JP2001508416A - 親油性（ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ）オリゴ糖抗生物質およびアルブミンを含む組成物 - Google Patents

親油性（ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ）オリゴ糖抗生物質およびアルブミンを含む組成物

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Abstract

(57)【要約】 親油性オリゴ糖抗生物質塩、例えば式IIIのエベルニノミシン系抗生物質N-メチルグルカミン塩をヒト血清アルブミンまたは組換えヒトアルブミン、およびマンニトールのような等張化剤と共に含む、水性薬学的組成物が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 親油性(lipophilic)オリゴ糖抗生物質およびアルブミンを含む組成物 発明の背景 本発明は、親油性オリゴ糖抗生物質塩を結合剤と共に含む新規組成物、ならび にこのような組成物を含む薬学的処方物、ならびにこのような薬学的組成物を作 成する方法およびこのような薬学的組成物を用いて動物、特にヒトのような哺乳 動物における微生物感染を処置および／または予防する方法に関する。 親油性オリゴ糖抗生物質(例えばエベルニノミシン(everninomicins)、クラマ イシン(curamycins)、アビラマイシン、およびフランバマイシン(flambamycin) を包含する)は抗生物質のオルトソマイシン(orthosomycin)ファミリーのメンバ ーであり、これは少なくとも1つの酸性フェノール性水素、および炭水化物残基 に会合した2つのオルトエステル結合を含む。例えば、A.K.Gangulyの「Kirk-Oth mer，Encyclopedia of Chemical Technology」、(1978)、第2巻、第205-209頁、 第３版、John Wiley and SonsおよびW.D．0llisら、Tetrahedron(1979)、第35巻 、第105-127頁を参照のこと。これらの親油性オリゴ糖抗生物質は、種々のイン ビトロアッセイ、およびマウスのような動物モデルにおけるインビボ活性におい て、グラム陽性菌およびいくつかのグラム陰性菌に対して広範囲の生物学的活性 スペクトルを示す。これらの親油性オリゴ糖抗生物質の注射は有害反応症候群を 引き起こすことが観察されている。用語「有害反応症候群」は本明細書において 使用される場合、マウスのような動物に親油性オリゴ糖抗生物質を非経口投与し たときに観察される以下のタイプの症状を意味する：協調不能、失調、側横臥(l ateral recumbency)、排尿、後肢硬直、呼吸困難(labored breathlng)、および 停止(arrest)。 国際公開第WO 93/07904号は、ある量の薬学的に受容可能な非イオン性界面活 性剤および親油性オリゴ糖抗生物質(例えば式IIIのエベルニノミシン抗生物質) を、少なくとも化学量論量の塩基、およびオリゴ糖抗生物質を動物の血清に有効 に送達するのに十分であり、同時に有害反応症候群を回避する量のヒドロキシプ ロピル-α-、-β-または-γ-シクロデキストリンを共に含む、薬学的に受容可能 な組成物を開示する。 シクロデキストリンはオリゴ糖抗生物質の血清への有効な送達を提供するが、 しかしシクロデキストリンは高価な物質であり、そしてGRAS(一般に安全である と考えられている)物質ではない。シクロデキストリン以外の試薬で可溶化され る、親油性オリゴ糖抗生物質塩の、別の薬学的に受容可能な組成物が必要とされ ている。 グラム陽性球菌のような種々の細菌株（例えば、連鎖球菌および腸球菌ならび にメチシリン耐性およびメチシリン感受性のブドウ球菌）が、市販の抗生物質（ 例えばバンコマイシン）に対して耐性となり、そして耐性になり続けている。こ のようなグラム陽性菌の感受性および耐性株は院内感染および市中感染の重要な 原因である。このような細菌は生命を脅かす病気を引き起こす重要な病原体であ ると認識されている。市販の抗生物質（例えば、メチシリン、マクロライド、ペ ニシリン、キノロンならびにバンコマイシン）は、上記のグラム陽性菌に対する 耐性および感受性を含む限界を有する。 それゆえ、メチシリン耐性およびメチシリン感受性ブドウ球菌およびバンコマ イシン耐性菌を含む細菌感染の処置のための薬学的に受容可能な組成物が必要と されている。また、広範囲の感受性グラム陽性およびグラム陰性細菌感染に対し て活性の親油性オリゴ糖抗生物質を含む改良された薬学的に受容可能な組成物、 特に、非経口投与に適し、有害反応症候群の発生を回避する薬学組成物が必要と されている。発明の簡単な要旨 驚くべきことに、本発明者らは、感受性のグラム陽性および／またはグラム陰 性細菌感染に対する優れた抗菌活性を有する親油性オリゴ糖抗生物質を、感受性 グラム陽性またはグラム陰性細菌感染に罹患する動物、特にヒトのような哺乳動 物に送達し得る手段であって、その有効な処置および／または予防を提供しなが ら、同時に有害反応症候群の発生を回避し得る手段を発見した。この手段は、親 油性オリゴ糖抗生物質を、少なくともほぼ化学量論量の特定の塩基、および親油 性オリゴ糖抗生物質を動物の血清に有効に送達するに十分でありながら同時に有 害反応症候群を回避する量の天然ヒト血清アルブミン(「HSA」)または組換えヒ トアルブミン(「rHA」)のような結合剤と組み合わせる工程を包含する。 本発明は以下を含む組成物を提供する： (a)式Iで表される親油性オリゴ糖抗生物質： ここで であり； Xは、NO2、NO、NH2、NHCOCH3、NHOH、NH(C2H5)、N(C2H5)2、OHまたはHの1つで あり； R2は、CH3、COCH(CH3)2、COCH3、CO(CH2)3CH3、COCH2CH3またはHの1つであり ； R3はCH3またはHの1つであり； R4は、COCH3、CH(OCH3)(CH3)、CH(OH)CH3、CHO、またはHの1つであり： R5はの1つであり； R6はCH3またはHであり； R7はCH3またはHであり； R8はCH3、CH2OHまたはHであり R9はCH3またはHであり； YはOH、CH3、またはHであり； WはClまたはHであり；そして ZはClまたはHである。 (b)式Iの親油性オリゴ糖抗生物質と薬学的に受容可能な塩を形成し得る少なく ともほぼ化学量論量の塩基； (c)上記親油性オリゴ糖抗生物質を動物の血清に有効に送達するに十分であり ながら、同時に有害反応症候群を回避する量の結合剤；および (d)0重量％(上記組成物の総重量を基準にして)から等張量までの薬学的に受容 可能な等張化剤(tonicity agent)。 本発明はまた、以下を含む組成物を提供する： (a)式IIで表される化合物ここでXはNO2、NO、NHOH、NH2、NHCOCH3、NHC2H5、N(C2H5)2、OHまたはHの1つで あり YはOHまたはHであり R2はHまたはCH3であり R3はHであり R4はHまたはCH(OCH3)(CH3)であり そして R5はHまたは である； (b)式IIの親油性オリゴ糖抗生物質と薬学的に受容可能な塩を形成し得る少な くともほぼ化学量論量の塩基； (c)上記親油性オリゴ糖抗生物質を動物の血清に有効に送達するに十分であり ながら、同時に有害反応症候群の発生を回避する量の結合剤；および (d)0重量％(上記組成物の総重量を基準にして)から等張量までの薬学的に受容 可能な等張化剤。 本発明はさらに、以下を含む組成物を提供する： (a)式IIIで表される抗生物質化合物 (b)式IIIの化合物と薬学的に受容可能な塩を形成し得る(式IIIの化合物1モル 当たり)少なくとも約2当量の塩基、(c)上記親油性オリゴ糖抗生物質を動物の血 清に有効に送達するに十分でありながら、同時に有害反応症候群の発生を回避す る量の結合剤；および(d)0重量％(式IIIの上記抗生物質を基準にして)から等張 量までの薬学的に受容可能な等張化剤。 