JPH02207094A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規化合物、それらの製造方法、並びにヒトを
含めた動物における真菌感染症を治療するためのそれら
の使用に関する。

〔従来の技術〕

ストレプトミセス・ノドスス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓｎｏｄｏｓｕｓ）によって産生されるポリエンマクロ
ライド系抗生物質のアンホテリシン（ａｍｐｈｏｔｅｒ
ｉｃｉｎ）Ｂは真菌感染症の治療に広範囲に用いられて
いる。

アンホテリシンＢはその分子構造および絶対配置がＸａ
結晶解析によって明確に定められた唯一の複合ポリエン
マクロライドである。アンホテリシンＢは式（Ａ）： で表される。１６位に低級アルキルエステル基を有する
アンホテリシンＢの誘導体および糖成分の第一アミン基
によシ形成される酸付加塩が、アンホテリシンＢよりも
毒性の少ない抗真菌薬の必要性を満たすために製造され
た。この種の誘導体は例えば欧州特許第００１０２９７
号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）および米国特許第４２３５９９
３号（Ｓｑｕｉ　ｂｂ）Ｋ開示されている。

〔発明の構成〕

１６位のカルボキシル基がよシ低い散化状態の官能基で
置換された新規なアンホテリシンＢ誘導体が製造され、
この誘導体は抗真菌活性を示し、抗真麺薬としての利用
可能性を有することが見出された。

従って、本発明は式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ１は基−Ｘ−Ｙ（ここでＸはカルボニル基で
あり、Ｙは水素原子、Ｃ１ｍアルキル、Ｃ２−８フルケ
ニル、または場合により置換されたアリールもしくはヘ
テロアリールである）であり；Ｒ鵞はヒドロキシまたは
Ｃｔ−ｓアルコキシであり；Ｒ１は水素原子またはアミ
ン保饅基であり；そしてＲ４はそれぞれ水素原子である
〕 で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提
供する。

特に提定しない限シ、アルキルまたはアルケニル基は好
ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個
の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖でありうる。

本明細書中で用いる場合、′アリール”なる用語はフェ
ニルおよびナフチルのような炭素環式基を含み、好まし
くはフェニルを意味する。°ヘテロアリール２なる用語
は５′または６員の単環式へテロアリールおよび９また
は１０員の二環式ヘテロアリールを含む。さらに、５ま
たは６員単環式へテロアリールおよび９または１０員二
環式へテロアリールは好ましくは窒素、酸素および硫黄
から選択されるヘテロ原子を１個または２個含み、ヘテ
ロ原子が２個以上存在する場合、それらは同一であって
も異なっていてもよい、、９または１０員二環式へテロ
アリールである場合、その二環は好ましくは１個のへテ
ロ原子を含む５または６員環と縮合される。

アリールおよびヘテロアリール基のための任意の置換基
はＯＨ，Ｃｔ−＠アルキル、Ｃ１−６フルコキシ、ハロ
ゲン、および場合によ＃）Ｃ１−ｍアルキルで置換され
たアミノから選択きれる。

Ｒ，の例にはホルミルおよびアセチルのよりなＣｔ−Ｓ
アルカノイル、ペント−４−エノイルのよ’）ｆｋｃｚ
−ａアルケノイル、ベンゾイルのようなアロイル、およ
び２−ピロリルカルボニルのようなヘテロアロイルが含
まれる。

Ｒ２の例にはヒドロキシおよびメトキシが含まれ、好マ
しくはヒドロキシである。

Ｒ８の例には水素原子、アセチル、トリフルオロアセチ
ル、９〜フルオレニルメトキシカルボニル、）’Ｊジク
ロロトキシカルボニル、２−メチルスルホニルエトキシ
カルボニル、および２−１メチルシリルエトキシカルボ
二ルが含まれる。好ましくはＲ３は水素原子、アセチル
、トリフルオロアセチルまたは９−フルオレニルメトキ
シカルボニルである。よシ好ましくはＲ５は水素原子で
ある。

さらに、Ｒ３がアミン保護基である化合物の範囲には別
のアミノ基誘導体が含まれ、と９わけＮ−Ｄ　−！ｊシ
ルおよびＮ−Ｄ−オルニチル誘導体のような塩基性置換
基を有するアシル誘導体、グアニジン誘導体、並び・に
Ｎ−グリコジル誘導体が含まれる。これらの別のアミノ
基誘導体の製法は欧州特許第００１０２９７号（Ｓ’ｃ
ｈｅｒｉｎｇ）、欧州特許第００３１７２２号（Ｄｕｍ
ｅｘ）および米国特許第４１９５１７２号に開示されて
いる。

１薬学的に許容しうる塩”という表現は溶媒和物と水和
物を含むものである。従って、式（１）の化合物または
その薬学的に許容しうる塩が溶媒和物もしくは水和物を
形成する場合、これらもまた本発明の一面を構成する。

Ｒ３が水素原子である式（Ｉ）の化合物は、通常の薬学
的に許容しうる酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、
酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデ
ル酸、酒石酸、蓚酸、メタンスルホン酸、アスパラギン
酸およびアスコルビン酸トの酸付加塩を形成することが
できる。また、本発明は四級塩をも包含する。

本発明はさらに式（１）の化合物の製造方法を央・共し
、その方法は式（！Ｄ＝ 〔式中、ＲｌＩは活性化されたカルボン酸銹導体であＦ
）　；　Ｒｘ’はＣ１−８アルコキシであり且つＲ１は
水素原子であるか、またはＲｌＩおよびＲＩＩは一緒に
なって単結合を形成し；Ｒ３′はアミン保護基であυ；
そしてＲ４’はそれぞれシリル保護基である〕の化合物
を、（＆）有機金属試薬Ｙ−Ｍ（ここでＹはＣ１−５ア
ルキルｓ　ｅｔ−１アルケニル、または場合によりｆｔ
換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｍは
金属残基である）と反応させて式（）： 〔式中、ＲｌＩは基−Ｘ−Ｙ（ここでＸはカルボニル基
であり、ＹはＣｌ−５アルキルｓ　ｅｔ−ｓアルケニル
、または場合によジ置換されたアリールもしくはヘテロ
アリールである）でありｐ　Ｒ２’　ｓ　Ｂ、Ｉ、Ｒ，
／およびＲ４／は式Ｑｌ）　ｉこおいて定義した通りで
ある〕の化合物を得る；か、あるいは（ｂ）還元剤と反
応源せてＲ１１が−ＣＨｚ　ＯＨであり且つＲ，’　、
Ｈ，＃、Ｒ、／およびＲ４′が式（Ｉ［）において定義
した通りである式（瓜）の化合物を形成し、次にＲ１’
　ＣＨｔＯＨ基を酸化してＲ，ｒが−ＣＨ０であり且つ
Ｒ１’、Ｒ，’Ｒ３′およびＲ４’が式（ＩＩ）におい
て定義した通りである式（１）の化合物を得；その後、
場合により又は必要に応じて、適当な順序でｓ　Ｒ１’
をＲ１へ転換し、ＲｌＩが水素原子である場合はＲｌＩ
をＲ２へ転換し、あるいはＲ３′およびＲ８′が一緒に
なって単結合を形成する場合はＲ，／をＲ鵞へ及びＲ１
１を水素原子へ転換し、Ｒ３′をＲ３へ転換し、Ｒ４′
シリル保護基を除去し、Ｒ１を相互転換し、Ｒ１を相互
転換し、そして薬学的に許容しうる塩を形成することか
ら成っている。

方法（ａ）または（ｂ）に関して本明細書中で用いる１
活性化されたカルボン酸誘導体“という表現は、その特
定方法において指定された変換を受けることが可能な活
性形態へ化学反応によって修飾されたカルボン酸を含む
ことが理解されるであろう。

“活性化されたカルボン酸誘導体”なる用語にはアルキ
ルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステ
ル、チオエステル、酸ハロゲン化物、酸無水物、および
アミド（例えばＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド）が含
まれる。

有機金属試薬または還元剤との反応のために活性化され
たＲ１／カルボン酸誘導体は適当にはチオエステルであ
り、好ましくはピリジルチオエステルのようなヘテロア
リールチオエステルである。

有利には、ＲｌＩは２−ピリジルチオエステルである。

有機金属試薬または還元剤との反応は、Ｒ２′がｃ、−
Ｉ＋アルコキシ（好ましくはメトキシまたはエトキシ）
であ夛且つＲｔ’が水素原子である式（ＩＤの化合物を
用いるか、あるいはＲｌＩおよびＲ２′が一緒になって
単結合を形成する式（ＩＮ）の化合物を用いるか、もし
くはこれらの混合物を用いて実施される。有利には、Ｒ
，’とＲ１が一緒になって単結合を形成する式（ＩＮ）
の化合物が用いられる。

Ｒ３’アミン保護基はそれらが有機金属試薬、還元剤ま
たは酸化剤と不利に反応しないように選折される。好ま
しくは、Ｒ３′アミン保護基は方法（ａ）または（ｂ）
において指定された変換のあとで容易に除去されて、Ｒ
３が水素原子である式（１）の化合物を与えるものであ
る。Ｒｓ’の例にはアセチル、トリフルオロアセチル、
９−フルオレニルメトキシカルボニル、トリクロロエト
キシカルボニル、２−メチルスルホニルエトキシカルポ
ニル、および２−トリメチルシリルエトキシカルボニル
が含まれる。

方法（ａ）　ＶＣおいて、Ｒ３′は適当にはアセチルま
たはトリフルオロアセチルでちゃ、好ましくはトリフル
オロアセチルである。

方法（ｂ）において、Ｒ３，’は適当にはアセチルまた
は９−フルオレニルメトキシカルボニルであり、好ｔし
くは９−フルオレニルメトキシカルボニルである。

適当なＲ４／シリル保護基はトリメチルシリル、トリエ
チルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルである。好
ましくは、Ｒ４′はトリエチルシリルである。

方法（ａ）に従って式（ｎ）の化合物と反応させる有機
金属試薬（Ｙ−Ｍ）には、金属残基（Ｍ）の金属元素が
マグネシウム、リチウム、鍋、亜鉛、マンシウムすなわ
ちグリニヤール試薬でアリ、例えば臭化メチルマグネシ
ウム讐（−Ａ化フェニルマグネシウムまたは臭化ピロリ
ルマグネシウムのような臭化またはヨウ化有機マグネシ
ウムである。

有機金属試薬との反応はこの種の反応のために通常用い
られる条件下で、例えば不活性雰囲気下に低温で無水の
試薬類を用いて行われる。

式（損の化合物は好ましくはテトラヒドロフランまたは
ジエチルエーテルのような不活性溶媒中で過剰のグリニ
ヤール試薬（例えば２〜３０モル当量、有利には５〜１
５モル当量）と反応させる。

この反応は一般に一７８℃ないし室温（好ましくは一２
０℃ないし室温）の範囲の低温において行われる。反応
時間は０．１〜６時間の範囲で変化しうるが１、一般に
は０．１〜１時間の反応時間で十分である。

グリニヤール試薬がハロゲン化アルケニルマグネシウム
であり且つ過剰モル量で存在する場合、二重結合に別の
グリニヤール試薬が付加して鎖伸長アルケニル部分をも
たらすことが理解されるであろう。

方法（ｂ）に従って式（ＩＩ）の化合物と反応きせるた
めの適当な還元剤は水素化ホウ素すチクムである。

この反応はジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
（好ましくはジエチルエーテル）のような不活性溶媒中
で行われる。

生成するＲ１’−ＣＴｈＯＨ基の酸化はジクロロメタン
中の無水トリフルオロ酢酸、ジメチルスルホキシド、ト
リエチルアミンおよび１．１．３．３−テトラメチル原
票の混合物のような改変されたスワーン（Ｓｗｅｒｎ）
酸化条件を用いて実施される。

Ｒ，／がＣｔ−ｓアルコキシであり且つＲ，ｔが水素原
子である式（ＩＩりの化合物において、Ｒ２′はＲ４′
シリル保鯵基の除去後に、溶媒として水または水とテト
ラヒドロフランの混合物（好ましくは、１０〜５０チ水
−テトラヒドロフランの混合溶媒）を用いて、酸触媒条
件下でＲ２ヒドロキシ基に転換される。

同様に、Ｒ２′およびＲ１が一緒になって単結合を形成
する式（ＩＩＩ）の化合物は酸触媒条件下で水和されて
、Ｒ鵞がヒドロキシである式（１）の化合物を与える。

これらの反応′ＶＣ適した酸触媒は１０−ショウノウス
ルホン酸またはｐ−）ルエンスルホン酸ピリジニウムで
ある。

Ｒ２′およびＲ１が一緒になって単結合を形成する式（
１）の化合物は、適当なＣ，−Ｓアルキルアルコールの
酸触媒付加によってＲ？がＣ１−８アルコキシである式
（１）の化合物に直接転換することができ、あるいは別
法として二重結合を初めに水和し、その後形成されたＲ
：ヒドロキシル基を適当なＣｌ−５アルキルアルコール
を用いて交換することによυ間接的に転換することがで
きる。これらの転換反応は無水条件下で、適当には１０
−ショウノウスルホン酸管たはｐ−）ルエンスルホン酸
ビリ８ムの存在下に行われる。

