WO2009119710A1 - 新規抗生物質sf2876物質、その製造法および医薬組成物 - Google Patents

新規抗生物質sf2876物質、その製造法および医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2009119710A1
WO2009119710A1 PCT/JP2009/056055 JP2009056055W WO2009119710A1 WO 2009119710 A1 WO2009119710 A1 WO 2009119710A1 JP 2009056055 W JP2009056055 W JP 2009056055W WO 2009119710 A1 WO2009119710 A1 WO 2009119710A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
didehydroalanine
substance
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/056055
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
恵子 鈴木
泰宏 刑部
多佳子 奥田
祐二 田端
真 大山
Original Assignee
明治製菓株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 明治製菓株式会社 filed Critical 明治製菓株式会社
Publication of WO2009119710A1 publication Critical patent/WO2009119710A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/185—Heterocyclic compounds containing sulfur atoms as ring hetero atoms in the condensed system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales

Definitions

  • the present invention relates to a novel antibiotic SF2876 substance, a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient, and a method for producing the compound.
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 2 and Non-patent document 3
  • An object of the present invention is to provide a new antibacterial drug having a chemical structure different from that of existing antibacterial drugs and effective against various resistant bacteria in order to overcome the intractability of infectious diseases caused by resistant bacteria.
  • the present inventors have found a novel compound in the culture solution of actinomycetes, and the compound has antibacterial activity based on protein synthesis inhibition.
  • it has been found that it has no cross-resistance with conventional types of drugs and has an excellent antibacterial activity compared to conventionally known compounds, and has established a method for producing the compounds, thereby completing the present invention. .
  • the present invention provides a novel antibiotic SF2876 represented by the following formula (1).
  • the present invention also provides a method for producing the compound of the present invention, which comprises culturing the strain SF2876, which produces the compound of the present invention, and collecting the target compound from the culture solution.
  • this invention provides the pharmaceutical composition containing this invention compound, and provides the antibacterial agent containing this invention compound in detail.
  • the present invention relates to a thiopeptide compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents —OH, —H, ⁇ O, R 2 together with -Cl, -OH, -H, R 1 forms -O-, R 3 is -OH or -H, R 4 represents -CH 3 or -H, R 5 together with didehydroalanine, —NH 2 , or R 2 forms a didehydroalanine ester bond (—NH—C ( ⁇ CH 2 ) CO—NHC ( ⁇ CH 2 ) CO—O—) , Indicate. )
  • the following compounds 2 to 11 are preferred. 2. 2.
  • a compound represented by the following formula (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof A compound represented by the following formula (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 12 A method for producing the compound according to 1, characterized by culturing a microorganism belonging to the genus Actinomycetes Nomurae and capable of producing the compound according to 1, and isolating the compound according to 1 from the culture; 13.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to 13.1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, 14 14.
  • the production method according to 12, wherein the microorganism belonging to the genus Actinomyces Nonomurae is Nonomuraea sp.
  • SF2876 strain (FERM BP-11094) or a mutant thereof, 17. Nonomuraea sp. SF2876 strain (FERM BP-11094) or a mutant thereof characterized by having the ability to produce the compound according to 17.1 It is.
  • novel antibiotic SF2876 of the present invention does not have cross-resistance with conventional types of drugs, and has an excellent antibacterial activity compared to conventionally known compounds, thus preventing or treating bacterial infections It is useful as an active ingredient in pharmaceuticals.
  • R 1 and R 2 are combined to form —O—, R 3 is —OH, R 4 is —CH 3 , and R 5 is didehydroalanine.
  • "SF2876A substance" of the compound is, R 1 is -OH, R 2 is -Cl, R 3 is -OH, R 4 is -CH 3, and "SF2876B substance” compounds wherein R 5 is didecyl hydro alanine, A compound in which R 1 is —OH, R 2 is —OH, R 3 is —OH, R 4 is —CH 3 , and R 5 is didehydroalanine is referred to as “substance SF2876C”, R 1 is —OH, and R 2 is A compound in which -H, R 3 is -OH, R 4 is -H, and R 5 is didehydroalanine is a ⁇ SF2876D substance '', R 1 is -H, R 2 is -OH, R 3
  • suitable salts of the SF2876 substance represented by the formula (1) of the present invention include conventional pharmaceutically acceptable salts, that is, salts with various bases and acid addition salts. More specifically, salts with inorganic bases such as alkali metal salts (for example, sodium salts, potassium salts, cesium salts, etc.), alkaline earth metal salts (for example, calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts, Salts with organic bases such as organic amine salts (for example, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt), inorganic acid Addition salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.), organic carboxylic acid addition salts or organic sulfonic acid addition salts (eg, formate, acetate, trifluoroacetate, maleic acid)
  • the SF2876 substance can be produced by culturing SF2876 substance-producing bacteria belonging to the genus Nonomurae, collecting the SF2876 substance from the culture, and purifying it.
  • Examples of the SF2876 substance-producing bacterium include SF2876 strain belonging to the genus Actinomycetes Nomurae isolated from a soil sample of Kagoshima Prefecture by the present inventors.
  • the bacteriological properties, culture method and purification method of SF2876 substance of this strain are as follows.
  • the SF2876 substance-producing bacterium used in the present invention is not limited to the specific microorganism described in this specification. Any bacteria may be used as the SF2876 substance-producing bacteria as long as it has the ability to produce the SF2876 substance. Examples of microorganisms that can be used include the SF2876 strain, its subcultures, artificial mutants, natural mutants, and genetically modified strains.
  • the bacteriological properties, culture method and purification method of SF2876 substance of this strain are as follows. 1. Taxonomic properties of SF2876 strain Morphological properties, culture properties, physiological properties, chemical taxonomic properties and 16S of SF2876 strain The taxonomic analysis by the analysis of rRNA gene followed the method described in “Classification and identification of actinomycetes” (edited by the Japanese Society for Actinomycetes, published by the Japan Society for Administrative Affairs, 2001).
  • yeast extract / starch agar medium yeast extract 0.2%, starch 1.0%, agar 18 g, purified water 1 L, pH 7.0
  • tyrosine agar medium ISP medium No. 7: glycerin 15 g, L-tyrosine 0.5g, L-asparagine 1g, K 2 HPO 4 0.5g, MgSO 4 ⁇ 7H 2 O 0.5g, NaCl 0.5g, FeSO 4 ⁇ 7H 2 O 0.01g, agar 18g, purified water 1L, pH 7.2
  • ISP medium No. 7 glycerin 15 g, L-tyrosine 0.5g, L-asparagine 1g, K 2 HPO 4 0.5g, MgSO 4 ⁇ 7H 2 O 0.5g, NaCl 0.5g, FeSO 4 ⁇ 7H 2 O 0.01g, agar 18g, purified water 1L, pH 7.2
  • the basic mycelium develops well and branches irregularly, but does not break.
  • the aerial hyphae are thinly grown on starch / inorganic salt agar medium (ISP-4) and glycerin / asparagine agar medium (ISP-5), and about 3 to 4 spore chains are formed on it.
  • the form of the spore chain is linear or helical.
  • the spores are oval and 0.4-0.6 x 0.7-1.0 ⁇ m.
  • the surface is smooth or slightly rough, and no spore sac or motile spore is observed.
  • Yeast extract / starch agar medium Growth is normal and aerial hyphae is hardly observed.
  • the reverse side is a wheat color.
  • Glucose / asparagine agar medium Growth is weak, and the formation of aerial hyphae is hardly observed.
  • the reverse side is a wheat color.
  • Salt tolerance When yeast extract / starch agar medium is used as a basic medium, it grows weakly at a salt concentration of 1.5% and does not grow at 3%.
  • Utilization of carbon source D-glucose, D-xylose, D-fructose, sucrose, D-mannitol, L-rhamnose, L-arabinose and trehalose are often used, and raffinose is weakly utilized. Do not use myo-inositol.
  • the SF2876 strain is considered to belong to the genus Nonomurae, and this strain is designated as Nonomurae SP. sp.) SF2876.
  • this strain is incorporated into the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology patent biological deposit center (1st, 1st, 1st, 1st East, Tsukuba City, Ibaraki, Japan 305-8586), January 29, 2008. Deposited domestically as deposit number FERM P-21494 on the date and transferred to international deposit (international deposit number FERM BP-11094) from February 12, 2009.
  • SF2876 substance-producing bacteria such as the SF2876 strain are cultured in a nutrient medium containing an appropriate carbon source and nitrogen source.
  • the medium used may be either a natural medium or a synthetic medium.
  • the carbon source carbohydrates such as glucose, fructose, sucrose, molasses, starch or starch hydrolyzate, or organic acids such as propionic acid are used.
  • the nitrogen source usually peptone, meat extract, yeast extract, corn steep liquor, oatmeal, wheat germ, casein hydrolyzate, soybean meal or soybean meal hydrolyzate are used, but ammonium, ammonium sulfate, ammonium nitrate or phosphorus Inorganic nitrogen compounds such as ammonium acid, or organic nitrogen compounds such as urea or amino acids are also effective.
  • these carbon sources and nitrogen sources can be used in combination.
  • potassium phosphate, potassium phosphate, magnesium phosphate, magnesium sulfate, sodium chloride, ferrous sulfate, manganese sulfate, copper sulfate, calcium carbonate, or other inorganic salts to the medium. May be.
  • a culture medium foams, liquid paraffin, animal oil, vegetable oil, mineral oil, or silicon can be added.
  • the SF2876 substance-producing bacteria are cultured under aerobic conditions such as shaking culture or deep aeration stirring culture.
  • the culture temperature can be appropriately changed within the range in which the SF2876 substance-producing bacterium produces the target substance, but preferably 25 to 37 ° C.
  • the culture time is usually 1 to 14 days.
  • the concentrate was extracted with ethyl acetate or n-butanol, the extract was concentrated under reduced pressure, and the resulting concentrate was dissolved in methanol.
  • the SF2876 substance of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an antibacterial activity as shown in Test Examples, and a pharmaceutical composition containing the SF2876 substance as an active ingredient can be used for animals including humans. It is useful to administer as an antibacterial agent.
  • the target bacteria when the SF2876 substance is used as an antibacterial agent is not particularly limited as long as the SF2876 substance shows an antibacterial activity, but exhibits an excellent antibacterial activity particularly against gram-positive bacteria.
  • the medicament of the present invention one or two or more substances selected from the group consisting of the SF2876 substance and pharmaceutically acceptable salts thereof may be used by themselves. It is desirable to produce and administer a pharmaceutical composition comprising one or more of the above substances and one or more pharmaceutically acceptable single substances.
  • the medicament of the present invention can be administered orally or by a parenteral administration route such as rectal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal, transmucosal, inhalation, nasal drop, ear nose and the like.
  • the pharmaceutically acceptable simple substance used for the production of the pharmaceutical composition an inorganic or organic pharmaceutically acceptable simple substance can be used.
  • the pharmaceutical composition is preferably formulated in the form of a solid, semi-solid or liquid as an oral administration agent or a parenteral administration agent such as an external preparation, an injection, or a suppository.
  • solid preparations for rectal administration include suppositories containing the active ingredient of the present invention and a pharmaceutically acceptable simple substance and produced by a usual method.
  • solid or liquid preparations can be prepared.
  • solid preparations include tablets, dragees, pills, soft / hard capsules, powders, fine granules, powders, and granules.
  • the SF2876 and a pharmaceutically acceptable salt thereof are mixed with a pharmaceutically acceptable carrier such as sodium bicarbonate, calcium carbonate, potato starch, sucrose, mannitol, It can be mixed with carboxymethylcellulose or the like.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as sodium bicarbonate, calcium carbonate, potato starch, sucrose, mannitol
  • carboxymethylcellulose or the like a pharmaceutically acceptable carrier
  • the operation for formulation can be carried out by a conventional method.
  • additives for formulation other than the above simple substance for example, a lubricant such as calcium stearate and magnesium stearate may be added to the formulation. Good.
  • an enteric film such as cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, polyvinyl alcohol phthalate, styrene maleic anhydride copolymer, or methacrylic acid, methyl methacrylate copolymer is applied to the solid preparation as described above. It can also be made into an enteric preparation. Solid preparations such as powders and granules can also be wrapped in enteric capsules.
  • Liquid preparations for oral administration include, for example, emulsions, solutions, suspensions, pellets, syrups or elixirs. These preparations contain SF2876, which is the active ingredient of the medicament of the present invention, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable simple substances such as water or liquid paraffin.
  • SF2876 which is the active ingredient of the medicament of the present invention
  • pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutically acceptable simple substances such as water or liquid paraffin.
  • an oily base such as coconut oil, fractionated coconut oil, soybean oil, corn oil and the like can also be contained.
  • a pharmaceutically acceptable carrier a commonly used adjuvant, fragrance, stabilizer, preservative and the like may be contained as necessary.
  • Liquid formulations may also be enclosed in capsules made of a substance that can be absorbed in the body, such as gelatin.
  • the preparations for parenteral administration include injections, drops, infusions, ointments, lotions, tonics, sprays, suspensions, oils, emulsifiers, suppositories, transdermal absorption agents, transmucosal absorption agents, inhalants, eye drops Nasal drops, ear drops, inhalants and the like, and are administered as a sterile aqueous or non-aqueous liquid, suspension or emulsifier.
  • suspensions or emulsifiers for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil or soybean oil, injectable organic acid esters such as ethyl oleate are pharmaceutically acceptable.
  • Such formulations may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents.
  • adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizing agents.
  • These solutions, suspensions, and emulsifiers can be sterilized by appropriately performing treatments such as filtration through a bacteria retaining filter, heating, blending of a bactericide, or ultraviolet irradiation.
  • a sterile solid preparation containing the active ingredient can be produced and dissolved in sterile water or a sterile solvent for injection just before use.
  • water is added to a uniform solution of vegetable oil such as soybean oil and phospholipid such as lecithin and active ingredients, for example, a pressure jet homogenizer. Fat emulsions homogenized by a homogenizer such as an ultrasonic homogenizer can also be used as injections.
  • Examples of the dosage form for transdermal administration include ointments and creams. These are produced by conventional methods.
  • surfactants in order to formulate the active ingredient of the present invention, surfactants, penalizing agents, coloring agents, fragrances, preservatives, stabilizers, buffering agents, suspending agents, isotonic agents, and other are commonly used. Can be used as appropriate.
  • the dose of the medicament of the present invention can be appropriately selected depending on the type of disease, administration method, patient age and symptoms, treatment time, etc. 0.01 to 100 mg / kg (body weight) can be administered as the amount of the above active ingredient, and 0.01 to 100 mg / kg (body weight) in the case of intramuscular administration, and 0.05 to 500 mg / kg (in the case of oral administration). Body weight). However, the dose is not limited to the above amount and can be appropriately increased or decreased.
  • the medicament of the present invention can be administered once to several times a day or every several days.
  • Example 1 100 seed medium adjusted to pH 7.0 with 6 N sodium hydroxide, containing 1.0% glucose, 2.0% soluble starch, 0.3% yeast extract, 0.5% polypeptone, 0.6% wheat germ, 0.2% soybean meal and 0.2% calcium carbonate 20 mL each was dispensed into 8 mL Erlenmeyer flasks and sterilized at 120 ° C. for 20 minutes.
  • SF2876 strain (FERM BP-11094) in agar plate culture was inoculated one by one, and shake-cultured at 28 ° C. for 3 days to obtain a seed culture solution.
  • acetone was added to the obtained culture (16.0 L) and stirred, and then the cells were filtered. From the obtained filtrate, acetone was distilled off under reduced pressure to obtain a concentrated solution (8.0 L). The concentrate was adjusted to pH 2 with hydrochloric acid, and the active component was extracted with ethyl acetate (8.0 L), and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily substance (2.43 kg).
  • silica gel column Silicon gel 60 (spherical) (neutral), manufactured by Nacalai Tesque, 100 g
  • hexane 10% acetone-hexane, 50% acetone-hexane, 60% acetone-hexane, 80% acetone-hexane, acetone, 10% methanol-chloroform, 20% methanol-chloroform, 30% methanol-chloroform, 40% methanol-chloroform, 60% methanol-chloroform, and methanol were developed in 300 mL each as a solvent.
  • the obtained oily substance was placed on top of Sephadex LH-20 column chromatography (Amersham Biosciences AB, 450 mL), developed with methanol-acetone (10: 1), and the active fraction was concentrated to dryness. 486 mg of solid oil was obtained. 25 mg of the resulting oily substance was subjected to ODS-HPLC (Cosmocil 5C18-AR-II, ⁇ 20 mm x x 250 mm, manufactured by Nacalai Tesque), with a flow rate of 49% acetonitrile-0.01% aqueous trifluoroacetic acid as a developing solvent.
  • ODS-HPLC Cosmocil 5C18-AR-II, ⁇ 20 mm x x 250 mm, manufactured by Nacalai Tesque
  • the active substance peak was collected under conditions of 10 mL / min and a detection wavelength of 210 nm, and 7.2 mg of the present compound SF2876B was isolated.
  • the activity was confirmed by inhibiting the growth of Staphylococcus aureus.
  • purification was performed using the similarity to the ultraviolet absorption spectrum of the SF2876B substance as an index.
  • Example 2 100 seed medium adjusted to pH 7.0 with 6 N sodium hydroxide, containing 1.0% glucose, 2.0% soluble starch, 0.3% yeast extract, 0.5% polypeptone, 0.6% wheat germ, 0.2% soybean meal and 0.2% calcium carbonate 20 mL each was dispensed into 3 mL Erlenmeyer flasks and sterilized at 120 ° C. for 20 minutes.
  • SF2876 strain (FERM BP-11094) in agar plate culture was inoculated one by one, and shake cultured at 28 ° C. for 3 days to obtain a primary seed culture solution.
  • a 2 L Erlenmeyer flask containing 500 mL of seed medium was sterilized at 120 ° C.
  • 4% of a filter aid was added to 610 L of the culture broth, followed by filtration using a filter press machine. 610 L of methanol was added to the remaining 123 kg of cells, stirred for 4 hours, and allowed to stand overnight to obtain 570 L of methanol extract using BaSKet. The resulting methanol extract was concentrated to 150 L using a pan-type concentrator while adding 40 L of ion-exchanged water on the way. 50% sulfuric acid 200 The pH was adjusted to 3.0 with mL, 70 L of ethyl acetate was added, and the mixture was stirred and allowed to stand overnight.
  • the ethyl acetate layer was separated, sodium sulfate was added and the ethyl acetate extract was dehydrated, and then sodium sulfate was separated and discarded.
  • the remaining ethyl acetate extract was concentrated using a 50 L QVF concentrator, and silica gel C200 (Wako Pure Chemical Industries, 640 g) was added on the way, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained silica gel mixture was dried at 40 ° C. for 17 hours and placed on top of a silica gel column C200 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 4.0 L).
  • Hexane, 20% acetone-hexane, 40% acetone-hexane, 60% acetone-hexane, and acetone were developed as 20 L each, and the acetone fraction was concentrated to dryness to obtain 45.0 g of a dried product.
  • Fraction 4-methanol soluble part 133.0 mg was subjected to ODS-HPLC (Inertosyl ODS-2, ⁇ 20 mm x 250 mm, manufactured by GL Sciences Inc.), flow rate 10 using 35% acetonitrile-0.01% trifluoroacetic acid aqueous solution as developing solvent
  • the target component was concentrated to dryness under the conditions of mL / min and a detection wavelength of 210 nm, to obtain 20.6 mg of SF2876C.
  • Fraction 1 33.4 mg and fraction 3: 52.8 mg were subjected to ODS-HPLC (Inertsil ODS-2, ⁇ 20 mm x x 250 mm, GL Sciences) and flow rate using 50% acetonitrile-0.01% trifluoroacetic acid aqueous solution as developing solvent
  • the target component was concentrated to dryness under conditions of 10 mL / min and a detection wavelength of 210 nm to obtain SF2876D 4.7 mg, SF2876E 4.5 mg, and SF2876G 4.8 mg.
  • Test Example 1 The antibacterial activity of SF2876 substance was measured as the minimum inhibitory concentration (MIC) by the agar plate dilution method. Cation-adjusted Muller-Hinton agar medium containing SF2876 substance (Difco, indicated as CAMHB in the table) or 2.5% horse hemolyzed blood so that the test bacteria cultured overnight in growth medium are 5 x 10 4 CFU / well. The inoculated Muller-Hinton agar medium (labeled as + LHB in the table) was inoculated and cultured at 37 ° C. for 18-20 hours. The results are shown in Table 1.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

　新規抗菌剤ならびにその製造法を提供することを課題とする。 　ノノムラエ属に属する放線菌より得られる、新規なチオペプチド化合物、すなわち下記式（１）またはその製薬学的に許容される塩、および該化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物、ならびにその製造法を提供する。

