JP3063930B2 - アロサミジン化合物及びその製造法 - Google Patents

アロサミジン化合物及びその製造法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬、農薬、動物薬など
の分野において有用な新規アロサミジン化合物及びその
製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】キチンは真菌類の細胞壁の主成分であ
り、真菌が分裂・増殖を繰り返す過程では、キチンの整
合のとれた合成と分解とが行われている。一方、キチン
は虫の表皮の主成分であり、昆虫が脱皮・成長していく
過程では、やはりキチンの合成と分解とが巧みに制御さ
れていることが知られている。
【０００３】キチナーゼは、このキチンの代謝系に関わ
る主要な酵素であり、従ってこの酵素に対する阻害剤
は、新しいタイプの抗真菌剤あるいは昆虫成長制御剤に
なることが期待される。
【０００４】これまでに、キチナーゼ阻害剤としてはア
ロサミジン（allosamidin:S.Sakudaet al., J. Antibio
tics. 40, 296〜300, 1987)、メチルアロサミジン（met
hylallosamidin:作田庄平ら、第28回天然有機化合物討
論会講演要旨集、p.70、1986）、デメチルアロサミジン
（demethylallosamidin:S. Sakudaet al., Agric. Bio
l. Chem., 54, 1333〜1335, 1990）の３物質が知られて
いる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】このうちアロサミジン
およびメチルアロサミジンは蚕由来のキチナーゼに対す
る阻害剤として発見された化合物であり、昆虫のエンド
型キチナーゼを強力に阻害するが、真菌由来のキチナー
ゼに対しては弱い阻害活性しか示さなかった。また、デ
メチルアロサミジンはパン酵母（Saccharomyces cerevi
siac）のキチナーゼに対しては強力な阻害活性を示した
が、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）等の
病原性真菌類のキチナーゼに対する阻害活性は十分では
なく、さらに強力なキチナーゼ阻害物質を開発する必要
があった。
【０００６】また、上記の３物質はいずれも、2-アミノ
−2-デオキシ−D-アロース（N-アセチルアロミサン：N-
acetylallosamine）２分子及びアロサミゾリン（allosa
mizoline）（又はデメチルアロサミゾリン（demethylal
losamizoline））１分子から成る疑似三糖構造を有して
いるが、N-アセチルアロサミンはこれらの化合物の構成
成分として天然界に初めて見いだされた糖であり、天然
界には他に存在しないことから、これらの化合物を工業
的に合成し供給するには問題があった。
【０００７】本発明者らはかかる現状に鑑み、カンジダ
・アルビカンス等の病原性真菌類のキチナーゼに対して
より強力な阻害活性を有し、かつ工業的により合成し易
いアロサミジン化合物を探索することが重要と考えた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らはカ
ンジダ・アルビカンス由来のキチナーゼに対する阻害活
性を指標に広く天然界より検索した結果、ストレプトミ
セス属の微生物が下記化学構造式１で表わされる新規ア
ロサミジン化合物AJI9463A、AJI9463B、AJI9463Cを生産
することを発見し、これに基づいて本発明を完成した。
【０００９】すなわち、本発明は下記の化学構造式３で
表わされるアロサミジン化合物AJI9463A、AJI9463B、AJ
I9463C
【００１０】
【化３】
【００１１】（式中、AJI9463AはＲ1及びＲ2が水素原子
でＲ3が水酸基であり、AJI9463BはＲ1及びＲ3が水素原
子でＲ2水酸基であり、AJI9463CはＲ1がメチル基、Ｒ2
が水酸基、そしてＲ3が水素原子である。）に関するも
のである。
【００１２】本発明の化合物AJI9463A、AJI9463B、AJI9
463Cを製造するには、同化合物を生産する能力を有する
菌、例えばストレプトミセス属に属する菌、具体的には
ストレプトミセス・エスピー（Streptomyces sp.）AJ94
63（FERM BP-2801）やストレプトミセス・エスピー（St
reptomyces sp.）AJ9472(FERM BP-3705)を適当な培地に
培養し、その培養物から同化合物を採取することにより
行われる。
【００１３】ストレプトミセス・エスピー（Streptomyc
es sp.）AJ9463（FERM BP-2801）の菌学的性質は次のと
おりである。
【００１４】(1) 形態的性質 顕微鏡下観察では、基生菌糸は各種栄養寒天培地上で分
岐してよく生育し、よく伸長した気菌糸を形成する。輪
生枝は認められない。胞子鎖の形態は多くのものが直線
状ないし、ゆるやかな曲状を示す。成熟した胞子は、楕
円形で１×(1.5〜２）μｍ程度の大きさを示し、表面は
平滑だがしわがあり、胞子の連鎖は10〜数10であり、胞
子間の境界はやや不鮮明である。また、胞子のう、菌