式（１）の化合物中のＲ３が水素原子である場合、容易
に除去しうるＲ、　／アミン保護基をＲ３水素原子へ転
換する反応は塩基性条件下で実施される。

トリフルオロアセチルのようなＲｓ’アミン保護基は無
水メタノール中の炭酸カリウムまたはアンモニアのよう
な塩基を用いて除去できる。９−フルオレニルメトキシ
カルボニルのようなＲ３’アミン保護基は、メタノール
性ジメチルスルホキシドのような溶媒中で塩基性条件下
に除去される。アミン保脛基除去用の適当な塩基はアン
モニア、ジアルキルアミン（例、ジメチルアミンおよび
ジエチルアミン）、トリアルキルアミン（例、トリエチ
ルアミンン、環式アミン、特に環式第二アミン（例、モ
ルホリン、ピペラジン、とシわけピペリジン）、および
ジアザニ環式塩基（例、１．５−ジアザビシフＣｌＣ４
，３，Ｏｌノン−５−エン（ＤＢＮ）、好ましくは１．
８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ））などである。

アミン保護基の除去は１〜１０当量の塩基（好ましくは
１〜２当量）を用いて、低温または昇温（例えば−３０
℃ないし５０℃、好ましくは０℃ないし室温）で１分な
いし５時間（好ましくは３０分ないし２．５時間）にわ
たって行われる。

式（ＩＩＩ）の化合物中のＨ４ｚシリル保護基は既知の
脱保護法を用いて除去することができ、例えばテトラヒ
ドロフラン中のフッ化水素−ピリジンの溶液を用いて、
常温または低温（例えば−１０℃ないし５０℃、好まし
くは０℃ないし室温）で最高６０時間（好ましくは４〜
２４時間）Ｋわたって除去される。

式（ＩＱの中間体化合物は以下の工程を適当な順序で行
うことによシ天然産物のアンホテリシンＢから製造され
る： （ａ）１６位のカルボキシ基を活性化してＲ１Ｆ活性化
力ルボン酸誘導体を形成する工程； （ｂ）１３位のアノマーヒドロキシル基を選択的に交換
してＲ１’　ＣＩ−ｇアルコキシ基を形成するか、また
はＲｌｔおよびｌ、ｔが一緒になって単結合を形成する
化合物を製造する工程； （ｅ）１９位の糖成分のアミン官能基をＲ３／アミン保
護基で保護する工程； （ｄ）　　遊離ヒドロキシル基を一０Ｒ４’（ここでＲ
４ｔはシリル保護基である）に転換する工程。

１６位のカルボキシル基はテトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテルまたはジクロロメタンのような不活性溶媒（
好ましくはジエチルエーテル）中で低温ないし昇温（例
えば−２０℃ないし５０℃、好ましくは０℃ないし室温
）にて２−チオピリジルクロロホルメートを用いてＲ１
′２−ピリジルチオエステルに転換することができる。

１３位のマノマーヒドロキシル基は１０−ショウノウス
ルホン酸１　ｔ、：ハル　−）ルエンスルホン酸ピリジ
ニウムのような酸触媒の存在下に無水条件下で適当なＣ
ｌ−５アルキルアルコールを用いて選択的に交換される
。この反応はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中
で行われ、アルコールを溶媒の一部または全部として用
いてもよい。この反応は有利にはモレキュラーシープの
よりなＨ！０掃去剤の存在下にかつ／まだ不活性雰囲気
下で実施される。

Ｒ３′アミン保護基は標準方法に従って導入される。例
えば、Ｒ３′アセチルまたはトリフルオロアセチルアミ
ン保護基は、メタノール−ジメチルスルホキシドまたは
メタノール−ジメチルホルムアミド混合溶媒中で低温な
いし常ｍ（例えば０℃）にてジイソプロピルエチルアミ
ンのような塩基の存在下に、第一アミンと無水酢酸また
はトリフルオロ酢酸エチルとを反応させることにより導
入できる。

Ｒ５′９−フルオレニルメトキシカルボニルアミン保護
基は、無水条件下炭酸カリウムのような塩基の存在下で
、メタノール−ジメチルホルムアミド中の第一アミンの
溶液に９−フルオレニルメチルクロロホルメートを添加
することによって導入される。また　Ｒ，７９−フルオ
レニルメトキシカルボニル基は、無水条件下ピリジンの
ような塩基の存在下で、メタノール−ジメチルホルムア
ミド中の第一アミンのスラリーＫＮ−＜９−フルオレニ
ルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを添加す
ることによって導入することができる。

遊離ヒドロキシル基は標準方法を用いてシリル化し得る
。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルおよ
びトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルのよ
うなシリル化剤との反応は、不活性溶媒（例えばジクロ
ロメタン、ヘキサンまたはジエチルエーテル）中低温（
例えば０〜５℃）で不活性雰囲気下に行われる。この反
応は有利には弱塩基（例えば２．６−ルチジンのような
ピリジン誘導体）の存在下に過剰量のシリル化剤を用い
て行われる。また、その塩基が液体であるときは、塩基
を溶媒としそ用いてもよい。反応時間はシリル基の大き
さに左右され、トリメチルシリル基に対する２、３分か
らより大きいシリル基に対する数時間までの範囲に及ぶ
。

Ｒ４’シリル保護基の導入は、式（ＩＩ）の化合物にお
いてＲ鵞′およびＲ，ｔがそれぞれＣｔ−Ｓアルコキシ
および水素であるか、またはＲ１／とＲ；が−緒になっ
て単結合を形成するように１３位置換基の除去もしくは
部分的除去によって達成される。除去の程度は溶媒によ
シ変化し、解媒がジクロロメタンである場合は顕著であ
るが、溶媒がｎ−ヘキサンまたはジエチルエーテルでち
る場合は無視できる程度である。

シリル化反応が化合物の混合物をもたらす場合、これら
はクロマトグラフィーの手法により分離し得る。また、
式（１）の化合物の製造は式（山の化合物の混合物を用
いても進行する。

アンホテリシンＢから製造された式（ＩＤおよび式Ｃｍ
）のいくつかの中間体化合物並びにその前駆化合物は新
規であり、それ自体で本発明の一部を構成する。

必要に応じて、Ｒ２がヒドロキシでありおよび／または
Ｒｓが水素原子である式（１）の化合物は、式（［Ｉ）
の中間体化合物の製造に関して先に記載した工程（ｂ）
および（ｅ）を用いて、Ｒｘが０１−８アルコキシでｓ
ｂおよび／′またはＲ３がアミン保護基である式（１）
の化合物に転換することができる。

式（１）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩
は、ヒトを含む動物における真菌感染（ｆｕｎｇａｌ　
　１ｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）を撲滅するのに有用な抗真薗
薬である。例えば、それらはと９わけカンジダ属（Ｃａ
ｎｄ　ｉ　ｄａ　）、白＃１属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔ
ｏｎ）、小胞子菌属（Ｍｉ　ｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）％ま
たは表皮糸状菌属（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）の
菌種によって引き起こされるヒトの代表的な真菌感染症
、もしくはカンシタ＃　７．１１／ビカン、Ｘ　（Ｃａ
ｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）＆Ｃよって起こる粘膜
の感染症（例えば、ｌ０１および腟カンジダ症）を治療
するのに有用でありうる。

それらはまた、例えばカンジダφアルビカンス、クリプ
トコックス・ネオフオルマンス （Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）
、アスペルギルス１１７ミガツ、Ｘ、　（Ａｓｐｅｒｇ
ｉｉｌｕａ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、コクシジオイデス
属（Ｃｏｃｃｆｄｉｏｉｄｅ＋ｓ）、バラコクシジオイ
デス属（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、ヒスト
プラスマ属（Ｈｉｓｔｏｐｌａ３ｍａ）　　またはプラ
ストミセス’ｆＡ　（Ｂｌａａｔｍｙｃｅｓ）の菌種に
よって引き起こされる全身的な真菌感染症の治療に有用
でありうる。さらに、それらは真菌腫（ｅｕｍｙｃｏｔ
ｔｅｍｙ　ｃ　ｅ　ｔ　ｏｍａ　）、クロモブラストミ
コーシス（ｃｈｒａｍｏｂｌａｓｔｏｍｙｃｏｓｉｓ）
、およびフィコミコー７、ｚ　（ｐｈｙｃｏｍｙｃｏｓ
ｉｓ）の治療にも有用でありうる０ 本発明は、式（１）の化合物またはその薬学的に許容し
うる塩および製剤学的に許容しうる希釈剤もし、〈は担
体を含有する薬剤組成物をさらに提供する。本組成物は
好ましくは錠剤、カプセル剤、注射用製剤またはクリー
ム剤としてヒトに対して用いられる。

ヒトに適用する場合、式（１）の抗真菌化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩は単独で投与することができる
が、一般には意図する投与経路および標準的な製剤化方
法を考慮して選ばれた担体と混合することによシ投与さ
れるであろう。例えば、それらはデンプンや乳糖のよう
な賦形剤を含む錠剤の形で、あるいは単独または賦形剤
と混合したカプセル剤もしくは小卵剤（ｏｖｕｌｅ）と
して、あるいは香味剤や着色剤を含むエリキシル剤もし
くは懸濁剤の形で経口投与される。それらは非経口的に
、例えば静脈内、筋肉内または皮下に、投与することも
できる。非経口投与の場合は無菌の水溶液の形で投与す
るのが最適であり、この水溶液は等張となるのに十分な
量の塩またはグルコースのような他の物質を含んでいて
もよい。

ヒト患者への経口および非経口投与の場合、式（１）の
抗真菌化合物の一日の投与量は０．１〜１〜／−（分割
用量で）であるだろう。従って、本発明化合物の錠剤ま
たはカプセル剤は、適宜に一度に１個または２個以上を
投与する場合、活性化合物を５η〜０．５２含むと予想
される。どのような事態でも医師は個々の患者に最も適
した実際の投与量（患者の年齢、体重および応答によシ
変化する）を決定するであろう。前記投与量は通常の場
合の例である。もちろん、よシ高い又はよシ低い投与量
範囲が効果的である場合本あシ、このような場合も本発
明の範囲内に含まれるものである。

そのほかに、式（１）の抗真函化合物は座剤またはペッ
サリーの形で投与することができ、また、ローション剤
、溶液剤、クリーム剤、軟膏もしくは散剤として局所的
に適用することもできる。例えば、それらはポリエチレ
ングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルジョン
から成るクリーム剤に配合され、あるいは、それらは１
〜１０チの濃度でホワイトワックスまたは白色軟ロウ基
剤と必要に応じて安定剤および防腐剤とから成る軟膏に
配合される。

先に示した投与量の範囲内において、本発明化合物には
、真−感染症の治療のためにそれらを患者に投与するの
を妨げる有害な副作用が全く観察されなかった。

本発明はさらに活性治療物質として使用するための式（
１）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供す
る。活性治療物質として使用する化合物は、ヒトを含む
動物における疾患の治療に用いることを意図されている
。先に述べたように、式（１）の化合物およびそれらの
薬学的に許容しうる塩は抗真劇作用を有し、ヒトを含む
動物における真菌感染を撲滅するのに有用でありうる。

従って、本発明は真因感染症の治療に用いるための式（
１）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供す
る。

本発明はさらに、有効な抗真鉋量の式（１）の化合物ま
たはその薬学的に許容しうる塩をヒトを含む動物に投与
することから成る、真１感染症の治療方法を提供する。

本発明はまた、ヒトを含む動物における真菌感染症の治
療に活性治療物質として使用する医薬を製造するための
式（１）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提
供する。

以下の実施例は本発明化合物の製造を示し、そして以下
の製造例はそれらの中間体の製造を示すものである。

製造例Ｉ Ｎ−アセチル−１３−Ｏ−メチル−アンホテリシンＢ　
（ＤＩ） メタノール１５Ｗｔと乾燥テトラヒドロフラン２．５−
の混合物中で窒素下に室温にて０．５時間攪拌した。ト
リエチルアミン０．０３　ｆ　（０，０４ｄ、　０．２
６ミリモル）を加え、この混合物を約３艷になるまで濃
縮し、その後ジエチルエーテル４００ｍに加えた。沈殿
物を戸取し、酢酸エチルで洗って表題化合物（Ｄｌ）を
黄色の粉末として得た。

ＨＰＬＣ：逆相ＯＤＳ　　５μ２５０Ｘ４．６ｍカラム
；溶離剤７８％メタノール−２２％リン酸綴衝沿（ｐＨ
３ン一１Ｉｌｉ／分；　検出波長３５０ｎｍ；保持時間
４．８分。

’Ｎ１ｅｏｌａｏｕ゛ｅｔａｌ、　、　Ｊ、　Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ　（’ｈｅｍ、　３ｏｃ、。