本発明の好ましい組成物は以下を含む：(a)式IIIで表される化合物、(b)N-メ チルグルカミン、(c)組換えヒトアルブミン(「rHA」)、および(d)等張量のマン ニトール；ここで(a)：(b)：(c)のモル比は1：約3〜3.5：約0.018〜0.030であり 、 好ましい等張化剤であるマンニトールの量は(総組成物を基準にして)約35〜45重 量％である。 式I、IIまたはIIIで表される化合物およびその薬学的に受容可能な塩を形成し 得る少なくともほぼ化学量論量の塩基およびある量の結合剤を含む組成物を、薬 学的に受容可能な等張化剤および薬学的に受容可能なキャリアと混合することに よって形成される薬学的組成物、ならびにこのような薬学的組成物を用いて処置 または予防を必要とする動物、特に哺乳動物における感受性グラム陽性およびグ ラム陰性細菌感染を処置または予防するための方法もまた提供される。 本発明の好ましい形態として、上記薬学的組成物は特に非経口投与に適し、と りわけヒトに対する静脈内(IV)経路でのインビボ投与に適する。 本発明はまた、式I、IIまたはIIIで表される親油性オリゴ糖抗生物質の非経口 投与の後の動物における有害反応症候群を予防しながら、同時に動物に上記抗生 物質の抗感染量を送達する方法を提供し、この方法は、このような目的のために 十分な量の本発明の組成物を上記動物に薬学的に受容可能なキャリアと共に非経 口投与する工程を包含する。 図面の簡単な説明 図1は、Micromonospora carbonacea．var．africana，NRRL 15099，ATCC 3914 9の代表的な発酵の経時的な進行を示すグラフである。 発明の詳細な説明および好ましい実施態様の詳細な説明 親油性オリゴ糖抗生物質、例えばエベルニノミシン抗生物質は、有用なインビ トロ抗菌活性を示すが、安全かつ有効なインビボ投与(すなわち有害反応症候群 を発生させない)に適した完全な水溶液を形成するのが困難である。さらに、少 なくともほぼ化学量論量の本発明で有用な塩基(例えば塩基、N-メチルグルカミ ン(「NMG」))を混合することによって形成されるこれらの抗生物質の塩は、有用 なpH値で完全な水溶液を形成しない。上記塩を有用な塩濃度で水に添加した場合 、本発明者らはコロイド分散体が形成されるのみであることを観察した。これら のコロイド分散体は凝集する傾向にあり、そして、特に吸収された二酸化炭素が 存 在し、かつこのようなコロイド分散体のpHが約9.3未満の場合には、徐々にゲル 化した。本発明者らは完全な水溶液は、NMGの式IIIの化合物に対するモル比を2 ：1または3：1から12：1まで増加させることによって形成されることを観察した が、しかしそのようにして12：1のモル比で形成された溶液は望ましくない高いp Hを有し、高度に緩衝化され、そして刺激性であった。それゆえ、本発明者らは 式IIIの化合物1モル当たり12モルのNMGを含む水性処方物をラットまたはサルの ような高等な霊長類に非経口注射すると、有害反応症候群(おそらく、式IIIの化 合物のゲル化および沈殿によって引き起こされる)が生じないことを観察した。 この処方物は注射の際に刺激を生じ、この剌激はおそらくNMG塩基の量が多いこ と、そしてその結果、注射部位のpHが高くなることにより引き起こされる。しか し、式IIIの化合物1モル当たり3または5モルのNMGを含む組成物の非経口投与は 、有害反応症候群を引き起こした。驚くべきことに、本発明者らは、式IIIの親 油性オリゴ糖抗生物質化合物、特定量の特定の塩基(例えばNMG)および特定の結 合剤(例えば、ヒト血清アルブミン)を特定量で含む組成物を、薬学的に受容可能 なキャリア、特に注射用滅菌水と混合すると、安全かつ有効にインビボ投与に使 用され得る処方物を提供することを見いだした。驚くべきことに、本発明者らは 、1モルの親油性オリゴ糖抗生物質(例えば式IIIの化合物)を水中の３モルの適切 な塩基(例えばNMG)および0.027モルのヒト血清アルブミンと混合すると、この複 合体の透明な水溶液が形成され、そしてこのような複合体をマウスに非経口注射 すると、高用量(すなわち体重1kg当たりこの複合体400mg)においてさえも、有害 反応症候群が起こらないことを見いだした。表1参照。 表1にまとめられたインビボでの結果から明らかなように、塩の水性分散体(例 えば、式IIIのエベルニノミシン系抗生物質のNMG塩)をマウスおよびラットに非 経口注射すると、有害反応症候群が引き起こされた。本発明の組成物の1つの水 溶液、例えば、特定の結合剤(例えば、ヒト血清アルブミン)を式IIIのエベルニ ノミシン系抗生物質のNMG塩と共に含む水溶液を動物に注射した場合、有害反応 症候群の発生は完全に回避された。 表2は、有害反応症候群が、マウスに式IIIのエベルニノミシン系抗生物質のNM G塩と特定の結合剤であるヒト血清アルブミンを含む本発明の透明水溶液を非経 口注射することによって低減され得るか、あるいは完全に回避され得ることを示 す。 表3は、式IIIのエベルニノミシン系抗生物質に対する塩基のモル比を2：1から 9：1まで増加させると、マウスへの非経口注射で試験された全ての濃度で有害反 応症候群の発生が完全に避けられることを示す。比較例 表1 式IIIの化合物1モル：ならびにNMG3モル(HSA1ありおよびなし)の水性処方物の投 与後の 有害反応症候群の発生 表1脚注 1．ヒト血清アルブミン 2．有害反応症候群の症状はIV注射後2分以内の動物において観察した(単一用量) 。 3．MPKはマウス(10匹の群、CF1、平均体重20g、Harlan Sprague-Dawley、絶食18 時間)の体重1kg当たりの薬物のmg。 4．IIIは、式IIIで表されるエベルニノミシン系抗生物質化合物。 5．0.027モルのHSAは式IIIの化合物の80mg/ml溶液を基準にして9％w/vのHSAに等 しい。 6．MPKはラット(5匹の群、CF1、平均体重180-200g、Charles River、絶食18時間 )の体重1kg当たりの薬物のmg。 表3マウスにおける有害反応症候群1に対する、親油性オリゴ糖抗生物質NMG塩の濃度 およびNMGの抗生物質に対するモル比の影響 表3脚注 1 有害反応症候群の症状は、マウス(5〜10匹の群、CF-1、平均体重20g、Harlan S prague Dawley、絶食18時間)において、IV(単一用量)注射後2分以内に観察した 。2MPKは体重1kg当たりの式IIIの薬物のmg。3 IIIは、式IIIで表されるエベルニノミシン系抗生物質化合物。 表4CF1 マウス2における細菌感染1に対する、式IIIの化合物を含む組成物の効力を示 すPD 50値 表4脚注 1．注射はIP経路によった。 2．CF1マウスはCharles River CF1、約20g、白色(while)雄マウス。 3．a Staphylococcus aureus 85111203および78100502 b Enterococcus faecalis 803280(Perm.,APH-(3')-III)および91031103(バン コマイシン耐性) 4．PD50薬物の投与経路：A、BおよびCについてはIV；DについてはSC(mg/kg体重) 薬物Aは、モル比1：3：5の式IIIの化合物：NMG：HPβCDとPolysorbate 80およ びマンニトールの注射用滅菌水(SWFI)中。 薬物Bは、モル比1：3：0.027の式IIIの化合物：NMG:HSAおよびマンニトールの SWIFI中。 薬物Cは、Eli Lilly Co.，Indianapollsから入手可能なバンコマイシンHCl静 脈注射剤(1mlのSWFI中10mgのバンコマイシン濃度) 薬物Dは、アミカシン 5．マウスに与えられた微生物のLDIOO(動物の100％致死量)の倍数 6．マウスに投与された微生物の量(コロニー形成単位(「CFU」)) おそらくさらにより驚くべきことに、本発明者らは、0.027ヒト血清アルブミ ンを1モルの式IIIの化合物および3モルのNMGと組み合わせた組成物(表4の薬物B) でのインビトロモデルにおける最小阻止濃度(「MIC」)およびインビボマウス保 護モデルにおける50％保護用量(「PD50」)値が、式IIIの化合物のMICおよびPD50 値、ならびに上記モデルでの式IIIの化合物のNMG塩とHPβ3CDの場合(表4、薬物A )の値と本質的に同じであることを観察した。