Description

新規抗生物質SF2876物質、その製造法および医薬組成物
　本発明は、新規抗生物質SF2876物質、該化合物を有効成分として含有する医薬組成物、及び、該化合物の製造方法に関する。
　従来、細菌感染症の予防および治療には各種ベータラクタム抗生物質、アミノ配糖体、マクロライド、グリコペプチド、キノロンなどが使われてきたが、最近これらの抗生物質に耐性を示す感染菌が増加しており、従来のタイプとは異なる抗生物質が渇望されている。
　タンパク質合成阻害作用を有する抗菌剤としては、マクロライド系抗菌剤、アミノグリコシド系、リネゾリドなどが使用されている。チオペプチド系抗菌剤もタンパク合成を特異的に阻害することが知られており、GE2270類、アミチアマイシン（amithiamycin）類、GE37468A等が報告されている（非特許文献１、非特許文献２および非特許文献３）。
J．Aｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９９１，４４，ｐ．６９３－７０１ J．Aｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９９４，４７，ｐ．６６８－６７４ J．Aｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９９５，４８，ｐ．７８０－７８６
　本発明の目的は、耐性菌による感染症の難治性を克服するために、既存の抗菌薬とは異なる化学構造を有し、種々の耐性菌に有効な新しい抗菌薬を提供することにある。
　本発明者らは、上記のような特性を有する抗生物質を見出すべく鋭意探索研究を行った結果、放線菌の培養液中に新規化合物を見出し、該化合物がタンパク合成阻害に基づく抗菌活性を有し、従来のタイプの薬剤とは交差耐性がなく、かつ、従来知られていた化合物と比べて優れた抗菌活性を有することを見出すと共に、該化合物の製造方法を確立し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は下記式（１）であらわされる新規抗生物質SF2876物質を提供するものである。また、本発明は本発明化合物を生産する菌、SF2876株を培養し、その培養液から目的化合物を採取することを特徴とする本発明化合物の製造法を提供するものである。さらに本発明は、本発明化合物を含有する医薬組成物を提供するものであり、詳しくは本発明化合物を含有する抗菌剤を提供するものである。
　すなわち、本発明は、
１．下記式（１）で表されるチオペプチド化合物またはその製薬学的に許容される塩に関するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、R1は-OH、-H、＝Oを、
R2は-Cl、-OH、-H、R1と一緒になって-O-を形成、
R3は-OHまたは-Hを、
R4は-CH3または-Hを、
R5はジデヒドロアラニン、-NH2、またはR2と一緒になってジデヒドロアラニンエステル結合（-NH-C(=CH2)CO-NHC(=CH2)CO-O-）を形成する、を示す。）
　好ましくは以下の化合物２～１１である。
２．R1およびR2が一緒になって-O-を、R3が-OH、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
３．R1が-OH、R2が-Cl、R3が-OH、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
４．R1が-OH、R2が-OH、R3が-OH、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
５．R1が-OH、R2が-H、R3が-OH、R4が-H、且つR5がジデヒドロアラニンである１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
６．R1が-H、R2が-OH、R3が-OH、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
７．R1が-OH、R2が-H、R3が-OH、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
８．R1が=O、R2が-H、R3が-OH、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
９．R1が-H、R2が-H、R3が-H、R4が-CH3、且つR5が-NH2である１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
１０．R1が-H、R2が-H、R3が-H、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
１１．下記式（２）であらわされる化合物またはその製薬学的に許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　本発明の別の態様としては、
１２．放線菌ノノムラエ属に属し、１記載の化合物を生産する能力を有する微生物を培養し、その培養物から１記載の化合物を単離することを特徴とする、１記載の化合物の製造法、
１３．１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を、有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、
１４．製薬学上許容しうる担体とともに含んでなる１３記載の医薬組成物、
１５．抗菌剤である１３または１４記載の医薬組成物、
１６．放線菌ノノムラエ属に属する微生物が、Nonomuraea sp. SF2876株（FERM BP-11094）又はその変異株である１２記載の製造法、
１７．１記載の化合物を生産する能力を有することを特徴とするNonomuraea sp.SF2876株（FERM BP-11094）又はその変異株、
である。
　本発明の新規抗生物質SF2876物質は、従来のタイプの薬剤とは交差耐性がなく、かつ、従来知られていた化合物と比べて優れた抗菌活性を有しており、細菌感染症の予防もしくは治療のための医薬品の有効成分として有用である。
　本発明の式（１）であらわされる化合物において、R1およびR2が一緒になって-O-を形成し、R3が-OH、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである化合物を「SF2876A物質」、R1が-OH、R2が-Cl、R3が-OH、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである化合物を「SF2876B物質」、R1が-OH、R2が-OH、R3が-OH、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである化合物を「SF2876C物質」、R1が-OH、R2が-H、R3が-OH、R4が-H、且つR5がジデヒドロアラニンである化合物を「SF2876D物質」、R1が-H、R2が-OH、R3が-OH、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである化合物を「SF2876E物質」、R1が-OH、R2が-H、R3が-OH、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである化合物を「SF2876F物質」、R1が=O、R2が-H、R3が-OH、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである化合物を「SF2876G物質」、R1が-H、R2が-H、R3が-H、R4が-CH3、且つR5が-NH2である化合物を「SF2876H物質」、R1が-H、R2が-H、R3が-H、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである化合物を「SF2876I物質」、式（2）であらわされる化合物を「SF2876J物質」と命名した（以下、本明細書の説明においてこの命名に従う）。
　本発明の式（１）であらわされるSF2876物質の好適な塩類は、慣用の製薬学的に許容される塩すなわち各種塩基との塩ならびに酸付加塩を挙げることができる。より具体的には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩のような無機塩基との塩、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N，N’－ジベンジルエチレンジアミン塩等）のような有機塩基との塩、無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、有機カルボン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等）、塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩（例えば、アルギニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）等が挙げられる。
　SF2876物質は、ノノムラエ属に属するSF2876物質生産菌を培養し、その培養液からSF2876物質を採取し、精製することによって製造することができる。SF2876物質生産菌として、例えば本発明者らが鹿児島県の土壌試料から分離した放線菌ノノムラエ属に属するSF2876株が挙げられる。本菌株の菌学的性状、培養法並びにSF2876物質の精製法は以下のとおりである。
　なお、本発明で用いられるSF2876物質生産菌は、本明細書に記載の特定の微生物に限定されるものではない。SF2876物質を生産する能力を有している菌であれば、SF2876物質生産菌としていずれを用いてもよい。使用できる微生物の例として、SF2876株、その継代培養物、人工変異株、自然変異株あるいは遺伝子組換え株などが挙げられる。
　本菌株の菌学的性状、培養法並びにSF2876物質の精製法は以下の通りである。
１．SF2876株の分類学的性質
　SF2876株の形態的性質、培養的性質、生理学的性質、化学分類学的性質および16S
rRNA遺伝子の解析による分類学的解析は、「放線菌の分類と同定」（日本放線菌学会編、日本学会事務センター刊、2001年）に記載された方法に従った。
(a)　形態的性質
　SF2876株を酵母エキス・でんぷん寒天培地（酵母エキス0.2％、でんぷん1.0％、寒天18 g、精製水1Ｌ、pH 7.0）およびチロシン寒天培地（ISP medium No.7：グリセリン15ｇ、L-チロシン0.5g、L-アスパラギン1g、K2HPO40.5g、MgSO4・7H2O 0.5g、NaCl 0.5g、FeSO4・7H2O 0.01g、寒天18ｇ、精製水1L、pH 7.2）で28℃、14日間培養し、光学顕微鏡並びに走査型電子顕微鏡で観察した。基生菌糸はよく発達し、不規則に分岐するが、分断はしない。気菌糸はスターチ・無機塩寒天培地（ISP-4）、グリセリン・アスパラギン寒天培地（ISP-5）で薄く着生し、その上に3～4個程度の胞子連鎖を着生する。胞子連鎖の形態は直線的あるいは螺旋状である。胞子は楕円形で0.4～0.6 x 0.7～1.0 μm。表面は平滑又はやや粗面状で、胞子嚢や運動性胞子は観察されない。
(b)　培養的性質
　28℃で14日間培養後のSF2856株の生育、気菌糸の着生状態ならびに色、コロニーの裏面の色は以下の通りである。なお、可溶性色素は全ての培地で認められなかった。色の表示はColor Harmony Manual（Container Corporation
of America, 1958）に従った。
（１）イースト・麦芽寒天培地（ISP-2）：生育は良好で、気菌糸の着生はほとんど認められない。裏面は淡黄色を呈する。
（２）オートミール寒天培地（ISP-3）：生育は良好で、気菌糸の着生はほとんど認められない。裏面は黄土色を呈する。
（３）スターチ・無機塩寒天培地（ISP-4）：生育は良好で、気菌糸の着生は僅かで淡黄色である。裏面は黄土色を呈する。
（４）グリセリン・アスパラギン寒天培地（ISP-5）：生育は良好で、気菌糸の着生は僅かで象牙色である。裏面は淡黄色を呈する。
（５）ペプトン・イースト・鉄寒天培地（ISP-6）：生育は普通で、気菌糸の着生はほとんど認められない。裏面は黄土色を呈する。
（６）チロシン寒天培地（ISP-7）：生育は普通で、気菌糸の着生は僅かで淡桃色である。裏面は黄土色を呈する。
（７）酵母エキス・でんぷん寒天培地：生育は普通で、気菌糸の着生はほとんど認められない。裏面は小麦色を呈する。
（８）グルコース・アスパラギン寒天培地：生育は弱く、気菌糸の着生はほとんど認められない。裏面は小麦色を呈する。
(c)　生理学的性質
（１）メラニン様色素の生成：ペプトン・イースト・鉄寒天培地（ISP-6）およびチロシン寒天培地（ISP-7）でメラニン様色素を生成しない。
（２）ゼラチンの液化：ゼラチンを液化しない。
（３）ミルクの凝固・ペプトン化：スキムミルクを凝固、ペプトン化しない。
（４）スターチの加水分解：スターチを弱く加水分解する。
（５）硝酸塩の還元：硝酸塩を還元しない。
（６）生育温度範囲：15℃および42℃で弱く生育し、28℃～37℃で良好に生育する。生育至適温度は28℃近辺である。
（７）耐塩性：酵母エキス・でんぷん寒天培地を基礎培地とした場合、食塩濃度1.5％で弱く生育し、3％で生育しない。
（８）炭素源の利用：D-グルコース、D-キシロース、D-フルクトース、シュクロース、D-マンニトール、L-ラムノース、L-アラビノースおよびトレハロースを良く利用し、ラフィノースは弱く利用する。myo-イノシトールは利用しない。
(d)　化学分類学的性質
　細胞壁には、メソ・ジアミノピメリン酸が確認され、また全菌体の加水分解物中には、マジュロースとリボースが検出されたことからルシェバリエの分類によるB型と分類された。リン脂質組成はPIV型で、主要なメナキノンは、MK-9（H4）およびMK-9（H6）が大半を占めた。菌体脂肪酸はiso-C16:0が23%と最も多く、次いで iso又はanteisoのC18:1および2OH-C16:0の分枝脂肪酸、2-ヒドロキシ酸が主体であった。
　これらの形態的性質と化学分類学的性質から、SF2876株はノノムラエ（Nonomuraea）属に所属することが強く示唆された。
(e)　16S rRNA遺伝子解析