１唾、　４６６０．　（ｉ９８８）。

製造例２ （ＤＩ　） Ｑｓ＝＝Ｃ−Ｍ＠ Ｎ−７セチルアンホテリシンＢ！０．７０Ｆ（ｏ、ｒｘ
ミリモル）および無水ｄ−１０−ショウノウスルホン酸
０．０６Ｆ（０，２５ミリモル）を乾燥リルー１３ １４−アンヒドロアンホテリシンＢ （２−ピリジルチオ）エステル（Ｄ２）Ｎ−アセチル−
１３−０−メチルアンホテリシンＢ　（ＤＩ）０．９４
　Ｆ　（０，９５ミリモル）を窒素雰囲気下０℃で乾燥
ジクロロメタン５〇−中に懸濁し、２．６−ルチジン１
．９８　ｆ　（２，１５ｓｄ、１８．５０ミリモル）次
いでトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル３
．７６　ｔ　（３，２２ｍ、　　１４．００ミリモル）
をシリンジから加えた。０℃で４０分攪拌後、この混合
物をジエチルエーテル／氷冷０．２Ｍ重硫酸ナトリウム
溶液中に注いだ。生成物はジエチルエーテルに抽出され
、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、テ遇し
、真空蒸発させたＯ 粗生成物は乾燥ジエチルエーテル１５ｄ中０℃で攪拌し
、トリエチルアミン１０６　ＷＩｌ（０，１５ｍ＋／。

Ｘ、Ｏ＋ミリモル）次いで２−チオピリジルクロロホル
メート１ｓｏｑ（１，ｏ４ミリモル）（ジクロｏメタン
中の３５Ｗｑ／ｄ溶液５．３　ｄ　）で処理した。０℃
で３０分攪拌後、との混合物をジエチルエーテル５０ａ
ｄで希釈し、無水硫酸マグネジ９ムで乾燥し、Ｆ遇し、
真空蒸発させた。シリカゲルによるフラッシュクロマト
グラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル混合溶剤
で溶出して表題化合物の混合物を黄色の泡状物として得
た。

ＨＰＬＣ：標準相−Ｗａ　ｔ　ｅ　ｒ　ｓ半径方向圧縮
シリカカラム；溶離剤１５チ酢醒エチル−ｎ−ヘキサン
−２−／分；検出波長４０６ｎｍ；保持時間：主生成物
（１３−０−メチル誘導体）６．３分、副生成物（１３
，１４−アンヒドロ誘導体）７．０分。

製造例３ および （Ｄ３） 製造例２の生成物の混合物を乾燥テトラヒドロフラン５
−中Ｏ℃で窒素雰囲気下に攪拌し、臭化メチルマグネシ
ウム（ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液）０．３７ｍ（１
，１１ミリモル）をシリンジから加えた。０℃で１５分
後、追加の臭化メチルマグネジ９ム溶液０．３７−を加
え、この混合物を０℃で嘔らに１０分間攪拌した。この
混合物をジエチルエーテル／水中に注ぎ、生成物をジエ
チルエーテルに抽出した。合わせた有機抽出物は無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、テ遇し、真空濃縮した。

シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィ−にかけ
、４％ジエチルエーテル−ジクロロメタンで溶出して表
題化合物の混合物を得た。

ＨＰＬＣ：標準相−製造例２と同じ条件：保持時間：製
造例４ ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下Ｏ℃で、固体の９−
フルオレニルメチルクロロホルメート０．２１１（０，
８１ミリモル）を加えた。１時間攪拌後、追加の９−フ
ルオレニルメチルクロロホルメー）　０．０４’Ｐ　（
０，１７ミリモル）を加えた。

０．２５時間後、この反応混合物を蒸留水２０〇−中に
注いだ。沈殿物を遠心分離して集め、メタノールに溶解
し、その後真空蒸発させた。残留物は少量のテトラヒド
ロフラン−メタノール１：１混合溶媒に溶かし、蒸留水
（氷酢酸の添加によりｐＩ（３，２に調整したもの）２
００ｄ中に注いだ。沈殿物を遠心分離し、水で洗い、減
圧下で乾燥して表題化合物（Ｄ４）を得た。生成物はこ
れ以上精製することなく使用した。

製造例５ 乾燥ジメチルスルホキシド１０ｄおよび乾燥メタノール
２−中のアンホテリシンＢ　Ｏ，５０Ｆ　（０，５４ミ
リモル）および無水炭酸カリウム０．１７（１，２Ｎ−
（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アンホテリシ
ン８１．８５Ｆ（１，６１ミリモル）およびｄ−１０−
ショウノウスルホン酸１５６岬（０，６７ミリそル）を
乾燥テトラヒドロフラン１０−／メタノール６０ｔＲ１
，中で窒素雰囲気下に室温にて攪拌した。１５分後、ト
リエチルアミン０、１４　ｍｌ　（１０２岬、１．０１
ミリモル）を加え、この混合物を濾過し、約１０−にな
るまで濃縮し、セしてジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン
（１：１）８０〇−中に注いだ。沈殿した生成物は遠心
分離によシ集め、ジエチルエーテル／酢酸エチル（１：
１）で洗い、乾燥して表題化合物（Ｄ５）を黄色の粉末
として得た。

方法Ｂ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アンホテ
リシンＢ４．９９Ｆ（４，３５ミリモル）およびｐ−）
ルエンスルホン酸ピリジニウム５．０４Ｆ（２０，１ミ
リモル）をメタノール４５０ｄ／テトラヒドロフラン１
５〇−中で室温にて１．５時間攪拌した。トリエチルア
ミン２．６５　ｔ　（３，６５ｍ。

２６．２ミリモルラを加え、この混合物を３０−になる
まで濃縮し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液２ｔに
加えた１、沈殿した生成物は戸取し、水で洗い、乾燥し
て表題化合物（Ｄ５）を黄色の粉末として得た。

ＨＰＬＣ：逆相ＯＤＳ　　５μ　２５０Ｘ４．６カラム
；溶離剤８０％メタノール−２０％リン酸緩衝液（ＰＨ
３）−１ｍ／／分；検出波長３５０ｎｍ；保持時間７．
６分。

製造例６ ｌ３−０−メチル−３，５，８，９，１１，１５゜０Ｔ
ＫＳ １３．１４−アンヒドロアンホテリシンＢ　（Ｄ６ン方
法人 製造例５の生成物１．５２２を乾燥ジクロロメタン６０
ｄ中に窒素雰囲気下０℃で懸濁させ、２゜６−ルチジン
２．５５　Ｆ　（２，７６ｍ、　　２３．８　Ｑミリモ
ル）次いでトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシ
リル４．８９　？　（４，１８ｎ１ｔ、　　１８．５０
ミリモＶ）をシリンジから加えた。０℃で３０分攪拌後
、溶媒を蒸発させ、残留物をｎ−ヘキサンに溶かし、Ｐ
遇し、Ｐ液を再濃縮して褐色の油を得た。

シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーＫかけ、ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル混合溶剤で溶出して２種類の主
生成物を得た。

極性のより大きい１３．１４−アンヒドロ生成物を含む
両分は氷／　０．２　Ｍ硫酸水素ナトリウム溶液で洗っ
てルチジンを除き、無水硫酸マグネジ９ムで乾かし、濾
過し、蒸発させた。

極性のよυ小さいＮ−（９−フルオレニルメトキシカル
ボニル）−１３−０−メチル−３，５゜８、　９．　１
１．１５．３５．２’、　４’−ノナ−０−トリエチル
シリルアンホテリシンＢは次の通りであった： Ｒｆｏ、５４（シリカ）−２５％酢酸エチル／　ｎ　−
ヘキサン。

δＨ４００ＭＨｚ（（ＣＤｓ）＊ＣＯ）：　　７．８８
（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　　　７．５Ｈｚ　）、　　７．７０　　（２Ｈ，ｄ
、　　Ｊ　　７．４Ｈ１，７，４３（２Ｈ。

ｔ、　　Ｊ　　７．５Ｈｚ）、　　７．３４（２Ｈ，ｔ
、　　Ｊ　　７．５Ｈｚ）、　６．６３−６．１０（１
２Ｈ，連続ｍ）、　　５．９７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　　
５．３゜１５．７Ｈｚ）、５．５０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　
　９．５，１４．８Ｈｚ）。

５．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　９．８Ｈｚ）、４．７５−
４．６２（２Ｈ，ｍ）。

４．５３（ＩＨ，８）、４．５１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ６．
４，１０．４Ｈｚ）。

４．４４（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　　４．６，１０．３Ｈｚ）
、４．３５（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ　　６．５，１０．４Ｈｚ）、４．２８−４．
１８（２Ｈ，ｍ）。

４．１４（ＩＩ（、ｍ）、４．０６−３．９６（２Ｈ，
ｍ）、３．９０（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　　２．６Ｈｚ）、
　　３．８６（ＩＨｄｄ、　　Ｊ　　２．５゜８．８Ｈ
ｚ）３．７１（ＩＨ，ｍ）、３．６５−３．５６（２Ｈ
，ｍ）。

３．４６（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ　　９．ＩＨｚ）、　　３
．３１　（ＩＨ，ｍ）、　　３．１４（３Ｈ，ｓ）、２
．６５−２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．４４（ＩＨ，ｍ）
。

２．３２（ＩＨ，ｔ、Ｊ　　１０．４Ｈｚ）、２．２０
−１．４７（１５Ｈ。

連続ｒｎ）、１．２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ６．ＩＨｚ）、１
．１８（３Ｈ。

ｄ、Ｊ　６．０Ｈｚ）、１．１１−０．８８（８７Ｈ，
連続ｍン。

０．８２−０．５３（５４Ｈ，連続ｍ）ｐｐｍ。カルホ
ン酸＋７）プロトンは観察されなかった。

ＩＲ’ｍａｘ（薄膜ン：　３９４５，３５００−２５０
０（巾広０弱い）ｅ　　２９５８，２９１５，２８８０
．１７３３（１７２０，１７１０に肩）、１５０９，１
４５９，１４１３゜１３７９．１３０８，１２３７，１
１９０，１１０８，１０７７゜１００４．９０１，８６
０，８３０，７３９ｃｍ　’質量スペクトル：　ＦＡＢ
（３−ＮＯＢＡマトリックス）実測値ＭＨ”２１８７．
理論値（Ｃ１１）ＨｚｕＮＯ１＊　Ｓ　ｔ　ｓＨ＋）極
性のより大きい生成物Ｎ−（９−フルオレニルメトキシ
カルボニル）　−３，５，８，９，１１゜１５．３５．
２’　　４’−ノナ−０−トリエチルシリル−１３，１
４−アンヒドロアンホテリシンＢは次の通りであった： Ｒｆｏ、４０（シリカ）−２５％酢酸エチＡ／　／　ｎ
−ヘキサン。

δＨ４００ＭＨｚ　（（ＣＤｓンｚｃｏ）：　７．８８
（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ７．５Ｈ２）、７．７０（２Ｈ，ｄ
、Ｊ　　７．５Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ。

ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ，ｔ、Ｊ　７．４
Ｈｚ）、６５６−６．１１　（１２）Ｉ、連続ｍ）、　
　５．９９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　６．０゜１５．４Ｈｚ
）、５．５５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　９．４，１４．９Ｈ
ｚ）。

５．３４（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　　９．９Ｈｚ）、　　４
．８０（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ８．７Ｈｚ几　４．７３−４
．６０（２Ｈ，ｍ）、４．６３（ＩＨ，ｓ）。

４．５９（ＩＨ，ｓ）、４．５０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　
６．５，１０．４Ｈｚ）。

４．３５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　６．５，１０．４Ｈｚ）
、４．３２−４．１７（３Ｈ，ｍ）、４．１２（ＩＨ，
ｍ）、４．０１（ＩＨ，ｍ）。

３．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　２．７Ｈｚ）３．８５（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ２．８．　８．７Ｈ１）、　　３．８０−
３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．６１（ＩＨ，ｄｔ、　　Ｊ
　　２．７．　９．７ＨｚＪ、　　３．４５（ＩＨ，ｔ
、　　Ｊ９、ＩＨｚ）、３．３４（ＩＨ，ｍ）、２．６
４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ８．７，１０．８Ｈｚ）、２．６
１−２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．４３（ＩＨ，ｍハ　２
．４０−２．２８（ＩＨ，ｍ）、２．２４−２．１５（
ＩＨ，ｍ）、２．０８−１．８８（５Ｈ，連ｇｍ）、１
．８３−１．４７（６Ｈ，連Ｒｍ）、１．２５（３Ｈ，
ｔＪ、Ｊ６．ＩＨｚ）。

１．１８（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ　　６．０Ｈｚ）、１．１
０−０．８８（８７Ｈ。

連続ｍ）、０．７７−０．５６（５４Ｈ，連続ｍ）ｐｐ
ｍ。

カルボン酸プロトンは観察されなかった。

ＩＲυｍａｘ（薄膜）：　３４４５，３５００−２５０
０（巾広、弱いハ　１７３７（１７２０に肩）、１６８
０゜１５１０．１４６１，１４１６，１３８０，１３１
０，１２４０゜１１９２．１１６９，１０８０．１００
？、９７７．７４０゜６７２ｃｍ−’ 質量スペクトル：　ＦＡＢ　（３−ＮＯＢＡマトリック
スリ実測値ＭＨ２１５５，５，理論値（Ｃｏｏ　Ｈｔｏ
ｒＮ　ＯｔｓＳｔ・Ｈ）　２１５５゜ 方法Ｂ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１３−
０−メチルアンホテリシンＢ　（Ｄ５Ｊ４．９７ｔ（４
，３ミリモル）を窒素下Ｏ℃にて乾燥ｎ−ヘキサン１５
０−中に懸濁し、２．６−ルチジン８．３ｔＣ８，９ｄ
、７７ミリモル）次いでトリフルオロメタンスルホン酸
トリエチルシリル１５．８Ｆ（１３，６＋ｄ、６０ミリ
モル）で処理した。０℃で２時間攪拌後、２．６−ルチ
ジン４．５−とトリフルオロメタンスルホン酸トリエチ
ルシリル６．８−の追加バッチを２回に分けて１５分間
あいだを置いて加えた。攪拌をさらに１時間続け、この
混合物を濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルによる
クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
混合溶剤で溶出して、橙黄色の泡状物として単一の主生
成物を得、これは方法Ａの極性の小きい方の生成物であ
ると同定された。

