JPS60237044A - エリスロマイシン塩、ならびにその製造方法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、粘液分泌および流動化活性を有するエリスロ
マイシン塩、その製造方法およびその医薬組成物に関す
る。

本発明の目的とするものは、下記式（１）で表わされる
５−（３−カルボキシ−１−オキソプロポキシ）−α、
α、４−トリメチルー３−シクロヘキセン−１−メタノ
ール酸のエリスロマイシン塩（コード（５） （４） ：ＣＯ／１３１１）である。

上記式（Ｉ）中　Ｘ　（＋）はエリスロマイシンの一価
の陽イオンを表わし、陰イオンは下記式（ＩＦ）を有す
る５−（３−カルブキシ−１−オキソプロポキシ）−α
、α、４−トリメチルー３−シクロヘキセン−１−メタ
ノール酸（コード：ＣＯ／１０３２）から誘導したもの
である。

Ｃ１４Ｈ２２０５ 分子量２７０．３２ ｄ、／、−）ランスーツプレロールから誘導したエステ
ル−酸である式（ＩＩ）の物質は、新規な物質であり、
本発明の範囲内にある。

（６） 一方、ｄ、、！−）ランスーツプレロールは、粘液調節
剤および去痰剤として働くので呼吸病の治療に用いられ
ているため公知のものである。

予期せぬことに、今や、式（Ｉ）のエリスロマイシン塩
は、ソブレロールに存すべき粘液分泌および流動化活性
より強い活性を有していることに加え、さらに、気道（
ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｔｒａｃｔ　）の選択的治療
に有用な新規のよく平均のとれた抗生複合体を与えるこ
とが見い出された。

公知であるエリスロマイシンは、グラム陽性感染の治療
に適した抗生物質であり、一方では他の抗生物質に対し
て耐性であるブドウ球菌属、連鎖球菌域および肺炎球菌
に対しとりわけ有効である。

エリスロマイシンは、ダラム陽性およびグラム陰性細菌
の混合物によって惹起された感染の治療に一層有効であ
る。エリスロマイシンの式を以下に示す： 以下余白 本発明の目的は、さらに、下記の反応式に従い無水琥珀
酸（Ｒ／）をｄ、ｔ−）ランスーツプレロール（Ｖ）と
反応させることによるエステル酸（■）（コードＣｏ／
１０３２）の製造方法を提供することにあ（７） 分子１ｉｔｌｏＯ，０７分子量　１７０．２５Ｃ１４Ｈ
２２０５ 分子量　２７０．３２ 前記反応は、最適の方法で、中性溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エタノール不含の無水塩化メ
チレン中で、ジメチルアミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ）を
用いて触媒することによって行なう。温度は、８〜２０
時間にわたり、好１しくは約１２時間、２０〜２５℃の
範囲内に保つ。次いで、温度を還流温度（６５〜６６℃
）にとり、（８） この温度に２〜５時間、好ましくは３時間保つ。

このようにして得られた結晶状の酸生成物は、塩化メチ
レン中エリスロマイシン塩基の当量溶液に添加すること
によって再溶解させる。生成した式（１）の塩は、濃縮
後にイソプ四ピルエーテルで沈殿させる。

本発明の方法を以下の実施例により説明するが、これは
本発明を限定するものでない。

実施例１ ５−（３−カルがキシ−１−オキソプロポキシ）−α、
α、４−）リフチル−３−シクロヘキセン−１−メタノ
ール酸（■）（前記の反応式を参照）ｄ、ｔ−）ランス
ーツプレロール１７ｇ（０，１モル）、テトラヒドロフ
ラン２００ｍ／、無水琥珀酸１１．９（０，１１モル）
および触媒としての４−ジメチルアミノピリジン（分子
！１２２．１７）３．Ｐ（０，０２５モル）の混合物を
室温にお因で１２時間攪拌下におき、その後３時間６６
℃で還流した。

