JPH0216320B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0216320B2 JPH0216320B2 JP57015442A JP1544282A JPH0216320B2 JP H0216320 B2 JPH0216320 B2 JP H0216320B2 JP 57015442 A JP57015442 A JP 57015442A JP 1544282 A JP1544282 A JP 1544282A JP H0216320 B2 JPH0216320 B2 JP H0216320B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- erythromycin
- formula
- group
- thenoyl
- mercaptopropionylglycine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- -1 propionate ester Chemical class 0.000 claims description 14
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical compound CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 108010058907 Tiopronin Proteins 0.000 claims description 11
- 229960004402 tiopronin Drugs 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims 2
- RCHFMVMZJYMRLI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-oxopentanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(N)C(O)=O RCHFMVMZJYMRLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 6
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-N thiomalic acid Chemical compound OC(=O)CC(S)C(O)=O NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- TYQXKHPOXXXCTP-CSLYCKPJSA-N erythromycin A 2'-propanoate Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(=O)CC)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 TYQXKHPOXXXCTP-CSLYCKPJSA-N 0.000 description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229960000741 erythromycin ethylsuccinate Drugs 0.000 description 3
- NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N erythromycin ethylsuccinate Chemical compound O1[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@@H](OC(=O)CCC(=O)OCC)[C@@H]1O[C@H]1[C@@](O)(C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(OC)C2)[C@@H]1C NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N 0.000 description 3
- 229950001028 erythromycin propionate Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000447437 Gerreidae Species 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000699729 Muridae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960003203 erythromycin estolate Drugs 0.000 description 1
- AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N erythromycin estolate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(=O)CC)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AEDZKIACDBYJLQ-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;hydrate Chemical compound O.OCCO AEDZKIACDBYJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明はエリスロマイシン及びエリスロマイシ
ンのプロピオン酸エステルの新規なチオール誘導
体、特にその分子中に硫黄の原子を含有する酸と
エリスロマイシンとの塩に関する。 抗生物質の特徴と備えたチオール化合の治療学
的性質を改善せんとする試みはすでになされてい
る。 しかしながら、（C.A.93 38279f）アセチルシ
ステイン及びその誘導体は抗生物質の作用に関し
て抑制作用を有することは見出されている。 今回驚くべきことに、本発明の化合物は、エリ
スロマイシン又はそのプロピオニルエステルを既
に使用している場合に治療学的用途を見出すこと
及び一般に非常に僅かな毒性及び高い血中濃度に
よつて特徴づけられていることが見出された。こ
れは治療の観点から非常に重要な面である。 本発明に従う誘導体は、下記一般式 Ｒ―Ｘ (1) 式中Ｒはテノイルα―メルカプトプロピオニル