製造例７ （２−ピリジルチオ）エステル（Ｄ７）製造例６の１３
−〇−メチル生成物８２３ｒｒｆ（０，３８ミリモル）
を乾燥ジエチルエーテル１５−中θ℃で攪拌し、トリエ
チルアミン５０■（０，０７ｍ、　　０．４９ミリモル
）次いで２−チオピリジルクロロホルメート１０５ｙ（
ジクロロメタン中の３５岬／−溶液３−）で処理した。

０℃で３０分攪拌後、この混合物をジエチルエーテル８
０−で希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、−過し
、真空蒸発式せた。シリカゲルによるフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、１Ｏｑ６酢酸エチル／ｎ−ヘキサ
ンで溶出して表題化合物を橙黄色の泡状物として得た。

Ｒｆ：０．４５（シリカク、１５チ酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン。

δＨ２７０ＭＨｚ　Ｃ（ＣＤｓ〕雪Ｃ０）８．７３（Ｉ
Ｈ，ｄ、　　Ｊ５Ｈｚ）、７．９５（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ７
．５．２Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　７．２Ｈ
ｚ）、７．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　７．５Ｈｚ）。

７．７１　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ　　７Ｈｚ）、　　７
．５０−７．２５（５Ｈ，ｍ）。

６．７０−６．０８（１２Ｈ，連続ｍ）、５．９７（Ｉ
Ｈ，ｄｄ。

Ｊ５．５．　１５Ｈｚ）、５．５０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ９
．６゜１５Ｈｚ）、５．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　９．６
Ｈｚ）、４．７８（ＩＨ，ｍ）、４．６５　（ＩＨ，ｍ
、）、４．６２　（ＩＨ。

ｓ　）、　　４．５６−４．４２　（２Ｈ，ｍ）、　　
４．３８−３．９６（６Ｈ１連続ｍ）、３．９２（ＩＨ
，ｄ、Ｊ　３Ｈｚ）。

３．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　９，３Ｈ１）、３．７７
−３．５５（３Ｈ。

ｍ）、３．５０−３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．１３（３
Ｈ，ｓ）。

２．７７（ＩＨ，ｔ、Ｊ９Ｈｚ）、２．５９（２Ｈ，ｄ
、Ｊ　　６．４Ｈｚ）２．４４（ＩＨ，ｍ）、２．３２
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　６．４．　１４Ｈｔ、）。

２．１５−１．４０（１４Ｈ，連続ｍ）、　　１．２３
（３Ｈ，ｓ、　Ｊ５Ｈｚ）、１．１８（３Ｈ，ｓ、Ｊ　
　６Ｈｚ）、１．１５−０．８６（８７Ｈ，ｍ）、０．
８５−０．４５（５４Ｈ，連続ｍ　）　ｐｐｍ。

ＩＲＬｌｍａｚ（薄膜ン：　３４５９，２９６５，２９
２０゜２８８８．１７３７（１７１０に肩ン、１５７８
．．１５１０゜１４６０．１４１８，１３８２，１３１
２，１２４１，１１１５゜１０８０．１０１０．７４０
儒−１ 質量スペクトル：ＦＡＢ（３−ＮＯＢＡ／Ｎａマトリッ
クス）、実測値ＭＮａ”　２３０２．理論値（Ｃｓ！ｘ
Ｈ＊１ａＮ！　Ｏｔｓ　Ｓ　ｌ會ＳＮａ　）２３０２゜
製造例８ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−３，５
，８，９，１１，１５，３５，２’、　４’−ノナ−０
−）！Ｊエチルシリルー１３．１４−アンヒドロアンホ
テリシ／Ｂ４６０Ｗ（０，２１ミリモル）は製造例７の
ようにジエチルエーテル１２Ｗｋｔ中でトリエチルアミ
ン２４■（０，０３ｄ、　　０．２４ミリモル）および
２−チオピリジルクロロホルメート５２■（ジクロロメ
タン中の３５■／−溶液１．５０ｔｎｔ）により処理し
た。仕上は処理および精製後に表題化合物（Ｄ８）を黄
色のガラス質固体として得た。

Ｒｆ：ｏ、２ｇ（シリカ９．１０％酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン。

δＨ２７０ＭＨｚ（（ＣＤｓ）２ＣＯ）：　　８．７３
（ＩＨ，ｄ　　Ｊ４Ｈ１）、７．９４（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ
　　８，２Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ。

ｄ、　　Ｊ　　８Ｈｚ）、　　７．７４（ＩＨ，ｄ、　
　Ｊ８Ｈｚ）、　　７．７１（２Ｈ，ｄ　　Ｊ　　　８
Ｈｚ）、　　７．５０−７．２７（５Ｈ，ｍ）。

６．６５−６．１５（１２Ｈ，連続ｍ）、　　６．０（
ＩＩ（、ｄｄ、　Ｊ１５．７Ｈｚ）、５．６５（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ　　９，１４Ｈｚ）、５．３２（ＩＨ，ｄ、　
　Ｊ　　１０Ｈｚ）、　　４．９０−４．６０（２Ｈ，
ｍ）。

４．７４（ＬＨ，Ｓ）、４．６６（ＩＨ，８）、４．５
１（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　１０，７Ｈｚ）、４．４０−３．６５（ＩＯＨ，連
続ｍ）。

３．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　５Ｈｚ）、３．８６（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ　　８゜２Ｈｚ）、３．５０−３．３５（２
Ｈ，ｍ）、３．０３（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　１１，９Ｈｚ）、２．６５−１．４０（１６Ｈ，連
続ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｄ、Ｊ　　６Ｈｚ）、１．１
８（３Ｈ，ｄ、Ｊ　　６Ｈｚ）。

１．１６−０．８５（８７Ｈ，連続ｍ）、０．８５−０
．４５（５４Ｈ。

連続ｍ）ｐｐｍ。

ＩＲ’ｍａｘ（薄［）：　３４５７，３０２０，２９６
２．＃２９２０．２８８３，１７３６，１７０５，１６
７９，１５７７゜１５０８．１４６０，１４２０，１３
８３，１３１１，１２４０゜１１９２．１１６９，１０
８０，１００７，８３６，７３０ｍ　　’質量スペクト
ル：　ＦＡＢ（３−ＮＯＢＡ／Ｎａ−ｙトリックス）実
測値ＭＮａ”２２７０．理論値（Ｃｔ＊ｔＨ宜ｔｏＮｔ
０１７　　Ｓ　ｉｓ　　Ｓ　　Ｎａ＋）　　２２７０゜
製造例９ リシンＢ　（Ｄ９） 方法人 Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１３−
０−メチル−３，５，８，９，１１，１５゜３５、２’
、　４’−ノナ−０−トリエチルシリルアンホテリシン
Ｂ（２−ピリジルチオ）エステル（Ｄ７）６１岬（０，
０３ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン２−中で一１
０℃ないし室温にて攪拌し、水素化ホワ素リチウム（テ
トラヒドロフラン中のｏ、ｓ７Ｍ？Ｉ液）０．９ｄ（０
，５１ミリモル）を３回に分けて３０分にわたって加え
た。室温で一晩攪拌後、追加の水素化ホウ素リチウム６
．０Ｈ１（０，２８ミリモル）を加え、攪拌をさらに３
時間続けた。この混合物は一７８℃に冷却し、飽和塩化
アンモニウム溶液で反応を止め、そして室温へ温めた。

生成物をジエチルエーテルに抽出し、有機抽出物を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、戸遇し、濃縮した。シリカ
ゲルによるフラッシュクロマトグラフィーＫかけ、ジク
ロロメタン中の０−２％ジエチルエーテルで溶出して表
題化合物（Ｄ９）を黄色のガラスとして得た。

方法Ｂ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−１３−
０−メチル−３，５，８，９，１１，１５゜３５．２′
，４′−ノナ−０−）リエチルシリルアンホテリシンＢ
（２−ピリジルチオ）エステル（Ｄ７）３．２ｓｆ（１
，４３ミリモル）をジエチルエーテル６〇−中で窒素雰
囲気下室部にて攪拌し、水素化ホウ素リチウム０．１５
０ｆ（６，８９ミリモル）で処理した。２時間後、この
混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を加
えて激しり２．３分間攪拌した。生成物をジエチルエー
テルに抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、その後真空濃縮した。シリカゲ
ル鈍よるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジエチ
ルエーテル／ジクロロメタン混合溶剤で溶出して表題化
合物（Ｄ９）を黄色のガラス質固体として得た。

Ｒｆ：０．４４（シリカ）、２チジエチルエーテル／ジ
クロロメダン。

δＨ４００ＭＨｚ（（ＣＤｓ）ｔ　Ｃｏ）　７．８７　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７．５Ｈｚ）。

７．６９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７．４Ｈｚ）、　７．４３
（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　７．４Ｈｚ）、　７．３４（（２Ｈ
，ｔ、　Ｊ　７．４Ｈｚ）、　６．５４−６．１０（ｉ
２Ｈ，連ｆＪｍ）、　　６．０６（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　
　１５．４．６．１Ｈｚ　）、　５．５１　（ＩＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ　１４．８．９．７Ｈｚ）、　５．３７（ＬＨ
，ｄ、　Ｊ　９゜８Ｈｚ）、４．７８（ＩＨ，ｓ）、４
．７８−４．６２（２Ｈ，ｍ）、４．４８（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ　１０．４，６５Ｈｚ）。

４．３４（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　１０．４．６．５Ｈｚ）
、　４．３０−４．０８（４Ｈ，ｍ）、４．０５−３．
７６（６Ｈ，ｍ）、３．７４−３．５８（３Ｈ，ｍ）、
３．４７（ＩＨ，ｔ、Ｊ　９．０Ｈ２）、３．３５（Ｉ
Ｈ。

ｍ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）、２．６３−２．５０（２
Ｈ，ｒｎ）、２．４８−２．３６　（２Ｈ６ｍ）、　　
２．１２　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ　１２．３．　４．４
Ｈ１）ｅ　２．０７−１．２５　（１４Ｈ，連続ｍ）、
１．２５（３Ｈ。

ｄ、　　Ｊ　　６．ＩＨｚ）、　　１．１８（３Ｈ，ｄ
、　　Ｊ　　６．０Ｈｚ）、　　１．１４−０．８５（
８７Ｈ，！続ｍ）、０．８０−０．５３（５４Ｈ，連続
ｍ　）　ＰＰｍ、　ＯＨプロトンは観察されなかった。

ＩＲ’ｍａＸ（薄膜）：　３６００−３０００（弱い、
巾広）３４５０．２９ｂ８，２９１５，２８７９，１７
３７，１５１０゜１４６１．１４１４，１３８０，１３
０９，１２４０，１１９３゜１１１０．１０７８，１０
０７，９０５，８３９，７４０゜７２５．６７４ＣＭ’ 質量スペクトル：　ＦＡＢ（３−ＮＯＢＡ／Ｎａ−ｒト
リックス）実測値ＭＮａ＋２１９５．理論値（Ｃ１１７
ＨｚｔｓＮＯｔｓＳｉ＊Ｎａ＋）　２１９５　。

製造例１０ （ＤＩＯ） 乾燥ジクロロメタン４−中の乾燥ジメチルスルホキシド
１０９１１Ｆ（０，０（Ｊｄ、１．３０ミリモル）およ
びテトラメチル尿素１５１１ｓｐ（０，１６−。

１、３０　ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下−７８℃
で攪拌し、無水トリフルオロ酢酸１３６ｓｖ（０，０９
ｚ−、０，６５ミリモル）をシリンジから滴下した。１
５分後ジクロロメタン４−中の製造例９のアルコール１
４１ｖ（０，０７ミリモ、／Ｌ／）をカニユーレから加
えた。この混合物を一７８℃〜−６０℃で１．５時間攪
拌した後、トリエチルアミン１３２■（０，１８ｍ、　
　１．３０ミリモル）を滴下した。−７８℃でさらに１
５分間攪拌後、この混合物を室温へ温めて飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で反応を止めた。生成物はジエチルエー
テルに抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、戸遇し、蒸発させた。シリカゲルによる
フラッシュクロマトグラフィーにかけ、１％ジエチルエ
ーテル／ジクロロメタンで溶出して表題化合物を橙黄色
のガラス質固体として得た。

Ｒｆ：ｏ、７２（シリカ）、２％ジエチルエーテル／ジ
クロロメタン。

δＣ６７，８Ｍ〆Ｚ　（（ＣＤｓ）＊ＣＯ）：　２０４
．２，１７０．５゜１５６．３．１４５．１．１４２．
２．１３９．３．１３５．６．１３５．４゜’！’；３
４．ｔ、　１３４．２．１３３．６．１３２．５．１３
２．４，１３２．２゜１３１．５．１３１．３．１３０
．６．１２８．５．１２７．８．１２５．８゜１２５．
７．１２０．８．１０１．４．９Ｂ、６．７６７、７６
．３゜７６．０．７４．５．７４．０．７３．５．７３
．２．７１．１．６７．４゜６７．３．６７．２．６５
．２．６２．９．５８．１．４８．３．４８．０゜４５
．８．４４．３．４３．４．４２．３．４１．４．４０
．８．３６．３゜３５．６．２７．５．２０．０．１９
．３．１９．０．１１．２．７．６４゜７．６１．７．
５．７．３．７．１．６．８．６．６．６．４．６．２
．５．９゜５．８，５．６，５．４ｐｐｍ。