核、運動性胞子などは認められない。
【００１５】(2) 各種培地における生育状態 下記各種培地における色調の表示は日本色彩研究所版、
色の標準を用いた。 シュクロース・硝酸塩寒天培地 中程度に生育し、ほとんど無色の発育上にうっすらと灰
色の気菌糸を形成し、裏面の顕著な色や溶解性色素は認
められない。 グルコース・アスパラギン寒天培地 良好に生育し、うす茶色の発育上に気菌糸はほとんど認
められず、裏面の顕著な色や可溶性色素は認められな
い。 グリセリン・アスパラギン寒天培地（ISP5培地） 中程度に生育ないし生育は悪く、ほとんど無色の発育上
にうっすらと白色〜灰色の気菌糸を形成し、裏面の顕著
な色や可溶性色素は認められない。 スターチ寒天培地（ISP4培地） 良好に生育し、灰味赤茶色の発育上にまばらにうっすら
と白色〜灰色〜黒色の気菌糸を形成し、裏面の顕著な色
や可溶性色素は認められない。 チロシン寒天培地（ISP7培地） 中程度に生育ないし生育は悪く、ほとんど無色の発育上
にうっすらと白色〜灰色の気菌糸を形成し、裏面の顕著
な可溶性色素は認められない。 栄養寒天培地 良好に生育し、うす黄茶色の発育上に豊富に灰色の気菌
糸を形成し、裏面の顕著な色や可溶性色素は認められな
い。 イースト・麦芽寒天培地（ISP2培地） 良好に生育し、うす茶色の発育上にまばらにうっすらと
灰色の気菌糸を形成し、裏面の顕著な色は認められず、
可溶性色素は認められないが、わずかに灰味黄茶色を帯
びる程度である。 オートミール寒天培地（ISP3培地） 良好に生育し、灰味茶色の発育上に豊富に灰色の気菌糸
を形成し、裏面の顕著な色は認められず、可溶性色素は
認められないが、わずかに灰茶色を帯びる程度である。
【００１６】(3) 生理的性質 生育温度範囲 10〜42℃で生育する。 ゼラチンの液化 グルコース・ペプトン・ゼラチン培地で、20℃および27
℃で培養し、いずれにおいてもゼラチンの液化が認めら
れた。 スターチの加水分解 スターチ寒天培地（ISP4培地）上で陽性。 脱脂牛乳の凝固・ペプトン化 37℃において強い凝固がみられ、ペプトン化は見られな
かった。27℃においては凝固は見られず強いペプトン化
が見られた。 メラニン様色素の生成 チロシン寒天培地（ISP7培地）で陰性。 炭素源の利用性（プリドハム・ゴトリーブ培地） 利用する：D-グルコース、D-キシロース、L-ラムノー
ス、ラフィノース やや利用する：D-フルクトース、シュクロース 利用しない：L-アラビノース、イノシトール、D-マンニ
ット なお、細胞壁に含まれる2,6-ジアミノピメリン酸はLL−
型であった。
【００１７】上記の性質より、本菌株AJ9463はストレプ
トマイセス・エスピー（Streptomyces sp.）であること
が判明した。
【００１８】ストレプトミセス・エスピー（Streptomyc
es sp.）AJ9472（FERM BP-3705）の菌学的性質は次の通
りである。
【００１９】(1) 形態的性質 顕微鏡下観察では、基生菌糸は各種栄養寒天培地上で分
岐してよく生育し、よく伸長した気菌糸を形成する。輪
生枝は認められない。胞子鎖の形態は多くのものが直線
状ないし緩やかな曲状を示し、一部に胞子鎖の分岐が認
められる。成熟した胞子は、楕円形ないし球状で0.5〜
0.7×0.7〜２μｍ程度の大きさを示し、表面は平滑状で
あり、胞子の連鎖は20〜100個程度であり、胞子間の境
界はやや鮮明である。また、胞子のう、運動性胞子など
は認められない。
【００２０】(2) 各種培地における生育状態 下記各種培地における色調の表示は日本色彩研究所版、
色の標準を用いた。 シュクロース・硝酸塩寒天培地 生育は悪く、ほとんど無色の発育上にうっすらと白色〜
茶灰色の気菌糸を形成し、裏面の顕著な色や溶解性色素
は認められない。 グルコース・アスパラギン寒天培地 中程度に生育し、ほとんど無色の発育上に良好に白色〜
茶白色の気菌糸を形成し、裏面の顕著な色や可溶性色素
は認められない。 グリセリン・アスパラギン寒天培地（ISP5培地） 中程度に生育ないし生育は悪く、ほとんど無色の発育上
に中程度に白色〜茶白色の気菌糸を形成し、裏面の顕著
な色や可溶性色素は認められない。 スターチ寒天培地（ISP4培地） 中程度に生育し、ほとんど無色の発育上に豊富に白色〜
茶白色の気菌糸を形成し、裏面の顕著な色や可溶性色素
は認められない。 チロシン寒天培地（ISP7培地） 良好ないし中程度に生育し、ほとんど無色〜黄味灰色の
発育上に中程度に白色〜茶白色の気菌糸を形成し、裏面
の顕著な色や可溶性色素は認められない。 栄養寒天培地 良好に生育し、うす黄茶色の発育上に豊富に白色の気菌
糸を形成し、裏面はうす黄茶色、可溶性色素は認められ
ないが、ややうす黄茶色を帯びる程度である。 イースト・麦芽寒天培地（ISP2培地） 良好に生育し、茶色の発育上に豊富に茶白色の気菌糸を
形成し、裏面はうす茶色、可溶性色素はうす茶色であ
る。 オートミール寒天培地（ISP3培地） 良好に生育し、ほとんど無色〜黄味灰色の発育上に豊富
に白色〜茶白色の気菌糸を形成し、裏面の顕著な色や可
溶性色素は認められない。
【００２１】(3) 生理的性質 生育温度範囲 10〜42℃で生育する。 ゼラチンの液化 グルコース・ペプトン・ゼラチン培地で、20℃および27
