DE4345199C2

DE4345199C2 - Verwendung von Dihydroliponsäure zur Unterdrückung von Unverträglichkeitsreaktionen im Grenzbereich von Implantaten mit lebendem Körpergewebe

Info

Publication number: DE4345199C2
Application number: DE4345199A
Authority: DE
Inventors: Erich Franz Prof Dr Elstner; Heinz Dr Ulrich
Original assignee: Asta Medica GmbH
Current assignee: Asta Medica GmbH
Priority date: 1993-05-22
Filing date: 1993-05-22
Publication date: 1995-10-12
Anticipated expiration: 2013-05-23
Also published as: TW265264B; PH31652A; WO1994027592A1; IL109701A0; CA2162467A1; EP0697863A1; JPH08511246A; US5691379A; ZA943514B; AU6566794A; DE4345199A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Ver wendung von Dihydroliponsäure (6,8-Dimercapto-octansäure) in Verbindung mit Endoprothesen und Implantaten, z. B. auch Glaskörper- und Linsenersatz materialien.

Dihydroliponsäure, die reduzierte Form der α-Liponsäure, ist unter physiologischen Bedingungen an der Regulation des zellulären Redoxzustandes beteiligt. Oxidationsreak tionen durch bestimmte hochreaktive Sauerstoffverbindun gen sind als Auslöser verschiedener Krankheitsbilder durch Zell- und Gewebeschädigungen erkannt worden.

Intra- als auch extrazellulär herrschen in der Regel Gleichgewichte zwischen der Bildung reaktiver Sauerstoff spezies und deren bedarfsorientierter Konzentrationsregu lation durch ein ausgewogenes antioxidatives System. Zu diesem Regulationssystem gehören niedermolekulare Verbin dungen wie z. B. Vitamin A (Retinol), Vitamin C (Ascorbin säure), Vitamin E (α-Tokopherol), Harnsäure und Gluta thion als auch spezielle Enzyme mit antioxidativer funk tion. Ist dieses System geschwächt oder chronisch überla stet, so sollte es von außen durch zugeführte Antioxidan tien ergänzt werden, um dadurch einen kontinuierlichen Schutz vor Schädigung zu erreichen.

Es ist bekannt, daß eine Blockierung des Coenzyms α-Li ponsäure zu einem gestörten oxidativen Stoffwechsel führt.

Die Verwendung der Dihydroliponsäure ist aus DE-A-40 35 456 für die Bekämpfung von Retroviren, insbesondere des HIV-Virus bekannt. Dabei kann auch eine Kombination mit einer anderen antiretroviral wirksamen Substanz einge setzt werden.

Von der Dihydroliponsäure ist eine analgetische, anti phlogistische und zytoprotektive Wirkung in DE-A-40 02 706 beschrieben.

Bekannt sind weiterhin die radikalfangende und reduzie rende Wirkung der Dihydroliponsäure. Darüber gibt das Symposium "Stellenwert von Antioxidantien in der Behand lung des Diabetes mellitus" Auskunft.

Kähler et al. berichten, daß Dihydroliponsäure eine Quenchwirkung gegenüber Peroxyl- und Superoxidradikalen in Cytosol und hydrophoben Domänen aufweist.

Packer zeigt, daß hinsichtlich der oxidativen Schutzwir kung eine synergistische Wirkung zwischen Vitamin E bzw. Vitamin C und Dihydroliponsäure besteht.

Von Burkart et al. wird aufgrund von Modellreaktionen die Frage aufgeworfen, ob Dihydroliponsäure zur Unterdrückung entzündlicher Vorgänge bei Typ I-Diabetes eingesetzt wer den sollte.

Schließlich kann Elstner zeigen, daß die durch Bestrah lung eintretende Fotooxidation von Kristallinen durch Di hydroliponsäure verhindert werden kann.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Pharmaka zu schaffen, die zur Unterdrückung und Verhinderung von Un verträglichkeitsreaktionen im Grenzbereich von Implanta ten mit lebenden Körpergeweben geeignet sind.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von Dihydroliponsäure oder dessen physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung oder Prophylaxe von Unverträglich keitsreaktionen im Grenzbereich von Implantaten mit lebendem Körpergewebe. Implantate können z. B. künstliche Glaskörper oder Vorderkammerlinsen sein. Die Dihydroliponsäure ist in der Lage, die bei diesen Krankheitsprozessen auftretenden pathobioche mischen Prozesse günstig zu beeinflussen. In den Unteran sprüchen sind bevorzugte Ausführungsformen der erfin dungsgemäßen Verwendung beschrieben.

