JPH0242821B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、粘液分泌および流動化活性を有する
エリスロマイシン塩、その製造方法およびその医
薬組成物に関する。 本発明の目的とするものは、下記式（）で表
わされる５−（３−カルボキシ−１−オキソプロ
ポキシ）−α，α，４−トリメチル−３−シクロ
ヘキセン−１−メタノール酸のエリスロマイシン
塩（コード：CO／1311）である。 上記式（）中、X(+)はエリスロマイシンの一
価の陽イオンを表わし、陰イオンは下記式（）
を有する５−（３−カルボキシ−１−オキソプロ
ポキシ）−α，α，４−トリメチル−３−シクロ
ヘキセン−１−メタノール酸（コード：CO／
1032）から誘導したものである。 ｄ，ｌ−トランス−ソブレロールから誘導した
エステル−酸である式（）の物質は、新規な物
質であり、本発明の範囲内にある。 一方、ｄ，ｌ−トランス−ソブレロールは、粘
液調節剤および去痰剤として働くので呼吸病の治
療に用いられているため公知のものである。 予期せぬことに、今や、式（）のエリスロマ
イシン塩は、ソブレロールに存すべき粘液分泌お
よび流動化活性より強い活性を有していることに
加え、さらに、気道（respiratory tract）の選択
的治療に有用な新規のよく平均のとれた抗生複合
体を与えることが見い出された。 公知であるエリスロマイシンは、グラム陽性感
染の治療に適した抗生物質であり、一方では他の
抗生物質に対して耐性であるブドウ球菌属、連鎖
球菌属および肺炎球菌に対しとりわけ有効であ
る。エリスロマイシンは、グラム陽性およびグラ
ム陰性細菌の混合物によつて惹起された感染の治
療に一層有効である。エリスロマイシンの式を以
下に示す： 本発明の目的は、さらに、下記の反応式に従い
無水琥珀酸（）をｄ，ｌ−トランス−ソブレロ
ール（）と反応させることによるエステル酸
（）（コードCO／1032）の製造方法を提供する
ことにある。 前記反応は、最適の方法で、中性溶媒、例えば
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール不
含の無水塩化メチレン中で、ジメチルアミノ−ピ
リジン（DMAP）を用いて触媒することによつ
て行なう。温度は、８〜20時間にわたり、好まし
くは約12時間、20〜25℃の範囲内に保つ。次い
で、温度を還流温度（65〜66℃）にとり、この温
度に２〜５時間、好ましくは３時間保つ。このよ
うにして得られた結晶状の酸生成物は、塩化メチ
レン中エリスロマイシン塩基の当量溶液に添加す
るとによつて再溶解させる。生成した式（）の
塩は、濃縮後にイソプロピルエーテルで沈殿させ
る。 本発明の方法を以下の実施例により説明する
が、これは本発明を限定するものではない。 実施例 １ ５−（３−カルボキシ−１−オキソプロポキシ）
−α，α，４−トリメチル−３−シクロヘキセ
ン−１−メタノール酸（）（前記の反応式を
参照） ｄ，ｌ−トランス−ソブレロール17ｇ（0.1モ
ル）、テトラヒドロフラン200ml、無水琥珀酸11ｇ
（0.11モル）および触媒としての４−ジメチルア
ミノピリジン（分子量122.17）３ｇ（0.025モル）
の混合物を室温において12時間撹拌下におき、そ
の後３時間66℃で還流した。次いで、この反応混
合物を５％硫酸水溶液400ml中に注ぎ、１時間撹
拌下においた。酢酸エチルで抽出した（３×300
ml）。一緒にした有機相を水で洗浄し（３×100
ml）、無水MgSO4により乾燥した。溶媒を減圧下
に約100mlの体積まで濃縮し、この濃縮物を氷水
中で冷却した。真空下にこの冷却物を過し乾燥
した後融点123〜125℃の白色の結晶状生成物24.3
ｇを得た。 実施例 ２ ５−（３−カルボキシ−１−オキソプロポキシ）
−α，α，４−トリメチル−３−シクロヘキセ
ン−１−メタノールのエリスロマイシン塩
（） 塩化メチレン600ml中エリスロマイシン塩基50
ｇ（0.068モル）の溶液に、５−（３−カルボキシ