℃で培養し、いずれにおいてもゼラチンの液化が認めら
れた。 スターチの加水分解 スターチ寒天培地（ISP4培地）上で陰性。 脱脂牛乳の凝固・ペプトン化 27℃において、凝固は陰性、ペプトン化は陽性。37℃に
おいては凝固、ペプトン化とも陰性。 メラニン様色素の生成 チロシン寒天培地（ISP7培地）で陰性。 炭素源の利用性（プリドハムゴトリーブ寒天培地：IS
P9培地） 利用する：D-グルコース、L-ラムノース やや利用する：D-キシロース、ラフィノース 利用しない：L-アラビノース、D-フルクトース、シュク
ロース、イノシトール、D-マンニット なお、細胞壁に含まれる2,6-ジアミノピメリン酸はLL−
型であった。
【００２２】上記の性質より、本菌株AJ9472はストレプ
トマイセス・エスピー（Streptomyces sp.）であること
が判明した。
【００２３】培養方法は原則的には一般微生物の培養方
法に準ずるが、通常は液体培地による深部培養が有利で
ある。培養に用いられる培地としては、生産菌が利用で
きる栄養源を含有するものであればよい。すなわち、炭
素源としてはグルコース、フラクトース、澱粉、デキス
トリン等が用いられ、窒素源としては肉エキス、カゼイ
ン、グルテン、酵母エキス、大豆粉、コーン・スティー
ブ・リカー、尿素、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニ
ウム等が用いられる。このほか、例えばリン酸水素ナト
リウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の無機塩
も必要に応じて用いることができる。培養にあたり、発
泡のはげしいときにはシリコン化合物、高級アルコー
ル、植物油等の消泡剤を少量を添加すればよい。
【００２４】培養温度は20〜38℃がよく、特に27℃前後
が最も好ましい。培養時間は１〜10日間程度がよいが、
培養条件により適宜変更することができる。
【００２５】培養により生成したAJI9463A、AJI9463B、
AJI9463Cは主として菌体内に蓄積されるので、一般には
遠心分離、濾過等の手段により分離した菌体から例えば
抗生物質の単離に用いられる手段によって分離、精製さ
れる。具体的にはメタノール、n-ブタノール等の低級ア
ルコールによる溶媒抽出法、シリカゲル、けい藻土、ア
ビセル、アルミナ等を使用する吸着カラムクロマトグラ
フィー、トヨパールＨＷ40（東ソー(株)製のゲル濾過用
担体）等を使用するゲル濾過法、各種イオン交換クロマ
トグラフィー、オクタデシル化されたシリカゲルを担体
とする逆相分配カラムクロマトグラフィー及びHPLC、更
には向流分配法、晶析、再結晶等の精製手段を順次又は
適宜組み合わせて行うことにより単離、精製することが
できる。
【００２６】こうして、単離精製されたアロサミジン化
合物AJI9463A、AJI9463B、AJI9463Cは下記の理化学的性
質を有する。
【００２７】(1) AJI9463A a)外 観；白色粉末 b)分子量；622(FABMS;m/z623(M+H)+、グリセロール・マ
トリックス） c)分子式；Ｃ25Ｈ42Ｎ4Ｏ14 d)紫外部吸収スペクトル；0.1Ｎ酢酸中、末端吸収 e)1H-核磁気共鳴スペトル；図１(600ＭＨz、３％重酢酸
を含む重水中）に示す。 f)13C-核磁気共鳴スペクトル；150ＭＨz、３％重酢酸を
含む重水中、下記のシグナルを示す（δ）（ただし、本
化合物は本溶媒中で複数のコンフォメーションをとり、
それによると考えられる下記以外の複数の微小シグナル
を示す。)。 174.6(Q)、174.3(Q)、162.4(Q)、101.2(CH）、99.9(C
H)、87.6(CH)、85.5(CH)、80.8(CH)、77.5(CH)、73.2(C
H)、72.7(CH)、72.0(CH2）、70.6(CH)、69.7(CH)、67.1
(CH)、65.0(CH)、61.5(CH2）、60.0(CH2）、59.3(C
H3）、53.4(CH)、53.2(CH)、52.3(CH)、29.0(CH3) 、2
2.6(CH3)、22.6(CH3)
【００２８】(2) AJI9463B a)外 観；白色粉末 b)分子量；622(FABMS;m/z623(M+H)+、グリセロール・マ
トリックス） c)分子式；Ｃ25Ｈ42Ｎ4Ｏ14 d)紫外部吸収スペクトル；0.1Ｎ酢酸中、末端吸収 e)1H-核磁気共鳴スペクトル；図２(600ＭＨz、１％重酢
酸を含む重水中）に示す。 f)13C-核磁気共鳴スペクトル；150ＭＨz、１％重酢酸を
含む重水中、下記のシグナルを示す（δ）（ただし、本
化合物は本溶媒中で複数のコンフォメーションをとり、
それによると考えられる下記以外の複数の微小シグナル
を示す。)。 175.0(Q)、174.5(Q)、162.4(Q)、101.9(CH）、100.6(C
H）、87.4(CH)、85.5(CH)、80.9(CH)、80.7(CH)、75.0
(CH)、73.2(CH)、72.9(CH)、72.1(CH2）、70.6(CH)、6
7.3(CH)、64.9(CH)、60.9(CH2）、60.0(CH2）、59.3(CH
3）、55.5(CH)、53.3(CH)、52.2(CH)、29.0(CH3) 、22.
