , R_,' e R ' são como (b) um agente de redução, para produzir um composto de fórmula (III), em que R, é —CFU,OH; e R^' , , R^. ' e Rsão como1 O- ' x. x. ·_« *4 definidos para a fórmula (II), seguida por oxidação do grupo R^-CH^OH para produzir um composto de fórmula (III), em que R^ é -CHQ; e R^,' ,R^” ,R^·' e R^' são como definidos para a fórmula (II); e, subsequentemente, facultativamente ou se necessário e por qualquer ordem apropriada, a conversão deRj em Rl, a conversão de R.-,' em R^, quando R._,“ é hidroqénio ou a conversão de Rv,' em R^, e Rr, em hidrogénio quando R^,' e Re, em conjunto são uma liqação, a conversão de R^' em R?, a remoção dos grupos de protecção de sililo R^', a interconversão de R^,, a interconversão de R^. e a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.2é - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Rj' ser um éster ou tioéster de alquilo, arilo ou heteroarilo, haleto de ácido, um anidrido de ácido ou uma amida.
- 3ê - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o reagente organometá.l ico Y-M, na variante de processo (a), ser um reagente de Grignard.43 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o agente de redução, na variante de processo (b), ser um agente de redução boro-hidreto.53 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que R^ é formilo, acetilo, pent-4-enoilo, benzoilo ou 2-pi.r ro 1 i 1 car bon i 1 o .63 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que R.-, é hidróxi ou metóx.i.
- 7è - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que R_» é hidrogénio, acetilo, trif1uoroacéti1 o ou 9-fluorenilmetoxicarbon i 1 o.
- 8é - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que R^ è formilo, acetilo, pent-4—enoi1o, benzoilo ou 2-pirroli1carboni1 o; R^ é hidróxi ou metóxi; R_, é· hidroqénio, acetilo, trif luoroacetilo ou 9-f 1 uoren i 1 meto:·: icar boni 1 o ; e cada R^ é hidroqénio.
- 9â - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se prepararem:N-aceti1-1ά-aceti1-1ó-descarboxianfotericina B;1ó-aceti 1-ló-descarboxianfotericina B;ló-benzoi1-1ó-descarboxianfotericina B;1ó-(3-butenilcarboni1>-16-descarboxian fotericina B; ou í 6-descarboxi-16-(2-pirro1i1carboni1)an foteric ina B;
- 10a — Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, útil para o tratamento de infecções fúngicas em animais, caracterizado por compreender a. mistura de uma dose ·» unitária, de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
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