グリシンの基 を表わし、そして Ｘは式 ここで、R1はＨ又はCH3―CH2―COを表わす、 を有するエリスロマイシン又はエリスロマイシン
のプロピオニルエステルの基を表わす、に対応す
る。 本発明に従う化合物はすべて微結晶性白色粉末
として存在する。 一般に、エリスロマイシンモノプロピオニルエ
ステルを含有する塩はエリスロマイシン塩基を含
有する対応する塩より溶解性が少ない。更に、上
記二つの誘導体については、溶解度は水―エタノ
ール（１―５％）及び水―エチレングリコール
（１―５％）の如き溶媒の混合物中では増加する。 それらはいずれにせよ薬剤形態、即ちカプセル
剤、溶液剤、注射剤、エーロゾル剤、軟膏剤、粉
末剤、懸濁液剤として人間用及び獣医学用途に対
して使用される。 特にエリスロマイシン塩基の塩に対しては、注
射することができ又はエーロゾルにより投与する
ことができるタイプの薬剤処法が提供され、一
方、プロピオニルエリスロマイシンの誘導体に対
しては、特に経口により及び懸濁液剤によつて投
与する薬剤形態が好ましい。上記二つの化合物は
太陽光線、水分及び熱を好まず、そして化学的又
は物理的に十分に規定される真の塩である。エリ
スロマイシン又はエリスロマイシンのプロピオニ
ルエステルのチオール誘導体の製造方法では、本
発明に従えば、エリスロマイシン塩基又はエリス
ロマイシン塩基のプロピオン酸エステルを酸と、
化学量論的割合で又は抗生物質の核の僅かな過剰
の存在下に反応せしめ、そして上記方法は有機溶
媒中で20℃乃至40℃の温度で、20％を越えない量
の水の存在下に反応を行なうことを特徴とする。 驚くべきことには、好ましくは反応溶媒に対し
て４乃至５容量％程度の量の水の存在は優れた収
率で反応を完了させることを可能とすることが見
出された。これに対し、水の量が20％を越えると
水性／有機混合物中に反応生成物が再び溶解する
危険がある。以下の実施例は単に参考のために与
えられたものであつて、本発明に従う誘導体の製
造を説明する。 実施例 １ テノイルα―メルカプトプロピオニルグリシン
とエリスロマイシンとの塩 エリスロマイシン88ｇをリグロイン700ml中に
懸濁し、撹拌しながら95％（残りは水である）の
エタノール150ml中にテノイルメルカプトプロピ
オニルグリシン32.7ｇを加える。 反応物質を最高40℃に加熱し、反応物質を転化
して生成物を生成し、冷却後減圧下に過する。
理論収率の83％の収率で130℃乃至137℃の融点を
有する白色の結晶性生成物が得られる。 生成物はアセトン、メタノール、クロロホルム
及び酢酸エチルに可溶性である。 ２％の水性懸濁液は7.9のPHを有する。エリス
ロマイシン塩基の力価は乾燥基準で73.2％であ
り、酸の力価は乾燥基準の26.8％である。 第１図は得られた塩のIRスペクトルを示し、
エリスロマイシン塩基と塩の間では1440cm-1から
1420cm-1へのバンドの移動が見られる。 実施例 ２ テノイルα―メルカプトプロピオニルグリシン
とエリスロマイシンプロピオネートの塩 エリスロマイシン126ｇをリグロイン1400ml中
に懸濁させ、撹拌しながら、95％のエタノール
500ml中にテノイルα―メルカプトプロピオニル
グリシン43.6ｇを加える。反応物質を最高40℃の
温度まで加熱し、反応物質の転化後、冷却し、そ
して減圧下に過する。理論収率の79―80％収率
で少し苦味を有する結晶性の白色生成物を得る。
融点は117―125℃（分解を伴う）である。生成物
はアセトン、メタノール及び酢酸エチル中に可溶
性である。 これはクロロホルム中に少し可溶性であり、そ
して水には殆んど溶けない。 乾燥基準でのエリスロマイシンプロピオネート
の力価は74.6％であり、乾燥基準での酸の力価は
25.7％である。 ２％の水性懸濁液のPHは5.6である。 第２図はIRスペクトルを示し、これから出発
物質のスペクトルと比較することにより1210cm-1
のバンドの消滅及び1750cm-1から1630cm-1へのバ
ンドの移動及び1440cm-1から1420cm-1へのバンド
の移動が見られる。 本発明の化合物は、毒性（従つて治療学的分野
での使用の可能性）及び治療学的性質を確かめる
ために毒物学、薬理学及び薬力学的試験の対象と
した。 以下に示される結果において本発明の化合物は
以下の記号により参照される。 RV／06 エリスロマイシン―テノイル―α―メ
ルカプトプロピオニルグリシネート RV／16 エリスロマイシンプロピオネートテノ
イル―α―メルカプトプロピオニルグリシネ
ート。 (A) 急性毒性 急性毒性はスイス種白色二十日ねずみ
（souris blanches Swiss）に関して経口経路及
び静脈内経路により決定された。 DL50は処理後10日目に記録された死亡率に
よつてプロビツツ（Probits）の方法によつて
計算された。
ンのプロピオン酸エステルの新規なチオール誘導
体、特にその分子中に硫黄の原子を含有する酸と
エリスロマイシンとの塩に関する。 抗生物質の特徴と備えたチオール化合の治療学
的性質を改善せんとする試みはすでになされてい
る。 しかしながら、（C.A.93 38279f）アセチルシ
ステイン及びその誘導体は抗生物質の作用に関し
て抑制作用を有することは見出されている。 今回驚くべきことに、本発明の化合物は、エリ
スロマイシン又はそのプロピオニルエステルを既
に使用している場合に治療学的用途を見出すこと
及び一般に非常に僅かな毒性及び高い血中濃度に
よつて特徴づけられていることが見出された。こ
れは治療の観点から非常に重要な面である。 本発明に従う誘導体は、下記一般式 Ｒ―Ｘ (1) 式中Ｒはテノイルα―メルカプトプロピオニル
グリシンの基 を表わし、そして Ｘは式 ここで、R1はＨ又はCH3―CH2―COを表わす、 を有するエリスロマイシン又はエリスロマイシン
のプロピオニルエステルの基を表わす、に対応す
る。 本発明に従う化合物はすべて微結晶性白色粉末
として存在する。 一般に、エリスロマイシンモノプロピオニルエ
ステルを含有する塩はエリスロマイシン塩基を含
有する対応する塩より溶解性が少ない。更に、上
記二つの誘導体については、溶解度は水―エタノ
ール（１―５％）及び水―エチレングリコール
（１―５％）の如き溶媒の混合物中では増加する。 それらはいずれにせよ薬剤形態、即ちカプセル
剤、溶液剤、注射剤、エーロゾル剤、軟膏剤、粉
末剤、懸濁液剤として人間用及び獣医学用途に対
して使用される。 特にエリスロマイシン塩基の塩に対しては、注
射することができ又はエーロゾルにより投与する
ことができるタイプの薬剤処法が提供され、一