Die erfindungsgemäße Verwendung von Dihydroliponsäure dient z. B. zur Therapie von Unverträglichkeitsreaktionen bei z. B. Glaskörperersatz (Endoprothesen).

Weiterhin kann eine Freisetzung bzw. ein Abrieb kleinster Metall- oder Kunststoffspezies (Ionen, bzw. Partikel) er folgen, die in der Lage sind Fremdkörperreaktionen zu in duzieren. All diese Vorgänge können zur Verzögerung bzw. Störung und Verhinderung des Einheilungsprozesses führen. Um das Implantat bzw. die Endoprothese können sich Fremdkörpergranulome bzw. überschießendes Bindegewebe bilden, die zu mechanischen, optischen, elektrischen bzw. chemi schen und sonstigen Funktionsbeeinträchtigungen führen, bzw. die gewünschte Funktion kann hierdurch erst später bzw. nur für eine begrenzte Zeit möglich sein. Bei sub dermaler Implantation können diese Prozesse auch zu kos metisch störender Narbenbildung mit nachfolgenden Schrumpfungsprozessen und Bewegungseinschränkungen füh ren.

Bei okulären Implantaten beobachtet man ebenfalls die Freisetzung von Implantatmaterial. Die hierdurch indu zierten entzündlichen Fremdkörperreaktionen können auch hier zur Störung und Verzögerung der Einheilung sowie der Bildung von schlecht oder überhaupt nicht lichtdurchläs sigem Narbengewebe im Umfeld des Implantats führen und so z. B. dessen Funktion der Visusaufrechterhaltung oder -verbesserung ganz oder teilweise verhindern.

Es wurde gefunden, daß sich durch Verwendung von Dihydro liponsäure in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen die zuvor beschriebenen Störungen beheben lassen, bzw. eine Prophylaxe gegen solche Störungen möglich ist.

Für die erfindungsgemäße Verwendung werden Dihydrolipon säure oder deren physiologisch verträgliche Salze zusam men mit üblichen Hilfsstoffen zu applizierbaren Arznei mitteln formuliert, wobei der Salzbildner auch in Überschuß verwendet werden kann, d. h. in einer höheren Menge als äquimolar.

Zur Salzbildung können übliche Basen oder Kationen ver wendet werden, die in der Salzform physiologisch verträg lich sind. Beispiele hierfür sind: Verträgliche Alkali- oder Erdalkalimetalle, Ammoniumhydroxid, basische Amino säuren wie Arginin und Lysin, Amine der Formel NR₁R₂R₃ worin die Reste R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Oxyalkyl be deuten wie Mono- und Diethanolamin, 1-Amino-2-propanol, 3-Amino-1-propanol; Alkylendiamine mit einer Alkylenkette aus 2-6-C-Atomen wie Ethylendiamin oder Hexamethylen tetramin, gesättigte cyclische Aminoverbindungen mit 4-6 Ringkohlenstoffatomen wie Piperidin, Piperazin, Pyrroli din, Morpholin; N-Methylglucamin, Kreatin, Trometamol.

Die Applikation sowohl der Dihydroliponsäure als auch der R- bzw. S-α-Liponsäure als pharmazeutische Zusammenset zung kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Kör perinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulmo nal, nasal, lingual, intravenös, intraarteriell, intra kardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, sub cutan und in den Glaskörper, bzw. die vordere Augenkammer.