−１−オキソプロポキシ）−α，α，４−トリメ
チル−３−シクロヘキセン−１−メタノール酸
18.4ｇ（0.068モル）を添加した。この混合物を
１／２時間撹拌下においた（澄んだ溶液）。イソプロ
ピルエーテル１を添加し、添加後の溶液を約
800mlの体積まで濃縮した。この濃縮した溶液を
氷水中で冷却し、減圧下に過して白色の結晶状
状エリスロマイシン塩を得た。 収量：65ｇ（理論値の95％） 融点：80〜100℃ 式（）の化合物の分析による特性決定 １ C14H22O5（分子量270.328）としての元素分析 計算値（％） Ｃ＝62.21 Ｈ＝8.2 Ｏ＝29.59 実験値（％） Ｃ＝62.44 Ｈ＝8.14 （３回の実験の平均） ２ 赤外スペクトル（ヌージヨル分散体；cm-1） 3415 νOH 2320〜2880νOH酸（いくつかの小さな帯） 1725 Ｃ＝エステルおよび酸 1710 1320〜1208；1155および918（特徴的な帯） ３ H1核磁気共鳴スペクトル（CDCl3溶媒；内
部対照TMS；δppm） 5.67中心c.a.（1H＝CH） 5.22中心c.a.（1H；W1/2＝８Hz；CHOCO） 2.62b.s.（4H；OC−CH2 −CH2 −CO） 2.5＋1.3c.a.（5H；Ｃ−CH2 −CH−CH2 −CO） 1.68b.s.（3H；Ｃ−CH3 ） 1.2および1.12s.（3H各々、gem.CH3） 凡例：c.a.＝複合（complex）吸収 b.s.＝幅広の単一線 s.＝単一線 TMS＝テトラメチルシラン W1/2＝半分の高さにおける幅の広さ ４ 質量スペクトル（四極、直接導入、80eV、
70mA；ｍ／ｚ） 252〔（Ｍ−18）+；0.56％〕；170（５％）；152（42
％）；137（19）；134（10）；119（59）；109（89）；
94（68）；93（46）；79（0.9）；59（ベースピーク） 式（）の化合物の分析による特性決定 １ C51H89NO18（分子量1004.273）としての元素
分析 計算値（％） Ｃ＝61.00 Ｈ＝8.93
Ｎ＝1.39 Ｏ＝28.68 実験値（％） Ｃ＝61.19 Ｈ＝8.86 Ｎ＝1.31 （３回の実験の平均） ２ 赤外スペクトル（ヌージヨル分散体；cm-1） 3470 νOH（幅広） 1723νCO（エステル基、ラクトン基、ケトン基） 1585νCOO-として 1165および1012 特徴的な帯 ３ H1核磁気共鳴スペクトル（CDCl3溶媒；内
部対照TMS；δppm） 6.68中心b.s.（1H＝CH） 2.22中心b.s.（1HW1/2＝〜８Hz；CHOCO） テルペン部分 3.278s.（3H；CH3 −Ｏ） 2.57および2.53s.（4Hおよび6H； Ｏ−CO−CH2 −CH2 −COおよびN+（CH3 ）
21.67b.s.（3H；CH3 −Ｃ＝） 凡例：前記核磁気共鳴スペクトル参照 急性毒性 １回の経口投与後のマウスにおけるLD50の試
験方法。 試験の前晩から絶食させていたアイスアルビン
（albine）雌性成熟マウス（20〜22ｇ）10匹の群
を、１％ヒドロキシエチルセルロース中に溶解／
懸濁した種々の量（４〜５種類）の試験薬物で経
口的に処理した（投与容量：20ml／Kg）。 その後、動物に再び食餌（マウス用のモリニ
（Morini）MIL飼料）を与えた。 薬物処理後14日目に得られた死亡数のデータを
用いて、リツチフイールド ジエイ．テイー．
（Litchfield J.T.）およびウイルコクソン エフ．
（Wilcoxon F.）の方法（ジエイ．フアーマコル．
（J.Pharmacol.）96，99〜113頁，1949年）によ
り50％到死量（LD50）を算出した。
エリスロマイシン塩、その製造方法およびその医
薬組成物に関する。 本発明の目的とするものは、下記式（）で表
わされる５−（３−カルボキシ−１−オキソプロ
ポキシ）−α，α，４−トリメチル−３−シクロ
ヘキセン−１−メタノール酸のエリスロマイシン
塩（コード：CO／1311）である。 上記式（）中、X(+)はエリスロマイシンの一