　SF2876株の16S rRNA遺伝子の部分塩基配列（569bp）を解読しデータベース検索を行った結果、Nonomuraea spiralis
(DQ491195)およびNonomuraea rubescens (AY039255)との相同性が共に99%と最も高く、ノノムラエ（Nonomuraea）属のクラスターに含まれた。
　以上のことから、SF2876株はノノムラエ属に所属する菌株と考えられ、本菌株をノノムラエ　エスピー（Nonomuraea
sp.）SF2876と呼称することとした。なお、本菌株は、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター（〒３０５－８５６６日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１中央第６）に、平成20年(2008年)1月29日付けで受託番号FERM P-21494として国内寄託され、平成21年（2009年）2月12日から国際寄託（国際受託番号FERM BP-11094）に移管されている。
２．SF2876物質生産菌の培養
　本発明の方法では、SF2876物質生産菌、例えばSF2876株を適当な炭素源および窒素源を含む栄養培地で培養する。使用される培地は天然培地又は合成培地のいずれでもよい。炭素源としては、グルコース、フラクトース、シュクロース、糖蜜、でんぷん又はでんぷん加水分解物などの炭水化物あるいはプロピオン酸などの有機酸類が用いられる。一方、窒素源としては、通常ペプトン、肉エキス、酵母エキス、コーンスチープリカー、オートミール、小麦胚芽、カゼイン加水分解物、大豆粕又は大豆粕加水分解物を使用するが、アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム又はリン酸アンモニウムなどの無機窒素化合物、あるいは尿素又はアミノ酸などの有機窒素化合物も有効である。なおこれらの炭素源及び窒素源はそれぞれ併用することができる。
　必要ある場合には、リン酸第一カリウム、リン酸第二カリウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、硫酸第一鉄、硫酸マンガン、硫酸銅、炭酸カルシウム又はその他の無機塩類を培地に添加してもよい。また、培地が発泡する場合には、液体パラフィン、動物油、植物油、鉱物油又はシリコンなどを添加することができる。
　SF2876物質生産菌の培養は、振盪培養又は深部通気撹拌培養などにより好気的条件下で行う。培養温度は、SF2876物質生産菌が目的物質を生産する範囲内で適宜変更し得るが、好ましくは25～37℃がよい。培養時間は通常1～14日間である。
３．SF2876物質の採取と精製
　微生物培養液からの本発明のSF2876物質の採取及び精製にあたっては、その性状を利用した通常の分離手段、例えば溶媒抽出法、イオン交換樹脂報、吸着または分配クロマト法、ゲル濾過法、透析法、沈殿法などを適宜組み合わせて単離および精製することが可能である。
　具体的には、前記抽出液の有機溶剤を留去して濃縮した後、この濃縮液を酢酸エチルまたはn-ブタノールにより抽出し、この抽出液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物をメタノール／クロロホルム、アセトン／ヘキサン、酢酸エチル／ヘキサン、メタノール／水、またはアセトニトリル／水などの溶剤系で繰り返しシリカゲルクロマトグラフィー（例えばワコーゲルC-300、和光純薬社製）、またはODSクロマトグラフィー（例えばイナートシルODS-2、ジーエルサイエンス社製）等を行う方法などが挙げられる。また、必要に応じて、セファデックスLH-20（アマシャム・バイオサイエンス・AB社製）等のゲル濾過カラムクロマトグラフィーを用いてメタノール、水などで溶出する方法により、単離および精製することができる。
　本発明のSF2876物質またはその製薬学的に許容される塩は、試験例に示すように抗菌活性を有しており、SF2876物質を有効成分として含有する医薬組成物は、ヒトを含む動物に医薬、好ましくは抗菌薬として投与することが有用である。抗菌薬としてSF2876物質を使用する場合に対象となる菌は、SF2876物質が抗菌活性を示す菌であれば特に限定されるものではないが、特にグラム陽性菌に優れた抗菌活性を示す。
　本発明の医薬としては、上記SF2876物質ならびに製薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選ばれる1種あるいは2種以上の物質をそれ自体で用いてもよいが、通常は、有効成分である上記物質の1種または2種以上と薬学的に許容される単体の1種または2種以上とを含む医薬組成物を製造して投与することが望ましい。本発明の医薬は、経口的に、または直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経粘膜、吸入、点鼻、耳鼻などの非経口的な投与経路で投与することができる。
　本発明の医薬の製造方法および投与方法については、従来公知の種々の方法が適用できる。上記医薬組成物の製造に用いる薬学的に許容される単体としては、無機または有機の製薬学的に許容される単体を用いることができる。上記医薬組成物は、固体、半固体または液体の形で、経口投与剤あるいは外用剤、注射剤、座剤等の非経口投与剤として製剤化されることが好ましい。また、直腸内投与のための固形製剤には、本発明の有効成分と製薬学的に許容される単体を含み、通常の方法により製造された座剤が含まれる。
　経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製剤を調整することができる。固形製剤としては、例えば錠剤、糖衣錠、丸剤、軟・硬カプセル剤、散剤、細粒剤、粉剤あるいは顆粒剤が挙げられる。このような固形製剤においては、例えば、上記SF2876ならびに製薬学的に許容されるその塩を、製薬学的に許容される担体、例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、バレイショでんぷん、ショ糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロース等と混合することができる。製剤化のための操作は定法によって行うことができるが、その際、上記単体以外の製剤化のための添加剤、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を製剤に配合してもよい。
　また、上記のような固形製剤に、例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、スチレン無水マレイン酸共重合体、あるいはメタクリル酸、メタクリル酸メチル共重合体のような腸溶性皮膜を施して腸溶性製剤とすることもできる。散剤、顆粒剤等の固形製剤は、腸溶性カプセルで包むこともできる。
　経口投与のための液体製剤は、例えば、乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、ペレット剤、シロップ剤あるいはエリキシル剤を含む。これらの製剤は、本発明の医薬の有効成分である上記SF2876ならびに製薬学的に許容されるその塩とともに、一般的に用いられる製薬学的に許容される単体、例えば、水あるいは流動パラフィンなどを含むが、これら以外の担体成分として、ココナッツ油、分画ココナッツ油、大豆油、とうもろこし油などの油性基剤を含有することもできる。製薬学的に許容される担体として、必要に応じて、通常用いられる補助剤、芳香剤、安定化剤、あるいは防腐剤などを含有してもよい。また、液体製剤は、ゼラチンのような体内で吸収されうる物質で作られたカプセルに封入してもよい。
　非経口投与の製剤としては、注射剤、点滴剤、輸液、軟膏、ローション、トニック、スプレー、懸濁剤、油剤、乳化剤、座剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤などが挙げられ、無菌の水性あるいは非水性液剤、懸濁液または乳化剤として投与される。
　非水性の溶液剤、懸濁剤または乳化剤においては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油または大豆油のような植物油、オレイン酸エチルのような注射しうる有機酸エステルを製薬学的に許容される担体として用いることができる。このような製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤のような補助剤を含むこともできる。これらの溶液剤、懸濁剤および乳化剤は、例えば、バクテリア保留フィルターを通す濾過、過熱、殺菌剤の配合あるいは紫外線照射などの処理を適宜行うことによって無菌化できる。また、有効成分を含有する無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌の注射用溶剤に溶解して使用することもできる。また、大豆油などの植物油とレシチンなどのリン脂質および有効成分の均一溶液に水を加え、例えば、加圧噴射ホモジナイザー。超音波ホモジナイザー等のホモジナイザーにより均質化を行った脂肪乳剤なども注射剤として使用できる。
　経皮投与の剤形としては、例えば、軟膏剤、クリーム剤などが挙げられる。これらは、通常の方法により製造される。上記の他、本発明の有効成分を製剤化するには、界面活性剤、賦刑剤、着色料、美香料、保存剤、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張剤、その他常用される添加剤を適宜使用することができる。
　本発明の医薬の投与量は、疾病の種類、投与方法、患者の年齢や症状、処理時間などにより適宜選択することが可能であるが、ヒトに静脈投与する場合には成人一人当たり一日に上記有効成分の量として0.01～100mg/kg（体重）を投与することができ、筋肉投与の場合には同じく0.01～100mg/kg（体重）、経口投与の場合には同じく0.05～500mg/kg（体重）を投与することができる。もっとも、投与量は上記の量に限定されることはなく適宜増減可能である。本発明の医薬は一日一回ないし数回、あるいは数日おきに投与することができる。
　以下に本発明の実施例および試験例を示すが、本発明はこれに限定されるものでなく、ここに示されなかった変法あるいは修飾手段のすべてを包括する。
実施例１
　グルコース1.0％、可溶性でんぷん2.0％、酵母エキス0.3％、ポリペプトン0.5％、小麦胚芽0.6％、大豆粕0.2％および炭酸カルシウム0.2％を含み、6 N水酸化ナトリウムでpH 7.0に調整したシード培地を100 mL容エレンマイヤーフラスコ8本に20 mLずつ分注し、120℃で20分間滅菌した。これに寒天平板培養のSF2876株（FERM BP-11094）を一白金耳ずつ植菌し、28℃で3日間振盪培養してシード培養液とした。
　一方、グルコース2.0％、スターチ1.0％、大豆粕1.5％、小麦胚芽0.8％、ポリペプトン0.1％、NaCl
0.1％、炭酸カルシウム0.2％、および微量金属類0.05％を含み、6 N水酸化ナトリウムでpH 7.2に調整した生産用培地を500 mL容エレンマイヤーフラスコ100本に80 mLずつ分注し、120℃で20分間滅菌した。この生産培地に前記のシード培養液を2%ずつ植菌し、28℃で5日間、攪拌200 rpmで培養した。
　得られた培養物（16.0 L）に等量のアセトンを加えて撹拌後、菌体を濾過した。得られたろ液から、減圧下、アセトンを留去して濃縮液(8.0 L)を得た。この濃縮液を塩酸でpH2に調整後、酢酸エチル(8.0 L)で活性成分を抽出し、減圧下溶媒を留去して油状物質(2.43 g)を得た。この油状物質をシリカゲルカラム(シリカゲル60(球状)(中性)、ナカライテスク社製、100 g)の上部に乗せ、ヘキサン、10%アセトン－ヘキサン、50%アセトン－ヘキサン、60%アセトン－ヘキサン、80%アセトン－ヘキサン、アセトン、10%メタノール－クロロホルム、20%メタノール－クロロホルム、30%メタノール－クロロホルム、40%メタノール－クロロホルム、60%メタノール－クロロホルム、メタノールを各300 mLずつ溶媒として展開させた。これらの展開溶媒のうち、80%アセトン－ヘキサン、アセトン、10%メタノール－クロロホルム、20%メタノール－クロロホルム、30%メタノール－クロロホルムの画分をあわせたものを濃縮乾固し、油状物質978 mgを得た。
　得られた油状物質をセファデックスLH-20カラムクロマトグラフィー(アマシャム・バイオサイエンス・AB社製、450 mL)の上部に乗せ、メタノール－アセトン(10：1)で展開し、活性画分を濃縮乾固し油状物質486 mgを得た。得られた油状物質のうち25 mgをODS-HPLC(コスモシル5C18-AR-II、φ20 mm x 250 mm、ナカライテスク社製)に供し、49%アセトニトリル－0.01%トリフルオロ酢酸水溶液を展開溶媒として流速10 mL/min、検出波長210 nmの条件下、活性物質のピークを分取し、本発明化合物SF2876B 7.2 mgを単離した。なお、本実施例において、活性の確認は、黄色ブドウ球菌に対する増殖抑制により行った。以下に示す実施例２では、SF2876B物質の示す紫外線吸収スペクトルとの類似性を指標に、精製を行った。
実施例２
　グルコース1.0％、可溶性でんぷん2.0％、酵母エキス0.3％、ポリペプトン0.5％、小麦胚芽0.6％、大豆粕0.2％および炭酸カルシウム0.2％を含み、6 N水酸化ナトリウムでpH 7.0に調整したシード培地を100 mL容エレンマイヤーフラスコ3本に20 mLずつ分注し、120℃で20分間滅菌した。これに寒天平板培養のSF2876株（FERM BP-11094）を一白金耳ずつ植菌し、28℃で3日間振盪培養して1次シード培養液とした。次いでシード培地500 mLを分注した2 L容三角フラスコを120℃で20分間滅菌し、前記1次シード10 mLを植菌し、28℃で3日間振盪培養して2次シード培養液とした。さらにシード培地50 Lを調製し、殺菌した100 L容ジャーファーメンターに前記2次シードを2％の割合で植菌し、28℃で2日、通気攪拌培養してこれを3次シード培養液とした。
　一方、グルコース2.0％、スターチ1.0％、大豆粕1.5％、小麦胚芽0.8％、ポリペプトン0.1％、NaCl
0.1％、炭酸カルシウム0.2％、および微量金属類0.05％を含み、6 N水酸化ナトリウムでpH 7.2に調整した生産用培地350Ｌ分を仕込み殺菌した600Ｌ容培養タンク2基に、前記の3次シード培養液7Ｌを各々植菌し、28℃で4日間通気攪拌（100-330