Neben der systemischen, oralen bzw. parenteralen (i.v., i.m., i.c. und s.c.) Applikation von Dihydroliponsäure kann auch eine topische Applikation von Dihydroliponsäu re-Lösungen, -Suspension, -Emulsionen und Gelen corneal und conjunctical erfolgen. Darüber hinaus ist die Appli kation der Substanzen auch möglich mittels Freisetzung über ein im Conjunctivalsack bzw. subconjunctival, der mal, subdermal, intraoculär, articulär oder im sonstigen Körpergewebe lokalisiertes Arzneimittelreservoir.

Weiterhin kann auch eine Applikation durch Aufbringen der Substanzen in retardierter als auch nicht retardierter Freisetzungsform auf Endoprothesen und Implantaten erfol gen.

Als weitere Antioxydantien können beispielsweise Natrium sulfit, Natriumhydrogensulfit, Natriummetabisulfit, As corbinsäure, Ascorbylpalmitat, -myristat, -stearat, Gal lussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Tocopherole sowie Synergisten (Stoffe, die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure, Ethylendiaminotetraessigsäure, Citrate, Tartrate) verwen det werden. Der Zusatz der Synergisten steigert die an tioxygene Wirkung der Antioxydantien erheblich. Als Kon servierungsmittel können beispielsweise Sorbinsäure, p- Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid, Chlorhexidin und Formalinderivate mitverwendet werden.

Ebenfalls können Polyphenole als Zusatz verwendet werden. Es eignen sich besonders Rutin, Quercetin und Morin.

Darüber hinaus ist in manchen Fällen der Zusatz von Kon servierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Ge schmackskorrigentien, Süßmitteln, Farbstoffen, Antioxy dantien und Komplexbildnern und dergleichen sinnvoll. Als Komplexbildner können beispielsweise verwendet werden: Chelatbildner wie Ethylendiaminotetraessigsäure, Nitri lotriessigsäure, Diethylentriaminpentaessigsäure sowie deren Salze.

Als Komplexbildner können auch solche verwendet werden, die Dihydroliponsäure in einem Hohlraum einschließen. Beispiele hierfür sind Harnstoff, Thioharnstoff, Cyclo dextrine, Amylose.

Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung zur Stabilisierung der Wirkstoffmoleküle mit physiologisch verträglichen Basen oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 6-9 eingestellt. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach basischer (bis pH 8) pH-Wert bevor zugt.

Bei den parenteralen Zubereitungsformen handelt es sich insbesondere um sterile bzw. sterilisierte Formulierun gen.

Beispiele für die Träger- und Hilfsstoffe sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Leci thin, Pektin, Stärke (z. B. Maisstärke oder Amylose), Cy clodextrine und Cyclodextrinderivate, Dextran, Polyvinyl pyrrolidon, Polyvinylacetat, Gummi arabicum, Alginsäure, Tylose, Lycopodium, Kieselsäure (z. B. kolloidale), Cellu lose, Cellulosederivate (z. B. Celluloseether, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen ge sättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen ge sättigten aliphatischen Oxyalkoholen verethert sind, z. B. Methyloxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropyl methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat); Fettsäuren sowie Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumsalze von Fettsäuren mit 12-22 C-Atomen, insbesondere der ge sättigten (z. B. Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (z. B. Erdnußöl, Rizinusöl, Oli venöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, jeweils auch hy driert); Glycerinester und Polyglycerinester aus gesät tigten Fettsäure C₁₂H₂₄O₂ bis C₁₈H₃₆O₂ und deren Gemi sche, wobei die Glycerin-Hydroxygruppen vollständig oder auch nur teilweise verestert sind (z. B. Mono-, Di- und Triglyceride); pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyethylengly kole (Molekulargewichtsbereich z. B. 300 bis 1500) sowie Derivate hiervon, Polyethylenoxid, Ester von aliphati schen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2-22 C- Atome, insbesondere 10-18 C-Atome) mit einwertigen ali phatischen Alkoholen (1-20 C-Atome) oder mehrwertigen Al koholen wie Glykolen, Glycerin, Diethylenglykol, Penta erythrit, Sorbit, Mannit usw., die gegebenenfalls auch verethert sein können, Ester der Zitronensäure mit primä ren Alkoholen, Essigsäure, Harnstoff, Benzylbenzoat, Di oxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Po lyglykolether mit C₁-C₁₂-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Ethylcarbonate, Silicone (insbesonde re mittelviskose Polydimethylsiloxane), Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Magne siumcarbonat und ähnliche.