8(CH3) 、22.6(CH3)
【００２９】(3) AJI9463C a)外 観；白色粉末 b)分子量；636(FABMS;m/z637(M+H)+、グリセロール・マ
トリックス） c)分子式；Ｃ26Ｈ44Ｎ4Ｏ14 d)紫外部吸収スペクトル；0.1Ｎ酢酸中、末端吸収 e)1H-核磁気共鳴スペクトル；図３(400ＭＨz、0.5％重
酢酸を含む重水中）に示す通り。 f)13C-核磁気共鳴スペクトル；100ＭＨz、0.5％重酢酸
を含む重水中、下記のシグナルを示す（δ）。 175.1(Q)、174.5(Q)、161.2(Q)、102.4(CH）、100.6(C
H）、87.1(CH)、85.5(CH)、81.0(CH)、80.9(CH)、75.0
(CH)、73.1(CH)、72.9(CH)、72.1(CH2）、70.6(CH)、6
7.3(CH)、64.9(CH)、60.9(CH2）、59.7(CH2）、59.3(CH
3）、55.6(CH)、53.3(CH)、51.9(CH)、38.2(CH3) 、38.
0(CH3) 、22.8(CH3）、22.6(CH3)
【００３０】これらの化合物の構造式は前述の通りであ
るが、このうちAJI9463AはデメチルアロサミジンのN-ア
セチルアロサミンの６位の水酸基の１つがメチル化され
た新規化合物であり、カンジダ・アルビカンス由来のキ
チナーゼに対してはこれまでに発見されたいずれのキチ
ナーゼ阻害剤よりも強力な阻害活性を示すことが判明し
た。
【００３１】また、AJI9463B及びAJI9463Cは既知のアロ
サミジン類と異なり２個のN-アセチルアロサミンの１つ
がN-アセチルグルコサミンに置換した新規化合物である
が、カンジダ・アルビカンス由来のキチナーゼに対する
阻害活性は、N-アセチルアロサミンのものと同等である
ことが判明した。また、N-アセチルグルコサミンは天然
に豊富に存在するアセチル化アミノ糖であり、工業的に
合成するには有利と考えられた。
【００３２】さらに、化学構造式１で表わされるこれら
の化合物を希塩酸などを用いて緩和な条件で部分加水分
解することにより下記の化学構造式４で表わされるアロ
サミジン化合物（以後、AJI9463A、AJI9463B、AJI9463C
の部分加水分解二糖と称す）を得ることができる。
【００３３】
【化４】
【００３４】（式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基であ
り、Ｒ1が水素原子のときはＲ2又はＲ3の一方が水素原
子であり、他方が水酸基である。Ｒ1がメチル基のとき
はＲ2が水酸基でＲ3が水素原子である。）加水分解物か
らの分離精製は、前述の抗生物質の分離精製に利用され
る手段を適宜組合せて行なえばよい。
【００３５】化学構造式２で表わされるこれらの化合物
は低分子の疑似二糖類であるが、カンジダ・アルビカン
ス由来のキチナーゼに対しては、部分酸加水分解前の疑
似三糖類のものとほぼ同等の阻害活性を示すことが判明
した。また、特にＲ2が水酸基でＲ3が水素原子のN-アセ
チルグルコサミン型のものは、容易に化学合成出来るこ
とが予想され工業的に重要と考えられる。
【００３６】すなわち、例えばTrostらの方法（J. Ame
r. Chem. Soc. 112, 1261〜1263(1990)によりアロサミ
ゾリンを合成し、この６位と３位の水酸基をベンゾイル
基等の保護基あるいはイソプロピリデンなどのアセター
ル形成により保護した後、次いで４位の水酸基にN-アセ
チルグルコサミン等の糖を結合させればよい。
【００３７】前述のように化学構造式１又は２で示され
るアロサミジン化合物はカンジダ・アルビカンス由来の
キチナーゼに対し強力な阻害活性を示す。また、カンジ
ダ属、フザリウム属をはじめとする各種真菌類の成育過
程に影響を与え異常形態を引き起こす。
【００３８】一方、これらの化合物はいずれも細胞毒性
は低く、マウス腹水乳ガン細胞やヒト白血病細胞に対し
ては、いずれの化合物１mg/mlの濃度で添加しても何ら
生育阻害を示さなかった。
【００３９】従って、これらのいずれかの化合物を含有
させることによって、例えば抗真菌剤として利用するこ
とができる。これらを有効成分として含有する抗真菌剤
はヒトに包含されるカビ、酵母等の真菌の関与する真菌
症、ほ乳動物を治療する真菌症治療薬として有用であ
る。経口投与の場合は錠剤、カプセル剤またはエリキシ
ル剤のような調剤で、また非経口投与の場合は無菌溶液
剤、懸濁液剤で処方することによって生体中の真菌増殖