表４を、式IIIの化合物の組成物( 本発明の好ましい組成物(薬物B)を含む)のPD50値をバンコマイシン(薬物C)およ びアミカシン(薬物D)のPD50値と比較して、参照のこと。 それゆえ、本発明者らは驚くべきことに改良された薬学的に受容可能な組成物 を発見した。これは親油性オリゴ糖抗生物質塩およびHSAのような結合剤を含み 、この結合剤は、このような抗生物質を、式I、IIおよびIIIのこのような親油性 オリゴ糖抗生物質による処置に対して感受性である細菌感染に罹患する哺乳動物 、特にヒトのような動物の血清へと有効に送達することを可能にする。 用語「結合剤」は本明細書で使用される場合、式I、IIおよびIIIの親油性オリ ゴ糖抗生物質の動物の血清への有効な送達を達成しながら、同時に有害反応症候 群の発生を回避する、十分に遊離な高い親油性の結合部位を有する物質を意味す る。典型的な適切な結合剤は、脂肪酸との有効な結合で立証される高度に親油性 の結合部位を有する任意のタンパク質を包含する。このようなタンパク質は天然 ヒト血清アルブミン(「HSA」)および組換えヒトアルブミン(「rHA」)を包含する 。HSAは採取した血液の画分からの産物として製造される。ヒト血清アルブミン はArmour Pharmaceutical Div.，Rhone-Poulenc．Rorer，500 Arcola Rd.，Coll egeville，PA 19426およびFluka Chemika-BioChemika，Industriestrasse 25，C H-9470 Buchs，Switzerlandから入手可能である。rHAは、1995年11月22日公開の EP0 683 233に記載のような組換え技術を用いて調製され、そしてDelta Biotech nology Ltd.，NottinghamNG71FD，Great Britainから市販されている。他の結合 剤としては、デオキシコール酸およびその塩、例えばデオキシコールナトリウム が挙げられ、これはSigma Chemicals Co.，P.O.Box 14508，St．Louis，MO.6317 8から入手可能である。 式Ｉ、IIまたはIIIの化合物1モル当たりの結合剤のモルは、約0.006から約0.0 3まで変化する。結合剤が、薬剤の結合部位に結合する脂肪酸のような不純物を 実 質的に含まない場合(すなわち、＜1〜5％の含量)、哺乳動物の血清への式I、II または(of)IIIの化合物の有効な送達を達成するために必要とされるのは、わず か約0.006モル(式I、IIまたはIIIの化合物1モル当たり)のこのような精製された 結合剤である。結合剤の量が式I、IIまたはIIIの化合物1モル当たり約0.03モル を越えても、さらに有利な効果はない。好ましい結合剤はrHAであり、これは、 それに結合する脂肪酸のような不純物を含まないで容易に入手可能である；約0. 006モルのrHA(80mg/mlの式IIIの化合物を基準にして2％w/v)が、式I、IIまたはI IIの化合物を咄乳動物の血清へ有効に移動するために必要とされる。 用語「等張化剤」は本明細書において使用される場合、本発明の薬学的組成物 がヒト血清に匹敵する浸透圧を有するようにさせる試薬を意味する。典型的には 、適切な等張化剤(これは本発明の好ましい薬学的組成物中に存在し得る)は、マ ンニトール、塩化ナトリウム、グリシンおよびデキストロースを包含する。好ま しい等張化剤(使用される場合)はマンニトールであるが、任意の薬学的に受容可 能な等張化剤もまた受容可能である。 用語「等張」は本明細書において等張化剤の量に関して使用される場合、哺乳 動物に投与されるとその哺乳動物の血漿と等張である本発明の薬学的組成物を作 製するのに十分な量の等張化剤を意味する。等張化剤の等張量は使用される等張 化剤によって変化し、そして「Remington's Pharmaceutical Sciences」A.R．Ge nnaro編、1990年、第18版、Mack Publishing Co.，Easton，PA，第79章、表題「 Tonicity，0smoticity，Osmolality and Osmolarity」第1488-1491頁の第1481-1 498頁に記載の手順に従って簡便に測定され得る。好ましい等張化剤であるマン ニトールの等張量は好ましくは組成物の全成分の総重量を基準にして約35〜45重 量％である。 本発明で使用するのに適することが見いだされた塩基は、式I、IIまたはIIIの 親油性オリゴ糖抗生物質の薬学的に受容可能な塩を形成する塩基であり、そして 適切な有機または無機塩基を包含する。適切な有機塩基としては、第一級、第二 級および第三級アルキルアミン、アルカノールアミン、芳香族アミン、アルキル 芳香族アミンおよび環式アミンが挙げられる。有機アミンの例としては、クロロ プロカイン、プロカイン、ピペラジン、グルカミン、N-メチルグルカミン、N,N- ジメチルグルカミンエチレンジアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロピルア ミン、ジエチルアミン、N-ベンジル-2-フェニルエチルアミン、N-N'ジベンジル エチレンジアミン、コリン、クレミゾール、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメ タン、またはD-グルコサミンから選択される薬学的に受容可能な塩基が挙げられ る。好ましい有機塩基としては、N-メチルグルカミン(「NMG」)、ジエタノール アミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(「TRIS」)が挙げられる 。本発明においてはNMGの使用がより好ましい。適切な無機塩基としては、水酸 化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物が挙げられる。本発明の組成物の調 製に有用であることが見いだされる塩基は、少なくとも約9.3のpHを有する水溶 液を生成する。リジンは9.3未満のpHを有する水溶液を形成し、そのため、リジ ンは本発明に適した塩基ではない。二価の金属水酸化物(例えば、アルカリ土類 水酸化物、水酸化カルシウムおよび水酸化バリウム)は、結合剤の存在下で少な くとも約9.3のpHを有する式I、IIまたはIIIの親油性オリゴ糖抗生物質の水溶液 を形成せず、本発明で使用されるための塩基としては受容されなかった。 用語「少なくともほぼ化学量論量」は本明細書で本発明に有用な塩基に関して 使用される場合、1個または2個または3個のフェノール性水素を有する式I、II、 IIIの親油性オリゴ糖抗生物質の酸性フェノール性水素と実質的に完全に反応す る(すなわち、99％を越える完全な反応を生じる)ために必要な塩基の量を意味す る。式IおよびIIの化合物に関して、R5＝Hならば、分子1個当たり1個のみのフェ ノール性酸性水素が存在し、そして本発明の薬学的に受容可能な塩基の化学量論 量は少なくともこのような塩基約1モルからこのような塩基12モルまでである。 式IおよびIIで表される化合物で、 の場合、および式IIIの化合物の場合、このような化合物1モル当たり3個の酸性 フェノール性水素が存在し、この3個の酸性フェノール性水素と完全に反応する ために必要とされる塩基の化学量論量は少なくとも1モルから約12モルの本発明 で有用な薬学的に受容可能な塩基である。式IおよびIIの好ましい親油性オリゴ 糖抗生物質(ここで である)および式IIIの好ましい親油性オリゴ糖抗生物質に関して、薬学的に受容 可能な塩基（例えばNMG）を、好ましくは約1〜6モル、より好ましくは約2.0〜3. 5モル、および最も好ましくは約2〜約3モル用いて、より高いpHを有する溶液と は対照的にその水溶液のpHを約9.3の値に維持し、そしてこの溶液は6〜12モルの NMGを使用する場合、高度に緩衝化された。 用語「親油性オリゴ糖抗生物質」は本明細書において使用される場合、抗生物 質のオルトソマイシンファミリーの選択された親油性メンバーを意味し、より詳 細には、フランバマイシン、エベルニノミシン、エベルニノミシン系抗生物質、 クラマイシン、およびアビラマイシンA-N抗生物質である。 