rpm ）培養した。
　培養液610 Lにろ過助剤4％を添加し、フィルタープレス機を用いてろ過した。残った菌体123 kgにメタノール610 Lを加え、4時間撹拌後、一晩静置し、BaSKetを用いてメタノール抽出液570 Lを得た。得られたメタノール抽出液に、途中イオン交換水40 Lを加えながらパン型濃縮機を用いて150 Lまで濃縮した。50%硫酸200
mLでpH3.0に調整し、酢酸エチル70 Lを加え撹拌後、一晩静置した。酢酸エチル層を分取し、硫酸ナトリウムを添加し酢酸エチル抽出液を脱水した後、硫酸ナトリウムを分離、廃棄した。残った酢酸エチル抽出液を50 L QVF濃縮機を用いて濃縮し、途中でシリカゲルC200(和光純薬社製、640 g)を添加し、減圧下、溶媒を留去した。得られたシリカゲル混合物を40℃で17時間乾燥し、シリカゲルカラムC200(和光純薬社製、4.0 L)の上部に乗せた。ヘキサン、20%アセトン－ヘキサン、40%アセトン－ヘキサン、60%アセトン－ヘキサン、アセトンを各20 Lずつ溶媒として展開させ、アセトン画分を濃縮乾固し、乾固物45.0 gを得た。
　得られた乾固物にエタノール500 mLを添加し撹拌した後、沈殿物をろ取し、沈殿物25.4 gを得た。得られた沈殿物のうち1.0 gを100 mgずつ10回に分けてODS-HPLC(イナートシルODS-3、φ50 mm x 500 mm、ジーエルサイエンス社製)に供し、30%アセトニトリル－0.1%トリフルオロ酢酸水溶液から100%アセトニトリルグラジエント系を展開溶媒として流速80 mL/min、検出波長210 nmの条件下、ピークを分取し以下に示す7個のフラクションに分けてそれぞれ濃縮乾固した(フラクション1：33.4 mg、フラクション2：69.9 mg：SF2876F、フラクション3：52.8 mg、フラクション4－メタノール可溶部：133.0 mg、フラクション4－メタノール不溶部：99.9 mg、フラクション5：80.0
mg、フラクション6：98.0 mg)。
　フラクション4－メタノール不溶部：99.9 mgのうち50 mgをODS-HPLC(イナートシルODS-2、φ20 mm x 250 mm、ジーエルサイエンス社製)に供し、65%アセトニトリル－0.01%トリフルオロ酢酸水溶液を展開溶媒として流速10 mL/min、検出波長210 nmの条件下、目的成分を濃縮乾固しSF2876A 5.9 mgを得た。
　フラクション4－メタノール可溶部：133.0 mgをODS-HPLC(イナートシルODS-2、φ20 mm x 250 mm、ジーエルサイエンス社製)に供し、35%アセトニトリル－0.01%トリフルオロ酢酸水溶液を展開溶媒として流速10 mL/min、検出波長210 nmの条件下、目的成分を濃縮乾固しSF2876C 20.6 mgを得た。
　フラクション1：33.4 mg及びフラクション3：52.8 mgをODS-HPLC(イナートシルODS-2、φ20 mm x 250 mm、ジーエルサイエンス社製)に供し、50%アセトニトリル－0.01%トリフルオロ酢酸水溶液を展開溶媒として流速10 mL/min、検出波長210 nmの条件下、目的成分を濃縮乾固しSF2876D 4.7 mg、SF2876E 4.5 mg、SF2876G 4.8 mgを得た。
　フラクション5：80.0 mgをODS-HPLC(イナートシルODS-2、φ20 mm x 250 mm、ジーエルサイエンス社製)に供し、65%アセトニトリル－0.01%トリフルオロ酢酸水溶液を展開溶媒として流速10 mL/min、検出波長210 nmの条件下、目的成分を濃縮乾固しSF2876H 7.0 mgおよびSF2876I 14.2 mgを得た。
　フラクション6：98.0 mgに酢酸エチル100
mL、イオン交換水100 mLを加え溶解し、6 N-塩酸を用いてpH2.0に調整し、撹拌、静置後、酢酸エチル層を濃縮乾固した。得られた酢酸エチル抽出物にメタノール3 mLを加え、メタノール可溶部と不溶部に分けた。得られたメタノール不溶部をSF2876Jとした(14.3 mg)。
１．SF2876A物質の物理化学的性状
（１）色及び性状：無色粉末
（２）分子式：C59H50N14O12S6
（３）マススペクトル (HR-FAB-MS)：実測値　1339.2119 (M + H)+、計算値　1339.2135
（４）比旋光度：[α]D 26 = + 96.5°　　(c = 0.329, MeOH)
（５）紫外線吸収スペクトル　λmax nm (E% cm)
[MeOH]： 207 (520), 222/s (450), 250/s (285), 304
(185), 345/s (65)
[0.1N
HCl-MeOH]：208 (440), 224
(420), 250/s (300), 304 (180), 345/s (65)
[0.1N
NaOH-MeOH]：214 (1030), 246/s
(360), 300 (200), 345/s (90)
（６）赤外線吸収スペクトル　νmax cm-1 (KBr)
　　　　　：3389, 2940, 1661, 1534, 1516, 1500, 1456, 1427
（７）1H-NMRスペクトル　(400MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：1.13
(d, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.14 (dd, 1H), 2.51～2.61 (m,
2H), 2.67 (s, 3H), 3.20～3.33 (m, 2H), 4.64 (d, 1H),
4.82 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.84 (s,
1H), 5.87 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.59 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.97
(m, 1H), 7.18～7.20 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.44 (d, NH),
7.69 (d, NH), 8.13 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.54 (s,
1H), 8.60 (d, NH), 8.63 (s, 1H), 8.76 (d, NH), 9.38 (s, NH), 10.03 (s, NH)
（８）13C-NMRスペクトル　(100MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：174.3
s, 171.8 s, 171.3 s, 168.6 s, 167.4 s, 165.1 s, 164.5 s, 164.1 s, 162.2 s,
161.2 s, 160.1 s, 160.0 s, 159.9 s, 158.7 s, 158.7 s, 155.6 s, 153.2 s, 150.3
s, 150.2 s, 149.7 s, 149.4 s, 147.0 s, 146.9 s, 141.6 s, 140.7 d, 139.6 s,
139.4 s, 134.4 s, 133.3 s, 129.8 d, 129.8 d, 128.2 d, 127.8 s, 127.2 d, 127. 2
d, 127.0 s, 126.2 d, 126.2 d, 126.1 d, 125.0 d, 122.3 d, 118.3 d, 115.4 d,
115.0 d, 115.0 d, 111.3 t, 105.4 t, 71.6 d, 66.3 d, 57.3 d, 55.0 d, 51.5 d,
48.7 d, 42.5 t, 39 d, 37.9 t, 37.7 t, 15.5 q, 11.7 q
（９）溶解性：メタノール・アセトン混液、DMSOに可溶
２．SF2876B物質の物理化学的性状
（１）色及び性状：無色粉末
（２）分子式：C59H51N14O12S6Cl
（３）マススペクトル (HR-FAB-MS)：実測値　1375.1899 (M + H)+、計算値　1375.1902
（４）紫外線吸収スペクトル　λmax nm
[CH3CN/0.005%
H3PO4 = 4/1混液]：208, 222, 250/s, 304, 344/s
（５）1H-NMRスペクトル　(500MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：0.79
(d, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.71 (m 1H),
3.15 (br-dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.75～3.80 (m, 2H),
4.80 (ddd, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.38～5.44 (m, 3H), 5.88
(s, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.80 (s, NH), 6.96 (d, 1H),
7.08 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.32 (s, NH), 7.53 (s, 1H), 7.77 (d, NH), 8.00 (s,
1H), 8.13 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.58 (d, NH), 8.66
(s, 1H), 8.91 (s, NH), 9.01 (d, NH), 9.56 (s, NH), 10.10(s, NH)
（６）13C-NMRスペクトル　(125MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：172.4
s, 171.6 s, 171.1 s, 168.0 s, 167.6 s, 167.0 s, 164.8 s, 164.4 s, 162.4 s,
161.5 s, 160.1 s, 159.8 s, 159.4 s, 158.9 s, 155.9 s, 152.9 s, 150.7 s, 150.3
s, 150.0 s, 149.6 s, 147.5 s, 147.3 s, 141.5 s, 141.0 d, 140.3 s, 140.3 s,
134.6 s, 133.6 s, 130.0 d, 130.0 d, 128.7 d, 128.5 s, 127.7 d, 127.7 d, 127.4
d, 127.1 s, 126.9 d, 126.3 d, 126.3 d, 125.2 d, 123.1 d, 118.6 d, 116.1 d,
115.1 d, 115.1 d, 112.3 t, 105.7 t, 72.1 d, 70.4 d, 57.3 d, 53.3 d, 53.1 d,
49.1 t, 49.0 d, 40 d, 38.4 t, 38.0 t, 12.0 q, 11.7 q
（７）溶解性：メタノール・アセトン混液、DMSOに可溶
３．SF2876C物質の物理化学的性状
（１）色及び性状：無色粉末
（２）分子式：C59H52N14O13S6
（３）マススペクトル (HR-FAB-MS)：実測値　1357.2233 (M + H)+、計算値　1339.2241
（４）比旋光度：[α]D 26 = +67.7°　　(c = 0.388, MeOH)
（５）紫外線吸収スペクトル　λmax nm (E% cm)
[MeOH]： 207 (490), 222/s (455), 253/s (280), 305
(180), 344/s (80)
[0.1N
HCl-MeOH]：208 (420), 223
(430), 253/s (320), 305 (180), 344/s (80)
[0.1N
NaOH-MeOH]：214 (1040), 245/s
(370), 300 (200), 342/s (110)
（６）赤外線吸収スペクトル　νmax cm-1 (KBr)
　　　　　：3432, 2962, 1734, 1661, 1539, 1516, 1496, 1379, 1311, 1233, 1204
（７）1H-NMRスペクトル　(400MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：1.05
(d, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.62～2.69 (m, 2H), 2.90 (dd,
1H), 3.10 (d, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.40～3.51 (m, 4H),
4.14 (dd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.75 (dd, 1H), 5.08 (br-d, 1H), 5.38～5.43 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.09 (s,
1H), 6.43 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.18～7.30 (m, 4H),
7.77 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.52 (d,
1H), 8.61 (s, 1H), 8.97 (d, NH), 9.40 (s, NH), 10.00 (s, NH)
（８）13C-NMRスペクトル　(100MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：171.0
s, 171.0 s, 170.6 s, 167.3 s, 166.5 s, 164.6 s, 164.5 s, 164.0 s, 162.2 s, 161.0
s, 160.7 s, 160.7 s, 160.1 s, 158.6 s, 156.0 s, 152.3 s, 151.0 s, 150.2 s,