ＩＲＵｍａ、ｌｆ膜）：　３４５２，２９５７．２９１
２゜２８７９．２７３０（弱い）、１７３３，１５０３
，１４５９゜１４１２、　１３７８．　１３０９．　１
２４０．　１１９０゜１１１０．１０７９，１００７，
９７７．９０３，８６２゜８３３．７４０，６７１ｚ−
” 質量スペクトル：　ＦＡＢ（３−ＮＯＢＡマトリックス
）実測値Ｍ”２１７０．理論値（ＣｔｔｙＨｚｔｘＮＯ
＋ｓＳ　１ｓ）２１７０゜ 製造例１１ Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−３，５
，８。　　９．　　１１．　　１５．　　３５．　　２
’、　　　４’　−ノ　ブーー〇−トリエチルシリル−
１３，１４−アンヒドロアンホテリシンＢ（２−ピリジ
ルチオ）エステ＃（Ｄ８）２８２ｗｑ（０，１３ミリモ
ル）および水素化ホウ素リチウム１６．４０！（０，７
５ミリモル）の混合物を乾燥テトラヒドロフラン１ｏ−
中で窒素雰囲気下室源にて攪拌した。１８時間後この混
合物を一７８℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で
反応を止め、その後室温へ温めた。生成物はジエチルエ
ーテルに抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し１濾過し１蒸発させた。シリカゲルによるフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、１−３％ジエチル
エーテル／ジクロロメタンで溶出して表題化合物を黄色
のガラスとして得た。

Ｒｔ：ｏ、４ｏ（シリカ）、１％ジエチルエーテル／ジ
クロロメタン。

δＨ２７０ＭＨｚ（（ＣＤｓ）ｚｃｏ）ニア、８８（２
Ｈ，ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　
７．４Ｈｚ）、７．４６−７．３４（４Ｈ，ｍ）、６．
６０−６．０５（１３Ｈ，連続ｍ）、５．５５（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ　　９，１４Ｈｚ）、５．３９（ＩＨ，ｄ、Ｊ
ｌ　０．６Ｈｚ　）、　４．７５−３．６５　（１８Ｈ
，連続ｍ、４．７３（ＩＨ，ｓを含む）、　　４．６５
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　２Ｈｚ）。

３．９３（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　　３Ｈｚ））、　３．６
０（ＩＨ，ｄｔ、　　Ｊ　　３．０゜９．５Ｈｚ）、３
．４６（ＩＨ，ｔ、Ｊ　　９．０Ｈｚ）、３．３１（Ｉ
Ｈ。

ｍ）、２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．５０−１．４５（１
５Ｈ，連ｉｍ）。

１．２５（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ　６．ＩＨｚ）、　　１．
１８（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ　　６．７Ｈｚ）、１．１５−
０．８０（８７Ｈ，連続ｍ）、　　０．７５−０．４５
（５４Ｈ，連続ｍ　）　ｐｐｍ　、　ＯＨプロトンは観
察されなかった。

ＩＲ’ｍａ！（薄膜）：　３６００−３３００（巾広１
弱い）、３４４０，２９５０，２９０２，２８７０，１
７２６゜１６６８．１５０５．１４５５，１４０８，１
３７２，１３０２゜１２３３．１１８７，１１６１．１
０？３，１０００，８９８゜８５７．８３３，８０５，
７３２，７２０，６６７ｃｍ　　’質量スペクトル：　
ＦＡＢ（３−ＮＯＢＡ／Ｎａ−ｒトリックス）実測値Ｍ
Ｎａ”　２１６３．理論値（Ｃ１ｔｓＨｚｏｓＮＯｔｙ
Ｓｔ＠Ｎｍ”）　２１６３゜ 製造例１２ Ｎ−トリフルオロアセチルアンホテリシンＢ（Ｄ１２） 乾燥ジメチルホルムアミド１００ｄ／メタノール１Ｏｄ
中のアンホテリシン８２．２０　ｆ　（２，３８ミリモ
ル）、トリフルオロ酢酸エチル０．５１Ｆ（０，４３ｍ
、　　３．５７ミリモル）およびジイソプロピルエチル
アミン０．４６　ｔ　（０，６２Ｗ＃ｔ、　　３．５７
ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下に室温で攪拌した。

−晩攪拌後この混合物は氷酢酸的１−を含むジエチルエ
ーテル４ｔに注いだ。沈殿した固体を戸取し、ジエチル
エーテルおよび酢酸エチルで洗い、乾燥して表題化合物
（Ｄ１２）を褐色粉末として得た。

ＨＰＬＣ：逆相ＯＤＳ　　５μ　２５０Ｘ４．６■カラ
ム；溶離剤７８％メタノール−２２チリン酸緩衝液（ｐ
Ｈａ）−１ｗ／分；検出波長３５０ｎｍ；保持時間７．
９分。

δＨ２７０ＭＨｚ（ｄ４−メタノール／　ｄ　ｓ　−ピ
リジン１：１）６７５−６．２３（１３Ｈ，遅Ｉｉ９．
ｍ）、　５．７５−５．４０（２Ｈ，ｍ、溶媒ピークで
一部遮Ｍ）、　　５．０−４．６０（５Ｈ９連続ｍ）、
４．４９（ＩＨ，ｍ）、４．３７（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ　３．０．１０．５Ｈｚ）、　４．２７（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ　　３．ＯＨｚ　）、　４．０５−３．８
０　（３Ｈ，ｍ）、　３．５７　（ＩＨ，ｍ）。

３．４５−３．３０（２Ｈ，ｍ）、２．７０−２．３０
（６Ｈ，連続ｍ）。

２．２８−１．３０（１３Ｈ，連Ｍｍ）、１．４３（３
Ｈ，ｄ、Ｊ６．３Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ，ｄ、Ｊ　　
６．６Ｈｚ）、１．２５（３Ｈ。

ｄ、Ｊ　　６．３Ｈ２）、１．１８（３Ｈ，ｄ、Ｊ　７
．２Ｈｚ）、ｐｐｍ。

ＩＲ’ｍａｘ（ＫＢｒ錠）：３４００（巾広）、２９２
０゜１７２０．１５５２，１３７９，１３２３，１１７
２，１０６３゜１０１０．８８３，８４７．７９５６Ｒ
−’Ｂ（Ｄ１３） ０↑ＥＳ Ｎ−トリフルオロアセチルアンホテリシンＢ（Ｄｉ２）
１．９９Ｆ（１，９６ミリモル）およびｄ−１０−ショ
ウノウスルホン！１８ＯＮｌ（０，７７ミリモル）を乾
燥テトラヒドロフラン１０ｍ／メタノール６０−中で窒
素雰囲気下室温にて攪拌した。

１５分抜上リエチルアミン１１８ｗ１Ｉ（０，１６ｍ。

１．１６ミリモル）を加え、この溶液を約１０ｍになる
まで濃縮し、その後ジエチルエーテル２ｔに加えた。沈
殿した生成物はＦ取し、ジエチルエーテルおよび酢酸エ
チルで洗い、乾燥してＮ−トＩＪフルオロアセチル−１
３−〇−メチルアンホテリシンＢを黄色の粉末として得
た。

ＨＰＬＣ：製造例１２と同一の条件；保持時間５．１分
。

黄色の粉末は窒素雰囲気下０℃で乾燥ジクロロメタン６
０Ｗｔ中に懸濁し、２．６−ルチジン２．５１　？　（
２，７２ｍ、　　２３．４０ミリモル）次いでトリフル
オロメタンスルホン酸トリエチルシリル４．７７　ｔ　
（４，０８１Ｉｔ、　　１８．００ミリモル）をシリン
ジから加えた。０℃で３０分攪拌後溶媒を蒸発させ、残
留物をバーヘキサンに培かし、濾過し、そして戸液を再
濃縮した。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
にかけ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル混合溶剤で溶出して
２種類の主生成物を得た。

（ａ）１３−Ｑ−メチル誘導体Ｂｆｏ、３ｓ（シリカ）
−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン。

（ｂ）１３．１４−アンヒドロ銹導体Ｒｆ０．２３（シ
リカ）−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン。

製造例１１４ リジルチオ　エステル（Ｄｉ　４　’）製造例１３にお
いて製造した粗製のＮ−）リフルオロアセチル−１３−
〇−メチルー３．５，８゜９、　１１．１５．３５．２
’、　４’−ノナ−０−トリエチルシリルアンホテリシ
ンＢ　１．１６　ｔを、製造例７に記載したように、ジ
エチルエーテル２〇−中でトリエチルアミン６４ＨＩ（
０，０９ｍｇ、　　０．６３ミリモル）および２−チオ
ピリジルクロロホルメート１４８ｑ（０，８６ミリモル
、ジクロロメタン中の３５　Ｗ／１ｓｉ溶液４．２０　
ｍ　’）によυ処理した。仕上げ処理および精製後に表
題化合物（Ｄｉ４）を黄色の泡状物として得た。

Ｒｆｏ、４４（シリカ）−１０％酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン。

δＨ４００ＭＨ！（（ＣＤｓ）＊ＣＯ）：８．７３（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊｌ、０，４．８Ｈｚ）、７．９３（ＩＨ，
ｄｔ、Ｊｌ、９，７．８Ｈｚ）。

７．７３（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　　７．９Ｈｚ）、　　７
．４１　（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊｌ、０．４．８．７．
６Ｈｚ）、　７．２１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　９．ＩＨｚ
−一部重水素化きれた）ｓ　　６．６１−６．１１（１
２Ｈ，連続ｍ）。

５．９８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　５．６，１５．７Ｈｚ）
、５．５０（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ９．６，１４．７Ｈｚ）、４．８２（ＩＨ，ｍ
）、４．７１（ＩＨ，ｓ）、４．６９（ＩＨ，ｍ）、４
．４８（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ４．５゜１０．３Ｈｚ　）、　
４．２４　（ＩＨ，ｍ）、　４．１４　（ＩＨ，ｍ）。

４．１０−３．９５（４Ｈ，ｍ）、３．８４（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ　２．６，８．８Ｈｚλ３．７３−３．６０　（
３Ｈ，ｍ、　　３．６７にｔ、　Ｊ　　８．８Ｈｚを含
む）。

３、５２　（Ｉ　Ｈ＝　ｄ　ｑ−Ｊ　６Ｊ＊　８．５　
Ｈｚ　）　−３，１５（３Ｈ−ａ　）ｅ２．７３（ＩＨ
，ｔ、Ｊ　１０．ＩＨｚ）、２．５７（２Ｈ，ｄ、Ｊ６
．８）ＩＺ）、　　２．４４（ＩＨ，ｍ）、　　２．３
２（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ　　６．８゜１４．９Ｈｚ　）
、　２．１７−１．６０　（１３Ｈ，連続ｍ）、１．５
１（ＩＨ，ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．２Ｈｚ
）、１．１８（３Ｈ。

ｄ、Ｊ　　６．０Ｈｚ）、１．１４−０．９０（８７Ｈ
，連続ｍ）。

０．８３−０．５７（５４Ｈ，連続ｍ）ｐｐｍ。

質量スヘクトに：　ＦＡＢ（３−ＮＯＢＡ／Ｎａ？トリ
ックス）実測値ＭＮａ”２１７５±１．理論値（Ｃｔｏ
ｓＨｚｏｓＮ＊０＋ｙＳｉｅＳＦｓＮａ”）２１７６゜
製造例１５ ＴＥＳ 製造例１３の粗製のＮ　−）　１ｊフルオロアセチル−
３，５，８，９，１１，１５，３５，２′，４′−ノナ
−０−トリエチルクリル−１３，１４−アンヒドロアゾ
ホテリシンＢ６９７ｊｌＦを乾燥ジエチルエーテル１０
−中で０℃にて攪拌し、トリエチルアミン３３■（０，
０５ｍ、　　０．３３ミリモル）次いで２−チオピリジ
ルクロロホルメート７７ｓｐ（ｏ、４４ミリモル、ジク
ロロメタン中の３５　ｑ／ｌｔｔ溶液２．２ｍ１）で処
理した。０℃で３０分攪拌後、追加のトリエチルアミン
０、Ｏｌｍおよび２−チオピリジルクロロホルメート溶
液０．５ｄを加え、さらに２０分間攪拌を続けた。この
混合物はジエチルエーテル１００ばて希釈し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、熟発させた。シリカゲ
ルによるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１０％
酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで砂出して表題化合物（Ｄ１
５　）　　を黄色のガラス質固体として得た。

Ｒｆ：０．８９（シリカ）−１５チ酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン。

δＨ４００ＭＨｚ（（ＣＤｓ）：ＣＯ）：８．７２（Ｉ
Ｈ，ｄｄｄ。

Ｊ　　Ｏ，９，１，９，４，８Ｈｚ）、　　７．９４（
ＩＨ，ｄｔ、　　Ｊ　　１．９゜７．７Ｈｚ）、７．７
４（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　　Ｏ，９，７，９Ｈｚ）、７．４
５（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ　１．１．　４．８．　７．
６Ｈｚ）、　　７．２７（ＩＨ。