フランバマイシンはStreptomyces hygroscopicus DS 23230によって産生され る親油性オリゴ糖抗生物質であり、その構造式は式Iで、R1＝R5＝H、Y＝OH、R2 ＝COCH(CH3)2、R3＝R6＝R7＝R8＝R9＝CH3、R4＝COCH3およびW＝Z＝Clであり、W. D.OllisによってTetrahedron，(1979)，35，105-127に開示される。 クラマイシンAは、フランバマイシン抗生物質であり、式Iで表される構造式を 有し、ここでR1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、WおよびZはフランバマイシンと 同じであり、ただしR2＝COCH3およびY＝Hである。O.L.Galamarineら、Tetrahedr on (1961)，15，76およびV,.Deuloferら、Anales de Quimica(1972)，68，789を 参照のこと。 アビラマイシンA-N抗生物質は微生物Streptomyces Viridochromogenes，NRRL 2860の培養から産生される抗生物質複合体から単離される親油性オリゴ糖抗生物 質である。J.L.Mertzら、The Journal of Antibiotics(1986年7月)第39巻(第7 号)877-887参照。アビラマイシンA-N抗生物質の構造式は式Iで表され、ここでR1 ＝R5＝H、Y＝H、R2＝COCH(CH3)2、COCH3、CO(CH2)3CH3、COCH2CH3またはH、R3=C H3、R4＝COCH3、CH(OH)CH3またはCHOおよびR6＝CH3またはH；R7＝CH3またはH；R8 ＝CH3、CH2OHまたはH；R9＝CH3またはHおよびW＝HまたはClおよびZ＝Clである 。 本発明で有用なエベルニノミシン抗生物質は、米国特許第3,499,078号に記載 のような微生物Micromonospora carbonacea var．carbonacea NRRL 2972および その変種であるM.carbonacea var．aurantiaca NRRL 2997から産生された抗生物 質複合体から単離される、エベルニノミシンB、CおよびDを包含する。エベルニ ノミシンB、CおよびDにおける部分の代わりに、亜硝酸、ヒドロキシル化または アミノ部分を有するエベルニノミシン誘導体は、エベルニノミシンB、CおよびD のニトロ部分を米国特許第4,006,225号の手順に従って還元することによって得 られ得る。好ましいエベルニノミシンはN-アセチルアミノエベルニノミシン-Dで あり、式IIで表され、ここでX＝NHCOCH3、Y＝H；R4＝CH(OCH3)(CH3)；R3＝R5＝H およびR2＝CH3である。N-アセチルアミノエベルニノミシンDおよびそのジN-メチ ルグルカミン塩は米国特許第4,129,720号の手順で調製され得、これはエベルニ ノミシンB、CおよびDのニトロ部分を還元してアミノ誘導体を得、これを次にN- アシル、例えば、N-アセチル、N-アルキル、例えばNH(C2H5)、またはN,N-ジアル キル、例えばN(C2H5)2誘導体に転換することを開示する。N-アシル-N-ヒドロキ シルアミノエベルニノミシンB、CおよびD誘導体ならびにその薬学的に受容可能 な塩の調製もまた記載される。式IIで表され、ここでX＝OH、Y＝H、R4＝CH(OCH3 )(CH3)、R5＝HおよびR2＝CH3であるエベルニノミシン7の調製はA.K.Gangulyらに よってJ ．Chem．Soc.，Chem.，Comm，1980，56-58に開示される。 「エベルニノミシン系」抗生物質は式IIで表される親油性オリゴ糖抗生物質で あつて、ここでX＝NO2、NONH2、OH、NHCOCH3、NHC2H5、N(C2H5)2、NHOHまたはH 、Y＝OH、R2＝CH3またはH；R3＝H、R4＝CH(OCH3)(CH3)またはHおよびR5＝Hまた はである。 式IIの化合物であって、ここでX＝NO2またはNH2、Y＝OH、R2＝R3＝R4＝H、お よびR5＝ である化合物は、微生物Micromonospora carbonacea var．africana，NRRL 1509 9，ATCC 39149の発酵によって産生される抗生物質13-384複合体から単離される 。米国特許第4,597,968号および同4,735,903号に開示される抗生物質成分1(式II 、X＝NO2およびY、R2、R3、R4およびR5は各々抗生物質13-384に関して上記で定 義される)および抗生物質成分5(式II、X＝NH2およびY、R2,R3、R4およびR5は抗 生物質13-384に関して上記で定義される)は、AK Gangulyらによって、Heterocyc les (1984)第28巻(第1号)第83-88頁に開示の構造式を有する。式IIのエベルニノ ミシン系抗生物質(ここでX＝H、NHOH、NHCOCH3)およびそのアシルおよびアルキ ル誘導体は米国特許第4,622,314号および同4,767,748号に記載される。 本発明の好ましい組成物は式IIの化合物でR3＝Hであり、そして以下のものを包 含する。 最も好ましいエベルニノミシン系抗生物質は、56-デアセチル-57-デメチル-45 -O-デ(2-メチル-1-オキソプロピル)-12-O-(2,3,6-トリデオキシ-3-C-メチル-4-O -メチル-3-ニトロ-α-L-アラビノ-ヘキソピランゾイル)-フランバマイシン56-(2 ,4-ジヒドロキシ-6-メチルベンゾエート)と命名され、分子式：C70H97NO38Cl2を 有し、そして分子量が1629であり、そして式IIIで表される。 式IIIの好ましい化合物は、Micromonospora carbonacea var．africana NRRL 15099，ATCC 39149の発酵から、またはより好ましくは後述のように得られるそ の改良された株から得られ得る。 培養NRRL 15099、ATCC 39149のSCC 1413株を用いて、式IIIの好ましい化合物 が、米国特許第4,597,968号の実施例Iに概説される手順によって適切に得られ得 る。特定の例において、この手順に従って、SCC1417株の発酵のための初期段階 の種菌は、50ml発芽培地の凍結全ブロス2.5mlを250mlの三角フラスコに移すこと によって調製された。この発芽培地は、牛肉抽出物、0.3％；トリプトン(trypto ne)、0.5％；デキストロース、0.1％；馬鈴薯デンプン、2.4％；酵母抽出物、0. 5％；および炭酸カルシウム、0.2％から構成された。この培地のpHを滅菌の前に 7.5に調節した。フラスコを30℃で旋回振盪機で300rpm、48時間インキュベート した。第2段階の発芽のために、同じ培地350mlを入れた2リットルの三角フラス コに5容量％の第1段階の発芽を播種した。インキュベーションの条件は前と同様 にした。第3の播種段階を全ての攪拌タンク発酵物のために用い、そして第２段 階で用いたのと同じ条件下で培養物を24時間インキュベーションすることによっ て調製した。 10リットルの発酵を、最初に、14リットルNBS Laboratory Fermentor中で、酵 母抽出物、0.5％；カゼイン加水分解物、0.5％；セレロース(cerelose)、1％； 可溶性デンプン、2.0％；炭酸カルシウム、0.4％；および塩化コバルト、0.24mg ％を含む発酵培地中で行った。培地のpHを滅菌の前に6.7に調節し、そして播種 の前に7.0に調節した。第３段階の種菌(2.5％)を用いて発酵を開始し、これは30 ℃で0.35vvmの空気および350rpmの攪拌で行った。 発酵の過程で、24時間毎に全ブロスをStaphylococcus aureus 209P(寒天のpH は7.0)およびEscherichia coli ATCC 10536(寒天のpHは8.0)に対してバイオアッ セイすることによって抗生物質産生をモニターした。