方、プロピオニルエリスロマイシンの誘導体に対
しては、特に経口により及び懸濁液剤によつて投
与する薬剤形態が好ましい。上記二つの化合物は
太陽光線、水分及び熱を好まず、そして化学的又
は物理的に十分に規定される真の塩である。エリ
スロマイシン又はエリスロマイシンのプロピオニ
ルエステルのチオール誘導体の製造方法では、本
発明に従えば、エリスロマイシン塩基又はエリス
ロマイシン塩基のプロピオン酸エステルを酸と、
化学量論的割合で又は抗生物質の核の僅かな過剰
の存在下に反応せしめ、そして上記方法は有機溶
媒中で20℃乃至40℃の温度で、20％を越えない量
の水の存在下に反応を行なうことを特徴とする。 驚くべきことには、好ましくは反応溶媒に対し
て４乃至５容量％程度の量の水の存在は優れた収
率で反応を完了させることを可能とすることが見
出された。これに対し、水の量が20％を越えると
水性／有機混合物中に反応生成物が再び溶解する
危険がある。以下の実施例は単に参考のために与
えられたものであつて、本発明に従う誘導体の製
造を説明する。 実施例 １ テノイルα―メルカプトプロピオニルグリシン
とエリスロマイシンとの塩 エリスロマイシン88ｇをリグロイン700ml中に
懸濁し、撹拌しながら95％（残りは水である）の
エタノール150ml中にテノイルメルカプトプロピ
オニルグリシン32.7ｇを加える。 反応物質を最高40℃に加熱し、反応物質を転化
して生成物を生成し、冷却後減圧下に過する。
理論収率の83％の収率で130℃乃至137℃の融点を
有する白色の結晶性生成物が得られる。 生成物はアセトン、メタノール、クロロホルム
及び酢酸エチルに可溶性である。 ２％の水性懸濁液は7.9のPHを有する。エリス
ロマイシン塩基の力価は乾燥基準で73.2％であ
り、酸の力価は乾燥基準の26.8％である。 第１図は得られた塩のIRスペクトルを示し、
エリスロマイシン塩基と塩の間では1440cm-1から
1420cm-1へのバンドの移動が見られる。 実施例 ２ テノイルα―メルカプトプロピオニルグリシン
とエリスロマイシンプロピオネートの塩 エリスロマイシン126ｇをリグロイン1400ml中
に懸濁させ、撹拌しながら、95％のエタノール
500ml中にテノイルα―メルカプトプロピオニル
グリシン43.6ｇを加える。反応物質を最高40℃の
温度まで加熱し、反応物質の転化後、冷却し、そ
して減圧下に過する。理論収率の79―80％収率
で少し苦味を有する結晶性の白色生成物を得る。
融点は117―125℃（分解を伴う）である。生成物
はアセトン、メタノール及び酢酸エチル中に可溶
性である。 これはクロロホルム中に少し可溶性であり、そ
して水には殆んど溶けない。 乾燥基準でのエリスロマイシンプロピオネート
の力価は74.6％であり、乾燥基準での酸の力価は
25.7％である。 ２％の水性懸濁液のPHは5.6である。 第２図はIRスペクトルを示し、これから出発
物質のスペクトルと比較することにより1210cm-1
のバンドの消滅及び1750cm-1から1630cm-1へのバ
ンドの移動及び1440cm-1から1420cm-1へのバンド
の移動が見られる。 本発明の化合物は、毒性（従つて治療学的分野
での使用の可能性）及び治療学的性質を確かめる
ために毒物学、薬理学及び薬力学的試験の対象と
した。 以下に示される結果において本発明の化合物は
以下の記号により参照される。 RV／06 エリスロマイシン―テノイル―α―メ
ルカプトプロピオニルグリシネート RV／16 エリスロマイシンプロピオネートテノ
イル―α―メルカプトプロピオニルグリシネ
ート。 (A) 急性毒性 急性毒性はスイス種白色二十日ねずみ
（souris blanches Swiss）に関して経口経路及
び静脈内経路により決定された。 DL50は処理後10日目に記録された死亡率に
よつてプロビツツ（Probits）の方法によつて
計算された。
【表】
(B) 試験管内抗菌性活性
（Activite′ autibacte′rienne） 本発明に従う化合物の抗菌性活性を、脳心臓
浸出液（Brain Heart Infusion）（Difco）上
で培養したグラム陽性菌株及びグラム陰性菌株
に対するエリスロマイシン塩基及びエリスロマ
イシンエストレート（estolate）の種々の最小
阻止濃度（MIC）と本発明の化合物のそれら
と比較することにより評価した。 エリスロマイシンエストレート、RV06及び
RV16の試験試料は米国薬局方、20版、1347頁
記載に従つて阻止される加水分解に付した。 菌の成長の完全な阻止を起こすことができる
最小濃度に相当するMIC／mlを下記表１に示
す。
（Activite′ autibacte′rienne） 本発明に従う化合物の抗菌性活性を、脳心臓
浸出液（Brain Heart Infusion）（Difco）上
で培養したグラム陽性菌株及びグラム陰性菌株
に対するエリスロマイシン塩基及びエリスロマ
イシンエストレート（estolate）の種々の最小
阻止濃度（MIC）と本発明の化合物のそれら
と比較することにより評価した。 エリスロマイシンエストレート、RV06及び
RV16の試験試料は米国薬局方、20版、1347頁
記載に従つて阻止される加水分解に付した。 菌の成長の完全な阻止を起こすことができる
最小濃度に相当するMIC／mlを下記表１に示
す。
【表】
【表】
(C) 試験管内抗菌性活性
Staph.aureus及びD.pneumonieによる実験
的感染 病原性遺伝子量のStaph.aureus SS07及び致
死量のD.pneumoniae SS23を非経口的に導入
することによつて感染させた体重20ｇのスイス
種白色20日ねずみを使用した。 エリスロマイシン塩基、エリスロマイシンエ
ストレート、RV06、RV16の経口によるED50
（mg／Kg）並びにエリスロマイシンエチルサク
シネートRV06の皮下経路によるED50（mg／Kg）
を用いて表わした保護活性を評価した。 上記抗生物質は、感染性細菌注射時、６時間
後及び24時間後に投与した。７日後の生存数を
基に、下記の表２及び表３に示したED50を決
定した。かつこ内の数字は信頼限界を示す。
的感染 病原性遺伝子量のStaph.aureus SS07及び致
死量のD.pneumoniae SS23を非経口的に導入
することによつて感染させた体重20ｇのスイス
種白色20日ねずみを使用した。 エリスロマイシン塩基、エリスロマイシンエ
ストレート、RV06、RV16の経口によるED50
（mg／Kg）並びにエリスロマイシンエチルサク
シネートRV06の皮下経路によるED50（mg／Kg）