価の陽イオンを表わし、陰イオンは下記式（）
を有する５−（３−カルボキシ−１−オキソプロ
ポキシ）−α，α，４−トリメチル−３−シクロ
ヘキセン−１−メタノール酸（コード：CO／
1032）から誘導したものである。 ｄ，ｌ−トランス−ソブレロールから誘導した
エステル−酸である式（）の物質は、新規な物
質であり、本発明の範囲内にある。 一方、ｄ，ｌ−トランス−ソブレロールは、粘
液調節剤および去痰剤として働くので呼吸病の治
療に用いられているため公知のものである。 予期せぬことに、今や、式（）のエリスロマ
イシン塩は、ソブレロールに存すべき粘液分泌お
よび流動化活性より強い活性を有していることに
加え、さらに、気道（respiratory tract）の選択
的治療に有用な新規のよく平均のとれた抗生複合
体を与えることが見い出された。 公知であるエリスロマイシンは、グラム陽性感
染の治療に適した抗生物質であり、一方では他の
抗生物質に対して耐性であるブドウ球菌属、連鎖
球菌属および肺炎球菌に対しとりわけ有効であ
る。エリスロマイシンは、グラム陽性およびグラ
ム陰性細菌の混合物によつて惹起された感染の治
療に一層有効である。エリスロマイシンの式を以
下に示す： 本発明の目的は、さらに、下記の反応式に従い
無水琥珀酸（）をｄ，ｌ−トランス−ソブレロ
ール（）と反応させることによるエステル酸
（）（コードCO／1032）の製造方法を提供する
ことにある。 前記反応は、最適の方法で、中性溶媒、例えば
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール不
含の無水塩化メチレン中で、ジメチルアミノ−ピ
リジン（DMAP）を用いて触媒することによつ
て行なう。温度は、８〜20時間にわたり、好まし
くは約12時間、20〜25℃の範囲内に保つ。次い
で、温度を還流温度（65〜66℃）にとり、この温
度に２〜５時間、好ましくは３時間保つ。このよ
うにして得られた結晶状の酸生成物は、塩化メチ
レン中エリスロマイシン塩基の当量溶液に添加す
るとによつて再溶解させる。生成した式（）の
塩は、濃縮後にイソプロピルエーテルで沈殿させ
る。 本発明の方法を以下の実施例により説明する
が、これは本発明を限定するものではない。 実施例 １ ５−（３−カルボキシ−１−オキソプロポキシ）
−α，α，４−トリメチル−３−シクロヘキセ
ン−１−メタノール酸（）（前記の反応式を
参照） ｄ，ｌ−トランス−ソブレロール17ｇ（0.1モ
ル）、テトラヒドロフラン200ml、無水琥珀酸11ｇ
（0.11モル）および触媒としての４−ジメチルア
ミノピリジン（分子量122.17）３ｇ（0.025モル）
の混合物を室温において12時間撹拌下におき、そ
の後３時間66℃で還流した。次いで、この反応混
合物を５％硫酸水溶液400ml中に注ぎ、１時間撹
拌下においた。酢酸エチルで抽出した（３×300
ml）。一緒にした有機相を水で洗浄し（３×100
ml）、無水MgSO4により乾燥した。溶媒を減圧下
に約100mlの体積まで濃縮し、この濃縮物を氷水
中で冷却した。真空下にこの冷却物を過し乾燥
した後融点123〜125℃の白色の結晶状生成物24.3
ｇを得た。 実施例 ２ ５−（３−カルボキシ−１−オキソプロポキシ）
−α，α，４−トリメチル−３−シクロヘキセ
ン−１−メタノールのエリスロマイシン塩
（） 塩化メチレン600ml中エリスロマイシン塩基50
ｇ（0.068モル）の溶液に、５−（３−カルボキシ
−１−オキソプロポキシ）−α，α，４−トリメ
チル−３−シクロヘキセン−１−メタノール酸
18.4ｇ（0.068モル）を添加した。この混合物を
１／２時間撹拌下においた（澄んだ溶液）。イソプロ
ピルエーテル１を添加し、添加後の溶液を約
800mlの体積まで濃縮した。この濃縮した溶液を
氷水中で冷却し、減圧下に過して白色の結晶状