次いで、この反応混合物を５チ硫醪水溶液４０〇−中に
注ぎ、１時間攪拌下においた。酢酸エチルで抽出した（
３Ｘ３０Ｍ）。−緒にした有機相を水で洗浄しく３ｘｌ
ＯＯ＋＋＋／）、無水ＭｇＳＯ４により乾燥した。溶媒
を減圧下に約１００−の体積まで濃縮し、この濃縮物を
氷水中で冷却した。真空下にこの冷却物を濾過し乾燥し
た後融点１２３〜１２５℃の白色の結晶状生成物２４３
ｇを得た。

実施例２ ５−（３−カルボキシ−１−オキソプロアＪ？キシ）−
α、α、４−トリメチルー３−シクロヘキセン−１−メ
タノールのエリスロマイシン［（１）Ｃ１４Ｈ２２０５ 分子量　２７０．３２ 塩化メチレン６００ｍ１中エリスロマイシン塩基５０！
！（０，０６８モル）の溶液に、５−（３−カルボキシ
−１−オキソゾロポキシ）−α、α、４−トリメチルー
３−シクロヘキセン−１−メタノール酸１８．４ｇ（０
，０６８モル）を添加した。この混合物をＡ時間攪拌下
においた（澄んだ溶液）。イソプロピルエーテル１！を
添加し、添加後の溶液を約８００ｔｎ１．の体積まで濃
縮した。この濃縮した溶液を氷水中で冷却し、減圧下に
濾過して白色の結晶状エリスロマイシン塩を得た。

収量：６５．Ｐ（理論値の９５係） 融点二８０〜１００℃ １、Ｃ４４Ｈ２２０５（分子量２７０．３２８）として
の元素分析計算値（％）　Ｃ＝６２．２１　Ｈ＝８．２
　０＝２９．５９実験値（９））　Ｃ＝６２．４４　Ｈ
＝８．１４（３回の実験の平均） ２、赤外スペクトル（ヌージョル分散体；ｃｒｒＬ）３
４１５　ν０Ｈ ２３２０〜２８８０νＯＨ酸（いくつかの小さな帯）７
１０ １３２０〜１２０８：１１５５および９１８（特徴的な
帯）３、Ｈ１核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１，溶媒；
内部対照ＴＭＳ　：δｐｐｍ） ５６７中心ｃ、　ａ、　（］　Ｈ＝（Ｊす５．２２中心
ｃ、　ａ、　（ＩＨ；Ｗｌ、６＝８Ｈｚ：ＣＨＯＣＯ）
２．６２　ｂ、　８．　（４Ｈ；ＱＣ−ＣＨ，−ＣＨ，
−Ｃｏ）２．５＋　１．３　ｃ、　ａ、　（５Ｈ；＝Ｃ
−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−Ｃｏ）１．６８　ｂ、　ｓ、
　（３Ｈ；＝Ｃ−弛）１．２および１．１２　ｓ、　（
３Ｈ各々、　ｇｅｍ、　ＣＨ３）凡例：ｃ、ａ、＝複合
（ｃｏｍｐｌｅｘ）吸収す、ａ、＝幅広の単一線 ８、＝単一線 ＴＭＳ−テトラメチルシラン ＷＡ−半分の高さにおける幅の広さ ４質量スにクトル（四極、直接導入、８０　ｅＶ、７０
ｍＡ　；　ｍ／ｚ　） ２５２［（Ｍ−１８）”　：　０．５６％］；１７０（
５％）：１５２’（４２％）：１３７（１９）：１３４
（１０）：１１９（５９）：１０９（８９）：９４（６
８）：９３（４６）ニア９（０９）：５９（ペースピー
ク）式（１）の化合物の分析による特性決定１、Ｃ５，
Ｈ８，Ｎ０１８（分子量１００４２７３）としての元素
分析計算値（＠　Ｃ＝６１．ＯＯＨ＝８．９３　Ｎ＝１
．３９　０＝２８．６８実験値（＠　Ｃ＝６１．１９　
Ｈ＝８．８６　Ｎ＝１．３１（３回の実験の平均） ２、赤外スペクトル（ヌージョル分散体；α−１）３４
７０　νＯＨ（幅広） １７２３　νＣＯ（エステル基、ラクトン基、ケトン基
）１５８５νＣ００−として １１６５および１０１２　特徴的な帯 ３、Ｈ１核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３溶媒；内部
対照ＴＭＳ　：δｐｐｍ） ６６８中心す、　ｓ、　（Ｉ　Ｈ＝ＣＨ）２２２中心す
、　ｓ、　（ＩＨ町６”８　Ｈｚ　；　ＣＨＯＣＯ）テ
ノｌ、／ＡＰン部分 ３．２７　ｍ、　（３Ｈ：ＣＨ３−０）２５７および２
．５３　ｓ、　（４Ｈおよび６Ｈ；１．６７ｂ、ｓ、（
３Ｈ：ＣＨ３Ｃ−）凡例：前記核磁気共鳴スペクトル参
照 急性毒性 １回の経口投与後のマウスにおけるＬＤ５ｏの試験方法
。