を用いて表わした保護活性を評価した。 上記抗生物質は、感染性細菌注射時、６時間
後及び24時間後に投与した。７日後の生存数を
基に、下記の表２及び表３に示したED50を決
定した。かつこ内の数字は信頼限界を示す。
【表】
【表】
【表】
(D) 薬力学
(a) ラツトについて
種々のエリスロマイシン塩の経口による吸
収は、エリスロマイシン、エリスロマイシン
エストレート、RV06、RV16を経口（胃検
査）による（エリスロマイシンで表わして）
100mg／Kgの投与量で12時間えさを与えずに
おいた６匹のスプラグードーレイ種
（Sprague―Dawley）の雄のラツトを組にし
て投与したラツトについて観察した。 血液の試料を吸収後0.30、１、２、３、
４、５、６時間目に採取した。 投与のために、微生物学的方法をそして試
験微生物としてB.subtilisを使用した。実験
結果を下記表４に示す。
収は、エリスロマイシン、エリスロマイシン
エストレート、RV06、RV16を経口（胃検
査）による（エリスロマイシンで表わして）
100mg／Kgの投与量で12時間えさを与えずに
おいた６匹のスプラグードーレイ種
（Sprague―Dawley）の雄のラツトを組にし
て投与したラツトについて観察した。 血液の試料を吸収後0.30、１、２、３、
４、５、６時間目に採取した。 投与のために、微生物学的方法をそして試
験微生物としてB.subtilisを使用した。実験
結果を下記表４に示す。
【表】
【表】
(b) 健康な志願者について
24時間絶食した健康な５人の志願者グルー
プにエリスロマイシン500mgの投与量でエリ
スロマイシンエストレート及びRV16を経口
投与した。 血液の試料は吸収後0.30、１、２、３、４
時間目に採取した。 投与のために、B.subtilisの菌株を用いて
微生物学的方法を適用した。 結果を下記表５に示した。
プにエリスロマイシン500mgの投与量でエリ
スロマイシンエストレート及びRV16を経口
投与した。 血液の試料は吸収後0.30、１、２、３、４
時間目に採取した。 投与のために、B.subtilisの菌株を用いて
微生物学的方法を適用した。 結果を下記表５に示した。
【表】
(E) 粘液破壊作用（Action Mucolytique）
動物をSO2のエーロゾルにさらした後気管支
の過剰分泌を誘発するケボビレ等
（Quevauvileret COM）（The′rapie 22，485，
1967）により述べられている方法を使用した。
この試験はスプラグドーレイ種の雄のラツトに
ついて行なつた。 すべてのラツトに0.03％の濃度のSO2を毎日
吸入させた。吸入の50時間後、それらの動物を
各々10匹の組に分け直した。 一つの組は全く処理を受けなかつた（対照動
物）。一方他の組は15日間続けて毎日２時間
SO2を吸入させそして各々エリスロマイシンエ
ストレート及びRV16で経口により500mg／Kg
の投与量で及びエリスロマイシンエチルサクシ
ネート及びRV16で筋肉内経路により250mg／
Kgの投与量で処理した。 最後の処理の翌日、麻酔をかけたラツトを殺
し、肺を採取し、そして顕微鏡及び肉眼検査の
ために準備した。結果を次表に示す。
の過剰分泌を誘発するケボビレ等
（Quevauvileret COM）（The′rapie 22，485，
1967）により述べられている方法を使用した。
この試験はスプラグドーレイ種の雄のラツトに
ついて行なつた。 すべてのラツトに0.03％の濃度のSO2を毎日
吸入させた。吸入の50時間後、それらの動物を
各々10匹の組に分け直した。 一つの組は全く処理を受けなかつた（対照動
物）。一方他の組は15日間続けて毎日２時間
SO2を吸入させそして各々エリスロマイシンエ
ストレート及びRV16で経口により500mg／Kg
の投与量で及びエリスロマイシンエチルサクシ
ネート及びRV16で筋肉内経路により250mg／
Kgの投与量で処理した。 最後の処理の翌日、麻酔をかけたラツトを殺
し、肺を採取し、そして顕微鏡及び肉眼検査の
ために準備した。結果を次表に示す。
【表】
続いて対象動物及び処理動物に対して組織検査
を行なつた。 (1) SO2を吸入させた対照動物 組織検査により解明した肉眼で認められる気
管支障害はフイブリンが混じりそして多核成分
が浸透した粘液の房に相当する。過剰分泌は末
梢細気管支及び肺胞（alue′oles）に等しく関
係する。気管支上皮に関しては、石灰状細胞の
増殖が認められる。主気管支の過形成
（hyperplasie）は気管支の肥大を伴なつた７〜
８層の層形成により示される。 (2) 経口により500mg／Kgの投与量のエリスロマ
イシンエストレートで処理した動物及び筋肉内
経路により250mg／Kgの投与量のエリスロマイ
シンエチルサクシネートで処理した動物 組織検査によれば、気管支閉塞
（obstruction bronchique）はフイブリンの混
じつた多量の粘液により起こることがわかつ
た。SO2により刺激されて、気管支上皮は細
胞、特に石灰状の細胞の増殖によつて対抗す
る。過形成は多くの場合気管支の肥大を伴な
う。ある場合には末梢細気管支内に粘液を分泌
する細胞が出現することがある。 (3) 経口により500mg／Kgの投与量RV16で処理
された動物 肉眼による検査において閉塞を受けてない気
管支系を示した動物については、組織検査は殆
んど正常な状態を有する気管支の存在を示し
た。多数の石灰状細胞と減少した気管支内の粘
液膿性房を伴なう上皮過形成が認められた。 閉塞した気管支系の組織学的状態は対照動物
のそれと全く同じ様相を呈した。 (4) 筋肉内経路による250mg／Kgの投与量の
RV06で処理された動物 肉眼による検査において閉塞を免れている気
管支系を呈した動物について行なつた組織検査
は実質的に正常な様相を示した。或る動物につ
いては、気管支内の粘液膿性房を伴なつた石灰
状細胞を有する上皮過形成の存在が認められ
た。 閉塞された気管支系を示す動物について行な
つた組織検査は対照動物と類似した様相を示し
た。 結 論 毒性試験の結果、エリスロマイシン塩は経口投
与する場合には毒性がないということである。注
射した場合には、エリスロマイシン塩は僅かに毒
性である可能性があり、そしていずれにせよエリ
スロマイシンのDL50に全く匹敵し得るDL50を示
す。 試験管内抗菌性活性試験の結果によれば、エリ
スロマイシン塩はリエリスロマイシン塩基と同様
な割合で活性である。 生体内抗菌性活性試験及び薬力学試験の結果に
よれば、化合物RV06はエリスロマイシン塩基と