産生する微生物の増殖(充 填細胞容量(packed cell volume)、pHおよび溶存酸素レベルもまた、断続的また は連続的のいずれかで測定した。典型的な10リットルタンク発酵の経路を図1に 示す。 本発明者らは改良株をSCC 1413、NRRL 15099、ATCC 39149から標準的な変異誘 発剤を用いて開発し、そして式IIIの好ましいエベルニノミシン系抗生物質化合 物を改良された収率で産生する株を得た。特定の例において、親株SCC 1413、NR RL 15099、ATCC 39149を、SCC 1413、ATCC 39149、NRRL 15099の培養物の90％を 死滅させるに十分な量の変異誘発剤N-ニトロソグアニジン(NTG)に暴露した。150 0の生存単離物をS.aureusおよびE.coliに対する増強された生物学的活性につい て試験して、どの単離物が所望の式IIIの抗生物質の改良された産生を示すかを 決定した。増強された活性を決定するために用いられた試験手順は以下の通りで あった：単一のコロニー単離物を、米国特許第4,597,968号の実施例1の発芽培地 10mlを入れた試験管中で発芽させ、そして250rpmで旋回振盪機で30℃で48時間浸 透した。発酵の研究を、2.5mlのこの種を50mlの発酵培地を入れた250mlの三角フ ラスコに移し、そして30℃で96時間、250rpmの旋回振盪機でインキュベートする ことによって開始した。発酵の後で得られた抗生物質を次に、S.aureusおよびE. coli に対する活性を評価することによって、改良された抗生物質産生についてア ッセイし、そして所望の抗生物質の改良された収率を示す単離物を同定した。本 明細書でSCC 1631株と命名された代表的な改良単離物についての結果を表5に示 す。 上記の株開発手順を、代表的な改良単離物SCC 1631を、さらに培養物の90％を 死滅させるに十分な量のNTGに再び暴露し、次に単離物を150μg/mLのエベルニノ ミシンDを含む寒天プレート上で選択することによって、繰り返した。所望の抗 生物質の増強された産生を示す単離物を、S.aureusおよびE.coliに対するその生 物学的活性を評価することによって、再び選択した。このような単離物を本明細 書でSCC 1756株と命名し、これを次に式IIIの好ましい抗生物質の産生に使用し た。 さらに、SCC 1956のNTG変異誘発によって本発明者らの現在の産生株SCC 2146 が得られた。 前述の変異手順において、両研究のプロトコルは上記で既に説明した通りであ った。後者の2つの変異の研究について、発酵ブロスを酢酸エチルで抽出し、そ して濃縮物をWhatman LKGDF薄層プレートで、クロロホルム：メタノール(9：1v/ v)からなる溶媒系でクロマトグラフにかけ、次にS.aureusおよびE.coliに対する バイオオートグラフィーによって、抗生物質複合体の全成分の産生を確認した。 式IIIの化合物の力価の増大を追跡するために、薄層プレートをShimadzu CS-930 TLCプレートスキャナーを使用し、HPLCを用いてより高度の産生抽出物を定量す ることにより試験した。合わせた力価は、式IIIの化合物(抗生物質13-384、米国 特許第4,597,968号の成分1)および上記成分1のニトロソアナログ(すなわち、抗 生物質13-384、成分1a)の合計として定義される。 初期の観察は、親株SCC 1413は34℃で迅速に増殖するが、抗生物質の産生は温 度がより低いと至適化することを示した。この現象を発酵の至適化の手段として 研究した。温度に関する研究の結果、至適な産生は、24時間のインキュベーショ ンの後、温度を34℃から30℃に低下させた場合に得られた。その後の攪拌タンク における全ての作業は、34℃で24時間の発酵物をインキュベートし、続いて、発 酵運転の間、温度を30℃に低下させるプロトコルに従った。 培地の研究は改良された産生株の単離と組み合わせて行った。炭素および窒素 源の置換を、ミネラルおよび他の複合栄養物の添加と共に研究した。カゼイン加 水分解物を肉または魚のペプトンのいずれかで置換し、そして馬鈴薯デキストリ ン(PDP650)を可溶性デンプンに置き換えると、SCC 1413株およびSCC 1631株を用 いる抗生物質の産生が増強された。式IIIの化合物の産生におけるその後の増強 は、コーンスティープリカーおよび塩化ニッケル(II)をSCC 1756株での研究にお いて添加することによって観察された。式IIIの化合物について至適化された現 在の産生発酵培地(4I＋1/2Ni)は、グルコース、2.2重量％；PDP 650デキストリ ン、4.0重量％；酵母抽出物、0.5重量％；肉ペプトン、0.6重量％；コーンステ ィープリカー、0.5容量％；塩化ニッケル、2.5×10-6M；および炭酸カルシウム 、0.4重量％を含む。培地のpHを炭酸カルシウムの添加の前に6.7に調節した。表 6は、浸透フラスコ研究(250ml三角フラスコ中の50mlの現在の産生培地、30℃、9 6時間、300rpm)で得られた、SCC 1413、SCC 1631、SCC 1756およびSCC 2146株の 力価の比較を示す。顕著な力価の向上(元の親SCC 1413の15倍を超える)が明らか に示される。555〜750μg/mlの力価(式IIIの化合物およびそのニトロソ誘導体の 合計)が、100リットルの発酵物で、本発明者らの最優秀の産生株SCC 2146で現在 の産生培地を用いて達成された(表7)。 表5 SCC1413 株とSCC1631株の発酵における比較 寒天プレート1上での阻害ゾーン(mm)を示す 1.2回測定がここでは適切 2.透明ゾーン 3.混濁ゾーン 表6Micromonospora Carbonacea var africana NRRL 15099 、ATCC 39149のSCC1413、 1631 、1756および2146株のフラスコの比較 式IIIの化合物およびそのニトロソアナログ(1A)の力価(μg/ml) 表7 SCC2146 の100リットルの発酵 式IIIおよびそのNOアナログ(1A)の力価(μg/ml) 表７脚注 1．式IIIのエベルニノミシン系抗生物質。 2．式IIIの抗生物質のニトロソアナログ。 3．ニッケル濃度(1/2Ni)＝25×10-6M。 4．ニッケル濃度Ni＝5×10-6M。 式IIIの化合物およびそのニトロソアナログを含む親油性オリゴ糖抗生物質複 合体の単離は、米国特許第4,597,968号の実施例1Cの手順を用いて達成された。 発酵ブロスをpH7に調節し、発酵ブロスの2倍容量の酢酸エチル容量で2回抽出し た。合わせた酢酸エチル抽出物を濃縮し、そして式IIIの化合物およびそのニト ロソアナログの量をHPLCで決定した。ニトロソアナログを、第三級ブチルヒドロ パーオキシド(t-BuO2H)のような酸化剤を室温で非プロトン性有機溶媒に溶解し たバナジルアセチルアセトネートと共に用いて、式IIIのニトロ化合物に転換し た。反応の経路を例えばHPLCでモニターした。反応混合物を亜リン酸トリアルキ ルでクエンチし、そして粗生成物を標準的なクロマトグラフィー技術(例えば、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン／CH2Cl2)またはToyo Haas、Phi ladelphia、Pennsylvaniaから入手可能なFractogel(Toyo Pearl)のようなポリヒ ドロキシビニルポリマーを含むカラム)によって精製した。 本発明の薬学的に受容可能な組成物は、(a)式I、II、IIIの抗生物質に加えて 、(b)このような抗生物質の薬学的に受容可能な塩を形成し得る少なくとも化学 量論量の塩基および(c)特定量の結合剤、好ましくは組換えヒトアルブミン、お よび(d)0重量％(組成物の総重量を基準)からほぼ等張量までの薬学的に受容可能 な等張化剤および薬学的に受容可能なキャリアを含み得る。好ましい薬学的に受 容可能なキャリアは、注射用滅菌水、および薬学的に受容可能な組成物(すなわ ち、薬学的に受容可能なキャリアに溶解した場合に、可視の粒子を実質的に含ま ない組成物)を生成する他のものを包含する。 