を阻害し、あるいは死滅させることができる。本発明の
化合物を前記の有効成分として使用する場合には、かか
る治療を必要とする患者（動物、およびヒト）にたいし
て患者あたり10〜1000mgの容量範囲で投与することがで
きる。用量は病気の重さ、患者の体重および当業者が認
める他の因子によって変化させればよい。
【００４０】前記化合物は生理学的に認められる塩の化
合物または混和物として用いることができ、生理学的に
認められるベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、
安定剤、香味剤等と共に一般に認められた製薬実施に要
求される単位用量形態で混和される。これらの組成物ま
たは製剤における活性物質の量は指示された範囲の適当
な用量が得られるようにするものである。
【００４１】錠剤、カプセル剤等の混和する事のできる
具体的な薬剤は次に示す物である。アラビヤゴム、コー
ンスターチまたはゼラチンのような結合剤、微晶性セル
ロースのような賦形剤、アルギン酸等のような膨化剤、
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ナトリウム
デソキシコレート等の溶解補助剤、ショ糖、乳糖のよう
な甘味剤、ペパーミントのような香味剤、調剤単位形態
がカプセルである場合には上記タイプの材料に更に油脂
のような液状単体を含有することができる。種々の他の
材料は被覆剤として、または調剤単位の物理的形態を別
な方法で変化させるために存在させることができる。例
えば、錠剤はシェラック、ショ糖またはその両方で被覆
することができる。シロップまたはエリキシルは活性化
合物、甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチルおよび
プロピルパラペン、色素およびチェリーまたはオレンジ
香味のような香味剤を含有することができる。
【００４２】注射のための無菌組成物は注射用水のよう
なベヒクル中の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、
綿実油等のような天然産出植物油またはエチルオレート
等のような合成脂肪ベヒクルを溶解または懸濁させる通
常の製薬実施にしたがって処方することができる。緩衝
剤、防腐剤、酸化防止剤等が必要に応じて結合すること
ができる。
【００４３】
【実施例】 (1) AJI9463A、AJI9463B、AJI9463Cの製造例 グルコース 1.5ｇ、肉エキス 0.5ｇ、ペプトン 0.2ｇ、
酵母エキス 0.1ｇ及び水 100mlからなるpH7.2の培地を
調製し、500ml容坂口フラスコに注入した。120℃で20分
間滅菌したのち、ストレプトミセス・エスピーAJ9463(F
ERMBP-2801)の斜面培養菌体を１白金耳ずつ接種し、28
℃で３日間振とう培養して第一次種母液を得た。一方、
上記と同じ組成の培地３ｌを調製し、５ｌ容坂口フラス
コ３本に１ｌずつ分注して120℃で30分間滅菌した。こ
れに上記第一次種母液を20mlずつ加え、28℃で３日間振
とう培養して第二次種母液を得た。さらに、上記と同じ
組成の培地150ｌを調製し、培養タンクに注入して120℃
で30分間滅菌した。これに上記第二次種母液３ｌを加
え、27℃で66時間培養した。この時の攪拌速度は200rp
m、通気速度は381/minであった。この様にして得られた
培養液をシャープレスの遠心分離機にかけて菌体を回収
した。このとき得られた菌体の湿重量は2.6kgであっ
た。
【００４４】得られた菌体にメタノール15ｌを加えて一
晩抽出した。抽出液にセライトを加えた後ヌッチェを用
いて濾過し、菌体と抽出液とを分離した。菌体には続い
て80％メタノール８ｌを加えて３時間抽出し、ヌッチェ
を用いて菌体と抽出液とを分離した。得られた両抽出液
を合わせ、減圧濃縮してメタノールを除去した後、蒸留
水を加えて全体の液量を６ｌにした。
【００４５】この全量をφ5.5×49cmの活性炭カラムに
吸着させ、蒸留水２ｌで洗った後、10％エタノール５
ｌ、25％エタノール５ｌ、50％エタノール５ｌ及び50％
エタノール（酢酸でpHを3.5に調整したもの）で順次溶
出した。50％エタノール及び50％エタノール（酢酸でpH
を3.5に調整したもの）で溶出した画分を合わせて減圧
濃縮しエタノールを除去した。これに蒸留水を加え、全
体の液量を５ｌにした。このときの溶液のpHは3.45であ
った。
【００４６】この溶液を50mM酢酸アンモニウム（pH5.