同じ程度に経口により僅かに吸収される。 プロピオン酸誘導体RV16はエリスロマイシン
エストレートと実質的に同じ割合で経口により吸
収される。エリスロマイシンエストレートと反対
に、本発明に従う医薬はSO2を吸入させた動物に
ついて確認した良好な粘液破壊活性を有する。
を行なつた。 (1) SO2を吸入させた対照動物 組織検査により解明した肉眼で認められる気
管支障害はフイブリンが混じりそして多核成分
が浸透した粘液の房に相当する。過剰分泌は末
梢細気管支及び肺胞（alue′oles）に等しく関
係する。気管支上皮に関しては、石灰状細胞の
増殖が認められる。主気管支の過形成
（hyperplasie）は気管支の肥大を伴なつた７〜
８層の層形成により示される。 (2) 経口により500mg／Kgの投与量のエリスロマ
イシンエストレートで処理した動物及び筋肉内
経路により250mg／Kgの投与量のエリスロマイ
シンエチルサクシネートで処理した動物 組織検査によれば、気管支閉塞
（obstruction bronchique）はフイブリンの混
じつた多量の粘液により起こることがわかつ
た。SO2により刺激されて、気管支上皮は細
胞、特に石灰状の細胞の増殖によつて対抗す
る。過形成は多くの場合気管支の肥大を伴な
う。ある場合には末梢細気管支内に粘液を分泌
する細胞が出現することがある。 (3) 経口により500mg／Kgの投与量RV16で処理
された動物 肉眼による検査において閉塞を受けてない気
管支系を示した動物については、組織検査は殆
んど正常な状態を有する気管支の存在を示し
た。多数の石灰状細胞と減少した気管支内の粘
液膿性房を伴なう上皮過形成が認められた。 閉塞した気管支系の組織学的状態は対照動物
のそれと全く同じ様相を呈した。 (4) 筋肉内経路による250mg／Kgの投与量の
RV06で処理された動物 肉眼による検査において閉塞を免れている気
管支系を呈した動物について行なつた組織検査
は実質的に正常な様相を示した。或る動物につ
いては、気管支内の粘液膿性房を伴なつた石灰
状細胞を有する上皮過形成の存在が認められ
た。 閉塞された気管支系を示す動物について行な
つた組織検査は対照動物と類似した様相を示し
た。 結 論 毒性試験の結果、エリスロマイシン塩は経口投
与する場合には毒性がないということである。注
射した場合には、エリスロマイシン塩は僅かに毒
性である可能性があり、そしていずれにせよエリ
スロマイシンのDL50に全く匹敵し得るDL50を示
す。 試験管内抗菌性活性試験の結果によれば、エリ
スロマイシン塩はリエリスロマイシン塩基と同様
な割合で活性である。 生体内抗菌性活性試験及び薬力学試験の結果に
よれば、化合物RV06はエリスロマイシン塩基と
同じ程度に経口により僅かに吸収される。 プロピオン酸誘導体RV16はエリスロマイシン
エストレートと実質的に同じ割合で経口により吸
収される。エリスロマイシンエストレートと反対
に、本発明に従う医薬はSO2を吸入させた動物に
ついて確認した良好な粘液破壊活性を有する。
第１図は実施例１に従つて得られた本発明の化
合物のIRスペクトルを示す図、第２図は実施例
２に従つて得られた本発明の化合物のIRスペク
トルを示す図である。
合物のIRスペクトルを示す図、第２図は実施例
２に従つて得られた本発明の化合物のIRスペク
トルを示す図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 Ｒ―Ｘ (1) 式中、Ｒはテノイルα―メルカプトプロピオニ
ルグリシン
【式】の基を表 わし、 そしてＸは式 ここでR1はＨ又はCH3―CH2―COを表わす、 を有するエリスロマイシン又はエリスロマイシン
のプロピオン酸エステルの基を表わす、 を有するエリスロマイシン及びエリスロマイシン
のプロピオン酸エステルのチオール誘導体。 ２ エリスロマイシンとテノイルα―プロピオニ
ルグリシンとの塩である特許請求の範囲第１項記
載のチオール誘導体。 ３ エリスロマイシンのプロピオン酸エステルと
テノイルα―メルカプトプロピオニルグリシンと
の塩である特許請求の範囲第１項記載のチオール
誘導体。 ４ エリスロマイシン又はそのプロピオン酸エス
テルをテノイルα―メルカプトプロピオニルグリ
シンと反応させることより成る 式 Ｒ―Ｘ (1) 式中、Ｒはテノイルα―メルカプトプロピオニ
ルグリシン
【式】の基を表 わし、 そしてＸは式 ここでR1はＨ又はCH3―CH2―COを表わす、 を有するエリスロマイシン又はエリスロマイシン
のプロピオン酸エステルの基を表わす、 を有するエリスロマイシン及びエリスロマイシン
のプロピオン酸エステルのチオール誘導体の製造
方法において、反応を有機溶媒中、20℃乃至40℃
の温度で水の存在下に行なうことを特徴とする方
法。 ５ 反応溶媒中に存在する水が反応溶媒の容量の
20％を越えない特許請求の範囲第４項記載の方
法。 ６ 水の容量が反応溶媒の容量の４％乃至５％で
ある特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 該有機溶媒がアセトン又はメチルイソブチル
ケトンである特許請求の範囲第４項記載の製造方
法。 ８ 活性成分として 式 Ｒ―Ｘ (1) 式中、Ｒはテノイルα―メルカプトプロピオニ
ルグリシン
【式】の基を表 わし、 そしてＸは式 ここでR1はＨ又はCH3―CH2―COを表わす、 を有するエリスロマイシン又はエリスロマイシン
のプロピオン酸エステルの基を表わす、 を有するエリスロマイシン及びエリスロマイシン
のプロピオン酸エステルのチオール誘導体を含有
することを特徴とする抗菌活性を有する薬剤組成
物。 ９ 常用のビヒクル及び担体を含有する特許請求
の範囲第８項記載の薬剤組成物。 １０ 経口投与することができる形態、特にカプ
セル剤及び懸濁液剤の形態にあり、常用の助剤及
びビヒクルを含有する特許請求の範囲第８項記載
の薬剤組成物。 １１ 非経口経路及びエーロゾルによつて投与す
ることができる形態にあり、常用の助剤及びビヒ
クルを含有する特許請求の範囲第８項記載の薬剤
組成物。 １２ 活性成分として 式 Ｒ―Ｘ (1) 式中、Ｒはテノイルα―メルカプトプロピオニ
ルグリシン
【式】の基を表 わし、 そしてＸは式 ここでR1はＨ又はCH3―CH2―COを表わす、 を有するエリスロマイシン又はエリスロマイシン
のプロピオン酸エステルの基を表わす、 を有するエリスロマイシン及びエリスロマイシン
のプロピオン酸エステルのチオール誘導体を含有
することを特徴とする粘液破壊性
（mucolytique）活性を有する薬剤組成物。 １３ 常用のビヒクル及び担体を含有する特許請