生物学的活性 本発明者らは、驚くべきことに、式IIIで表される1モルの化合物、3モルのNMG および0.027モルのヒト血清アルブミンを含む本発明の好ましい組成物が、種々 の細菌に対して、式IIIの化合物自体と、実質的に等しい幾何平均MIC(GMM)、お よび実質的に等しい血清タンパク質結合値を有することを見いだした。全ての本 発明の組成物は同様に振る舞うことが予測される。 インビトロ抗菌活性試験を、従来の寒天希釈法を用いてMueller-Hinton寒天で 行った。上記の本発明の好ましい組成物、および式IIIの化合物についてのGMMを 、種々の細菌（例えばグラム陽性およびグラム陰性細菌）に対して決定した。用 語 「感受性のグラム陽性およびグラム陰性細菌感染」は、広範囲のグラム陽性細菌 感染、例えば、メチシリン耐性およびメチシリン感受性ブドウ球菌、種々の連鎖 球菌および腸球菌の株、およびいくつかのグラム陰性細菌感染、例えば、Moraxe lla ，Haemophiluf. およびLegionella.を意味する。式IIIの化合物はメチシリン 耐性ブドウ球菌(GMM、0.1μg/ml)およびメチシリン感受性ブドウ球菌(GMM、0.5 μg/ml)の両方に対して優れた活性(バンコマイシンの2倍以上強力)を有した。式 IIIの化合物はまた、Enterococcus faecalisおよびEnterococcus faecium(GMM、 0.49μg/ml)に対して良好な活性(バンコマイシンと同等)を有し、そしてバンコ マイシンに耐性の腸球菌に対して同様の良好な活性(MIC≧128μg/ml)および種々 の連鎖球菌の株に対して良好な活性(MIC≦0.5μg/ml)を有した。式IIIの化合物 はBorrelia burgdorferi(MIC≦0.49μg/ml)およびLegionella pneumophilaおよ びL ．longbeacheae(MIC2.5μg/ml)に対して非常に活性であるが、グラム陰性細 菌(GMM≧760ILg/ml)、Trichomonas vaginalis(MIC≧192μg/ml)およびMycoplasm a sp ． (MIC 200μg/ml)に対してはわずかに活性であるのみであった。他の抗生 物質との交叉耐性は観察されなかった。 式IIIの化合物はブドウ球菌の種々の臨床的株および実験室株に対して中程度 の細菌活性を有した。ブドウ球菌および腸球菌に対する式IIIの化合物の細菌活 性はバンコマイシンの活性と同様であった。式IIIの化合物はマウスのブドウ球 菌に対して良好な活性を有し(PD50は0.5〜25.0mg/kgの範囲)、バンコマイシンの 活性(0.7〜28.5mg/kg)と同様であった。 式IIIの化合物および2分子のNMGのIV投与(30mg/kg)の後、ラットにおいて高い 血清レベル(ピーク約90ug/ml)が見られ、これは長い血清β半減期を伴った。 本発明の薬学的に受容可能な組成物は、上記の感受性細菌、ならびにTreponem a pallidum を包含するスピロヘータ、Clostridium difficileを包含する嫌気性 菌、ならびにPneumocystis. Toxoplasma.、原生動物および蠕虫に対して活性で あると予期される。 Borrelia burgdorferi、Legionella pneumophilaおよびL ．longbeacheaeに対 する式IIIの化合物の活性に基づいて、式IIIの化合物を含む組成物がヒトにおい てライム病およびレジオネラ病に対する活性を示すことが予期される。 本発明は、動物における感受性グラム陽性およびグラム陰性細菌感染を、この ような感染に罹患するこのような動物、特にヒトに、ある量の(or)本発明の組成 物の薬学的組成物およびそれらの薬学的に受容可能なキャリアを投与することに よって、処置または予防する方法を提供する。 本発明の組成物は、任意の薬学的に受容可能なキャリア、例えば、非イオン性 界面活性剤、滅菌水、水性エタノール、植物油、またはポリオール、例えばポリ エチレングリコールおよびプロピレングリコールと組み合わされ得、そして種々 の処方で経口、非経口、または局所投与され得る。キャリアとして注射用滅菌水 を使用することが好ましい。注射用滅菌水は任意に薬学的に受容可能な物質、例 えば塩化ナトリウム、硝酸カリウム、グルコース、マンニトール、デキストロー ス、ソルビトール、キシリトール、またはリン酸塩、酢酸塩もしくはクエン酸塩 のような緩衝剤、ならびに保存剤を含み得る。 本発明の組成物は、式I、IIまたはIIIの親油性オリゴ糖抗生物質を、水のよう な適切な溶媒中の、その薬学的に受容可能な塩を形成し得る少なくともほぼ化学 量論量の塩基、および特定量の結合剤（例えばヒト血清アルブミン）と混合する ことによって調製される。混合の順序は重要ではないが、好ましくは特定の結合 剤の水溶液を塩基と混合するか、あるいは塩基を親油性オリゴ糖抗生物質および マンニトールのような等張化剤と混合した後にこれを添加し得る。水溶液の形成 は2℃から25℃の間の温度で行われ得る。このように形成された水溶液を濾過し て、複合体の透明な水溶液を生成し、これを蒸発させてもよく、あるいは好まし くは凍結乾燥して本発明の組成物を凍結乾燥粉末の形態に形成し、これはある量 の薬学的に受容可能なキャリア(例えば注射用滅菌水)を添加することで容易に再 構成される。薬学的に受容可能な非イオン性界面活性剤(例えばpolysorbate-80) は使用される場合、濾過および凍結乾燥の前に水溶液に添加される。あるいは、 水溶液は、凍結、解凍され得、そしてその後、例えば静脈内IV処方物としての使 用前に濾過され得る。本発明の特別の特徴は、本発明の薬学的組成物が水溶液を 形成し、そしてなお、約0.006〜約0.03モル、好ましくは約0.027モルのヒト血清 アルブミンを式I、IIまたはIIIの化合物1モル当たり含むことである。親油性オ リゴ糖抗生物質を、感受性細菌感染（特に感受性グラム陽性およびグラム陰性細 菌感染）に罹患した動物の血清に安全かつ有効に送達するために有用な薬学的組 成物が、このような少量のヒト血清アルブミンを使用することによって調製され 得るという発見は、特に予期し得ぬものである。 式I、IIまたはIIIの化合物(実質的に脂肪酸および他の不純物を含まない)1モ ル当たり0.006モルの組換えヒト血清アルブミンでさえもまた本発明の組成物に おいて有効であると考えられる。 経口投与のためには、本発明の組成物は錠剤、カプセル剤、エリキシル剤など の形態に配合され得る。錠剤およびカプセル剤は、デンプンまたは乳糖のような 賦形剤を含み得；液体形態は着色剤または矯味剤を含み得る。局所調製物は、ク リーム、疎水性および親水性軟膏、あるいは水性、非水性または乳液タイプのロ ーションならびに膣坐薬または粉末の形態であり得る。このような処方物に典型 的なキャリアは、水、オイル、グリース、ポリエステルおよびポリオールである 。非経口処方、例えば、注射用剤形は、通常、溶液または懸濁液のような液体で あり、典型的なキャリア（滅菌水、生理食塩水溶液および5重量％デキストロー ス溶液）を有する。非経口処方物が好ましい。静脈内(IV)処方物が、より好まし い。 任意の特定剤形中の投与容量は種々の因子、例えば、処置される動物、特にヒ トのような哺乳動物の体重、年齢および性別、親油性オリゴ糖抗生物質に対する 感染微生物の感受性、感染の段階および重篤度に依存する。一般に、投与される 式I、IIまたはIIIの親油性オリゴ糖抗生物質の用量は1日当たり、分割用量で、 体重1kg当たり約1.0mgから約15mgであり、好ましくは体重1kg当たり約3〜5mgで ある。具体的な用量は医者の裁量に任され、医者は患者の年齢および性別、なら びにとりわけ処置される感染の重篤度を考慮する。IV投与が好ましい。 特定の患者を本発明の組成物で処置する際、他の薬学的に活性な成分を同じ投 薬単位中に含めることが可能である。 実施例 実施例1 前述のように改良されたMicromonospora carbonacea var．africana NRRL 150 99、ATCC 39149のSCC2146株の100リットルの発酵を米国特許第4,597,968号の実 施例1Bの手順に従い、ただし、以下の産生培地(4I＋1/2Ni)を用い、そして発酵 を34℃で24時間行った後、発酵運転の間(すなわちさらに72時間(全部で発酵時間 は96時間))温度を30℃に低下して行った。