ｄ＝　Ｊ　９．２　）（ｚ　）＊　６．５５　６．１１
　（１２Ｈ一連続ｍ）。

６．０１　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ６．４．　１５．４Ｈ
ｚ）、　　５．５６　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ９．３，１４．８Ｈｚ）、４．８３−４．７９
（ＩＨ，ｍ）。

４．８２（ＩＨ，ｓ）、４．７７（ＩＨ，ｍ）、４．６
９（ＩＨ。

ｍ）、４．６７（ＩＨ，ｓ）、４．３５（ＩＨ，ｄｄｄ
、Ｊ　２．１゜７．４，１０．５Ｈｚ）、４．２２（Ｉ
Ｈ，ｍ）、４．１６−４．０６（２Ｈ，ｍ）、４．０５
（ＩＨ，ｄ、Ｊ３．ＩＨｚ）、４．０１（１１４ｍ’＋
　　ＱＱＦｘｒＩＭ　　ｄｄ　　、Ｔ９８　只６Ｍｔ、
）３．８０−３．６９（２Ｈ，ｍ）、３．６８（ＩＨ，
ｔ、Ｊ　　８．９Ｈｚ）。

３．５２（ＩＨ，ｄｑｅ　　Ｊ　６．２．　８．６Ｈｚ
）、　　３．０４　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　８Ｊ、１０．７Ｈｚ）、２．５８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
　　５．８．１７．１Ｈｚ。

ＡＢＸ、系のＡ）、２．５２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　７，
１７．１Ｈｚ。

ＡＢＸ系のＢ）、２．４３（ＩＨ，ｍ）、２．４０−２
．３０（２Ｈ。

ｍ）、　２．１２−１．８８　（５Ｈ，連続ｍ）、１．
８２−１．５８（５Ｈ，連続ｍ）、１．５１（ＩＨ，ｍ
）、１．２７（３Ｈ。

ｄ、Ｊ　６．２Ｈｚ）、１．１９（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．
０Ｈｚ）。

１．１０−０．９２（８７Ｈ，連続ｍ）、０．７７−０
．５９（５４Ｈ。

連続ｍ）ｐｐｍ。

ＩＲ’ｆｌＢＬＸ（薄膜）：　３４３０，２９５８，２
９１６゜２８８０．１７３７，１７０３，１６７６．１
５７４，１５２９゜１４６０．１４１６，１３７９，１
２９８．　１２３９，１１８７゜１１６７．１０７５，
１００６，８３７，７４０，６７２ｃｔＩＫ　’質量ス
ヘクトｋ　：　ＦＡＢ（３−ＮＯＢＡ／Ｎａ−ｖトリッ
クス）実測値２１４４．理論値（ＣｔｅｓＨｔ曾ｓ　Ｎ
＊０ｔｓＳｔｓ　５ＦｓＮａ＋）ｚｘ４４゜ 製造例１６ Ｎ−）　ＩＪフルオロアセチル−１６−アセチル−１６
−ゾカルポキシー１３−〇−メチル−３，５，８゜９、
　１１．１５．３５．２’、　４’−ノナ−０−トリエ
チルシリルアンホテリシンＢ　（Ｄ１６）製造例１４の
ピリジルチオエステル６２６’Ｑ（０，３１ミリモル）
を乾燥テトラヒドロフラン１〇−中で窒素雰囲気下０℃
で攪拌し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル
中の３ＭＩ液）１．０２ｍ（３，１ミ！７モル）で処理
した。臭化メチルマグネシウムの追加バッチ２．０−を
３回に分けて４．５時間にわたって加え、この混合物を
３時間後室温へ温めた。合計５時間抜水を加え、生成物
をジエチルエーテルに抽出した。合わせた抽出物は飽和
ブラインで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、濃縮した。シリカゲルによるフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶出して表題化合物
（Ｄ１６）を黄色のガラスとして得た。

ｕｆ：ｏ、４６（シリカ）、ジクロロメタン。

δＨ２７０ＭＨｚ　（（ＣＤｓ）雪Ｃｏ）　：　７．４
０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ９、Ｉ　Ｈｚ　）、　６．５０−
６．０７　（１２Ｈ，連続ｍ）、６．０（ＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ　６．３．１５．４Ｈｚ）、　５．５１（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　　９゜１４Ｈｚ　）ｔ　４．７６−４
．５５　（３Ｈ，ｍ、　　４．６３にＳを含む）。

４．３３（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ　　５，９．６Ｈｚ）、４．
２５（ＩＨ，ｍ）。

４．２０−３．９０（５Ｈ，連続ｍ）、３．８５（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ３、８．８Ｈｚ）、　３．８０−３．５７　
（３Ｈ，ｍ）、　３．４２（ＩＨ，ｄｑ。

Ｊ　６．３．３．２Ｈｚ）、　３．１４（３Ｈ，ｓ）、
　２．６９（ＩＨ，ｔ。

Ｊ　ＩＱ、３）（Ｚ）、　２゜５８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　
６．３Ｈ１）、　２．４４（ＩＨ，ｍ）、２．２８（３
Ｈ，ｓ）、２．１４−１．４４（１５Ｈ。

連続ｒｎ）、１．２８（３Ｈ，ｄ、Ｊ　　６．ＩＨｚ）
ｅ　１．１８（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ　６．ＩＨｚ）、　１．１４−０．８６（８７
Ｈ，連続ｍ）。

０．８３−０．５０（５４Ｈ，連続ｍ　）　ｐｐｍ。

ＩＲ’ｍａｘ（薄膜）：　３４２５，２９５５，２９１
０゜２８７５．１７３１，１７１０，１５２５，１４５
８，１４１１゜１３７６．１３０５，１２３６，１１６
０．１ｏｓｏ（巾ム）。

１００１．８９９，８６４，８３０，７３９，６６９閏
−Ｘ製造例１７ ０ひ８ 、Ｃ−ＣＦ。

０／ 製造例１５のピリジルチオエステル５２９′１ｑ（０，
２４ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン１５Ｗｔ中で
窒素雰囲気下Ｏ℃にて攪拌し、臭化フェニルマグネシウ
ム（ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液）０．７９ｍ（２，
３５ミリモル）をシリンジから加えた。３０分後、追加
の臭化フェニルマグネシウム溶液０．３０ｍを加えてさ
らに１．５時間攪拌した。水を加え、生成物をジエチル
エーテルに抽出した。合わせた抽出物は飽和ブラインで
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発さ
せた。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにか
け、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン／ジ
クロロメタン混合溶剤で溶出して２種類の主生成物を得
た。

極性の小さいＮ−１フルオロアセチル誘導体は次の通シ
であった：Ｒｆ：０．７１（シリカ）。

１５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン。

δＨ２７０ＭＨｚ（（ＣＤｓ）ｘＣｏ）：８．１２（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．９ａｚ）、７．７４−７．５６（３
Ｈ，ｍ）、７．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ９、ＩＨｚ　）、　
６．５７−６．０９　（１２Ｈ，連続ｍ）、５．９０（
ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　６−６、１５．７Ｈｚ）、　５．５
４（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　１０．１５Ｈｚ）、　４．８３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　
８．２Ｈ２）。

４．７３（ＩＨ，ｓ）、４．６６（ＩＨ，ｍ）、４．４
２（２Ｈ，ｍ）。

４．２７−３．６６（ＩＯＨ，連続ｍ）、　　３．６０
（ＩＩ（、ｔ、　Ｊ８゜９Ｈ２）、３゜０５（ＩＨ，ｍ
）、２．６６−２．３３（４Ｈ，ｍ）。

２．１０−１．４３（１２Ｈ，連続ｍ）、１．２３−０
．８８（９３Ｈ。

連続ｍ）、０．８８−０．３５（５４Ｈ，連続ｍ　＞　
ｐｐｍ。

ＩＲ’ｍａｘ（薄膜）：　３４３５，２９５７，２９１
５゜２．８８０，１７３７，１６７５，１５９９，１５
２８，１４６０゜１４１３．１３７９，１２９６，１２
４０，１１６６．１０７１゜１００５．８９７，８５７
，８３９，７３０，６７０ｃｍ−”質量スペクトル：　
ＦＡＢ（３−ＮＯＢＡ／Ｎａ　−ｒトリックス）実測値
ＭＮａ”　２１１２±１．理論値（Ｃｔｏ會ＨｔｏａＮ
ＯｘｓＳｉｓＦｓＮａ）２１１１゜極性のよシ大きい遊
離アミノ誘導体は次の通シである： ）Ｌｆ：０．３８（”／リカ）、１５％酢酸エテル／ｎ
−ヘキサン。

ＩＲ’ｒｆｌ＆ｚ：　　２９５５，２９１０，２８７９
，１７３６゜１６７２．１５９９．１５８０，１４６０
，１４１２，１３６６゜１３０６．１２３７，１２０５
，１１６５．１０７５（巾広）。

１００３．９７４，８６２，８３７，８０９．７３６３
　　’質量スペクトル：　ＦＡＢ（３−ＮＯＢＡ／Ｎａ
−ｒトリックス）実測値ＭＮａ”２０１６±１．理論値
（ＣＩ０７Ｈｚｏｘ？’Ｄ　ｔｓｓｉｓＮａ＋）　２０
１５．３゜製造例１８ −１６−ジカルボキシ−３，５，８，９，１１，１５゜
３５、２’、　４’−ノナー〇−トリエチルシリル−Ｔ
ＥＳ 製造例１５のピリジルチオエステル３４４岬（０，１６
２ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン１〇−中で窒素
雰囲気下０℃にて攪拌し、臭化ビニルマグネシウム（テ
トラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）２．４３ｍ（２，４３
ミリモル）で処理した。

０℃で０．５時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液を
加え、生成物をジエチルエーテルに抽出した。

合わせた有機抽出物は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、Ｆ液を蒸発させた。シリカゲルによるカラムク
ロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル混
合溶剤で溶出して２種類の主生成物を得た。

極性の小さいＮ−）リフルオロアセチル誘導体は次の通
シであった： Ｒｆ：０．８２（シリカ）、１０％酢ｆｐｘチル／ｎ−
ヘキサン。

δＨ４００ＭＨｚ（（ＣＤｓ）ｘＣｏ）：　７．３４　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ８．９Ｈｚ）、５．８（ＩＨ，ｍ）、５
．０８（ＩＨ，ｍ）、４．９８（ＩＨ，ｍ）、４．６４
（２Ｈ，８）、２．９４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｌｏ、５およ
び８．９Ｈｚ　）　ｐｐｍ−ＩＲｕｍａｘ（薄膜）：３
４２５（弱い）、２９５５゜２９１０．２８７５，１７
３５，１７１０，１６７０，１５２５゜１４６０．１４
１０，１３７５，１２４０，１１６５，１０７５゜１０
０５．７４０，７２５ｅｆＲ−’ 質量スペクトル：　ＦＡＢ（３−ＮＯＢＡ／Ｎａ）実測
値ＭＮＩＬ”２０８９．理論値（ＣｔａｔＨ意＠鵞Ｎ０
ｔｓＳ　ｔｓＦｓＮａ”）２０８９゜ 極性のよシ大きいアミノ誘導体は次の通りであった： Ｒｆ　：　０．３６　（シリカ）、１０％酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン０ δＨ４００ＭＨｚ　（（ＣＤｓ）ｚ　Ｃｏ）：　５．８
７　（ＩＨ，ｍ）。

５．０８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　１７．１および１．６Ｈ
ｚ　）ｅ　４．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊｌｏ、２Ｈｚ）、４
．６３（ＩＨ，ｓ）、２．９４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｌｏ、
７およびｓ、ｓＨｚ）ｐｐｍ−ＩＲｕｍａｘ（薄膜）：
　２９５０，２９０５．２８７５゜１７３５．１７１０
，１６７０，１６４０，１４６０，１４１０゜１３７５
．１２４０，１１９０，１１６５，１０９０，１００５
゜８６５．７４０備−！ 質量スペクトル：　ＦＡＢ（３−ＮＯＢＡ／Ｎａ）実測
値ＭＮａ＋１９９３．理論値（ＣｔｏｓＨｘｏｓＮＯ１
ｓＳｉｓＮａ＋）１９９３゜ 製造例１９ 臭化ピロリルマグネシウムの溶液は、窒素雰囲気下Ｏ℃
にて、乾燥テトラヒドロフラン５ｄ中のビロール３　ｓ
　４　Ｗ　（０，３６６ｍｇ、　５．３０ミリモル）を
臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３Ｍ溶
液）１．２６ｄ（３，７７ミリモル）で処理することに
よシ調製した。０℃で５分間および室温で５分間攪拌し
た後、このグリニヤール溶液を乾燥テトラヒドロフラン
５−中の製造例１５のピリジルチオエステル＋ｏ２ｓｖ
（０，１８９ミリモル）の水冷溶液にカニユーレから加
えた。この混合物は０℃で２０分間攪拌後、飽和塩化ア
ンモニウム溶液で反応を止めた。生成物をジエチルエー
テルに抽出し、合わせた抽田物は無水硫酸マグネジタム
で乾燥し、濾過し、ＦＤを真空蒸発させた。シリカゲル
によるフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル／ｎ−ヘキサン混合溶剤で溶出して表題化合物（ＤＩ
　９　’）を黄色のガラスとして得た。