求の範囲第１２項記載の薬剤組成物。 １４ 経口投与することができる形態、特にカプ
セル剤及び懸濁液剤の形態にあり、常用の助剤及
びビヒクルを含有する特許請求の範囲第１２項記
載の薬剤組成物。 １５ 非経口経路及びエーロゾルによつて投与す
ることができる形態にあり、常用の助剤及びビヒ
クルを含有する特許請求の範囲第１２項記載の薬
剤組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8101930A FR2502627A1 (fr) | 1981-02-02 | 1981-02-02 | Derives thioliques de l'erythromycine a activite therapeutique, procede de preparation et produits pharmaceutiques dans lesquels ils apparaissent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57176997A JPS57176997A (en) | 1982-10-30 |
| JPH0216320B2 true JPH0216320B2 (ja) | 1990-04-16 |
Family
ID=9254718
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57015441A Granted JPS57176996A (en) | 1981-02-02 | 1982-02-02 | Thiol derivative of erythromycin, manufacture and composition |
| JP57015442A Granted JPS57176997A (en) | 1981-02-02 | 1982-02-02 | Thiol derivative of erythromycin, manufacture and composition |
| JP59155725A Granted JPS60132999A (ja) | 1981-02-02 | 1984-07-27 | エリスロマイシンのチオ−ル誘導体、その製造方法並びにそれを含有する組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57015441A Granted JPS57176996A (en) | 1981-02-02 | 1982-02-02 | Thiol derivative of erythromycin, manufacture and composition |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59155725A Granted JPS60132999A (ja) | 1981-02-02 | 1984-07-27 | エリスロマイシンのチオ−ル誘導体、その製造方法並びにそれを含有する組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4393053A (ja) |
| EP (3) | EP0060573B1 (ja) |
| JP (3) | JPS57176996A (ja) |
| AT (2) | ATE43347T1 (ja) |
| DE (2) | DE3262069D1 (ja) |
| ES (1) | ES8305001A1 (ja) |
| FR (1) | FR2502627A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1163108B (it) * | 1983-02-16 | 1987-04-08 | Corvi Camillo Spa | Sale di eritromicina dell'acido benzoico-o-carboniltiazolidina,procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| IT1164255B (it) * | 1983-05-30 | 1987-04-08 | Pavese Ist Biochim | Derivati ad attivita' terapeutica della s-carbossimetilcisteina, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US5333914A (en) * | 1992-01-17 | 1994-08-02 | Toyoda Gosei Co., Ltd. | Hose device |
| AU4399396A (en) * | 1994-12-19 | 1996-07-10 | Russinsky Limited | Compounds |
| ATE201026T1 (de) * | 1996-08-07 | 2001-05-15 | Russinsky Ltd | Verfahren zur herstellung von salzen von erythromicyn, roxithromicyn, clarythromicyn und azithromycin |
| CA2337422C (en) | 1998-08-18 | 2010-11-02 | The Regents Of The University Of California | Preventing airway mucus production by administration of egf-r antagonists |
| EP1121134B1 (en) | 1998-10-20 | 2004-03-03 | Russinsky Limited | Derivatives of erythromycin, clarithromycin, roxithromycin or azithromycin with antibiotic and mucolytic activity |