曝気および攪拌速度は各々、0.35vvm および350rpmであった。 グルコース 2.2％(重量) PDP650デキストリン 4.0％(重量) 酵母抽出物 0.5％(重量) 肉ペプトン 0.6％(重量) コーンスチープリカー 0.5％(重量) 塩化ニッケル 2.5×10-6M 炭酸カルシウム 0.4％(重量) 水道水(適量) 1000mlまで B. 単離 実施例1Aの発酵ブロスを200Lの酢酸エチルで2回抽出する。酢酸エチル抽出物 を合わせ、そして濃縮して、式IIIの化合物およびそのニトロソアナログの混合 物を含む(HPLCで決定される)濃縮抗生物質複合体を得る。 実施例2 A)実施例1に記載のように調製された919gの抗生物質複合体は、式IIIの化合物 1モル当たり3.4モルのニトロソアナログの混合物294g(32％)を含む。これに、4. 6Lの酢酸エチル、68.8gのNaHCO3および2.98gの2,2,4-トリメチルペンタン中のバ ナジルアセチルアセトネート3M(Aldrichから入手可能)(0.06当量)を溶解し；394 mLの3Mのt-ブチルヒドロキシパーオキシドをこのように形成された混合物に1／2 時間後添加した。1.45g(0.03当量)のバナジルアセチルアセトネートの一部を、 そこに0時間、および1.5、2.5、3.5および4時間後に添加し、その結果、0.15当 量のバナジルアセチルアセトネートを4時間かけて添加した。反応混合物を氷浴 中に浸漬し、そして203mL(0.5当量)の亜リン酸トリエチル(C2H5O)3Pをここに添 加した。このように形成された反応混合物を等量の酢酸エチルで希釈し、その間 、反応混合物の温度を≦30℃に維持した。希釈された酢酸エチル反応混合物を水 で2回洗浄した。水層に塩を添加し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有 機 抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過および濃縮した。このように形成された残渣を最 少量のアセトンに溶解し、そして7Lの1：9(v/v)エチルエーテル／ヘキサン中に 沈殿した。残渣を濾過し、そしてヘキサンで洗浄し、減圧乾燥および加熱して、 30％(278g)の式IIIのニトロ化合物を含む928gを得た。 B)実施例2Aの残渣をカラムに入れた5kgのシリカゲルで精製した。カラムを連 続的に10％、20％、25％、30％、35％(v/v)のアセトンを含む12リットルのCH2Cl2 で溶離した。適切な画分を合わせ、そして≦35℃で濃縮した。このように形成 された残渣をアセトン中に溶解し、そして10部の10％エチルエーテル／ヘキサン 中に沈殿させた。生成物を濾過し、そして減圧下、加熱せずに乾燥した。主画分 は147.5gの式IIIの化合物(純度98.7％)を含んでいた。他の画分は粗生成物を含 み、そしてこれを少なくとも96〜98％の純度の生成物が得られるまで繰り返しシ リカゲルクロマトグラフィーにかけた。構造はNMRおよびMSによって決定され、 そして式IIIに一致することが見いだされた。 実施例3 58.3gのマンニトール(manitol)(USPおよびEP)ならびに42.0gのN-メチルグルカ ミン(「NMG」)USPおよびBPを含む水溶液を、2.0Lの水中で調製した。 この溶液に、117gの式IIIの化合物を添加し、次いで555gの25重量％のHSA溶液 (Armour Pharmaceuticals)を添加した。このように形成された溶液を最終容量2. 9Lとした。攪拌の後、式IIIの化合物1mL当たり40mgを含む均一溶液が形成された 。3成分のモル比は、1モルの式IIIの化合物対3モルの「NMG」対0.027モルのHSA であった。このように形成された溶液を濾過し、バイアル中に満たし、そして凍 結乾燥して粉末を形成した。この粉末を再構成して薬学的組成物を形成するため に、薬学的に受容可能なキャリア、例えば注射用滅菌水USPをこの凍結乾燥粉末 に添加した。 本発明の手順に従って調製された均一な複合体の透明な水溶液の薬学的組成物 の安全かつ有効な投与を、表1および4で報告したように、種々のインビボの動物 モデルにおいて、凍結乾燥粉末を注射用滅菌水で再構成して80mg/mLの式IIIの化 合物を含む溶液を得ることによって試験した。 同様の手順を用いて、HSAを等量のrHAで置き換えることによって、組換えヒト アルブミン(「rHA」)を含む薬学的組成物を調製し得る。 実施例4 160mg/mLの式IIIの化合物および57.6mg/mLのNMGを含む100-mLの水溶液をスト ック溶液として調製した。この溶液の各々10mLに1.6、3.2、4.8、6.4および8.0m Lの25％ヒト血清アルブミン溶液を添加し、そしてこのように形成された溶液に 注射用滅菌水を添加して、最終容量20mLで80mg/mLの式IIIの化合物を含む溶液を 得た。3成分のモル比は1モルの式IIIの化合物対3モルのNMG対0.006、0.012、0.0 18、0.024および0.03モルのHSAであった。このように形成された溶液を濾過し、 そして動物試験のために使用した。 実施例5 この実施例は、表1にまとめられたラットおよびマウスでの研究のために使用 される組成物の調製を提供する。実施例3の手順に、以下に量を示す成分を用い て準拠した。 成分 mg/バイアル ％W/W1 式IIIの化合物 200 33.5 NMG USおよびBP 72 12.1 HSA USPおよびEP 225 37.7 マンニトールUSP、BPおよびEP 100 16.7 注射用水USP 適量(sublimed) --- 1)各成分の重量は全成分の総重量に対してである。 III：NMG：HSAのモル比は1：3：0.027である 再構成溶液は等張性ではないが、全量で200mgまたは300mgのマンニトールを使 用すると(上記で100mgしか使っていない代わりに)溶液は等張性に近くなる。 実施例6 この実施例は、表2で使用されるような組成物であり、80mg/mLの式IIIの化合 物を含む溶液を基準にして2〜10％W/Vを含む組成物の調製を例示する。実施例4 および5の手順に従い、式IIIの化合物、NMGおよびHSAをモル比1：3：0.006〜0.0 3で含む溶液を調製した。 ヒト血清アルブミン 研究された広い範囲 (HSA) 式IIIの化合物200mg当たりのmgHSA 50-250 IIIの1モル当たりのモル 0.006-0.03 80mg/mLのIII当たりのmg/mL 20-100 IIIを含む溶液80mg/mLを基準にした 2-10％ ％w/v 実施例7 この実施例は、実施例4の手順に従って調製され得、以下に示す組成物の成分 の範囲を有する組成物を提供する。成分 広い範囲 相対モル比 Mg/200mg のIII 1 モルのIII基準 式IIIの化合物 200 1 NMG、USPおよびBP 48-144 2-6 HSA、USPおよびEP 50-250 0.006-0.03 マンニトール、USP、BPおよびEP 200-400 9.0-18 注射用滅菌水USP 適量(sublined)成分 好ましい範囲 モル比 Mg/200mg のIII 1 モルのIII基準 式IIIの化合物 200 1 NMG、USPおよびBP 72-84 3-3.5 HSA、USPおよびEP 150-250 0.018-0.03 マンニトール、USP、BPおよびEP 200-300 9.0-13.5 注射用滅菌水、USP 適量(sublim,ed)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｒ 1:29） (Ｃ１２Ｐ 19/04 Ｃ１２Ｒ 1:465） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ガロ，ビンセント ピー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07938，リバティ コーナー，ピー．オー. ボックス 332，ダレン ウッズ ドライ ブ 33 (72)発明者 ヘア，ロベルタ エス. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07933，ギレット，カルソン ロード 27 (72)発明者 ローベンガーグ，デイビッド アメリカ合衆国 ニューヨーク 10952, モンシー，シルバン ロード 10 (72)発明者 クウォン，ヒーウォン ワイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07059，ワレン，ハードウッド コート ４ (72)発明者 ミラー，ジョージ エイチ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07045，モントビル，タラ レーン 25