δＨ４００ＭＨｚ（（ＣＤｓ）ｚ　Ｃｏ）：　　１１．
０９　（ＩＨ，ｓ　）ｅ　／。

７．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　９．２Ｈｚ）、７．２４（
ＩＨ，ｍ）。

７−０８　（Ｉ　Ｈ＝　ｍ　）　−４，６８（Ｉ　Ｈ−
ｓ　）　−３−４５（Ｉ　Ｈｅ　ｄ　ｄ　＊Ｊ１１．Ｏ
および８．６Ｈｚ　）　ｐｐｍ−ＩＲｕｍａｘ（薄膜）
：　３４１５，３３７０，２９５０．２ｆ４２９０５．
２８７５，１７３０，１６７０，１６２０，１５２５゜
１４５５．１４１０，１３７５，１２３５，１１６５，
１０７０゜１００５．８７０，８３５，７６０備−！質
量スペクトル：　ＦＡＢ（３−ＮＯＢＡ／Ｎａ）実測値
ＭＮａ”２１００．４．理論値（ＣｔｕＨｎｓＮｚｏｔ
ｓ　Ｓｔ　ｓ　Ｆ３Ｎａ）２１００．３゜ 実施例１ 製造例３の生成物の混合物はプラスチック製のん びオに入れた乾燥テトラヒドロフラン３−中で室温にて
攪拌し、フッ化水素−ピリジンの溶液（テトラヒドロフ
ラン５〇−中のフッ化水素自ピリジン１．９３Ｆおよび
ピリジン１２．８０−の溶液）７．００−で処理した。

１８時間攪拌後、この混合物をジエチルエーテル６００
ａ７に注ぎ、沈殿した固体を遠心分離によシ回収した。

固体をジエチルエーテルで洗い、乾燥して黄色の粉末を
得た。

この粉末をテトラヒドロフラン１０ｄ／水３−中でショ
ウノウスルホン酸０．０１４Ｆと共Ｋｆｌｔ拌した。１
．２５時間後、追加のショウノウスルホン酸０．０１２
Ｆを加え、この混合物をさらに０．７５時間攪拌した。

トリエチルアミン０．０２５ｗ１ｔを加え、テトラヒド
ロフランを真空除去し、固体の生成物を水性残留物から
遠心により分離した。乾燥し、酢酸エチルでこすって淡
黄色粉末を得た。逆相シリカによるカラムクロマトグラ
フィーにかけ、テトラヒドロフラン／水混合溶剤で溶出
してＮ−アセチル−１６−アセチル−１６−ゾカルボキ
シアンホテリシンＢを得た。

ＩＲｕｍａｘ（ＫＢｒ錠）：　３４００（巾広）、２９
２５゜１７２０．１７００，１６５８，１３７５，１３
１０，１１８０゜１１０８．１０６５，１０１０，８５
０ｅＭ−”δＨ（２７０ＭＨｚ）、　（ｄ−６ＤＭＳＯ
）　ニア、６３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ８．３Ｈｚ）、６．
５５−６．０５（１２Ｈ；連続ｍ）、５．９５（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ　１５および９Ｈｚ）、５．９４（ＩＨ＊　ｓ
。

Ｄ鵞Ｏと交換）、５．４３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　１３．
５および９．９Ｈｚ　）ｅ　　５．３９　（ＩＨ，ｓ、
　　ＤｓＯと交換）ｔ　　５．２２（ＩＨ。

ｍ）、　　４．９０　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ　６Ｈｚ、　
　ＤＩＯと交換）、４．８５−４．５５（６Ｈ，多重線
、Ｄ２０と交換）、　　４．４５（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ６
　［ｚ　、Ｄ＊　０と交換）　−４−３２（Ｉ　Ｈ−ｓ
　）　ｅ　　４−３５−４．１７（３Ｈ，ｍ）、　　４
．０９−３．８８　（２Ｈ，ｍ）、　　３．７０−３．
３５（４Ｈ，ｍ）、　　３．２０−２．９５（４Ｈ，ｍ
）、　　２．５０−２．０５（５Ｈ１連続ｍ）、２．１
５（３Ｈ，＠）、１．９５−１．０（１４Ｈ，連続ｍ）
、１．８５（３Ｈ，８）、１．１４（３Ｈ。

ｄ、　　Ｊ　　５．２Ｈｚ）、　　１．１１　（３Ｈ，
ｄ、　　Ｊ　　６．６Ｈｚ）、　１．０３（３Ｈ，ｄ、
Ｊ　　６．３Ｈｚ）、０．９１（３Ｈ，ｄ、６．９Ｈｚ
）ｐｐｍ。

質量スペクトル：　ＦＡＢ（３−ＮＯＢＡ／Ｎａマトリ
ックス）実測値ＭＮａ”９８６．理論値（Ｃｌ１ＯＨ７
７ＮＯ１７Ｎａ”）９８６．　ｓ。

ＨＰＬＣ：逆相ＯＤＳ　　５ｐ　　２５０Ｘ４．６ｍカ
ラム；　ｐ離削７８％メタノール／２２１Ｊン酸緩衝液
（ｐＨ３）−１Ｍｔ／分；検出波長３５０　ｎｍ　；保
持時間８．０分。

実施例２ Ｈ 製造例１６の生成物１５４ｗｑ（０，０８ミリモル）お
よびフッ化水素−ビリジン溶液（フッ化水素・ピリジン
２．３６ｔとピリジン１４−をテトラヒドロフラン中に
加えて６３−とじた溶液）４．６−をプラスチック製び
んの中で室温にて一晩攪拌した。

この混合物をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン（１：１
）６００−中に注ぎ、沈殿した固体を遠心分離によシ回
収し、ジエチルエーテルで洗い、メタノールに溶解し、
濾過し、濃縮して黄色の粉末を得た。

この黄色粉末はｄ−１０−ショウノウスルホンＷ！　８
．０　ｍｇを含むテトラヒドロフラン３−／水１−中で
室温において攪拌した。３．５時間攪拌後、トリエチル
アミン０．０１−を加えて、この混合物を回転蒸発器で
濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル／酢酸エチルで
とすシ、表題化合物のＮ−）リフルオロアセチル誘導体
を黄色の粉末として得た。この生成物はテトラヒドロフ
ラン５−、メタノール２，５−および０．８８０アンモ
ニア溶液２．５ｄ中で室温において攪拌した。４時間後
、追加の０．８８０アンモニア溶液ａｌｌＩ１ｇを加え
、攪拌をさらに４時間続け、その後この混合物を冷凍庫
に一晩貯蔵した。追加の０．８８０アンモニア溶液２−
を加え、攪拌を室温でさらに６時間続けた。溶媒を回転
蒸発器で除き、残留物をジエチルエーテルで洗い、乾燥
して褐色の固体を得た。シリカゲルによるクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルム／メタノール１０．８８０
アンモニア混合物の下相で溶出して表題化合物を黄色粉
末として得た。

Ｒｆ　ｏ、ａｚ（シリカ）、２：１：１クロロホルム／
メタノール１０．８８０アンモニア（下相）・。

δＨ４００ＭＨ２（ｄ４−メタノール／ｄ５−ビリジｙ
ｔ：ｉ）：６．６９−６．２７　（１３１（、連続ｍ　
）　、　　５．６５　（Ｉ　Ｈｅ　ｍ　）Ｃ５，５０（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１０．２，１４．８Ｈｚ）、４．８５
（ＩＨ。

ｍ）、４．７１（ＩＨ，ｓ）、４．７０−４．６２（２
Ｈ，ｍ）。

４．５８（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　　４．６，１０．５，１
０．８Ｈｚ）。

４．４６（ＩＨ，ｔｔ、　　Ｊ　　３．０．　９．７Ｈ
，Ｚ）、　　４．２３（ＩＨ。

ｄ、　　Ｊ　　３．０Ｈｚ）、　　３．９７（ＩＨ，ｍ
）、　　３．８７．（ＩＨ，ｍ）。

３．５２（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　　９．３．Ｈｚ）、　３．
４９−３．３６（３Ｈ，ｍ）。

２．９２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　３．１，９．４Ｈ２）、
２．７３（ＩＨ。

ｔ、Ｊｌｏ、５Ｈｚ）、２．５７（ＩＨ，ｍ）、２．５
０（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ　　９．７，１６．８Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ
，ａ）、２．３６（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ　　２．８．　
１６．８Ｈｚ）、２．３０（ＩＨ，Ｊ４．６，１２．１
Ｈｚ）、２．２０−２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．０６−
１．９７＜２Ｈ，ｍ）、１．９０−１．４８（ＩＯＨ，
連続ｍ）。

ｔ、４４（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　５．９Ｈｚ）、　１．３６
（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．４Ｈｚ）。

１．２５（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ　　６．４Ｈｚ）、　　１
．１７（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ７．２Ｈｚ）ｐｐｍ・ ＩＲ’ｍａｘ（ＫＢｒ　錠）：　３３８０（巾広）、２
９２０゜１７００（１７２１に肩）、１４４５，１３６
６．１３０７゜１２６８．１１８０，１１０４，１０６
３，１００９，８８３゜８４５ｃＩＲ’ 質量スペクトル：ＦＡＢ（チオグリセロールマトリック
ス）実測値Ｍｕ”　９２２．理論値（Ｃ４５ＨｙｓＮＯ
ｘｓＨ’）９２２．５゜ 実施例３ 製造例１７の遊離アミノ生成物２４８１１１Ｐ　（０，
１２ミリモル）およびフッ化水素−ビリジン溶液（フッ
化水素・ピリジン２．３６ｆとピリジン１４−をテトラ
ヒドロフランに加えて６３ｍとした溶液）７．６０−を
プラスチック製びんの中で室温において１８時間攪拌し
た。この混合物をジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン（１
：１）１　ｔに注ぎ、固体の生成物を遠心分離によシ回
収し、ジエチルエーテルで洗い、メタノールに溶解し、
濾過し、濃縮して表題化合物の１３．１４−アンヒドロ
誘導体を得た。

この生成物はｄ−１０−ショウツクスルホン酸４８ｑを
含むテトラヒドロ７ラン６−／水２＋ｄ中で室温におい
て攪拌した。反応の２時間後と３時間後に追加のｄ−１
０−ショウツクスルホン酸をそれぞれ２０ｖと、３２ｗ
ｑ加えた。合計５．５時間攪拌した後、トリエチルアミ
ン０．０８−を加え、この混合物を回転蒸発器で濃縮し
た。粗生成物は最少量のテトラヒドロフラン／ジメチル
スルホキシド中に溶かし、ジエチルエーテル４００−に
加えた。沈殿した固体を遠心分峠により回収し、シリカ
ゲルによるクロマトグラフィーにかけ、５：２：２クロ
ロホルム／メタノール１０．８８０アンモニア溶液（下
相）で溶出して表題化合物を黄色の固体として得た。

Ｒｆ：ｏ、３２（シリカ）、２：１：１クロロホルム／
メタメール１０．８８（、アンモニア溶液（下相）。

δＨ４００Ｍ）ｉＺ（ｄ４−メタノール／ｄ５−ピリジ
ン１；１）：８．３０（２Ｈ，ｍ）、　　７．６４（Ｉ
Ｈ。

ｍ）、　　７．５６　（２Ｈ，ｍ）、　　６．６９−６
．２４（１３Ｈ，連続ｍ）、５．６６（ＩＨ，ｍ）、５
．５０（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　　１４．９．　１０．２Ｈｚ）、　　５．０１　（
ＩＨ，ｔ、　　Ｊ４．７．　９．５Ｈｚ）。

４．８７（ＬＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ　　４．７．　１０．
１．　１１．１Ｈｚ）、　　４．７０（ＩＨ，ｍ）、４
．６１　（ＩＨ，ｍ）、４．４７　（ＩＨ，ｍ）。

４．４６（ＩＨ，８）、４．３１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ３．
ＩＨｚ）、３．９８（ＩＨ，ｍ）、３．８９（ＩＨ，ｍ
）、３．８０（ＩＨ，ｔ、Ｊｌｏ、１Ｈｚ）、３．５５
（ＩＨ，Ｊ　　９．５Ｈｚ）、３．４７（ＩＨ。

ｍ）、３．３８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　２，９．５Ｈｚ）
、３．２５（ＩＨ。

ｄｑ、　　Ｊ　　６．１．　９．１Ｈｚ）、　　２．９
７　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ　　３．０゜９．８Ｈ１）、
２．５８（ＩＨ，ｍ）、２．５０（ＩＨ，ＡＢＸ系のｄ
ｄ　　Ｊ　　９．６．　１６．８Ｈｚ）、２．４０（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ　　４．７゜ＩＬ７Ｉ（ｚ）、２．３６（
ＩＨ，ＡＢＸ系のｄｄ、　Ｊ　　２．８゜１６．８Ｈｚ
）、２．２２−１．９７（４Ｈ，連続ｍ）、１．９２（
ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ　　１１．０．　１３．９Ｈｚ）、
　　１．８６−１．４７（９Ｈ１連続ｍ）、　　１．３
７（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．ＩＨｚ）。

１．３６（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ　　６．４Ｈｚ）、　　１
．２５（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ６．４Ｈｚ　）、　　１．１
７　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ　　７．２Ｈｚ　）　ｐｐｍ。