状エリスロマイシン塩を得た。 収量：65ｇ（理論値の95％） 融点：80〜100℃ 式（）の化合物の分析による特性決定 １ C14H22O5（分子量270.328）としての元素分析 計算値（％） Ｃ＝62.21 Ｈ＝8.2 Ｏ＝29.59 実験値（％） Ｃ＝62.44 Ｈ＝8.14 （３回の実験の平均） ２ 赤外スペクトル（ヌージヨル分散体；cm-1） 3415 νOH 2320〜2880νOH酸（いくつかの小さな帯） 1725 Ｃ＝エステルおよび酸 1710 1320〜1208；1155および918（特徴的な帯） ３ H1核磁気共鳴スペクトル（CDCl3溶媒；内
部対照TMS；δppm） 5.67中心c.a.（1H＝CH） 5.22中心c.a.（1H；W1/2＝８Hz；CHOCO） 2.62b.s.（4H；OC−CH2 −CH2 −CO） 2.5＋1.3c.a.（5H；Ｃ−CH2 −CH−CH2 −CO） 1.68b.s.（3H；Ｃ−CH3 ） 1.2および1.12s.（3H各々、gem.CH3） 凡例：c.a.＝複合（complex）吸収 b.s.＝幅広の単一線 s.＝単一線 TMS＝テトラメチルシラン W1/2＝半分の高さにおける幅の広さ ４ 質量スペクトル（四極、直接導入、80eV、
70mA；ｍ／ｚ） 252〔（Ｍ−18）+；0.56％〕；170（５％）；152（42
％）；137（19）；134（10）；119（59）；109（89）；
94（68）；93（46）；79（0.9）；59（ベースピーク） 式（）の化合物の分析による特性決定 １ C51H89NO18（分子量1004.273）としての元素
分析 計算値（％） Ｃ＝61.00 Ｈ＝8.93
Ｎ＝1.39 Ｏ＝28.68 実験値（％） Ｃ＝61.19 Ｈ＝8.86 Ｎ＝1.31 （３回の実験の平均） ２ 赤外スペクトル（ヌージヨル分散体；cm-1） 3470 νOH（幅広） 1723νCO（エステル基、ラクトン基、ケトン基） 1585νCOO-として 1165および1012 特徴的な帯 ３ H1核磁気共鳴スペクトル（CDCl3溶媒；内
部対照TMS；δppm） 6.68中心b.s.（1H＝CH） 2.22中心b.s.（1HW1/2＝〜８Hz；CHOCO） テルペン部分 3.278s.（3H；CH3 −Ｏ） 2.57および2.53s.（4Hおよび6H； Ｏ−CO−CH2 −CH2 −COおよびN+（CH3 ）
21.67b.s.（3H；CH3 −Ｃ＝） 凡例：前記核磁気共鳴スペクトル参照 急性毒性 １回の経口投与後のマウスにおけるLD50の試
験方法。 試験の前晩から絶食させていたアイスアルビン
（albine）雌性成熟マウス（20〜22ｇ）10匹の群
を、１％ヒドロキシエチルセルロース中に溶解／
懸濁した種々の量（４〜５種類）の試験薬物で経
口的に処理した（投与容量：20ml／Kg）。 その後、動物に再び食餌（マウス用のモリニ
（Morini）MIL飼料）を与えた。 薬物処理後14日目に得られた死亡数のデータを
用いて、リツチフイールド ジエイ．テイー．
（Litchfield J.T.）およびウイルコクソン エフ．
（Wilcoxon F.）の方法（ジエイ．フアーマコル．
（J.Pharmacol.）96，99〜113頁，1949年）によ
り50％到死量（LD50）を算出した。
【表】
気管支の分泌促進活性
スクリ アール（Scuri R.）等、ボル．チム．
フアーム．（Boll.Chim.Farm.）119，181〜７頁、
1980年によるラビツトにおける粘液生成の方法。 体重2.8〜3.5Kgの雄性かつ色ラビツトを用い
た。前述した引用文献に記載の如く、麻酔下での
外科手術により、前記動物にＴ形気管カニユーレ
を適用した。 気管支の分泌物を周期的に採集するために、前
記カニユーレに容器（ポリプロピレン２ml試験
管）を適用した。手術後４日目に開始した粘液生
成の試験を、粘液を採集し測定するための２回の
４時間の期間、正確には８：30〜12：30（）お
よび12：30〜16：30（）の２回に分けて行なつ
た。 各薬物の活性は、期間の初めに食道を通して
（OS）各薬物を投与し、期間と比較した場合の
期間にわたる粘液生成量（採集した粘液の重
量）の増加割合を評価することによつて試験し
た。