0）で平衡化したφ２×54cmのSP-Sephadex C-25(Pharma
cia社製）カラムに通過させた後、引続き50mM酢酸アン
モニウム（pH5.0）で溶出した。活性画分を回収し凍結
乾燥を行なった。
【００４７】凍結乾燥物を30mlの0.1Ｎ酢酸に溶解し、
次いでカプセルパックＯＤＳカラム（Capcell Pak C18
SG120カラム；φ20×250mm、充填剤粒径５μｍ、(株)資
生堂製）を用いた高速液体クロマトグラフィーにより精
製した。上記0.1Ｎ酢酸溶液を１回に付き500μｌずつ注
入し、繰り返し分取した。溶出は10mM酢酸アンモニウム
（pH8.9）水溶液中のアセトニトリル濃度を上昇させて
いく直線グラジエント法により行った。初めの２分間は
10mM酢酸アンモニウムにて溶出し、以後90分間にわたり
アセトニトリルの濃度を40％まで直線的に上昇させた。
この時の流速は５ml/minであり、各活性成分は220nmの
紫外部吸収により検出した。上記溶出条件による各既知
成分の溶出時間は、デメチルアロサミジンが28.0分、ア
ロサミジンが37.6分、メチルアロサミジンが41.2分であ
り、この時のAJI9463A、AJI9463B、AJI9463Cの溶出時間
は各々32.6分、31.2分、39.1分であった。
【００４８】各成分を分取し減圧濃縮後、冷凍乾燥し
た。この時のAJI9463A、AJI9463B、AJI9463Cの収量は各
々0.4mg、1.2mg、2.1mgであった。
【００４９】 (2) AJI9463A、AJI9463B、AJI9463Cの製造例 グルコース 1.5ｇ、肉エキス 0.5ｇ、ペプトン 0.2ｇ、
酵母エキス 0.1ｇ及び水 100mlからなるpH7.2の培地を
調製し、500ml容坂口フラスコに注入した。120℃で20分
間滅菌したのち、ストレプトミセス・エスピーAJ9472(F
ERMBP-3705)の斜面培養菌体を１白金耳ずつ接種し、28
℃で３日間振とう培養して第一次種母液を得た。一方、
上記と同じ組成の培地３ｌを調製し、５ｌ容坂口フラス
コ４本に１ｌずつ分注して120℃で30分間滅菌した。こ
れに上記第一次種母液を20mlずつ加え、28℃で３日間振
とう培養して第二次種母液を得た。さらに、上記と同じ
組成の培地200ｌを調製し、培養タンクに注入して120℃
で30分間滅菌した。これに上記第二次種母液４ｌを加
え、27℃で66時間培養した。この時の攪拌速度は200rp
m、通気速度は501/minであった。この様にして得られた
培養液をシャープレスの遠心分離機にかけて菌体を回収
した。このとき得られた菌体の湿重量は4.5kgであっ
た。
【００５０】得られた菌体にメタノール20ｌを加えて一
晩抽出した。抽出液にセライトを加えた後ヌッチェを用
いて濾過し、菌体と抽出液とを分離した。菌体には続い
て80％メタノール８ｌを加えて３時間抽出し、ヌッチェ
を用いて菌体と抽出液とを分離した。得られた両抽出液
を合わせ、減圧濃縮してメタノールを除去した後、蒸留
水を加えて全体の液量を８ｌにした。
【００５１】この全量をφ６×50cmの活性炭カラムに吸
着させ、蒸留水2.4ｌで洗った後、10％エタノール７
ｌ、25％エタノール７ｌ、50％エタノール７ｌ及び50％
エタノール（酢酸でpHを3.5に調整したもの）で順次溶
出した。50％エタノール及び50％エタノール（酢酸でpH
を3.5に調整したもの）で溶出した画分を合わせて減圧
濃縮しエタノールを除去した。これに蒸留水を加え、全
体の液量を７ｌにした。このときの溶液のpHは3.45であ
った。
【００５２】この溶液を50mM酢酸アンモニウム（pH5.
0）で平衡化した2.4×60cmのSP-Sephadex C-25(Pharmac
ia社製）カラムに通過させた後、引続き50mM酢酸アンモ
ニウム（pH5.0）で溶出した。活性画分を回収し凍結乾
燥を行なった。
【００５３】凍結乾燥物を40mlの0.1Ｎ酢酸に溶解し、
次いでカプセルパックＯＤＳカラム（Capcell Pak C18
SG120カラム；φ20×250mm、充填剤粒径５μｍ、(株)資
生堂製）を用いた高速液体クロマトグラフィーにより精
製した。上記0.1Ｎ酢酸溶液を１回に付き500μｌずつ注
入し、繰り返し分取した。溶出は10mM酢酸アンモニウム
（pH8.9）水溶液中のアセトニトリル濃度を上昇させて
いく直線グラジエント法により行った。初めの２分間は
10mM酢酸アンモニウムにて溶出し、以後90分間にわたり
アセトニトリルの濃度を40％まで直線的に上昇させた。
この時の流速は５ml/minであり、各活性成分は220nmの
紫外部吸収により検出した。上記溶出条件による各既知
成分の溶出時間は、デメチルアロサミジンが28.0分、ア
ロサミジンが37.6分、メチルアロサミジンが41.2分であ
り、この時のAJI9463A、AJI9463B、AJI9463Cの溶出時間
は各々32.6分、31.2分、39.1分であった。
【００５４】各成分を分取し減圧濃縮後、冷凍乾燥し
た。この時のAJI9463A、AJI9463B、AJI9463Cの収量は各
々10.7mg、70.6mg、121.3mgであった。
【００５５】(3) AJI9463A、AJI9463B、AJI9463Cの部分
加水分解二糖の調製 ここでは、１例としてAJI9463Cの分解例を示すが他の成
分も同様にして調製することができる。
【００５６】12.6mgのAJI9463Cを20ml容のナスフラスコ
に入れ、0.5Ｎ塩酸３mlに溶解した。密栓後、オイルバ
ス上で70℃にて390分間加熱した。反応液は上記実施例
(1)に示したカプセルパックＯＤＳカラムを用いた高速
液体クロマトグラフィーにより精製した。溶出条件は上
記実施例(1)に記載した条件と同一である。なお、この
条件下におけるAJI9463Cの部分加水分解物の溶出時間は
32.8分であった。
【００５７】こうして、単離精製されたAJI9463Cの部分
加水分解二糖（化学構造式２においてＲ1がメチル基、
Ｒ2が水酸基、Ｒ3が水素原子の化合物に相当する。)は下
記の理化学的性質を有する。 a)外 観；白色粉末 b)分子量；419(FABMS;m/z420(M+H)+、グリセロール・マ
トリックス） c)分子式；Ｃ17Ｈ29Ｎ3Ｏ9 d)紫外部吸収スペクトル；0.1Ｎ酢酸中、末端吸収 e)1H-核磁気共鳴スペクトル；図４(400ＭＨz、0.5％重
酢酸を含む重水中）に示す通り。
【００５８】(4) AJI9463A、AJI9463B、AJI9463Cおよび
これらの部分加水分解二糖のキチナーゼ阻害活性の測定 (i) キチナーゼ酵素液の調製法 カンジダ・アルビカンス（C. albicans)のキチナーゼは
以下の方法により調製した。まず、グルコース 4ｇ、ポ
リペプトン 1ｇ、水 100mlからなるサブロー培地（pH5.