149.8 s, 149.4 s, 148.6 s, 147.4 s, 141.2 s, 140.8 s, 140.7 s, 140.2 d, 134.3
s, 133.3 s, 129.9 d, 129.4 d, 129.4 d, 129.4 s, 128.3 d, 127.6 d, 127.6 d,
126.9 d, 126.2 s, 126.1 d, 126.1 d, 124.7 d, 122.7 d, 118.8 d, 118.3 d, 114.9
d, 114.9 d, 111.5 t, 105.4 t, 73.7 d, 73.3 d, 58.7 t, 56.1 d, 53.9 d, 53.7 d,
48.3 d, 38.0 t, 36.5 d, 35.4 t, 11.8 q, 9.8 q
（９）溶解性：メタノール・アセトン混液、DMSOに可溶
４．SF2876D物質の物理化学的性状
（１）色及び性状：無色粉末
（２）分子式：C58H50N14O13S6
（３）マススペクトル (HR-FAB-MS)：実測値　1327.2133 (M + H)+、計算値　1327.2136
（４）比旋光度：[α]D 26 = +73.9°　　(c = 0.164, MeOH)
（５）赤外線吸収スペクトル　νmax cm-1 (KBr)
　　　　　：3410, 2922, 2853, 1661, 1534, 1516, 1493, 1421, 1307, 1231, 1173
（６）1H-NMRスペクトル　(400MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：
0.74 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.99 (dd, 1H), 2.06 (dd, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.74
(dd, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.78 (dd, 1H), 4.83 (ddd, 1H), 5.18 (dd, 1H), 5.31 (m,
1H), 5.39 (d, 1H), 5.49 (dd, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.10 (s, 1H),
6.43 (s, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.18～7.20 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.64 (d, NH), 8.07 (s, 1H), 8.10 (s,
1H), 8.12 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.54 (d, NH), 8.63
(s, 1H), 8.86 (d, NH x 2), 9.38 (s, NH), 10.02 (s, NH)
（７）13C-NMRスペクトル　(100MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：172.9
s, 172.9 s, 171.1 s, 170.8 s, 167,4 s, 166.2 s, 164.5 s, 164.3 s, 162.2 s,
160.5 s, 160.0 s, 159.9 s, 159.1 s, 158.7 s, 155.7 s, 152.9 s, 150.4 s, 150.2
s, 149.8 s, 149.4 s, 148.3 s, 147 2 s, 146.9 s, 140.7 d, 139.8 s, 134.4 s,
133.3 s, 129.7 d, 129.7 d, 128.2 d, 128.1 s, 127.3 d, 127.3 d, 127.1 d, 126.7
s, 126.5 d, 126.1 d, 126.1 d, 124.8 d, 123.5 d, 122.6 d, 118.3 d, 115.7 d,
115.0 d, 1150 d, 111.4 t, 105.4 t, 71.8 d, 66.3 d, 57.3 d, 54.2 d, 52.8 d, 48.8
d, 43.3 d, 38.3 t, 37.6 t, 19.3 q, 11.1 q
（８）溶解性：メタノール・アセトン混液、DMSOに可溶
５．SF2876E物質の物理化学的性状
（１）色及び性状：無色粉末
（２）分子式：C59H52N14O12S6
（３）マススペクトル (HR-FAB-MS)：実測値　1341.2294 (M + H)+、計算値　1341.2292
（４）比旋光度：[α]D 26 = +87.3°　　(c = 0.416, MeOH)
（５）紫外線吸収スペクトル　λmax nm (E% cm)
[MeOH]： 207 (480), 222 (440), 252/s (280), 306
(200), 348/s (64)
[0.1N
HCl-MeOH]：210 (400), 224
(440), 250/s (290), 306 (200), 348/s (64)
[0.1N
NaOH-MeOH]：214 (1040), 246/s
(360), 303 (204), 345/s (90)
（６）赤外線吸収スペクトル　νmax cm-1 (KBr)
　　　　　：3389, 2926, 1659, 1533, 1516, 1500, 1420, 1235, 1173, 1059, 1024
（７）1H-NMRスペクトル　(400MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：0.90(d、３H), 1.45 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.90 (dd, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.63
(dd, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.70 (dd, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.45～3.60 (m, 2H), 4.89 (ddd, 1H), 4.94 (dd, 1H), 5.18 (m 1H), 5.36 (d,
1H), 5.45 (dd, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.43 (s, 1H),
6.62 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.01～7.04 (m, 2H), 7.18～7.19 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.59 (d, NH), 8.08 (s, 1H), 8.10 (s,
1H), 8.35 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.58 (d, NH), 8.63 (s, 1H), 8.80
(m, NH x 2), 9.38 (s, NH), 10.03 (s, NH)
（８）13C-NMRスペクトル　(100MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：173.4
s, 171.3 s, 171.3 s, 168.0 s, 167.4 s, 166.1 s, 164.5 s, 164.1 s, 162.2 s,
161.2 s, 160.4 s, 159.9 s, 159.1 s, 158.7 s, 155.7 s, 153.0 s, 150.5 s, 150.2
s, 149.8 s, 149.4 s, 147.2 s, 147.0 s, 141.5 s, 140.6 d, 139.8 s, 139.7 s,
134.4 s, 133.3 s, 129.7 d, 129.7 d, 128.2 d, 128.1 s, 127.3 d, 127.3 d, 127.0
d, 126.8 s, 126.3 d, 126.1 d, 126.1 d, 124.8 d, 122.5 d, 118.4 d, 115.5 d,
115.0 d, 115.0 d, 111.4 t, 105.4 t, 71.8 d, 58.2 t, 57.4 d, 57.1 d, 52.7 d,
48.7 d, 38.1 t, 37.9 t, 35.1 t, 33.8 d, 15.7 q, 11.7 q
（９）溶解性：メタノール・アセトン混液、DMSOに可溶
６．SF2876F物質の物理化学的性状
（１）色及び性状：無色粉末
（２）分子式：C59H52N14O12S6
（３）マススペクトル (HR-FAB-MS)：実測値　1341.2290 (M + H)+、計算値　1341.2292
（４）比旋光度：[α]D 26 = +116.9°　　(c = 0.851, MeOH)
（５）紫外線吸収スペクトル　λmax nm (E% cm)
[MeOH]： 206 (460), 222 (444), 250/s (260), 304
(180), 348/s (60)
[0.1N
HCl-MeOH]：210 (370), 222 (410),
250/s (270), 304 (180), 348/s (60)
[0.1N
NaOH-MeOH]：214 (1030), 245/s
(340), 300 (190), 342/s (80)
（６）赤外線吸収スペクトル　νmax cm-1 (KBr)
　　　　　：3410, 2983, 2940, 1660, 1534, 1516, 1497, 1424, 1312, 1231,
1175,1024
（７）1H-NMRスペクトル　(400MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：0.74(d、３H), 1.07(d, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.68 (m,
1H), 2.74(m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.80 (ddd, 1H), 5.19 (dd 1H),
5.24(dd, 1H), 5.37 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.10 (s,
1H), 6.43 (s, 1H), 6.63 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.06～7.08
(m, 2H), 7.19～7.20 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.65 (d, NH),
8.00 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.56 (d,
NH), 8.62 (s, 1H), 8.82 (m, NH x 2), 9.38 (s, NH), 10.02 (s, NH)
（８）13C-NMRスペクトル　(100MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：172.8
s, 171.2 s, 170.7 s, 167.8 s, 167.5 s, 166.7 s, 164.5 s, 164.2 s, 162.2 s,
161.3 s, 160.6 s, 160.0 s, 159.2 s, 158.7 s, 155.7 s, 152.9 s, 150.5 s, 150.2
s, 149.8 s, 149.5 s, 147.4 s, 146.9 s, 141.4 s, 140.7 d, 140.0 s, 139.9 s,
134.4 s, 133.3 s, 129.7 d, 129.7 d, 128.2 d, 128.2 s, 127.3 d, 127.3 d, 127.1
d, 126.8 s, 126.4 d, 126.1 d, 126.1 d, 124.7 d, 122.6 d, 118.4 d, 115.7 d,
115.0 d, 115.0 d, 111.4 t, 105.4 t, 72.0 d, 66.3 d, 57.1 d, 54.2 d, 53.0 d,
48.6 d, 43.3 d, 38.2 t, 37.6 t, 194 q, 11.7 q, 11.0 q
（９）溶解性：メタノール・アセトン混液、DMSOに可溶
７．SF2876G物質の物理化学的性状
（１）色及び性状：無色粉末
（２）分子式：C59H50N14O12S6
（３）マススペクトル (HR-FAB-MS)：実測値　1339.2122 (M + H)+、計算値　1341.2136
（４）比旋光度：[α]D 26 = +62.0°　　(c = 0.205, MeOH)
（５）紫外線吸収スペクトル　λmax nm (E% cm)
[MeOH]： 207 (320), 221 (304), 252/s (176), 305
(120), 346/s (44)
[0.1N
HCl-MeOH]：208 (240), 223
(276), 250/s (180), 305 (120), 346/s (44)
[0.1N
NaOH-MeOH]：213 (940), 246/s
(230), 300 (130), 343/s (60)
（６）赤外線吸収スペクトル　νmax cm-1 (KBr)
　　　　　：3389, 2930, 1659, 1533, 1516, 1499, 1420, 1312, 1233, 1175, 1024
（７）1H-NMRスペクトル　(400MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：1.00(d、３H), 1.94 (dd, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 3.12
(m, 2H), 4.79 (ddd, 1H), 5.19～5.22 (m, 1H), 5.30 (dd