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の(a)〜(d)を含む組成物： (a)式Iで表される親油性オリゴ糖抗生物質； ここで であり、 Xは、NO2、NO、NH2、NHCOCH3、NHOH、NH(C2H5)、N(C2H5)2、OHまたはHの1つで あり； R2は、CH3、COCH(CH3)2、COCH3、CO(CH2)3CH3、COCH2CH3またはHの1つであり ； R3はCH3またはHの1つであり； R4は、COCH3、CH(OCH3)(CH3)、CH(OH)CH3、CHO、またはHの1つであり； R5はの1つであり； R6はCH3またはHであり； R7はCH3またはHであり； R8はCH3、CH2OHまたはHであり R9はCH3またはHであり； YはOH、CH3、またはHであり； WはClまたはHであり；そして ZはClまたはHである、 (b)式Iの親油性オリゴ糖抗生物質と薬学的に受容可能な塩を形成し得る少なく ともほぼ化学量論量の塩基； (c)該親油性オリゴ糖抗生物質を動物の血清に有効な送達を達成するのに十分 でありながら、同時に有害反応症候群を回避する量の結合剤；および (d)0重量％(該組成物の総重量を基準にして)から等張量までの薬学的に受容可 能な等張化剤。 ２．式Iで表される前記親油性オリゴ糖抗生物質が、フランバマイシン、エベル ニノミシン、エベルニノミシン系抗生物質、クラマイシン、およびアビラマイシ ンA-N抗生物質から選択される、請求項１に記載の組成物。 ３．前記塩基が、クロロプロカイン、プロカイン、ピペラジン、グルカミン、N- メチルグルカミン、N'N-ジメチルグルカミン、エチレンジアミン、ジエタノール アミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、N-ベンジル-2-フェニルエチ ルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クレミゾール、トリス( ヒドロキシメチル)アミノメタン、D-グルコサミンまたは水酸化ナトリウムから 選択される、請求項１に記載の組成物。 ４．前記塩基がN-メチルグルカミンである、請求項１に記載の組成物。 ５．前記結合剤がHSAである、請求項１に記載の組成物。 ６．前記結合剤がrHAである、請求項１に記載の組成物。 ７．以下の(a)〜(d)を含む組成物： (a)式IIで表される親油性オリゴ糖抗生物質； ここでXはNO2、NO、NHOH、NH2、NHCOCH3、NHC2H5、N(C2H5)2、OHまたはHのうち の1つであり、 YはOHまたはHであり、 R2はHまたはCH3であり、 R3はHであり、 R4はHまたはCH(OCH3)(CH3)であり、 そしてR5はHまたは である； (b)式IIの親油性オリゴ糖抗生物質と薬学的に受容可能な塩を形成し得る少な くともほぼ化学量論量の塩基； (c)前記親油性オリゴ糖抗生物質を動物の血清に有効な送達を達成するのに十 分でありながら、同時に有害反応症候群の発生を回避する量の結合剤；および (d)0重量％(該組成物の総重量を基準にして)から等張量までの薬学的に受容可 能な等張化剤。 ８．前記塩基が、クロロプロカイン、プロカイン、ピペラジン、グルカミン、N- メチルグルカミン、N'N-ジメチルグルカミン、エチレンジアミン、ジエタノール アミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、N-ベンジル-2-フェニルエチ ルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クレミゾール、トリス( ヒドロキシメチル)アミノメタン、D-グルコサミンまたは水酸化ナトリウムから 選択される、請求項７に記載の組成物。 ９．前記塩基がN-メチルグルカミンである、請求項７に記載の組成物。 １０．前記結合剤がHSAである、請求項７に記載の組成物。 １１．前記結合剤がrHAである、請求項７に記載の組成物。 １２．以下の(a)〜(d)を含む組成物： (a)式IIIで表される親油性オリゴ糖抗生物質； (b)式IIIの該親油性オリゴ糖抗生物質の薬学的に受容可能な塩を形成し得る( 式IIIの化合物1モル当たり)少なくとも約2当量の塩基；(c)該親油性オリゴ糖抗 生物質を動物の血清に有効な送達を達成するのに十分でありながら、同時に有害 反応症候群の発生を回避する量の結合剤；および(d)0重量％(該組成物の総重量 を基準にして)から等張量までの薬学的に受容可能な等張化剤。 １３．前記塩基が、クロロプロカイン、プロカイン、ピペラジン、グルカミン、 N-メチルグルカミン、N'N-ジメチルグルカミン、エチレンジアミン、ジエタノー ルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、N-ベンジル-2-フェニルエ チルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クレミゾール、トリ ス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、D-グルコサミンまたは水酸化ナトリウムか ら選択される、請求項８に記載の組成物。 １４．前記塩基がN-メチルグルカミンである、請求項１２に記載の組成物。 １５．等張化剤が存在する、請求項１２に記載の組成物。 １６．前記等張化剤がマンニトールである、請求項１５に記載の組成物。 １７．(a)：(b)：(c)のモル比が1：約2〜6：約0.006〜0.030である、請求項１２ に記載の組成物。 １８．前記結合剤がHSAである、請求項１２に記載の組成物。 １９．前記結合剤がrHAである、請求項１２に記載の組成物。 ２０．以下の(a)〜(d)を含む組成物： (a)式IIIで表される親油性オリゴ糖抗生物質； (b)式IIIの抗生物質の薬学的に受容可能な塩を形成し得る(式IIIの化合物1モ ル当たり)少なくとも約2当量の塩基；(c)上記親油性オリゴ糖抗生物質を動物の 血清に有効な送達を達成するのに十分でありながら、同時に有害反応症候群の発 生を回避する量の組換えヒトアルブミン；および(d)等張化剤としての等張量の マンニトール。 ２１．前記塩基がN-メチルグルカミンである、請求項２０に記載の組成物。 ２２．前記等張量のマンニトールが組成物全体を基準にして35〜45重量％である 、請求項２０に記載の組成物。 ２３．(a)：(b)：(c)のモル比が1：約3〜3.5：約0.018〜0.030である、請求項２ ０に記載の組成物。 ２４．前記結合剤がHSAである、請求項２０に記載の組成物。 ２５．前記結合剤がrHAである、請求項２０に記載の組成物。 ２６．感受性のグラム陽性および／またはグラム陰性細菌感染を処置するための 薬学的組成物であって、抗感染量の請求項２０に記載の組成物およびその薬学的 に受容可能なキャリアを含む、組成物。 ２７．感受性のグラム陽性および／またはグラム陰性細菌を処置するための方法 であって、そのような処置を必要とする哺乳類に、抗感染量の請求項２０に記載 の組成物またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
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