Als weitere Hilfsstoffe können auch Stoffe verwendet wer den, die den Zerfall fester Formulierungen bewirken (so genannte Sprengmittel) wie: quervernetztes Polyvinylpyr rolidon, Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxyme thylcellulose oder mikrokristalline Cellulose. Ebenfalls können bekannte Hüllstoffe verwendet werden, beispiels weise Polymerisate sowie Copolymerisate der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure und/oder deren Ester; Copolymeri sate aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem gerin gen Gehalt an Ammoniumgruppen (z. B. Eudragit® RS), Copo lymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern und Trime thylammoniummethacrylat (z. B. Eudragit® RL); Polyvinyl acetat; Fette, Öle, Wachse, Fettalkohole; Hydroxypropyl methylcellulosephthalat oder -acetatsuccinat; Cellulose acetatphthalat, Stärke-acetatphthalat sowie Polyvinylace tatphthalat; Carboxymethylcellulose; Methylcelluloseph thalat, Methylcellulosesuccinat, -phthalatsuccinat sowie Methylcellulose-phthalsäurehalbester; Zein; Ethylcellulo se sowie Ethylcellulosesuccinat; Schellack, Gluten; Ethylcarboxyethylcellulose; Ethacrylat-Maleinsäureanhy drid-Copolymer; Maleinsäureanhydrid-Vinylmethylether-Co polymer; Styrol-Maleinsäure-Copolymerisate; 2-Ethyl hexyl-acrylatmaleinsäureanhydrid; Crotonsäure-Vinylace tat-Copolymer; Glutaminsäure/Glutaminsäureester-Copoly mer; Carboxymethylethyl-celluloseglycerinmonooctanoat; Celluloseacetatsuccinat; Polyarginin.

Als Plastifizierungsmittel für Hüllstoffe können verwen det werden:

Citronen- und Weinsäureester (Acetyltriethylcitrat, Ace tyltributyl-, Tributyl-, Triethylcitrat); Glycerin und Glycerinester (Glycerindiacetat, -triacetat, acetylierte Monoglyceride, Rizinusöl); Phthalsäureeste (Dibutyl-, Diamyl-, Diethyl-, Dimethyl-, Dipropyl-phthalat), Di-(2- Methoxy- oder 2-ethoxyethyl)-phthalat, Ethylphthalylgly colat, Butylphthalylethylglycolat und Butylglycolat; Al kohole (Propylenglycol, Polyethylenglycol verschiedener Kettenlängen), Adipate (Diethyl-adipat, Di-(2-Methoxy- oder 2-ethoxyethyl)-adipat); Benzophenon; Diethyl- und Dibutylsebacat, Dibutylsuccinat, Dibutyltartrat; Diethy lenglycoldi propionat; Ethylenglykoldiacetat, -dibutyrat, -dipropionat; Tributylphosphat, Tributyrin; Polyethylen glykolsorbitanmonooleat (Polysorbate wie Polysorbat 80); Sorbitanmonooleat.

Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen können beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche or ganische Lösemittel verwendet werden, wie z. B. Alkohole (Ethanol, Propanol, Isopropanol, 1,2-Propylenglykol, Po lyglykole und deren Derivate, Fettalkohole, Partialester des Glycerins), Öle (zum Beispiel Silikonöl, Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl, Mandelöl, Sonnenblumenöl, Sojabohnen öl, Ricinusöl, Rinderfußöl), Paraffine, Dimethylsulfoxid, Triglyceride und ähnliche.

Für injizierbare Lösungen oder Suspensionen können z. B. nicht-toxische parenteral verträgliche Verdünnungsmittel oder Lösemittel verwendet werden, wie z. B.: Wasser, 1,3- Butandiol, Ethanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole in Mischung mit Wasser, Glycerol, Ringer′s Lösung, isotoni sche Kochsalzlösung oder auch gehärtete Öle einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride oder Fettsäuren wie Oleinsäure.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler bzw. Emulgatoren verwendet wer den. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren können bei spielsweise verwendet werden: Polyvinylpyrrolidon, Sorbi tanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Phosphatide, wie Lecithin, Acacia, Traganth, polyoxyethyliertes Sorbitan monooleat und andere ethoxylierte Fettsäureester des Sor bitan, polyoxyethylierte fette, polyoxyethylierte Oleo triglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyethylen oxid-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylpheno len oder Fettsäuren oder auch 1-Methyl-1-(2-hydroxy ethyl)imidazolidon-(2). Polyoxyethyliert bedeutet hier bei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyethylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwi schen 2 bis 40 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt. Solche polyoxyethylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie z. B. solchen, die Ölsäurereste enthal ten) mit Ethylenoxid erhalten werden (z. B. 40 Mol Ethy lenoxid pro 1 Mol Glycerid).

Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnußöl, Rizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl.

Die Tagesdosen bei der erfindungsgemäßen Verwendung be tragen 0,01 bis 800 mg, vorzugsweise 0,1 bis 600 mg und insbesondere 0,2 bis 200 mg Dihydroliponsäure in Form des Racemats.

Die maximale Tagesdosis soll 800 mg nicht überschreiten. Die Tagesdosen können in Form einer einmaligen Verabrei chung der gesamten Menge oder in Form von 1 bis 6, insbe sondere 1 bis 4, Teildosen pro Tag eingesetzt werden. Im allgemeinen ist eine Verabreichung von 1- bis 4mal, insbe sondere 1- bis 3mal täglich bevorzugt. Beispielsweise be trägt die bevorzugte Tagesdosis für die Dihydroliponsäure vorzugsweise 80 mg für die parenterale Applikationsform und 200 mg für die orale Form. Insbesondere beträgt die Tagesdosis für die parenterale Applikationsform 50 mg und 150 mg für die orale Form.

Die Verwendung kann auch als systematisch (oral, parente ral) verabreichtes Arzneimittel erfolgen.

Die Dihydroliponsäure kann insbesondere auch in Form ei ner Lösung appliziert werden, beispielsweise peroral, to pisch, parenteral (intravenös, intraartikulär, intramus kulär, subcutan), inhalativ, rektal, transdermal oder va ginal, in den Glaskörper des Auges, intraoculär in die vordere Augenkammer, bzw. in den Conjunktivalsack des Au ges.

Die Arzneimittel, die als Wirkstoff die Dihydroliponsäure enthalten, können z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen oder Dragees, Granulaten, Suppositorien, Pellets, Pflaster, Lösungen oder Emulsionen formuliert werden, wo bei der Wirkstoff mit entsprechenden Hilfs- und Träger stoffen kombiniert wird. Im Falle von Lösungen enthalten diese beispielsweise 0,5 bis 20 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.% Dihydroliponsäure.

Die Dosierungseinheit der Arzneimittel mit der Dihydroli ponsäure oder einem therapeutisch verwendbaren Salz der selben kann beispielsweise enthalten:

a) bei peroralen Arzneiformen:
10 bis 800 mg, vorzugsweise 20 bis 600 mg, insbesonde re 20 bis 200 mg Dihydroliponsäure. Die Dosen können beispielsweise 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, insbe sondere 1- bis 3mal täglich verabreicht werden. Jedoch soll eine Gesamtdosis von 800 mg pro Tag nicht über schritten werden. Dasselbe gilt auch für die folgenden unter b) bis e) aufgeführten Arzneiformen.
b) bei parenteralen Arzneiformen (z. B. intraokulär oder intravenös, intramuskulär oder intraartikulär):
0,01 bis 300 mg, vorzugsweise 0,15 bis 200 mg, insbe sondere 1 bis 100 mg Dihydroliponsäure. Die Dosen kön nen beispielsweise 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, ins besondere 1- bis 3mal täglich verabreicht werden.
c) bei Arzneiformen zur rektalen oder vaginalen Applika tion:
10 bis 500 mg, vorzugsweise 20 bis 400, insbesondere bis 200 mg Dihydroliponsäure. Diese Dosen können beispielsweise 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, insbe sondere 1- bis 3mal täglich verabreicht werden.
d) bei Arzneiformen zur Applikation auf die Haut und Schleimhäute, Konjunktivalsack oder intraokulär (z. B. als Lösungen, Lotionen, Emulsionen, Salben, Pflaster usw.):
0,01 bis 800 mg Dihydroliponsäure, vorzugsweise 0,1 bis 250 mg, insbesondere 0,2 bis 200 mg Dihydrolipon säure. Die Dosen können beispielsweise 1 bis 6, vor zugsweise 1 bis 4, insbesondere 1- bis 3mal täglich verabreicht werden.

Selbstverständlich können auch galenische Zubereitungen hergestellt werden, welche die oben angegebenen Dosie rungseinheiten 2- bis beispielsweise 10mal enthalten. Ins besondere enthalten Kapseln 20 bis 600 mg, Pellets oder Granulate 20 bis 400 mg, Suppositorien 20 bis 300 mg Di hydroliponsäure.

Die oben angegebenen Gewichtsmengen beziehen sich jeweils auf die reine Dihydroliponsäure, d. h. nicht auf die Sal ze. Bei Verwendung von Salzen müssen die jeweils in Frage kommenden Dosismengen entsprechen und dem geänderten Molgewicht entsprechend erhöht werden.

Für die orale Applikation eignen sich etwa:

1) Dihydroliponsäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz der Dihydroliponsäure, zusammen mit üblichen Träger und-/oder Verdünnungs- bzw. Hilfsstoffen vermischt bzw. homogenisiert und gegebenenfalls die so erhaltene Mi schung in Hohlzellen entsprechender Größe ausgegossen oder in Kapseln entsprechender Größe abgefüllt oder gra nuliert und dann gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren üblichen Hilfsstoffen zu Tabletten verpreßt oder in Kap seln abgefüllt, enthaltend in der Dosiereinheit 0,01 bis 800 mg Dihydroliponsäure oder ein pharmazeutisch ver wendbares Salz der Dihydroliponsäure. Die Herstellung dieser Formulierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise 20 bis 80°C.
2) Dihydroliponsäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz der Dihydroliponsäure, gegebenenfalls mit einem An tioxydans sowie gegebenenfalls einem oder mehreren der folgenden Stoffe: Stärke, Cyclodextrin, Harnstoff, Cellu lose, Lactose, Formalin-Casein, modifizierte Stärke, Mag nesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat, Kieselsäure ver mischt, die erhaltene Mischung gegebenenfalls mit einer wäßrigen Lösung, die als Bestandteil mindestens Gelati ne, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon-Vinyl acetat-Copolymerisat und/oder Polyoxyethylensorbitan monooleat enthält, granuliert, das Granulat gegebenen falls mit einem oder mehreren der oben genannten Hilfs stoffe homogenisiert, und diese Mischung zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln abgefüllt, wobei die Tabletten oder Kapseln in der Dosierungseinheit jeweils 0,01 bis 800 mg Wirkstoff Dihydroliponsäure oder ein Salz hiervon enthalten. Die Herstellung dieser Formulierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise 20 bis 80°C.

Für die topische Applikation eignen sich etwa:

1) Dihydroliponsäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz der Dihydroliponsäure, gegebenenfalls mit 0,001 bis 1 Gewichtsteilen (bezogen auf 1 Gewichtsteil Dihydroli ponsäure) Antioxydans sowie gegebenenfalls unter Zusatz eines oder mehrerer Emulgatoren und/oder Komplexbildnern mit mindestens einem der folgenden Stoffe zu einer Mi schung, die 0,5 bis 20 Gewichtsprozent Dihydroliponsäure enthält, homogenisiert und gegebenenfalls emulgiert: Was ser, Glycerin, Paraffin, Vaseline, aliphatischer Alkohol mit 12 bis 25 C-Atomen, aliphatische Monocarbonsäure mit 15 bis 20 C-Atomen, Sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylen polyolfettsäureester, ein- oder mehrwertiger niedrigmole kularer aliphatischer Alkohol, Fettsäureglycerid, Wachs, Silikon, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid. Die Herstel lung dieser Formulierung erfolgt bei Temperaturen zwi schen 20 und 120°C.
Es können selbstverständlich Polyphenole wie Rutin, Quer cetin oder Morin oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz zugesetzt werden.
2) Dihydroliponsäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz der Dihydroliponsäure gegebenenfalls mit 0,001 bis 1 Gewichtsteilen (bezogen auf 1 Gewichtsteil Dihydrolipon säure) Antioxydans sowie gegebenenfalls unter Zusatz ei nes Komplexbildners und/oder eines Emulgators in Wasser, physiologisch unbedenklichen Alkoholen, Dimethylsulfoxid, Polyethylenglykol oder Ölen oder Mischungen hiervon auf gelöst und gegebenenfalls die so erhaltenen Lösung mit soviel Wasser, Alkohol, Dimethylsulfoxid, Polyethylengly kol oder Öl aufgefüllt, daß die Endlösung, Endsuspension oder Endemulsion 0,5-20 Gewichtsprozent an Wirkstoff Dihydroliponsäure enthält. Die Herstellung dieser Formu lierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 30 und 100°C. Es können selbstverständlich Polyphenole wie Rutin, Quer cetin oder Morin oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz zugesetzt werden.
3) Creme mit 10% Dihydroliponsäure
50 g Polyoxyethylen-40-stearat (Handelsname: Myrj®52),
80 g Cetylstearylalkohol, 200 g weißes Vaselin,
50 g dickflüssiges Paraffin und 5 g Dimethicone werden in einer Homogenisierungsapparatur zusammengeschmolzen. In der Schmelze werden 1,26 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,533 g Propyl-4-hydroxybenzoat gelöst.
In 511,207 g gereinigtem Wasser werden 1,4 g Methyl-4-hy droxybenzoat und 0,6 g Propyl-4-hydroxybenzoat bei 70°C gelöst. Die Lösung wird in die oben erhaltene Fettschmel ze einemulgiert. Die Emulsion wird homogenisiert und un ter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann werden 100 g Dihydroliponsäure in die Creme eingerührt und unter Va kuum die Creme nochmals homogenisiert.
4) Augentropfen mit 0,01 bis 25 mmol Dihydroliponsäure als Racemat
Zur Herstellung von Augentropfen ist es bevorzugt, dem Präparat Konservierungsmittel, Gleitmittel sowie gut be netzende Agentien zuzugeben.
Als Konservierungsmittel eignen sich z. B. Benzalkonium chloride, die eine antiseptische sowie oberflächenaktive Wirkung besitzen. Im weiteren ist es bevorzugt, den Au gentropfen Glycerin und physiologische Kochsalzlösung zuzugeben.

Für 100 ml Augentropfen

Dihydroliponsäure 0,01 bis 25 mmol

H₂NaPO₄· H₂O 0,018 g

HNa PO₄ · 12 H₂O 0,190 g

Glycerin und/oder Dextran 0,100 g

steriles Wasser bis auf 100 ml

Stabilisatoren, Konservierungsmittel in ausreichender Menge.
Die topische Anwendung erfolgt tropfenweise direkt ins Auge. Die Häufigkeit der Anwendung variiert von ein- bis fünfmal täglich. Eine andere Möglichkeit der Anwendung besteht darin, die oben angegebene Formulierung über ei nen Träger dem Auge zuzuführen. Als Trager eignen sich Keratinscheiben oder weiche Kontaktlinsen, die nach einer Vorinkubation appliziert werden. Alternativ können den Augentropfen für die direkte oder die Applikation auf ei nem Träger auch Liposomenpräparate zugegeben werden.

Claims

1. Verwendung von Dihydroliponsäure oder deren physio logisch verträglichen Salzen zur Behandlung oder Prophylaxe von Unverträglichkeitsreaktionen im Grenzbereich von Implantaten mit lebendem Körperge webe.

2. Verwendung nach Anspruch 1 in Form eines racemischen Gemisches der R- bzw. S-Dihydroliponsäure oder in enantiomerenreiner Form.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 in Kombination mit Polyphenolen, wobei insbesondere als Polyphenole Ru tin, Quercetin und Morin eingesetzt werden.