1H), 5.37 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.10 (s, 1H),
6.43 (s, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.03～7.06 (m,
2H), 7.17～7.19 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.62 (d, NH),
8.08 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.55 (d, NH), 8.63 (s,
1H), 8.81 (m, NH), 8.84(d, NH), 9.38 (s, NH), 10.02 (s, NH)
（８）13C-NMRスペクトル　(100MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：208.0
s, 172.2 s, 171.2 s, 170.9 s, 167.9 s, 167.4 s, 166.3 s, 164.4 s, 164.1 s,
162.2 s, 161.2 s, 160.3 s, 159.9 s, 159.1 s, 158.7 s, 155.7 s, 153.0 s, 150.4
s, 150.2 s, 149.8 s, 149.4 s, 147.2 s, 147.0 s, 141.5 s, 140.6 d, 139.9 s,
139.8 s, 134.4 s, 133.3 s, 129.6 d, 129.6 d, 128.2 d, 128.2 s, 127.3 d, 127.3
d, 127.0 d, 126.6 s, 126.3 d, 126.1 d, 126.1 d, 124.8 d, 122.6 d, 118.4 d,
116.2 d, 115.0 d, 115.0 d, 111.4 t, 105.4 t, 71.8 d, 57.1 d, 53.8 d, 52.7 d,
49.4 d, 48.5 d, 38.1 t, 37.5 t, 28.3 d, 13.2 q, 11.7 q
（９）溶解性：メタノール・アセトン混液、DMSOに可溶
８．SF2876H物質の物理化学的性状
（１）色及び性状：無色粉末
（２）分子式：C53H47N13O7S6
（３）マススペクトル (HR-FAB-MS)：実測値　1170.2137 (M + H)+、計算値　1170.2124
（４）比旋光度：[α]D 26 = +116.5°　　(c = 0.381, MeOH)
（５）紫外線吸収スペクトル　λmax nm (E% cm)
[MeOH]： 207 (380), 220 (380), 250/s (180), 308
(150), 346/s (50)
[0.1N
HCl-MeOH]：208 (296), 212
(340), 250/s (180), 308 (150), 346/s (50)
[0.1N
NaOH-MeOH]：214 (980), 246/s
(256), 305 (156), 346/s (50)
（６）赤外線吸収スペクトル　νmax cm-1 (KBr)
　　　　　：3389, 2983, 2963, 2924, 1661, 1538, 1516, 1497, 1420, 1362, 1311,
1235, 1173, 1075, 1024
（７）1H-NMRスペクトル　(400MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：0.88(d、３H), 0.93 (t, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.05
(dd, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.75～2.81 (m, 2H), 3.2 (m, 1H),
3.35～3.40 (m, 2H), 4.89～4.98
(m, 2H), 5.29 (m, 1H), 5.53 (dd, 1H), 6.67 (d, 2H), 7.04～7.10 (m, 4H), 7.16～7.25 (m, 3H), 7.49 (s,
1H), 7.80 (d, NH), 8.08 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.43～8.44
(m, 3H), 8.49 (s, 1H), 8.74～8.80 (m, NH x 3)
（８）13C-NMRスペクトル　(100MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：
173.6 s, 171.3 s, 171.2 s, 169.3 s, 167.7 s, 166.7 s, 164.2 s, 161.9 s, 161.0
s, 160.4 s, 159.9 s, 159.1 s, 155.7 s, 153.2 s, 151.7 s, 150.3 s, 150.2 s,
149.3 s, 147.7 s, 147.0 s, 141.6 s, 140.3 d, 139.6 s, 135.2 s, 129.7 d, 129.7
d, 129.1 d, 129.1 d, 128.0 d, 128.0 d, 127.9 s, 126.8 s, 126.7 d, 126.4 d,
126.2 d, 124.3 d, 122.3 d, 118.5 d, 115.6 d, 114.9 d, 114.9 d, 56.9 d, 52.7 d,
52.2 d, 48.6 d, 41.2 t, 38.2 t, 37.9 d, 37.5 t, 25.0 t, 15.2 q, 11.6 q, 10.6 q
（９）溶解性：メタノール・アセトン混液、DMSOに可溶
９．SF2876I物質の物理化学的性状
（１）色及び性状：無色粉末
（２）分子式：C59H52N14O10S6
（３）マススペクトル (HR-FAB-MS)：実測値　1309.2386 (M + H)+、計算値　1309.2393
（４）比旋光度：[α]D 26 = +103.3°　　(c = 0.549, MeOH)
（５）紫外線吸収スペクトル　λmax nm (E% cm)
[MeOH]： 207 (480), 220 (470), 250/s (280), 305
(190), 350/s (60)
[0.1N
HCl-MeOH]：209 (400), 222
(436), 250/s (280), 305 (190), 350/s (60)
[0.1N
NaOH-MeOH]：214 (1040), 244/s
(356), 303 (200), 345/s (80)
（６）赤外線吸収スペクトル　νmax cm-1 (KBr)
　　　　　：3389, 2965, 2932, 1665, 1534, 1516, 1496, 1422, 1379, 1314, 1231,
1173, 1076, 1024
（７）1H-NMRスペクトル　(400MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：0.88(d、３H), 0.93 (t, 3H), 1.33 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.05 (m,
1H), 2.64 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.79(m, 1H), 3.18～3.26
(m, 2H), 3.37 (dd, 1H), 4.91 (dd, 1H), 4.97(m, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.53 (dd,
1H), 5.84(s, 1H), 5.88(s, 1H), 6.10(s, 1H), 6.44(s, 1H), 6.67 (d, 2H), 7.07～7.09 (m, 4H), 7.16～7.25 (m, 3H), 7.49 (s,
1H), 7.80 (d, NH), 8.08 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.48 (d, 1H),
8.50(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.75 (d, NH), 8.77(d, NH), 8.79(d, NH), 9.38(s, NH),
10.02(s, NH)
（８）13C-NMRスペクトル　(100MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：
173.8 s, 171.5 s, 171.4 s, 169.5 s, 167.9 s, 167.6 s, 164.7 s, 164.4 s, 162.4
s, 161.2 s, 160.6 s, 160.1 s, 159.3 s, 158.9 s, 156.0 s, 153.3 s, 150.6 s,
150.4 s, 150.0 s, 149.6 s, 147.9 s, 147.2 s, 141.8 s, 140.8 d, 139.8 s, 136.4
s, 134.6 s, 133.5 s, 129.9 d, 129.9 d, 129.3 d, 129.3 d, 128.5 d, 128.3 s,
128.2 d, 128.2 d, 127.0 s, 126.6 d, 126.5 d, 124.5 d, 122.7 d, 118.6 d, 115.9
d, 115.2 d, 115.2 d, 111.6 t, 105.6 t, 57.2 d, 52.9 d, 52.4 d, 48.8 d, 41.4 t,
38.4 t, 38.1 d, 37.7 t, 25.2 t, 15.4 q, 11.8 q, 10.8 q
（９）溶解性：メタノール・アセトン混液、DMSOに可溶
１０．SF2876J物質の物理化学的性状
（１）色及び性状：無色粉末
（２）分子式：C59H50N14O10S6
（３）マススペクトル (HR-FAB-MS)：実測値　1339.2118 (M + H)+、計算値　1339.2135
（４）比旋光度：[α]D 26 = +45.1°　　(c = 0.101, MeOH)
（５）紫外線吸収スペクトル　λmax nm (E% cm)
[MeOH]： 206 (380), 221 (360), 252/s (220), 306
(140), 354/s (36)
[0.1N
HCl-MeOH]：210 (310), 222
(340), 252/s (220), 306 (140), 354/s (36)
[0.1N
NaOH-MeOH]：214 (990), 245/s
(380), 302 (160), 345/s (60)
（６）赤外線吸収スペクトル　νmax cm-1 (KBr)
　　　　　：3482, 1719, 1655, 1534, 1516, 1500, 1418, 1367, 1312, 1233, 1026
（７）1H-NMRスペクトル　(400MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：0.68
(d、３H), 1.29 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.76
(m, 1H), 2.76 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.91 (dd, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.87 (dd,
1H), 5.00 (m, 1H), 5.08(m, 1H), 5.31～5.34 (m, 2H), 5.54
(dd, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.62 (d, 2H), 6.80 (s, 1H),
6.94 (d, 4H), 7.13～7.24 (m, 4H), 7.46 (d, NH), 7.89 (s,
1H), 8.16 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.65 (d, NH),
9.06(d, NH), 9.36 (d, NH), 9.78(d, NH), 10.10(s, NH)
（８）13C-NMRスペクトル　(100MHz,
DMSO-d6) δ(ppm)：
172.8 s, 171.7 s, 171.5 s, 168.6 s, 168.3 s, 164.7 s, 163.9 s, 162.6 s, 162.0
s, 160.9 s, 159.9 s, 159.8 s, 158.9 s, 158.6 s, 155.7 s, 153.5 s, 149.9 s,
148.6 s, 148.5 s, 148.4 s, 147.1 s, 146.9 s, 142.3 d, 141.7 s, 139.7 s, 139.4
s, 133.5 s, 131.9 s, 129.7 d, 129.7 d, 128.3 d, 127.9 d, 127.1 d, 127.1 s,
126.6 s, 126.2 s, 126.2 d, 126.2 d, 125.0 d, 124.9 d, 123.5 d, 118.7 d, 117.8
t, 115.0 d, 115.0 d, 114.0 d, 103.6 t, 71.4 d, 67.5 d, 65.0 t, 57.1 d, 54.8 d,
52.2 d, 48.4 d, 41.7 d, 38.9 t, 37.7 t, 11.8 q, 9.7 q
（９）溶解性：メタノール・アセトン混液、DMSOに可溶。
試験例
　SF2876物質の抗菌活性を、寒天平板希釈法による最小発育阻止濃度(MIC)として測定した。増殖用培地で一夜培養した試験菌を5 x 104 CFU/wellになるようSF2876物質を含むカチオン－アジャステッド
ミュラー－ヒントンアガー培地(ディフコ社製、表中CAMHBと表示)もしくは2.5%ウマ溶血液添加ミュラー－ヒントンアガー培地(表中+LHBと表示)に接種し、37℃で18～20時間培養した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 　以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。