試験の前晩から絶食させていたスイスアルビン（ａｌｂ
ｉｎｅ）雌性成熟マウス（２０〜２２．１１０匹の群を
、１％ヒドロキシエチルセルロース中に溶Ｍ／懸濁した
種々の量（４〜５種類）の試験薬物で経口的に処理した
（投与容量：２０ｍ７！／に９）。

その後、動物に再び食餌（マウス用のモリニ（Ｍａｒｉ
ｎｉ　）　ＭＩＬ飼料）を与えた。

薬物処理後１４４日目得られた死亡数のデータを用いて
、リッチフィールド　ジェイ、ティー。

（Ｌｌｔｃｈｆｉｅｌｄ　Ｊ、　Ｔ、　）およびウィル
コクソン　エフ、　（Ｗｌｌｃｏｘｏｎ　Ｆ、　）の方
法（ジェイ、ファーマコル、　（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　）　９６．９９〜］　１３頁、　１９４９年）
により５０係到死ｆｉｔ（ＬＤ５ｏ）を算出した。

以下全白 第１表 経口投与後のマウスにおける急性毒性 スクリ　アール、　（５ｃｕｒｆ　Ｒ，）等、ホル、チ
ム。

ファーム、（Ｂｏｉｌ、Ｃｈｉｍ、Ｆａｒｍ、）　１１
９．　１８１〜７頁、１９８０年によるラビットにおけ
る粘液生成の方法。

体重２．８〜３．５に１７の雄性かっ色ラビットを用い
た。前述した引用文献に記載の如く、麻酔下での外科手
術により、前記動物にＴ形気管カニユーレを適用した。

気管支の分泌物を周期的に採集するために、前記力＝−
−レに容器（ｆ！リプロピレン２−試験管）１を適用し
た。手術後４日目に開始した粘液生成の試験を、粘液を
採集し測定するための２回の４時（１５） 間の期間、正確には８：３０〜１２：３０（１１および
１２：３０〜１６　：　３０　（Ｉｔ）の２回に分けて
行なった。

各薬物の活性は、■期間の初めに食道を通して（Ｏ８）
各薬物を投与し、１期間と比較した場合の■期間にわた
る粘液生成量（採集した粘液の重量）の増加割合を評価
することによって試験した。

第２表 ラビットにおける気管支の分泌促進活性１口的薬物投与
）本本発明の式（Ｉ）の化合物の活性は、１００に等し
くとったｄ、ｌ−トランスーツプレロールの活性に基づ
いている。

気管支炎ラビットの気管支粘液の粘度の試験方（１６） 法（アール、スクリ等−イル　ファーマコ、ニド。

ゾル、　（ＩＩ　Ｆａｒｍａｃｏ、　Ｅｄ、　Ｐｒ、）
　＋　３６　＋３６〜４８頁。

１９８１年）。

カンタレリ（Ｃａｎｔａｒｅｌｌｉ）の方法（ジー、カ
ンタレリ等−イル　ファーマコ、ニド、プル、３４゜３
９３〜４１６頁、１９７９年）により硫酸エーロゾル処
理して気管支炎にした体重２．７〜３．５　ｋｇの雄性
ラビットを試験薬物で処理し、アール、スクリの方法（
アール、スクリ等−ポル、テム、ファーム、（Ｂｏｉｌ
、　Ｃｈｉｍ、　Ｆａｒｍ、）　１１９．１８１〜７頁
、１９８０年）に従って気管カニユーレにより気管支の
粘液を採集した。採集した粘液の粘度はコントラーヴス
（Ｃｏｎｔｒａｖｅｓ）　ＲＭ１６ミクロ粘度計を用い
て調べ、レオマット（Ｒｈｅｏｍａｔ）　１５Ｔ−ＦＣ
装置によシこれを記録した。

以下全白 第３表 気管支炎ラビットの気管支粘液の ＊本発明の式（１）の化合物の活性は、１００に等しく
とったｄ、ｔ−）ランスーンプレロールの活性に基づい
てｂる。

抗菌活性 「試験管内」細菌試験 最小阻止濃度（ＭＩＣ）の値を評価するための試験を、
［多点接種器（１ｎｏｃｕｌａｔｏｒ　）　Ｊ技法によ
り、スカラー量（直棒的増加量）の薬物濃度で処理した
基質の方法を用いて実施した。

試験菌株として、臨床的に単離した細菌およびインター
ナショナル　カルチャー　コレクションズから得た細菌
を用いた。

第４表中、ミューラーーヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈ
ｉｎｔｏｎ）培地を用いて得られたＭＩＣ値（ｍｃｇｚ
Ｑりを示す。

第４表中のＭＩＣ値は３７℃における２４時間後および
４８時間後の読みを示している。

以下余白 薬物動態 ウィスターラット（１８０〜２７ｏ、ｐ）の２群を用い
た。第１群に対しては本発明の式（１）の化合物を８０
０〜／ｋｙの用量で（食道を通す挿管法により）経口的
に投与し、一方、第２群に対しては再び経口的方法でエ
リスロマイシン５８５　ｍ？Ａ９を投与した。

処理前約１５時間、ラットを絶食させ、飲料は随意に飲
ませた。式（１）の化合物およびエリスロマイシンの双
方の場合において、投与から０．５時間、１時間、１５
時間、２時間、３時間、４時間、６時間において毎回５
匹のラットを殺生Ｌｉ。ヘノヤリンナ）　ＩＪウムを含
む試験管中に集めた血液を遠心分離し、これにより得ら
れた血漿は、試験生物としてスタフィロコッカス・アウ
レウスを用いた微生物学的標準法（ビー、ジー、ウニリ
ング（Ｐ。

Ｇ、Ｗｅｌｌｌｎｇ）およびダブリュー、エイ、フレイ
ブ（Ｗ、Ａ、Ｃｒａｉｇ）、ジェイ、ファーム、サイ、
（Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、）　６７．１０５７頁（１９７
８年））によるエリスロマイシンの定量分析に用いた。

前記方法によって測定した血漿中のエリスロマイシン量
の増加率は、Ｃｏ／１３１１の１回投与後の方が、同じ
投与量のエリスロマイシン投与後の場合より有意に高か
った。

同様な方法で、同じラットから、肺を増り出し、この組
織を均質化した後にエリスロマイシンの増加率を評価し
た。このエリスロマイシン量の増加率は、本発明の式（
Ｉ）の化合物の投与後の方が有意に高かった。

前記試験によってＣｏ／１３１１として投与したエリス
ロマイシンの生物学的利用能はエリスロマイシンそれ自
体で投与した場合よりすぐれたものであることが示され
た。さらに、肺中の量において見い出されたより高いエ
リスロマイシンの増加率は、Ｃｏ／１３１１のテルペノ
イド部分の特異的作用がエリスロマイシンの肺組織への
向性を促進することを示した。

粘液分泌−流動化−抗生剤としての本発明の化　（金物
によって示される活性に関して、本発明は、さらに、本
発明の化合物を単位投与量で含む医薬（２２） 組成物を提供する。

前記活性成分を含む医薬は、好ましくは、経口投与およ
び経直腸投与に適した形のものであり、とりわけカプセ
ル剤、被覆錠剤、即席懸濁液用顆粒、小袋、および半開
の形である。

経口薬剤の形に対する賦形剤として、澱粉、ラクトース
、微粒セルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロ
ース、ソルビトールおよびより通常には、稀釈剤、結合
剤、潤滑剤、芳香剤、被覆剤、被覆用香味剤および甘味
剤を用いることができる。