6）を調製し、500ml容三角フラスコに注入した。120℃
で20分間滅菌した後、カンジダ・アルビカンスATCC1023
1の斜面培養菌体を１白金耳接種し、37℃で２日間振盪
培養し、第一次種母液を得た。一方、上記組成の培地１
ｌを調製し、500ml容三角フラスコ10本に100mlずつ分注
し、120℃で20分間滅菌した。これに、上記第一次種母
液を２mlずつ加え、37℃で２日間振盪培養し、第二次種
母液を得た。さらに、上記組成の培地50ｌを調製し、10
0ｌ容培養タンクに注入し、120℃で30分間滅菌した。こ
れに、上記第二次種母液１ｌを加え、37℃で15時間培養
した。この時の攪拌速度は140rpm、通気速度は100ｌ/mi
nであった。この様にして得られた培養液をシャープレ
スの遠心分離器にかけ、菌体を回収した。この時得られ
た菌体の湿重量は、250ｇであった。
【００５９】得られた菌体を細胞破砕用緩衝液（50mMビ
ス−トリス、0.25Ｍサッカロース、１mMエチレンジアミ
ン四酢酸二ナトリウム塩、pH6.5）800mlに懸濁し、これ
をDyno−mill（ビーズ：MK-2GX、0.25〜0.5mm）に２回
通し、細胞を粉砕した。得られた細胞破砕液を9000ｇに
て30分間遠心分離し、上澄液を回収した。この上澄液を
さらに152000ｇにて１時間超遠心分離し、上澄液を回収
した。この上澄液を排除限界分子量２万の限界濾過膜
（Toyo Ultrafilter UP-20）にて約５倍に濃縮し、これ
をカンジダ・アルビカンスの粗キチナーゼ酵素液として
以下のアッセイに用いた。
【００６０】パン酵母（S. cerevisiae）のキチナーゼ
は、以下の方法により調製した。まず、パン酵母（鐘淵
化学工業(株)製）400ｇを酵素抽出緩衝液（0.1％ジギト
ニン（digitonin：和光純薬(株)製）、0.1％β−メルカ
プトエタノール、25mMメス（ＭＥＳ：半井化学薬品(株)
製））２ｌに懸濁し30℃、120spmで２時間振盪し、酵素
を抽出した。この抽出液を12000ｇにて10分間遠心分離
し、上澄液を回収した。この上澄液を限外濾過膜（UP−
20）にて約５倍に濃縮した。濃縮液にクエン酸緩衝液
（0.15Ｍクエン酸水溶液に0.15Ｍクエン酸ナトリウム水
溶液を加えpHを3.0に調整したもの）800mlを加え、生じ
た沈澱を遠心分離（０℃、12000ｇ、10min)により除去
した後、上精を再び限外濾過膜（UP−20）にて約80mlま
で濃縮した。この濃縮液をパン酵母のキチナーゼとして
以下のアッセイに用いた。
【００６１】トリコデルマ・エスピー（Trichoderma s
p.)のキチナーゼは、市販のChitinase T-1(朝日工業
(株)製）をMclLvanine緩衝液（0.1Ｍクエン酸水溶液に
0.2Ｍリン酸水素２ナトリウム水溶液を加えpHを5.2に調
整したもの）で50μg/mlの濃度に希釈して以下のアッセ
イに供した。
【００６２】(ii)キチナーゼ阻害活性測定法 バイアル瓶（20ml容）に上記の通り調製したカンジダ・
アルビカンスのキチナーゼ酵素液50μl、100μg/mlの4-
methylumbelliferylβ-D-N、N'、N"triacetyl-chitotri
oside(以下、４MBTCと略す。SIGMA社）水溶液50μl、50
mMビス−トリス緩衝液（pH6.5）75μl、0.1Ｎ酢酸25μl
を加え、37℃にて30分間反応させた。この時ブランクと
しては、酵素液50μlの代わりに50mMビス−トリス緩衝
液（pH6.5）を用いて同様に反応した。反応後、0.5Ｍグ
リシン−水酸化ナトリウム緩衝液（pH10.4）を添加して
全液量を５mlにした後、蛍光光度計（日立製作所(株)製
MPF-4）にて蛍光強度を測定した。この時の励起波長は
350nm、蛍光波長は440nmであった。酵素添加時の蛍光強
度の読み取り値とブランクの読み取り値の差をキチナー
ゼ活性とした。
【００６３】AJI9463A、AJI9463B、AJI9463Cおよびこれ
らの部分加水分解二糖の阻害活性を測定する際には、こ
れらを0.1Ｎ酢酸に溶解し、その溶液25μlを上記反応系
における0.1Ｎ酢酸25μlの代わりに添加した。また、パ
ン酵母およびトリコデルマ・エスピーのキチナーゼに対
する阻害活性を測定する際には、上記反応系における添
加緩衝液を50mMビス−トリス緩衝液（pH6.5）から各々
0.1Ｍクエン酸緩衝液（pH3.0）およびMclLvanine緩衝液
（pH5.2）に変えて測定した。
【００６４】(iii) 測定結果 AJI9463A、AJI9463B、AJI9463Cおよびこれらの部分加水
分解二糖のカンジダ・アルビカンス、パン酵母およびト
リコデルマ・エスピーのキチナーゼに対する酵素阻害活
性（ＩＣ50：μg/ml）は下記の表１に示す通りであっ
た。
【００６５】
【表１】
【００６６】(5) AJI9463A、AJI9463B、AJI9463Cおよび
これらの部分加水分解二糖のカンジダ・アルビカンスの