Claims (17)

  1. 下記式（１）で表されるチオペプチド化合物またはその製薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、R1は-OH、-H、＝Oを、
    R2は-Cl、-OH、-H、R1と一緒になって-O-を形成、
    R3は-OHまたは-Hを、
    R4は-CH3または-Hを、
    R5はジデヒドロアラニン、-NH2、またはR2と一緒になってジデヒドロアラニンエステル結合（-NH-C(=CH2)CO-NHC(=CH2)CO-O-）を形成する、を示す。）
  2. R1およびR2が一緒になって-O-を、R3が-OH、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  3. R1が-OH、R2が-Cl、R3が-OH、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  4. R1が-OH、R2が-OH、R3が-OH、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  5. R1が-OH、R2が-H、R3が-OH、R4が-H、且つR5がジデヒドロアラニンである請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  6. R1が-H、R2が-OH、R3が-OH、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  7. R1が-OH、R2が-H、R3が-OH、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  8. R1が=O、R2が-H、R3が-OH、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  9. R1が-H、R2が-H、R3が-H、R4が-CH3、且つR5が-NH2である請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  10. R1が-H、R2が-H、R3が-H、R4が-CH3、且つR5がジデヒドロアラニンである請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  11. 下記式（２）であらわされる化合物またはその製薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  12. 放線菌ノノムラエ属に属し、請求項１記載の化合物を生産する能力を有する微生物を培養し、その培養物から請求項１記載の化合物を単離することを特徴とする、請求項１記載の化合物の製造法。
  13. 請求項１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を、有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
  14. 製薬学上許容しうる担体とともに含んでなる請求項１３記載の医薬組成物。
  15. 抗菌剤である請求項１３または１４記載の医薬組成物。
  16. 放線菌ノノムラエ属に属する微生物が、Nonomuraea sp. SF2876株（FERM BP-11094）又はその変異株である請求項１２記載の製造法。
  17. 請求項1記載の化合物を生産する能力を有することを特徴とするNonomuraea sp.
    SF2876株（FERM BP-11094）又はその変異株。
PCT/JP2009/056055 2008-03-26 2009-03-26 新規抗生物質sf2876物質、その製造法および医薬組成物 WO2009119710A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008-079450 2008-03-26
JP2008079450A JP2011116662A (ja) 2008-03-26 2008-03-26 新規抗生物質ｓｆ２８７６物質、その製造法および医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009119710A1 true WO2009119710A1 (ja) 2009-10-01