半開の形に対する賦形剤として、飽和脂肪酸のトリグリ
セリド、レシチンまたはより通常に製薬上用いるリン脂
質を用いる。

以下余白 （２３）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　下記式（Ｉ）： 〔上式中、頑）はエリスロマイシンの一価の陽イオンを
   表わす〕で表わされる５−（３−カルブキシ−１−オキ
   ソプロポキシ）−α、α、４〜トリメチルー３−シクロ
   ヘキセン−１−メタノールのエリスロマイシン塩。 ２　下記式ｍ １３＋、下金臼 〔上式中、Ｘ（＋）はエリスロマイシンの一価の陽イオ
   ンを表わす〕で表わされる５−（３−カルボキシ−１−
   オキソプロポキシ）−α、α、４−トリメチルー３−シ
   クロヘキセン−１−メタノールのエリスロマイシン塩の
   製造方法であって、無水塩素化有機溶媒中エリスロマイ
   シン塩基の溶液を室温において等モル量の５〜（３−カ
   ルボキシ−１−オキソプロポキシ）α、α、４−トリメ
   チルー３−シクロヘキセン−１−メタノール酸と反応さ
   せ、次いで前記反応によシ得られた澄んだ溶液にエーテ
   ルを添加して前記式（１）のエリスロマイシン塩を沈殿
   させ、溶液を約半量１で濃縮した後、この濃縮溶液を冷
   却しそして濾過して結晶状態の前記エリスロマイシン塩
   を得ることを特徴とする製造方法。 ３、前記反応を２０〜２５℃の温度において２５〜３５
   分間無水塩化メチレン中で行ない、イソプロピルエーテ
   ルを用いて前記エリスロマイシン塩を沈殿させることを
   特徴とする特許請求の範囲第２項記載の製造方法。 ４、下記式（■）： で表わされる５−（３−カルボキシ−１−オキソプロポ
   キシ）−α、α、４−トリメチルー３−シクロヘキセン
   −１−メタノール酸。 ５、　下記式（■）： で表わされる５−（３−カルボキシ−１−オキソプロポ
   キシ）−α、α、４−トリメチルー３−シクロヘキセン
   −１−メタノール酸の製造方法であって、 ｄ、ｔ−）ランスーツプレロールと中性溶媒との混合物
   を４−ツメチルアミノピリジンの存在下にわずかに過剰
   量の無水琥珀酸と反応させ、その際この反応混合物を室
   温で８〜２０時間攪拌下に維持し、その後この反応混合
   物を還流温度で２〜５時間加熱し、次いでこの反応物質
   を５係硫酸水溶液中に注いで５０〜８０分間攪拌し、こ
   れを酢酸エチルで抽出し、そして得られた有機相を水で
   洗浄し乾燥させ、溶媒を濃縮して反応物質を冷却し、そ
   の後この冷却した反応物質を濾過して結晶状態の前記式
   （ＩＩ）の生成物を得ることを特徴とする製造方法。 ６　前記中性溶媒がテトラヒドロフランであり、ｄ、ｔ
   −）ランスーツブレロール１モル当９０．０２５モルの
   量の４−ジメチルアミノピリジンを添加し、反応混合物
   を２０〜２５℃で約１２時間維持し、そして反応物質の
   還流を３時間にわたり行なうことを特徴とする特許請求
   の範囲第５項記載の製造方法。 ７、粘液分泌−流動化および抗生活性を有する医薬組成
   物であって、 活性成分として、下記式（Ｉ）： 以下余白 （３） 〔上式中　Ｘ　（＋）はエリスロマイシンの一価の陽イ
   オンを表わす〕で表わされる５−（３−カルボキシ−１
   −オキソプロポキシ）−α、α、４−トリメチルー３−
   シクロヘキセン−１−メタノールのエリスロマイシン塩
   を、１種もしくはそれ以上の種類の製薬上許容される担
   体と一緒に含むことを特徴とする、粘液分泌−流動化お
   よび抗生活性を有する医薬組成物。