フアーム．（Boll.Chim.Farm.）119，181〜７頁、
1980年によるラビツトにおける粘液生成の方法。 体重2.8〜3.5Kgの雄性かつ色ラビツトを用い
た。前述した引用文献に記載の如く、麻酔下での
外科手術により、前記動物にＴ形気管カニユーレ
を適用した。 気管支の分泌物を周期的に採集するために、前
記カニユーレに容器（ポリプロピレン２ml試験
管）を適用した。手術後４日目に開始した粘液生
成の試験を、粘液を採集し測定するための２回の
４時間の期間、正確には８：30〜12：30（）お
よび12：30〜16：30（）の２回に分けて行なつ
た。 各薬物の活性は、期間の初めに食道を通して
（OS）各薬物を投与し、期間と比較した場合の
期間にわたる粘液生成量（採集した粘液の重
量）の増加割合を評価することによつて試験し
た。
【表】
の活性に基づいている。
「生体内」流動化活性 気管支炎ラビツトの気管支粘液の粘度の試験方法
（アール．スクリ等−イル フアーマコ，エド．
プル．（Il Farmaco，Ed.Pr.），36，36〜48頁，
1981年）。 カンタレリ（Cantarelli）の方法（ジー．カン
タレリ等−イル フアーマコ，エド．プル．34，
393〜416頁、1979年）により硫酸エーロゾル処理
して気管支炎にした体重2.7〜3.5Kgの雄性ラビツ
トを試験薬物で処理し、アール．スクリの方法
（アール．スクリ等−ボル．チム．フアーム．
（Boll.Chim.Farm.）119，181〜７頁、1980年）
に従つて気管カニユーレにより気管支の粘液を採
集した。採集した粘液の粘度はコントラーヴス
（Contraves）RM16ミクロ粘度計を用いて調べ、
レオマツト（Rheomat）15T−FC装置によりこ
れを記録した。
「生体内」流動化活性 気管支炎ラビツトの気管支粘液の粘度の試験方法
（アール．スクリ等−イル フアーマコ，エド．
プル．（Il Farmaco，Ed.Pr.），36，36〜48頁，
1981年）。 カンタレリ（Cantarelli）の方法（ジー．カン
タレリ等−イル フアーマコ，エド．プル．34，
393〜416頁、1979年）により硫酸エーロゾル処理
して気管支炎にした体重2.7〜3.5Kgの雄性ラビツ
トを試験薬物で処理し、アール．スクリの方法
（アール．スクリ等−ボル．チム．フアーム．
（Boll.Chim.Farm.）119，181〜７頁、1980年）
に従つて気管カニユーレにより気管支の粘液を採
集した。採集した粘液の粘度はコントラーヴス
（Contraves）RM16ミクロ粘度計を用いて調べ、
レオマツト（Rheomat）15T−FC装置によりこ
れを記録した。
【表】
の活性に基づいている。
抗菌活性 「試験管内」細菌試験 最小阻止濃度（MIC）の値を評価するための
試験を、「多点接種器（inoculator）」技法によ
り、スカラー量（直線的増加量）の薬物濃度で処
理した基質の方法を用いて実施した。 試験菌株として、臨床的に単離した細菌および
インターナシヨナル カルチヤー コレクシヨン
ズから得た細菌を用いた。 第４表中、ミユーラー−ヒントン（Mueller−
Hinton）培地を用いて得られたMIC値（mcg／
ml）を示す。 第４表中のMIC値は37℃における24時間後お
よび48時間後の読みを示している。
抗菌活性 「試験管内」細菌試験 最小阻止濃度（MIC）の値を評価するための
試験を、「多点接種器（inoculator）」技法によ
り、スカラー量（直線的増加量）の薬物濃度で処
理した基質の方法を用いて実施した。 試験菌株として、臨床的に単離した細菌および
インターナシヨナル カルチヤー コレクシヨン
ズから得た細菌を用いた。 第４表中、ミユーラー−ヒントン（Mueller−
Hinton）培地を用いて得られたMIC値（mcg／
ml）を示す。 第４表中のMIC値は37℃における24時間後お
よび48時間後の読みを示している。
【表】
薬物動態
ウイスターラツト（180〜270ｇ）の２群を用い
た。第１群に対しては本発明の式（）の化合物