Family

ID=41113898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/056055 WO2009119710A1 (ja) 2008-03-26 2009-03-26 新規抗生物質sf2876物質、その製造法および医薬組成物

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2011116662A (ja)
WO (1) WO2009119710A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102102117A (zh) * 2010-11-17 2011-06-22 江苏大学 适用降血压肽工程菌的培养基
CN102234675A (zh) * 2010-04-29 2011-11-09 上海医药工业研究院 野野村放线菌发酵生产a40926的发酵培养基以及发酵方法
WO2012144790A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 B&C Biopharm Co., Ltd. Cyclic peptide from nonomuraea sp., process for the production thereof, and pharmaceutical composition for the prevention or treatment of mycobacteria related disease comprising the same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1059997A (ja) * 1996-08-22 1998-03-03 Microbial Chem Res Found アミチアマイシンアミド誘導体
WO2008082562A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-10 Novartis Ag Aminothiazole macrocycles, their use as antibacterial compounds and processes for their production

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1059997A (ja) * 1996-08-22 1998-03-03 Microbial Chem Res Found アミチアマイシンアミド誘導体
WO2008082562A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-10 Novartis Ag Aminothiazole macrocycles, their use as antibacterial compounds and processes for their production

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICOLAOU K. ET AL.: "Total synthesis of thiopeptide antibiotics GE2270A, GE2270T, and GE2270C1", CHEM. ASIAN. J., vol. 3, no. 2, February 2008 (2008-02-01), pages 413 - 429 *
SELVA E. ET AL.: "Antibiotic GE2270 a: a novel inhibitor of bacterial protein synthesis. I. Isolation and characterization", J. ANTIBIOT., vol. 44, no. 7, 1991, pages 693 - 701 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102234675A (zh) * 2010-04-29 2011-11-09 上海医药工业研究院 野野村放线菌发酵生产a40926的发酵培养基以及发酵方法
CN102102117A (zh) * 2010-11-17 2011-06-22 江苏大学 适用降血压肽工程菌的培养基
CN102102117B (zh) * 2010-11-17 2013-03-13 江苏大学 适用降血压肽工程菌的培养基
WO2012144790A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 B&C Biopharm Co., Ltd. Cyclic peptide from nonomuraea sp., process for the production thereof, and pharmaceutical composition for the prevention or treatment of mycobacteria related disease comprising the same
KR20140004774A (ko) * 2011-04-18 2014-01-13 명지대학교 산학협력단 노노무라에아 종으로부터의 고리형 펩티드, 그에 대한 생산 프로세스 및 이를 포함하는 마이코박테리아 관련 질병의 치료 혹은 예방을 위한 약학적 조성물
JP2014512380A (ja) * 2011-04-18 2014-05-22 ミョンジ ユニヴァーシティ インダストリー アンド アカデミア コーペレーション ファウンデーション ノノムラエ種からの環状ペプチド、その生産プロセス、およびそれを含むマイコバクテリア関連疾病の治療または予防のための薬学的組成物
CN104144940A (zh) * 2011-04-18 2014-11-12 明知大学工业和学术合作基金会 来自野野村菌的环肽、其制备方法以及含有该环肽的用于预防或治疗分支杆菌相关疾病的药物组合物
US9090667B2 (en) 2011-04-18 2015-07-28 Myongji University Industry And Academia Cooperation Foundation Cyclic peptide from Nonomuraea sp., process for the production thereof, and pharmaceutical composition for the prevention or treatment of mycobacteria related disease comprising the same
KR101599982B1 (ko) 2011-04-18 2016-03-09 명지대학교 산학협력단 노노무라에아 종으로부터의 고리형 펩티드, 그에 대한 생산 프로세스 및 이를 포함하는 마이코박테리아 관련 질병의 치료 혹은 예방을 위한 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011116662A (ja) 2011-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900004066B1 (ko) 생물학적으로 활성인 ws 6049의 제조방법
KR960013432B1 (ko) 항균제 fr109615 및 이의 제조방법
JP4521145B2 (ja) 抗生物質カプラザマイシン類およびその製造法
WO2009119710A1 (ja) 新規抗生物質sf2876物質、その製造法および医薬組成物
JP5144167B2 (ja) 新規ｋｂ−３３４６−５物質およびその製造方法
JP5283927B2 (ja) 新規化合物アミコラマイシン、その製造方法及びその用途
WO2010122669A1 (ja) 新規化合物アミコラマイシン、その製造方法及びその用途
JP2592468B2 (ja) 新規抗生物質ベナノマイシンａおよびｂならびにその製造法
JP4759756B2 (ja) 抗生物質カプラザマイシンｄ、ｇ、ｄ１、ｇ１とその製造法
US6818422B2 (en) Substances K97-0239 and process for producing the same
JP2008074710A (ja) 新規ａ−９７０６５類物質
JP4608651B2 (ja) 抗ガン作用を有する化合物、その製造方法及び抗ガン剤
JPH05310766A (ja) 新規抗生物質ｍｉ４８１−４２ｆ４−ａ及びその製造方法
EP0175284A2 (en) Novel antibiotics, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3063941B2 (ja) ジデメチルアロサミジン及びその製造法
WO2006073151A1 (ja) 新規発酵生産物
WO2004046368A1 (ja) 新規抗生物質ムラミノミシン(Muraminomicin)
JP2007131552A (ja) 新規抗生物質ｓｆ２８５６物質、その製造法および医薬組成物
JP2004196780A (ja) 新規抗生物質ムラミノミシン（Ｍｕｒａｍｉｎｏｍｉｃｉｎ）
JPH0631280B2 (ja) Ｗｓ７７３９物質およびその製造法
JP2000239292A (ja) 抗ｍｒｓａ抗生物質
JP2006213703A (ja) 新規発酵生産物
JP2002069075A (ja) 新規生理活性物質ｎｋ３４８９６ｂ、及びその製造法
JPH06228185A (ja) Ｄ３２９物質とその誘導体，その製造法及び用途
JP2002249499A (ja) 新規抗真菌物質ｓｆ２８２２物質、その製造法およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09723687

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 09723687

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP