JPS60132999A - エリスロマイシンのチオ−ル誘導体、その製造方法並びにそれを含有する組成物 - Google Patents
エリスロマイシンのチオ−ル誘導体、その製造方法並びにそれを含有する組成物Info
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- JPS60132999A JPS60132999A JP59155725A JP15572584A JPS60132999A JP S60132999 A JPS60132999 A JP S60132999A JP 59155725 A JP59155725 A JP 59155725A JP 15572584 A JP15572584 A JP 15572584A JP S60132999 A JPS60132999 A JP S60132999A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明ハ、エリスロマイシン及ヒエリスロマイシンのプ
ロピオン酸エステルの新規なチオール誘導体、特にその
分子中にチオアルコール、チオエーテル又はチオエステ
ルの形で硫黄原子を含有する酸とエリスロマイシンとの
塩に関する。
ロピオン酸エステルの新規なチオール誘導体、特にその
分子中にチオアルコール、チオエーテル又はチオエステ
ルの形で硫黄原子を含有する酸とエリスロマイシンとの
塩に関する。
抗生物質の性質を備えたチオール化合物の治療学的性質
を改善せんとする試みはすでになされている。
を改善せんとする試みはすでになされている。
しかしながら、アセチルシスティン及びその誘導体は抗
生物質の作用に関して抑制作用を有することが見出され
ている（Ｃ，，４９３，３８２９７ｆ）。
生物質の作用に関して抑制作用を有することが見出され
ている（Ｃ，，４９３，３８２９７ｆ）。
今回驚くべきことに、本発明の化合物は、モリスロマイ
シン又はそのプロピオン酸エステルをすでに使用してい
る場合に、治療学的用途を見出すこと及び一般に非常に
僅かな毒性及び高い血中濃度によって特徴づけられてい
ることが見出された。
シン又はそのプロピオン酸エステルをすでに使用してい
る場合に、治療学的用途を見出すこと及び一般に非常に
僅かな毒性及び高い血中濃度によって特徴づけられてい
ることが見出された。
これは治療の観点から非常に重要な面である。
本発明に従う誘導体は、下記一般式
％式％（１１
但し、Ｒはメルカプトコハク酸
Ｉｔｓ−Ｃ１ｌ−Ｃｏ（１−＞
Ｃ１１−Ｃ０ＯＨ
の基を表わし、
Ｘは、式
を有スるエリスロマイシン又はエリスロマイシンのプロ
ピオニルエステルの基を表わし、 ここで、Ｒ８はＨｌ又はＣＢ、−ＣＨ２−Ｃ０−を表わ
す、 を有する。
ピオニルエステルの基を表わし、 ここで、Ｒ８はＨｌ又はＣＢ、−ＣＨ２−Ｃ０−を表わ
す、 を有する。
本発明に従う化合物は、微結晶性白色粉末である。
一般ニ、エリスロマイシンモノプロピオン酸エステルを
含有する塩は、エリスロマイシン塩基の対応する塩より
も溶解性が低い。更に、両方の誘導体については、溶解
度は水−エタノール（ｌ−５チ）及び水−エチレングリ
コール（１−５％）の如き溶媒の混合物中では増加する
。
含有する塩は、エリスロマイシン塩基の対応する塩より
も溶解性が低い。更に、両方の誘導体については、溶解
度は水−エタノール（ｌ−５チ）及び水−エチレングリ
コール（１−５％）の如き溶媒の混合物中では増加する
。
それらは、いずれにせよ、すべての薬剤形態、すなわち
カプセル剤、溶液剤、注射剤、エーロゾル剤、軟膏剤、
粉末剤、懸濁液剤として人間用及び獣医学用途に対して
使用される。特にエリスロマイシン塩基の塩に対しては
、注射することができ又はエーロゾルにより投与するこ
とができるタイプの薬剤処決が提供され、一方、プロピ
オニルエリスロマイシンの誘導体に対しては、経口によ
り及び懸濁液剤によって投与する薬剤形態が好ましい。
カプセル剤、溶液剤、注射剤、エーロゾル剤、軟膏剤、
粉末剤、懸濁液剤として人間用及び獣医学用途に対して
使用される。特にエリスロマイシン塩基の塩に対しては
、注射することができ又はエーロゾルにより投与するこ
とができるタイプの薬剤処決が提供され、一方、プロピ
オニルエリスロマイシンの誘導体に対しては、経口によ
り及び懸濁液剤によって投与する薬剤形態が好ましい。
上記すべての化合物は太陽光線、水分及び熱を好まず、
そして化学的又は物理的に十分に規定される真の塩であ
る。
そして化学的又は物理的に十分に規定される真の塩であ
る。
本発明に従うエリスロマイシン又はエリスロマイシンの
プロピオン酸エステルのチオール誘導体の製造方法は、
エリスロマイシン塩基又はエリスロマイシンのプロピオ
ン酸エステルを酸と、化学量論的割合で又はその抗生物
質の核の僅かな過剰の存在下に反応せしめることを含み
、そして該反応を、有機溶媒中で２０℃乃至４０℃の温
度で、２０チを越えない量の水の存□在下に行なうこと
を特徴とする。
プロピオン酸エステルのチオール誘導体の製造方法は、
エリスロマイシン塩基又はエリスロマイシンのプロピオ
ン酸エステルを酸と、化学量論的割合で又はその抗生物
質の核の僅かな過剰の存在下に反応せしめることを含み
、そして該反応を、有機溶媒中で２０℃乃至４０℃の温
度で、２０チを越えない量の水の存□在下に行なうこと
を特徴とする。
実際驚くべきことに、好ましくは反応溶媒に対して４乃
至５容廿％程度の量の水の存在は優れた収率で反応を完
了させることを可能とすることが見出された。これに対
し、水の量が２０チを越えると、水性有機混合物中に反
応生成物が再び溶解する可能性がろる。
至５容廿％程度の量の水の存在は優れた収率で反応を完
了させることを可能とすることが見出された。これに対
し、水の量が２０チを越えると、水性有機混合物中に反
応生成物が再び溶解する可能性がろる。
以下の実施例は、単に例示のために与えられたものであ
って、本発明の誘導体の゛製造を開示する。
って、本発明の誘導体の゛製造を開示する。
実施例１
エリスロマイシンとメルカプトコハク酸との塩乾燥した
エリスロマイシン塩基４６．２６１１（０，０６３モル
）（すなわち、反応の化学針論的比に関して２チ過剰）
をアセトン３５０ ｍｌに１５〜４０℃の温度で溶解し
た。この溶液にメルカプトコハク酸４６４ｇを加えて、
透明で無色の溶液を得た。
エリスロマイシン塩基４６．２６１１（０，０６３モル
）（すなわち、反応の化学針論的比に関して２チ過剰）
をアセトン３５０ ｍｌに１５〜４０℃の温度で溶解し
た。この溶液にメルカプトコハク酸４６４ｇを加えて、
透明で無色の溶液を得た。
次いで水１５ｍ／を滴下して加えた。直ちに塩が生成し
、この塩は沈殿し攪拌しに＜＜カつた。白色の微結晶が
生成した。攪拌を約１時間続けた。
、この塩は沈殿し攪拌しに＜＜カつた。白色の微結晶が
生成した。攪拌を約１時間続けた。
生成物を真空下でプフナーロートを用いて濾過し、淡黄
色のア七トン母液を得、これを蒸発させるとほんの少量
の結晶が生成した。
色のア七トン母液を得、これを蒸発させるとほんの少量
の結晶が生成した。
この生成物を最高４０℃の温度で乾燥し、結晶性生成物
４ｓ、ｓｇ（分子量１６１８）を収率９７チで得だ。
４ｓ、ｓｇ（分子量１６１８）を収率９７チで得だ。
融点、１３３−１４０℃（分解）。
第１図はそのＩＲスペクトルを示す。
実゛施例２
α−メルカプトコノ・り酸３．８ 、Ｆを泡立ちが終る
まで、炭酸水素ナトリウム２．１２ 、！ｉ’を有する
水１０ｍｅに溶解した。エリスロマイシンプロピオネー
ト２（ＤＩを３０℃でアセトン２０ｍ１とメチルイソブ
チルケトン１００Ｔｎ／！に溶解した。
まで、炭酸水素ナトリウム２．１２ 、！ｉ’を有する
水１０ｍｅに溶解した。エリスロマイシンプロピオネー
ト２（ＤＩを３０℃でアセトン２０ｍ１とメチルイソブ
チルケトン１００Ｔｎ／！に溶解した。
攪拌しながら、エリスロマイシンプロピオネート溶液に
α−メルカプトへミコハク酸ナトリウム溶液を添加し、
混合物を最高４０℃まで常に攪拌しながら加熱した。
α−メルカプトへミコハク酸ナトリウム溶液を添加し、
混合物を最高４０℃まで常に攪拌しながら加熱した。
冷却すると塩がゆつくシ生成し、沈殿した。
混合物を冷時減圧下でｐ過し、少量のメチルイソブチル
ケトンで洗浄した。
ケトンで洗浄した。
収量は１８５ｇ（理論収量の７６５％）。
第２図はそのＩＲスペクトルを示す。
実施例３
エリスロマイシンプロピオネ−）１００．９を７七トン
４００ ｍｅに室温で攪拌しながら分散させた。
４００ ｍｅに室温で攪拌しながら分散させた。
次いでこの混合物を攪拌下に維持しつつ、メルカプトコ
ハク酸１９ｇを加え、完全に透明な溶液を得た。
ハク酸１９ｇを加え、完全に透明な溶液を得た。
次いでゆっくりと水２０ ＋ｎｅを加えた。
水添加後約１時間で、９６チの収率で塩が沈殿した。
融点１２２〜１２７℃。
同様にして、エリスロマイシンプロピオネートの他の塩
を合成した。
を合成した。
本発明の化合物を、毒性（従って治療の領域における使
用の可能性）及び治療上の性質を評価するために、粉物
学的、薬理学的及び薬力学的試験の対象とした。
用の可能性）及び治療上の性質を評価するために、粉物
学的、薬理学的及び薬力学的試験の対象とした。
以下に示す結果においては、本発明の化合物は、次の記
号により参照されている。
号により参照されている。
ＲＦｌｏｌ−エリス゛ロマイシンーα−メルカプトサク
シネート ７？Ｆ／１１−エリスロマイシン−モノプロピオネート
−α−メルカプトサクシネート Ａ＞ｆｈ里監九 急性毒性は、経口及び静脈内経路によりスイス稙白２０
日ねずみを用いて評価した。ＤＬ、。値は、処置後１０
日後に記録した死亡率からプロビッツ法（ｍｅｔｈｏｄ
ｓ ｏｆ ｐｒｏｂｉｔｓ ）によシ計算した。
シネート ７？Ｆ／１１−エリスロマイシン−モノプロピオネート
−α−メルカプトサクシネート Ａ＞ｆｈ里監九 急性毒性は、経口及び静脈内経路によりスイス稙白２０
日ねずみを用いて評価した。ＤＬ、。値は、処置後１０
日後に記録した死亡率からプロビッツ法（ｍｅｔｈｏｄ
ｓ ｏｆ ｐｒｏｂｉｔｓ ）によシ計算した。
Ｂ） 試験管内抗菌活性（Ａｃｔｉｖｉｔｌｔ ａｎｔ
ｉ一本発明の化合物の試験管内抗菌性活性を、脳心イシ
／塩基及びエリスロマイシンエストレート（１’ｅｓｔ
ｏｌａｔｅ ｄ’ｅｒｙｔｈｒｏｒｎ、ｙｃｉｎｅ ）
の種々の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を本発明の化合物のそ
れらと比較することによシ評価した。
ｉ一本発明の化合物の試験管内抗菌性活性を、脳心イシ
／塩基及びエリスロマイシンエストレート（１’ｅｓｔ
ｏｌａｔｅ ｄ’ｅｒｙｔｈｒｏｒｎ、ｙｃｉｎｅ ）
の種々の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を本発明の化合物のそ
れらと比較することによシ評価した。
エリスロマイシンエストレートＥｒＪｊＲＶ１ｔの試験
試料は、米国薬局方、２０版、１３４７頁記載の処方に
従ってあらかじめ加水分解した。
試料は、米国薬局方、２０版、１３４７頁記載の処方に
従ってあらかじめ加水分解した。
菌の生長の完全々阻止を起こし得る最小濃度に相当する
Ｍ Ｉ Ｃ／ ｍｌ値を下記の表１に示す。
Ｍ Ｉ Ｃ／ ｍｌ値を下記の表１に示す。
α１ の 寸 の ψ 卜 ω の ロ − Ｏｌの
の の 凶 の の （ＩＺ υ 寸 寸 寸Ｃ） 生
体内抗菌性活性 感染 ５ｔａｐｈ ａｕｒｅｌＬｓ Ｓ Ｓ ０７及びｆ）、
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ５５２３の致死証の病原性因子
を非経口的に導入することによって感染させた体１ｆＸ
２０９のスイス種白色２０日ねずみを使用した。
の の 凶 の の （ＩＺ υ 寸 寸 寸Ｃ） 生
体内抗菌性活性 感染 ５ｔａｐｈ ａｕｒｅｌＬｓ Ｓ Ｓ ０７及びｆ）、
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ５５２３の致死証の病原性因子
を非経口的に導入することによって感染させた体１ｆＸ
２０９のスイス種白色２０日ねずみを使用した。
経口経路により投与したエリスロマイシン塩基、エリス
ロマイシンエストレート、ＲＶＯｌ及びＲＶ１１並ひに
皮下経路によシ投与したエリスロマイシンエチルサクシ
ネート及びＲＶＯＬについて、Ｅｌ）、。■９／ｋｙを
用いて表わした採録活性を評価した。
ロマイシンエストレート、ＲＶＯｌ及びＲＶ１１並ひに
皮下経路によシ投与したエリスロマイシンエチルサクシ
ネート及びＲＶＯＬについて、Ｅｌ）、。■９／ｋｙを
用いて表わした採録活性を評価した。
上記抗生物質は、感染性細菌の注射時、６時間後及び２
４時間後に投与した。７日後の生存数を基に、下記の表
２及び表３に示したようにＥＤ、。
４時間後に投与した。７日後の生存数を基に、下記の表
２及び表３に示したようにＥＤ、。
信か−ｋｋＬ中１杏 萌りつと山の勅中糾屑釦［β戻ル
＝半Ｄ） 薬理学（ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃａ
）種々のエリスロマイシン塩の経口投与の場合の吸収
は、１２時間えさを与えずにおいたスプラグードーレイ
（Ｓｐｒａｇｕ、ｅ−１）ａｗｌｅｙ ）種の雄のラッ
ト６匹を１組にして、エリスロマイシン、エリスロマイ
シンエストレート、ＲＶｏｌ及びＲＶｌｌを、（エリス
ロマイシンで表わして）１００Ｍ９７ｋｇの投与量で経
口的に（胃検査）投与したラットについて観察した。
＝半Ｄ） 薬理学（ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃａ
）種々のエリスロマイシン塩の経口投与の場合の吸収
は、１２時間えさを与えずにおいたスプラグードーレイ
（Ｓｐｒａｇｕ、ｅ−１）ａｗｌｅｙ ）種の雄のラッ
ト６匹を１組にして、エリスロマイシン、エリスロマイ
シンエストレート、ＲＶｏｌ及びＲＶｌｌを、（エリス
ロマイシンで表わして）１００Ｍ９７ｋｇの投与量で経
口的に（胃検査）投与したラットについて観察した。
血液の試料は、投与後３０分、１時間、２時間、３時間
、４時間、５時間及び６時間に採取した。
、４時間、５時間及び６時間に採取した。
投与のために、微生物学的方法並びに試験微生物として
Ｂ、 ５ｕｂｔｉｌｉｓを使用した。実験結果を下記表
４に示す。
Ｂ、 ５ｕｂｔｉｌｉｓを使用した。実験結果を下記表
４に示す。
ｂ） 健康な志願者について
２４時間絶食した健康な５人の志願者のグループに、エ
リスロマイシン５００ηの投与量でエリスロマイシンエ
ストレート及びＺｌ’ｌｌを経口的に投与した。
リスロマイシン５００ηの投与量でエリスロマイシンエ
ストレート及びＺｌ’ｌｌを経口的に投与した。
血液の試料は、投与後３０分、１時間、２時間、３時間
及び４時間に採取した。
及び４時間に採取した。
投与のために、Ｂ、５ｕｂｔｉｌｉｓの菌株を使用して
微生物学的方法を適用した。
微生物学的方法を適用した。
結果を下記表５に示す。
Ｅ） 粘液破壊活性（Ｍｕｃｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖ
ｉｔｙ ）動物をＳＯ２エーロゾルにさらした後気管支
過剰分泌を誘発する、ケボビレらの方法（Ｔｈ６ｒａｐ
ｉｅ２；２，４８５．１９６７）を使用した。この試験
はスプラーグードーレイ種の雄のラットについて行なっ
た。
ｉｔｙ ）動物をＳＯ２エーロゾルにさらした後気管支
過剰分泌を誘発する、ケボビレらの方法（Ｔｈ６ｒａｐ
ｉｅ２；２，４８５．１９６７）を使用した。この試験
はスプラーグードーレイ種の雄のラットについて行なっ
た。
それらのすべてのラットに毎日濃度０．０３ ％のＳＯ
２を吸入させた。吸入の５０時間後、これらの動物を各
々１０匹の組に分けた。
２を吸入させた。吸入の５０時間後、これらの動物を各
々１０匹の組に分けた。
１つの組は全く処置をしなかった（対照動物）のに対し
、他の組は１日当り２時間１５日間続けてＳＯ２を吸入
させ、各々エリスロマイシンエストレート及びＲＶｌｌ
を用いて経口的に５００ ｍ９／ｋｇの投与量で処置し
、またエリスロマイシンエチルサクシネート及びＲＶＯ
ｌを用いて筋肉内経路により２５０ ｍｇ ／ ｋｇの
投与量で処置した。
、他の組は１日当り２時間１５日間続けてＳＯ２を吸入
させ、各々エリスロマイシンエストレート及びＲＶｌｌ
を用いて経口的に５００ ｍ９／ｋｇの投与量で処置し
、またエリスロマイシンエチルサクシネート及びＲＶＯ
ｌを用いて筋肉内経路により２５０ ｍｇ ／ ｋｇの
投与量で処置した。
最後の処置の翌日、麻酔をかけた動物を殺し、顕微鏡及
び肉眼検査のために肺を採取し、調製した。結果を宍■
に示す。
び肉眼検査のために肺を採取し、調製した。結果を宍■
に示す。
続いて対照動物及び処置動物について組織検査を行なっ
た。
た。
１） ＳＯせた・
組織検査によシ解明した肉眼で認められる気管支閉塞は
、フィブリンが混じり多核成分が浸透した粘液塊に相当
する。分泌過剰は、末梢側気管支及び肺胞に等しく関係
する。気管支上皮に関しては、小杯状細胞の増殖が認め
られる。主気管支の退化は、気管支の肥大を伴ない、７
〜８層の層形成として現われる。
、フィブリンが混じり多核成分が浸透した粘液塊に相当
する。分泌過剰は、末梢側気管支及び肺胞に等しく関係
する。気管支上皮に関しては、小杯状細胞の増殖が認め
られる。主気管支の退化は、気管支の肥大を伴ない、７
〜８層の層形成として現われる。
組織検査によれば、気管支閉塞はフィブリンの混じった
多量の粘液によシおこることがわかる。
多量の粘液によシおこることがわかる。
Ｓ０２で刺激されて、気管支上皮は細胞、とくに、小杯
状細胞の増殖によシ対抗する。退化は多くの場合気管支
の肥大を伴なう。ある場合には、末梢側気管支の中に粘
液を分泌する細胞が出現する。
状細胞の増殖によシ対抗する。退化は多くの場合気管支
の肥大を伴なう。ある場合には、末梢側気管支の中に粘
液を分泌する細胞が出現する。
３）−鼾工１年（上家」シ町／に９の投与量でＲＶｌｌ
で処置した動物 肉眼の検査において閉塞をおこしていない気管支系を有
する動物については、組織検査は殆んど正常な外観を有
する気管支の存在を示した。多数の小杯状細胞と減少し
た気管支内粘液膿性塊を伴なう上皮退化が認められた。
で処置した動物 肉眼の検査において閉塞をおこしていない気管支系を有
する動物については、組織検査は殆んど正常な外観を有
する気管支の存在を示した。多数の小杯状細胞と減少し
た気管支内粘液膿性塊を伴なう上皮退化が認められた。
閉塞されてい寿い気管支系の組織学的外観は、対照動物
のそれと全く同じ様相を呈した。
のそれと全く同じ様相を呈した。
肉眼の検査において閉塞をおこしていない気管支系を有
する動物について行なった組織検査は実質的に正常な外
観を示した。ある動物については、気管支内粘液膿性塊
を伴なう小杯状細胞を有する上皮退化の・存在が認めら
れた。
する動物について行なった組織検査は実質的に正常な外
観を示した。ある動物については、気管支内粘液膿性塊
を伴なう小杯状細胞を有する上皮退化の・存在が認めら
れた。
閉寒された気管支系を示しだ動物について行なった組織
検査は、対照動物のそれとｇ１似した外観を示した。
検査は、対照動物のそれとｇ１似した外観を示した。
結論
毒性試験の結果によれば、エリスロマイシン塩は、経口
投与する場合、毒性がない。注射の場合は、エリスロマ
イシン塩はわずかに毒性を示す可能性があるが、エリス
ロマイシンのｒ）Ｌ、θ値と同程度のＤＬ、。値を示す
。
投与する場合、毒性がない。注射の場合は、エリスロマ
イシン塩はわずかに毒性を示す可能性があるが、エリス
ロマイシンのｒ）Ｌ、θ値と同程度のＤＬ、。値を示す
。
試験管内抗菌性活性試験の結果によれば、エリスロマイ
シン塩基エリスロマイシン塩基の活［同じ割合で活性で
ある。
シン塩基エリスロマイシン塩基の活［同じ割合で活性で
ある。
生体内抗菌性活性試験及び薬力学試験の結果によれば、
化合物ＲＶｏ１は、経口経路によシわずかに吸収され、
ラットにおいてはエリスロマイシン塩基の吸収と同程度
である。
化合物ＲＶｏ１は、経口経路によシわずかに吸収され、
ラットにおいてはエリスロマイシン塩基の吸収と同程度
である。
プロピオン酸肪導体ＲＶ１’Ｌは経口経路によりエリス
ロマイシンエストラートと実質上同じ割合で吸収される
。エリスロマイシ／ニストレートド反対に、本発明に従
がう医薬は、Ｓ０ｔを吸入させた動物について確認した
良好な粘液破壊活性（ａｃｔｉｖｓｔ＆ ｍｕｃ、ｏｌ
ｙｔｉｑｕｅ ）を有する。
ロマイシンエストラートと実質上同じ割合で吸収される
。エリスロマイシ／ニストレートド反対に、本発明に従
がう医薬は、Ｓ０ｔを吸入させた動物について確認した
良好な粘液破壊活性（ａｃｔｉｖｓｔ＆ ｍｕｃ、ｏｌ
ｙｔｉｑｕｅ ）を有する。
第１図は、実施例１に従って得られた生成物のＪＲスペ
クトルを示す。 第２図は、実施例２に従って得られた生成物のＪＲスペ
クトルを示す。
クトルを示す。 第２図は、実施例２に従って得られた生成物のＪＲスペ
クトルを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 ％式％） 但し、Ｒはメルカプトコハク酸 Ｇ襲慢叱し Ｘは、式 ヲ有スるエリスロマイシン又はエリスロマ、イシンのプ
ロピオン酸エステルの基を表わし、 ここで、Ｒ，はＨｌ又はＣＨ，−ＣＢ、−Ｃ０−を表わ
す、 を有するエリスロマイシン及びエリスロマイシンのプロ
ピオン酸エステルのチオール誘導体。 ２、特許請求の範囲第１項記載のエリスロマイシンとメ
ルカプトコハク酸の塩。 ３） 特許請求の範囲第１項記載のエリスロマイシンの
プロピオン酸エステルとメルカプトコハク酸の塩。 ４） エリスロマイシン塩基又はそのプロピオン酸エス
テルを所望の酸と反応させる、エリスロマイシン及びエ
リスロマイシンのプロピオン酸エステルのチオール誘導
体の製造方法において、上記反応を有機溶媒中２０〜４
０℃の温度で水の存在下に行なうことを特徴とする方法
。 ５） 反応溶媒中に存在する水が反応溶媒の体積の２０
チを越えないことを特徴とする特許請求の範囲第４項記
載の製造方法。 ６） 水の体積が反応溶媒の体積の４〜５％であること
を特徴とする特許請求の範囲第５項記載の製造方法。 ７） 上記の有機溶媒がアセトン又はメチルイソブチル
ケトンであることを特徴とする特許請求の範囲部４項記
載の製造方法。 ８） 薬剤組成物が活性成分として特許請求の範囲第１
項記載のチオール誘導体並びに常用のビヒクル及び担体
を含有し、製薬学的に許容しうろことを特徴とする薬剤
組成物。 ９） 薬剤組成物が活性成分として特許請求の範囲第１
項記載の誘導体を含有することを特徴とする抗菌性活性
及び粘液破壊活性を壱する薬剤組成物。 １０） 経口投与をすることができる形態、とくにカプ
セル剤及び懸濁液剤の形態にあり、かつ活性成分として
特許請求の範囲第１項記載のエリスロマイシンの誘導体
並びに常用の助剤及びベヒクルを含有することを特徴と
する特許請求の範囲第８又は９項記載の薬剤組成物。 ｌｌ） 非経口経路及びエーロゾルによって投与するこ
とができる形態にあり、かつ活性成分としてエリスロマ
イシンの誘導体並びに常用の助剤及びベヒクルを含イコ
することを特徴とする特許請求の範囲第８又は９項記載
の薬剤組成物。
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