| US7923047B2 (en) | 2006-06-30 | 2011-04-12 | Conagra Foods Rdm, Inc. | Seasoning and method for seasoning a food product while reducing dietary sodium intake |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54141761A (en) * | 1978-04-11 | 1979-11-05 | Mediolanum Farmaceutici Srl | 22*22thenoylthio**propionylglycine or its salt* its manufacture and hepatitis therapeutic drug or bronchial spasm alliviating drug as active component of said compound |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2653899A (en) * | 1952-04-14 | 1953-09-29 | Lilly Co Eli | Erythromycin, its salts, and method of preparation |
| US2743268A (en) * | 1952-07-12 | 1956-04-24 | Lilly Co Eli | Erythromycin-penicillin |
| US2830982A (en) * | 1955-06-03 | 1958-04-15 | Abbott Lab | Water-soluble salt of erythromycin |
| FR1465403A (fr) * | 1965-07-02 | 1967-01-13 | Roussel Uclaf | Nouveau sel d'érythromycine et procédé de préparation |
| US3558594A (en) * | 1968-09-04 | 1971-01-26 | Abbott Lab | Erythromycin aliphatic sulfate |
| GB1250045A (en) * | 1969-01-15 | 1971-10-20 | Pierrel Spa | A new water soluble derivative of erythromycin |
| US3843787A (en) * | 1969-01-15 | 1974-10-22 | Pierrel Spa | Water soluble derivative of erythromycin |
| US3847896A (en) * | 1973-04-09 | 1974-11-12 | Upjohn Co | Erythromycin-2-thiol esters and process |
| DK139522C (da) * | 1975-04-07 | 1979-08-20 | Thomae Gmbh Dr K | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-iminoalkylamino-erythromyciner eller syreadditionssalte deraf |
| US4261982A (en) * | 1977-11-09 | 1981-04-14 | The Procter & Gamble Company | Therapeutic composition |
| US4264765A (en) * | 1980-02-20 | 1981-04-28 | Abbott Laboratories | Salts of erythromycin A esters |
| IT1148890B (it) * | 1980-07-22 | 1986-12-03 | Neopharmed Spa | Derivato della teonil tiopropionil glicina e procedimento per la sua preparazione |
-
1981
- 1981-02-02 FR FR8101930A patent/FR2502627A1/fr not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-02-01 DE DE8282200131T patent/DE3262069D1/de not_active Expired
- 1982-02-01 DE DE8282200130T patent/DE3274243D1/de not_active Expired
- 1982-02-01 EP EP82200131A patent/EP0060573B1/en not_active Expired
- 1982-02-01 EP EP84116047A patent/EP0174395B1/en not_active Expired
- 1982-02-01 EP EP82200130A patent/EP0057489B1/en not_active Expired
- 1982-02-01 AT AT84116047T patent/ATE43347T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-01 AT AT82200131T patent/ATE11546T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-02 JP JP57015441A patent/JPS57176996A/ja active Granted
- 1982-02-02 US US06/344,961 patent/US4393053A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-02-02 JP JP57015442A patent/JPS57176997A/ja active Granted
- 1982-02-02 ES ES510030A patent/ES8305001A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-07-27 JP JP59155725A patent/JPS60132999A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54141761A (en) * | 1978-04-11 | 1979-11-05 | Mediolanum Farmaceutici Srl | 22*22thenoylthio**propionylglycine or its salt* its manufacture and hepatitis therapeutic drug or bronchial spasm alliviating drug as active component of said compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2502627A1 (fr) | 1982-10-01 |