を800mg／Kgの用量で（食道を通す挿管法により）
経口的に投与し、一方、第２群に対しては再び経
口的方法でエリスロマイシン585mg／Kgを投与し
た。 処理前約15時間、ラツトを絶食させ、飲料は随
意に飲ませた。式（）の化合物およびエリスロ
マイシンの双方の場合において、投与から0.5時
間、１時間、1.5時間、２時間、３時間、４時間、
６時間において毎回５匹のラツトを殺生した。ヘ
パリンナトリウムを含む試験管中に集めた血液を
遠心分離し、これにより得られた血漿は、試験生
物としてスタフイロコツカス・アウレウスを用い
た微生物学的標準法（ピー．ジー．ウエリング
（P.G.Welling）およびダブリユー．エイ．クレ
イグ（W.A.Craig）、ジエイ．フアーム．サイ．
（J.Pharm.Sci.）67，1057頁（1978年））によるエ
リスロマイシンの定量分析に用いた。 前記方法によつて測定した血漿中のエリスロマ
イシン量の増加率は、CO／1311の１回投与後の
方が、同じ投与量のエリスロマイシン投与後の場
合より有意に高かつた。 同様な方法で、同じラツトから、肺を取り出
し、この組織を均質化した後にエリスロマイシン
の増加率を評価した。このエリスロマイシン量の
増加率は、本発明の式（）の化合物の投与後の
方が有意に高かつた。 前記試験によつてCO／1311として投与したエ
リスロマイシンの生物学的利用態はエリスロマイ
シンそれ自体で投与した場合よりすぐれたもので
あることが示された。さらに、肺中の量において
見い出されたより高いエリスロマイシンの増加率
は、CO／1311のテルペノイド部分の特異的作用
がエリスロマイシンの肺組織への向性を促進する
ことを示した。 粘液分泌−流動化−抗生剤としての本発明の化
合物によつて示される活性に関して、本発明は、
さらに、本発明の化合物を単位投与量で含む医薬
組成物を提供する。 前記活性成分を含む医薬は、好ましくは、経口
投与および経直腸投与に適した形のものであり、
とりわけカプセル剤、被覆錠剤、即席懸濁液用顆
粒、小袋、および坐剤の形である。 経口薬剤の形に対する賦形剤として、澱粉、ラ
クトース、微粒セルロース、ヒドロキシプロピル
−メチルセルロース、ソルビトールおよびより通
常には、稀釈剤、結合剤、潤滑剤、芳香剤、被覆
剤、被覆用香味剤および甘味剤を用いることがで
きる。 坐剤の形に対する賦形剤として、飽和脂肪酸の
トリグリセリド、レシチンまたはより通常に製薬
上用いるリン脂質を用いる。
た。第１群に対しては本発明の式（）の化合物
を800mg／Kgの用量で（食道を通す挿管法により）
経口的に投与し、一方、第２群に対しては再び経
口的方法でエリスロマイシン585mg／Kgを投与し
た。 処理前約15時間、ラツトを絶食させ、飲料は随
意に飲ませた。式（）の化合物およびエリスロ
マイシンの双方の場合において、投与から0.5時
間、１時間、1.5時間、２時間、３時間、４時間、
６時間において毎回５匹のラツトを殺生した。ヘ
パリンナトリウムを含む試験管中に集めた血液を
遠心分離し、これにより得られた血漿は、試験生
物としてスタフイロコツカス・アウレウスを用い
た微生物学的標準法（ピー．ジー．ウエリング
（P.G.Welling）およびダブリユー．エイ．クレ
イグ（W.A.Craig）、ジエイ．フアーム．サイ．
（J.Pharm.Sci.）67，1057頁（1978年））によるエ
リスロマイシンの定量分析に用いた。 前記方法によつて測定した血漿中のエリスロマ
イシン量の増加率は、CO／1311の１回投与後の
方が、同じ投与量のエリスロマイシン投与後の場
合より有意に高かつた。 同様な方法で、同じラツトから、肺を取り出
し、この組織を均質化した後にエリスロマイシン
の増加率を評価した。このエリスロマイシン量の
増加率は、本発明の式（）の化合物の投与後の
方が有意に高かつた。 前記試験によつてCO／1311として投与したエ
リスロマイシンの生物学的利用態はエリスロマイ
シンそれ自体で投与した場合よりすぐれたもので
あることが示された。さらに、肺中の量において