生育に及ぼす効果 カンジダ・アルビカンス（ATCC10231)をサブロー・デキ
ストロース培地で前培養した。これをAJI9463A、AJI946
3B、AJI9463Cおよびこれらの部分加水分解二糖を各々50
μg/mlの濃度で含む培地および無添加の培地に各々一定
量接種し、その後の培養における経時変化を観測した。
観測は培養開始時、６時間後および９時間後にサンプリ
ングを行い、顕微鏡下にて行った。なお、培養はいずれ
も綿栓付き太試験管中にサブロー・デキストロース培地
を５mlずつ張り込み、37℃、120spmにて行った。
【００６７】その結果、AJI9463A、AJI9463B、AJI9463C
およびこれらの部分加水分解二糖を添加した場合は無添
加の場合に比べ、いずれも６時間後および９時間後の菌
の増殖が若干抑制される傾向が観測された。また、１グ
ループ中の菌数は明らかに増加しており、酵母の出芽後
の菌体の分離が阻害されるという形態異常が観測され
た。この形態異常は培養６時間後において特に顕著に観
測された。
【００６８】(6) AJI9463A、AJI9463B、AJI9463Cおよび
これらの部分加水分解二糖の細胞毒性 ダルベッコ改変ＭＥＭ培地に10％の牛胎児血清を加えた
培地中に、マウス腹水乳ガン細胞ＦＭ３Ａを１×105個
／mlとなるように接種し、これにAJI9463A、AJI9463B、
AJI9463Cおよびこれらの部分加水分解二糖を各々１mg/m
lになるように添加して、37℃で４日間静置培養した。
培養したマウス腹水乳ガン細胞ＦＭ３Ａを顕微鏡で観察
したが生育阻害は全く認められなかった。
【００６９】FRMI1640培地に10％の牛胎児血清を加えた
培地中に、ヒト白血病細胞Ｋ562を１×105個／mlとなる
ように接種し、これにAJI9463A、AJI9463B、AJI9463Cお
よびこれらの部分加水分解二糖を各々１mg/mlになるよ
うに添加して37℃で４日間静置培養した。培養したヒト
白血病細胞Ｋ562を顕微鏡で観察したが生育阻害は全く
認められなかった。
【００７０】
【発明の効果】本発明のアロサミジン化合物AJI9463A、
AJI9463B、AJI9463Cはいずれも病原性真菌のカンジダ・
アルビカンス由来のキチナーゼに対する阻害作用が極め
て強い。従って、薬効の大きな抗真菌剤およびキチナー
ゼ阻害剤を提供することができる。また、これらの化合
物は発酵生産されるところから容易に大量生産すること
ができる。さらに、AJI9463BおよびAJI9463Cは天然に大
量に存在するN-アセチルグルコサミンを構成成分として
いることから合成的に大量生産する上で有利と考えられ
る。一方、化学構造式２の化合物は、いずれも低分子量
の化合物でありながらカンジダ・アルビカンスのキチナ
ーゼに対する阻害作用は極めて強い。そこで薬効が大き
く、しかも工業的に大量生産し易い抗真菌剤およびキチ
ナーゼ阻害剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】AJI9463Aのプロトン核磁気共鳴スペクトルを示
す図である。
【図２】AJI9463Bのプロトン核磁気共鳴スペクトルを示
す図である。
【図３】AJI9463Cのプロトン核磁気共鳴スペクトルを示
す図である。
【図４】AJI9463Cの部分加水分解二糖のプロトン核磁気
共鳴スペクトルを示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/71 (Ｃ１２Ｐ 19/60 Ｃ１２Ｒ 1:465） (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 1/00 - 23/00 C12P 19/00 - 19/64 A01N 43/76 A61K 31/00 - 49/00 A61P 1/00 - 43/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の化学構造式１で表わされるアロサ
    ミジン化合物AJI9463A、AJI9463B、AJI9463C 【化１】 （式中、AJI9463AはＲ1及びＲ2が水素原子でＲ3が水酸
    基であり、AJI9463BはＲ1及びＲ3が水素原子でＲ2水酸
    基であり、AJI9463CはＲ1がメチル基、Ｒ2が水酸基、そ
    してＲ3が水素原子である。）
  2. 【請求項２】 下記の化学構造式２で表わされるアロサ
    ミジン化合物 【化２】 （式中、Ｒ1は水素原子又はメチル基であり、Ｒ1が水素
    原子のときはＲ2又はＲ3の一方が水素原子であり、他方
    が水酸基である。Ｒ1がメチル基のときはＲ2が水酸基で
    Ｒ3が水素原子である。）
  3. 【請求項３】 ストレプトミセス属に属し、請求項１に
    記載の化合物を生産しうる微生物を培養して、培養物か
    ら該化合物を採取することを特徴とする請求項１に記載
    の化合物の製造法
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