| DE3274243D1 (en) | 1987-01-02 |
| US4393053A (en) | 1983-07-12 |
| JPS60132999A (ja) | 1985-07-16 |
| JPS57176997A (en) | 1982-10-30 |
| ATE11546T1 (de) | 1985-02-15 |
| EP0060573B1 (en) | 1985-01-30 |
| EP0174395B1 (en) | 1989-05-24 |
| JPH0317840B2 (ja) | 1991-03-11 |
| EP0060573A1 (en) | 1982-09-22 |
| EP0174395A2 (en) | 1986-03-19 |
| EP0057489A1 (en) | 1982-08-11 |
| JPH0216758B2 (ja) | 1990-04-18 |
| EP0174395A3 (en) | 1986-08-27 |
| ATE43347T1 (de) | 1989-06-15 |
| ES510030A0 (es) | 1983-04-01 |
| ES8305001A1 (es) | 1983-04-01 |
| EP0057489B1 (en) | 1986-11-12 |
| JPS57176996A (en) | 1982-10-30 |
| DE3262069D1 (en) | 1985-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4426391A (en) | [(Alkoxycarbonyl)oxy]alkyl esters of methyldopa | |
| KR960014104B1 (ko) | 테이코플라닌 화합물의 치환 알킬아미드 | |
| FR2470134A1 (fr) | Nouveaux antibiotiques, leur preparation et leur utilisation | |
| JPH0216320B2 (ja) | ||
| DE69718442T2 (de) | Derivate des antibiotisch wirkenden faktors ge2270 | |
| JPS63216897A (ja) | テイコプラニン化合物のｎ↑１↑５−アルキル及びｎ↑１↑５，ｎ↑１↑５−ジアルキル誘導体 | |
| JPS6133816B2 (ja) | ||
| EP0237495A2 (en) | Halogenides of the ester of 2,N,N,N-dimethyl-alkyl-amino-ethanol with substituted acetic acid and pharmaceutical compositions having antiinflammatory and antiseptic activities containing same | |
| JPH01153632A (ja) | 抗細菌性９−デオキソ―９ａ―アリルおよびプロパルギル―９ａ―アザ―９ａ―ホモエリスロマイシンＡ誘導体 | |
| CA2282666C (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| US4476120A (en) | Thiolic derivatives of erythromycin having therapeutic activity, and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU198090B (en) | Process for producing antibiotic l 17046 | |
| US4686207A (en) | Erythromycin A 11,12-carbonates and method of use | |
| DE2732454A1 (de) | Peptidderivate und deren herstellung | |
| EP0096013B1 (en) | Salts of erythromycin showing a combined therapeutic activity, process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them | |
| JPH0755951B2 (ja) | セルビノマイシン系抗生物質誘導体およびその製造法 | |
| US4575496A (en) | Erythromycin salt of the o-carbonyl(1-thiazolidinyl)-benzoic acid and pharmaceutical compositions containing it | |
| JPS63501421A (ja) | デ‐（アセチルグルコサミニル）‐ジ（デヒドロ）‐デオキシテイコプラニン誘導体 | |
| KR900006216B1 (ko) | 탄닌산 카나마이신과 그 제조방법 및 그 용도와 의약조성물 | |
| JPS60237044A (ja) | エリスロマイシン塩、ならびにその製造方法および医薬組成物 | |
| US3547914A (en) | Sulfobenzoyl hydrazones of 5-nitro-furfuraldehyde | |
| EP0213526A1 (en) | Spergualin-related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPS621954B2 (ja) | ||
| KR19990075639A (ko) | 에리스로마이신의 티올 유도체와 그 제조방법 및이를 포함하는약학적 조성물 | |
| FR2521146A1 (fr) | Derives thioliques de l'erythromycine a activite therapeutique, procede de preparation, et produits pharmaceutiques dans lesquels ils apparaissent |