質量スペクトル：ＦＡＢ（チオグリセロールマトリック
ス）実測値ＭＨ”　９８４．理論値（ＣＨＨ７７ＮＯ１
ｓＨ＋）９８４．５゜ 実施例４ 製造例１８の遊離アミノ生成物１０９　ＮＩＰ（０，０
５５ミリモル）およびフッ化水素−ピリジン（フッ化水
素・ピリジン１１．４ｆおよびピリジン８０ｗｔをテト
ラヒドロフランに加えて２００−とじた溶液）２．２−
をプラスチック族びんの中で窒素雰囲気下室温にて１８
時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテル／　ｎ　
−ヘキサｙ　（１：１）２００ｇ１ｔに注ぎ、沈殿した
生成物をＰ遍によシ回収し、ジエチルエーテルで洗い、
メタノールに溶解し、そしてこの溶液を真空濃縮した。

シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにかけ
、５：２：２クロロホルム／メタノール１０．８８０ア
ンモニア溶液（下相）で溶出して黄色の粉末を得た。

この生成物はテトラヒドロフラン３ｄ／水１−中で室温
にて攪拌し％　ｐ−）ルエンスルホン酸ピリジニウム３
０ＩＩＦで処理した。２時間後、追加のｐ−）ルエンス
ルホン酸ビ！７ジニウム２３ｗｑ＆加え、この混合物を
室温で６時間攪拌し、冷凍庫に一晩貯蔵し、その後室温
でさらに８時間攪拌した。

２．３滴のトリエチルアミンを加え、テトラヒドロフラ
ンを回転蒸発器で除去した。残留物は水２００−に加え
、沈殿した生成物を戸数し、水で洗い、減圧下で乾燥し
た。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、５：２：２クロロホルム／メタノール１０．８８
０アンモニア溶液（下相）で溶出して表題化合物（Ｅ４
）を黄色の粉末として得た。

δＨ４００ＭＨｚ（ｄ４−メタノール／ｄ、−ピリジン
１　　：　１　）：　　５．９３（ＩＨ，ｍ）、５．１
２（ＩＨ，ｍ）、５．０２（ＩＨ，ｍ）および２．７５
　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　Ｊ　１０．４Ｈ１）　ＰＰｍ。

質量スペクトル：ＦＡＢ（チオジェタノール／Ｎａ）実
測値ＭＮａ”　９８４．理論値（Ｃｓ’ｔＨｙｓＮＯｔ
ｓＮ　ａ＋）９８４．５゜ 実施例５ ボニル　アンホテ　シンＢ　（Ｅ５ 製造例１９の生成物３２０ｗ１Ｉ（０，１５４ミリモル
）およびフッ化水素−ピリジン（フッ化水素・ピリジン
１５．５Ｆおよびピリジン９２−をテトラヒドロフラン
に加えて２５０−とじた溶液）５．７−を、プラスチッ
ク族びんに入れた乾燥テトラヒドロフラン５ｄ中で窒素
雰囲気下室温にて攪拌した。

１８時間後、この混合物をジエチルエーテル／ｎ−ヘキ
サン（１：１）４００−に注ぎ、沈殿した生成物を戸数
し、ジエチルエーテルで洗った。生成物はテトラヒドロ
フランに溶解し、短いシリカゲルカラムを通してＦ、過
し、溶離剤を真空濃縮して黄色の粉末を得た。この生成
物はショウノウスルホン酸１５．６Ｗｇを含むテトラヒ
ドロフラン４ゴ／水２−中で室温にて攪拌した。０．２
５時間後、追加のショウノウスルホン酸１９．０１１１
Ｐを加え、攪拌をさらに３．２５時間続けた。トリエチ
ルアミン２３Ｗ（０，０３１ｇＩｔ）を加え、テトラヒ
ドロフランを回転蒸発器で除去した。水性残留物を水４
００Ｗｄに加え、沈殿した生成物を濾過によシ回収し、
水で洗い、乾燥して黄褐色の粉末を得た。

この生成物はテトラヒドロフラン５−、メタノ−／ｌ／
　５−および０．８８０アンモニア溶液５ｄ中で室温に
て攪拌した。３時間後、この混合物を冷凍庫に一晩貯蔵
し、その後室温でさらに８時間攪拌した。溶媒を回転蒸
発器で除去し、粗生成物はシリカによるカラムクロマト
グラフィーと分離用ＴＬＣにカケ、クロロホルム／メタ
ノール１０．８８０アンモニア混合物の下相で溶出して
表題化合物（Ｅ５）を黄褐色の粉末として得た〇 δＨ４００ＭＨｚ　（ｄ４−メタノール／ｄ５−ヒリシ
ン１　：１）　；　７．３６（ＩＨ，ｍ、溶媒によシ一
部遮蔽）。

７．２７　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　２．４および１．３Ｈ
ｚ）、６．６９−／６．２４　（１４Ｈ，連続ｍ）、　
　３．３８（ＩＨ，ｔ、　Ｊ　　１０．３Ｈｚ）ｐｐｍ
・ ＩＲｕｍａｘ（ＫＢｒ錠）：３３５０（巾広）、２９１
０゜１７０５．１，６１０，１３９５，１３２０，１１
７５，１１００゜１０４５．１００５，８８０，８４５
，８１０，７５５ｙｆ１−’質量スペクトル：ＦＡＢ（
チオジェタノール／Ｎａ）実測値ＭＮａ＋９９５．理論
値（Ｃ５ｔＨｙｅ歯０１ｓＮａ”）９９５．５ＵＶ（メ
タノール）λｍａｚ４０６，３８２゜３６３．３４５ｎ
ｍ。

〔発明の効果〕

方法 最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、マイクロタイタートレーに
おいて被検化合物を培養基で希釈することにより測定し
た。あらかじめ培養基で増殖させておいた微生物を希釈
して、約１０８コロニー形成単位／ウェルの最終接種物
を与えるようにウェルに加えた。トレーは３７℃でイン
キュベートし、各ウェルの混濁度を間隔をおいて記録し
た。ＭＩＣは有意な増殖を阻止する最低濃度（μｔ　／
ｖｔ　）として表した。

結果 来接穏物　１０８細胞／−

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は基−Ｘ−Ｙ（ここでＸはカルボニル基
   であり、Ｙは水素原子、Ｃ＿１＿−＿８アルキル、Ｃ＿
   ２＿−＿８アルケニル、または場合により置換されてい
   てもよいアリールもしくはヘテロアリールである）であ
   り；Ｒ＿２はヒドロキシまたはＣ＿１＿−＿８アルコキ
   シであり；Ｒ＿３は水素原子またはアミン保護基であり
   ；そしてＲ＿４はそれぞれ水素原子である〕で表される
   化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
2. （２）Ｒ＿１はホルミル、アセチル、ペント−４−エノ
   イル、ベンゾイルまたは２−ピロリルカルボニルである
   、請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿２はヒドロキシまたはメトキシである、請求
   項１または２記載の化合物。
4. （４）Ｒ＿３は水素原子、アセチル、トリフルオロアセ
   チルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニルである
   、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿１はホルミル、アセチル、ペント−４−エノ
   イル、ベンゾイルまたは２−ピロリルカルボニルであり
   ；Ｒ＿２はヒドロキシまたはメトキシであり；Ｒ＿３は
   水素原子、アセチル、トリフルオロアセチルまたは９−
   フルオレニルメトキシカルボニルであり；そしてＲ＿４
   はそれぞれ水素原子である、請求項１〜４のいずれか１
   項記載の化合物。
6. （６）Ｎ−アセチル−１６−アセチル−１６−デカルボ
   キシアンホテリシンＢ； １６−アセチル−１６−デカルボキシアンホテリシンＢ
   ； １６−ベンゾイル−１６−デカルボキシアンホテリシン
   Ｂ； １６−（３−ブテニルカルボニル）−１６−デカルボキ
   シアンホテリシンＢ；または １６−デカルボキシ−１６−（２−ピロリルカルボニル
   ）アンホテリシンＢ。
7. （７）請求項１で定義した通りの式（ I ）の化合物の
   製造方法であつて： 式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１′は活性化されたカルボン酸誘導体であ
   り；Ｒ＿２′はＣ＿１＿−＿８アルコキシであり且つＲ
   ＿２″は水素原子であるか、またはＲ＿２′およびＲ＿
   ２″は一緒になつて単結合を形成し；Ｒ＿３′はアミン
   保護基であり；そしてＲ＿４′はそれぞれシリル保護基
   である〕の化合物を、 （ａ）有機金属試薬Ｙ−Ｍ（ここでＹはＣ＿１＿−＿８
   アルキル、Ｃ＿２＿−＿８アルケニル、または場合によ
   り置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリー
   ルであり、そしてＭは金属残基である）と反応させて式
   （III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿１″は基−Ｘ−Ｙ（ここでＸはカルボニル
   基であり、ＹはＣ＿１＿−＿８アルキル、Ｃ＿２＿−＿
   ８アルケニル、または場合により置換されていてもよい
   アリールもしくはヘテロアリールである）であり；そし
   てＲ＿２′、Ｒ＿２″、Ｒ＿３′およびＲ＿４′は式（
   II）において定義した通りである〕の化合物を得る；か
   、あるいは （ｂ）還元剤と反応させて式（III）の化合物〔ただし
   Ｒ＿１″は−ＣＨ＿２ＯＨであり；Ｒ＿２′、Ｒ＿２″
   、Ｒ＿３′およびＲ＿４′は式（II）において定義した
   通りである〕を形成し、次にＲ＿１″−ＣＨ＿２ＯＨ基
   を酸化して式（III）の化合物〔ただしＲ＿１″は−Ｃ
   ＨＯであり；Ｒ＿２′、Ｒ＿２″、Ｒ＿３′およびＲ＿
   ４′は式（II）において定義した通りである〕を得； その後、場合により又は必要に応じて、適当な順序で、
   Ｒ＿１″をＲ＿１へ転換し、Ｒ＿２″が水素原子である
   場合はＲ＿２′をＲ＿２へ転換し、あるいはＲ＿２′と
   Ｒ＿２″が一緒になつて単結合を形成する場合はＲ＿２
   ′をＲ＿２へ及びＲ＿２″を水素原子へ転換し、Ｒ＿３
   ′をＲ＿３へ転換し、Ｒ＿４′シリル保護基を除去し、
   Ｒ＿２を相互転換し、Ｒ＿３を相互転換しそして薬学的
   に許容しうる塩を形成することから成る上記方法。
8. （８）Ｒ＿１′はアルキル、アリールまたはヘテロアリ
   ールエステルもしくはチオエステル、酸ハロゲン化物、
   酸無水物、またはアミドである、請求項７記載の方法。
9. （９）方法（ａ）における有機金属試薬はグリニヤール
   試薬（ＧｒｉｇｎａｒｄＲｅａｇｅｎｔ）である、請求
   項７または８記載の方法。
10. （１０）方法（ｂ）における還元剤はホウ水素化物還元
    剤である、請求項７または８記載の方法。
11. （１１）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１′は２−ピリジルチオカルボニルであり
    ；Ｒ＿２′はＣ＿１＿−＿８アルコキシであり；Ｒ＿２
    ″は水素原子であり；Ｒ＿３′はアミン保護基であり；
    そしてＲ＿４′はそれぞれシリル保護基である〕 で表される化合物。
12. （１２）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿１″は基−Ｘ−Ｙ（ここでＸはカルボニル
    基であり、Ｙは水素原子、Ｃ＿１＿−＿８アルキル、Ｃ
    ＿２＿−＿８アルケニル、または場合により置換されて
    いてもよいアリールもしくはヘテロアリールである）で
    あるか、またはＲ＿１″は−ＣＨ＿２ＯＨであり；Ｒ＿
    ２′はＣ＿１＿−＿８アルコキシであり；Ｒ＿２″は水
    素原子であり；Ｒ＿３′はアミン保護基であり；そして
    Ｒ＿４′はシリル保護基である〕 で表される化合物。
13. （１３）Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）
    −１３−￥Ｏ￥−メチル−アンホテリシンＢ；Ｎ−（９
    −フルオレニルメトキシカルボニル）−１３−Ｏ−メチ
    ル−３，５，８，９，１１，１５，３５，２′，４′−
    ノナ−￥Ｏ￥−トリエチルシリルアンホテリシンＢ； Ｎ−トリフルオロアセチルアンホテリシンＢ；または Ｎ−トリフルオロアセチル−１３−￥Ｏ￥−メチル−３
    ，５，８，９，１１，１５，３５，２′，４′−ノナ−
    ￥Ｏ￥−トリエチルシリルアンホテリシンＢ。
14. （１４）請求項１で定義した通りの式（ I ）の化合物
    またはその薬学的に許容しうる塩を、製剤学的に許容し
    うる希釈剤または担体と共に含有してなる薬剤組成物。
15. （１５）活性治療物質として用いるための、請求項１で
    定義した通りの式（ I ）の化合物またはその薬学的に
    許容しうる塩。
16. （１６）真菌感染症の治療に用いるための、請求項１で
    定義した通りの式（ I ）の化合物またはその薬学的に
    許容しうる塩。
17. （１７）ヒトを含む動物における真菌感染症の治療用医
    薬を製造するための、請求項１で定義した通りの式（
    I ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。