見い出されたより高いエリスロマイシンの増加率
は、CO／1311のテルペノイド部分の特異的作用
がエリスロマイシンの肺組織への向性を促進する
ことを示した。 粘液分泌−流動化−抗生剤としての本発明の化
合物によつて示される活性に関して、本発明は、
さらに、本発明の化合物を単位投与量で含む医薬
組成物を提供する。 前記活性成分を含む医薬は、好ましくは、経口
投与および経直腸投与に適した形のものであり、
とりわけカプセル剤、被覆錠剤、即席懸濁液用顆
粒、小袋、および坐剤の形である。 経口薬剤の形に対する賦形剤として、澱粉、ラ
クトース、微粒セルロース、ヒドロキシプロピル
−メチルセルロース、ソルビトールおよびより通
常には、稀釈剤、結合剤、潤滑剤、芳香剤、被覆
剤、被覆用香味剤および甘味剤を用いることがで
きる。 坐剤の形に対する賦形剤として、飽和脂肪酸の
トリグリセリド、レシチンまたはより通常に製薬
上用いるリン脂質を用いる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式（）： 〔上式中、X(+)はエリスロマイシンの一価の陽
イオンを表わす〕で表わされる５−（３−カルボ
キシ−１−オキソプロポキシ）−α，α，４−ト
リメチル−３−シクロヘキセン−１−メタノール
のエリスロマイシン塩。 ２ 下記式（） 〔上式中、X(+)はエリスロマイシンの一価の陽
イオンを表わす〕で表わされる５−（３−カルボ
キシ−１−オキソプロポキシ）−α，α，４−ト
リメチル−３−シクロヘキセン−１−メタノール
のエリスロマイシン塩の製造方法であつて、 無水塩素化有機溶媒中エリスロマイシン塩基の
溶液を室温において等モル量の５−（３−カルボ
キシ−１−オキソプロポキシ）α，α，４−トリ
メチル−３−シクロヘキセン−１−メタノール酸
と反応させ、次いで前記反応により得られた澄ん
だ溶液にエーテルを添加して前記式（）のエリ
スロマイシン塩を沈殿させ、溶液を約半量まで濃
縮した後、この濃縮溶液を冷却しそして過して
結晶状態の前記エリスロマイシン塩を得ることを
特徴とする製造方法。 ３ 前記反応を20〜25℃の温度において25〜35分
間無水塩化メチレンで行ない、イソプロピルエー
テルを用いて前記エリスロマイシン塩を沈殿させ
ることを特徴とする、特許請求の範囲第２項記載
の製造方法。 ４ 粘液分泌−流動化および抗生活性を有する医
薬組成物であつて、 活性成分として、下記式（）： 〔上式中、X(+)はエリスロマイシンの一価の陽
イオンを表わす〕で表わされる５−（３−カルボ
キシ−１−オキソプロポキシ）−α，α，４−ト
リメチル−３−シクロヘキセン−１−メタノール
のエリスロマイシン塩を、１種もしくはそれ以上
の種類の製薬上許容される担体と一緒に含むこと
を特徴とする、粘液分泌−流動化および抗生活性
を有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| IT20354A/84 | 1984-04-02 | ||
| IT20354/84A IT1173550B (it) | 1984-04-02 | 1984-04-02 | Sale di eritromicina con attivita'mucosecretolitica e fluidificante, processo per la sua preparazione e sue composizioni farmaceutiche |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS60237044A JPS60237044A (ja) | 1985-11-25 |
| JPH0242821B2 true JPH0242821B2 (ja) | 1990-09-26 |
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|---|---|---|---|
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