DE69822626T2

DE69822626T2 - Verwendung eines nitroxids oder seiner prodrugs zur prophylaktischen und therapeutischen behandlung von krebs

Info

Publication number: DE69822626T2
Application number: DE69822626T
Authority: DE
Inventors: B. James MITCHELL; Angelo Russo; Marie Anne DELUCA; Krishna Murali CHERUKURI
Original assignee: National Institutes of Health NIH; Office of Technology Transfer
Current assignee: US Government
Priority date: 1997-05-27
Filing date: 1998-05-27
Publication date: 2004-08-12
Also published as: CA2289017C; AU746505B2; EP0986393B1; ES2216286T3; AU7598798A; ATE262330T1; JP5270413B2; PT986393E; DE69822626D1; JP2009185034A; JP2013121964A; EP0986393A1; CA2289017A1; DE69822626T8; JP2002500671A; WO1998053835A1; JP4856294B2; DK0986393T3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Nitroxide und Propharmaka davon und deren Verwendung in der prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Krebs.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Krebs ist ein weltweites Hauptgesundheitsproblem. Da die überwiegende Mehrheit von menschlichen Tumoren schwierig effizient zu behandeln sind, leiden die betroffenen Personen physisch, emotional und finanziell und sterben unvermeidbar einen frühen Tod. Es besteht ebenso ein immenser Aufwand für die Familien und Freunde der betroffenen Personen, wie auch für die Gesellschaft als Ganzes. Dementsprechend würde die Fähigkeit, Krebs zu vermeiden, sein Anschalten hinauszuschieben und/oder sein Voranschreiten zu verlangsamen, Vorteile für alle Beteiligten haben.
Obwohl aufwändige Forschung rund um die Welt zu Fortschritten in der Krebsbehandlung geführt hat, war der Fortschritt langsam und es gibt keine bekannte Heilung. Jedoch haben moderne molekularbiologische Techniken zu unserem Verständnis der genetischen Aspekte der Krebsentwicklung beigetragen. Beispielsweise konnte für das Tumor-Suppressor-Gen p53 gezeigt werden, dass es für einen Transkriptionsfaktor kodiert, welcher Tumorentwicklung unterdrückt. Dieses Gen repräsentiert eine allgemeine Klasse von Genen, welche für Produkte kodieren, die zelluläre Funktion durch Vereitelung der Kaskade von Ereignissen, welche eine normal funktionierende Zelle entweder veranlasst zu sterben oder unsterblich zu werden, d. h. eine Krebszelle zu werden, regulieren. Es konnte gezeigt werden, dass Mutation in dem p53 Tumor-Suppressor-Gen die Produktion des Onkogen unterdrückenden Transkriptionsfaktors beeinflußt. Beispielsweise wird entweder kein Transkriptionsfaktor produziert, oder es wird ein Transkriptionsfaktor, welcher ineffektiv oder nur teilweise effektiv ist, produziert. In der Tat ist das p53 Tumor-Suppressor-Gen die Site der genetischen Verletzung, die am häufigsten gemeinsam in menschlichen Krebsarten ist (Levine et al., Nature 351: 453–456 (1991); und Hollstein et al., Science 253: 49–53 (1991)), mit mehr als der Hälfte aller menschlicher Tumore, welche p53 Punktmutationen oder Deletionen aufweisen (Chang et al., Am. J. Gastroenterol. 88: 174–186 (199)). Mutationen in dem p53-Gen wurden auch mit dem Li-Fraumeni-Syndrom assoziiert, einer Familien-gebundenen autosomal dominanten Erkrankung, welche mit einem vergrößerten Risiko der Tumorgenesis assoziiert ist (Srivastava et al., Nature 348: 747–749 (1990)). Das p53-Protein spielt auch eine Rolle in der zellulären Antwort auf DNA-beschädigende Agenzien, dadurch, dass es eine Blockade in der G1-Phase des Zellzyklus infolge der DNA-Beschädigung ermöglicht, und dabei Zeit für die Reparatur der DNA-Schäden zur Verfügung stellt (Pietenpol et al., Nature 365: 17–18 (1993); und Kuerbitz et al., PNAS USA 89: 7491–7495 (1992)) oder durch Auslösen von Apoptosis (Yonish-Rouach et al., Nature 352: 345–347 (1991)).
Um die weitere Untersuchung des p53-Gens zu ermöglichen, wurden rekombinante DNA-Techniken verwendet, um Nagetiermodelle zu entwickeln. In einem Modell sind die Nagetiere homozygot für p53 Mutanten-Allele (p53 –/–), so dass das p53-Gen zerstört oder "ausgeknockt" (p53 –/–) ist und keine Funktion hat, und die Nagetiere sind bereits in frühem Alter höchst empfänglich für eine Vielzahl von Tumoren (Donehower et al., Nature 356: 251–221 (1992)). In einem anderen Modell sind die Nagetiere heterozygot für Wildtyp und Mutanten p53 Allele (p53 +/–) und obwohl sie Tumore nach 10 bis 20 Monaten nach der Geburt ausbilden, leben sie merklich länger als die homozygoten Mutanten p53 Nagetiere (Harvey et al., Nature/Genetics 5: 225–229 (1993)). Setzt man diese Nagetiere Karzinogenen aus, wie z. B. Dimethylnitrosamin, oder bestrahlt man den ganzen Körper, wird die Tumorbildung beschleunigt (Harvey et al. (1993), supra; und Lee et al., Oncogene 12: 3731–3736 (1994)).
Nitroxide sind stabile Verbindungen, welche hinsichtlich des molekularen Gewichts niedrig sind, Metall-unabhängig, nicht-toxisch und nicht-Allergie-erzeugend sind, und charakterisiert sind durch ihre niedrige Reaktivitäten mit Sauerstoff, ihre hohe Löslichkeit in wässrigen Lösungen und die Fähigkeit zelluläre Membrane zu durchdringen. Die Lipophilizität von Nitroxiden kann durch das Hinzufügen von verschiedenen organischen Substituenten kontrolliert werden, um das Targeting von Nitroxiden in spezifischen Organen oder Organellen zu ermöglichen.
Es konnte gezeigt werden, dass Nitroxide Zellen und Tiere gegen unpassende akute Effekte, wie z. B. Zytotoxizität, Kurzzeitexposition von lethalen Dosen von freien Radikalen und oxidativen Spezies, wie z. B. Superoxid, Wasserstoffperoxid, Hydroxylradikalen und Hydroperoxiden schützen, d. h. durch ihre Funktion als Antioxidanzien (US-Patent Nr. 5,462,946). In Zellkultur konnte gezeigt werden, dass Nitroxide hypoxische Zellen gegen ionisierende Strahlung sensitivieren und paradoxerweise aerobe Zellen gegen ionisierende Strahlen schützen. Ebenfalls in Zellkultur konnte gezeigt werden, dass Nitroxide Zellen gegen akut zytotoxische Auswirkungen von Paraquat und neoplastischen Agenzien schützen. Es wurde gezeigt, dass Tempol, ein Nitroxid, zytotoxisch gegen neoplastische Zelllinien in vitro ist (Monti et al., PAACR, 36: 387 (1995); und Monti et al. PAACR, 38: 193 (1997)). In Tieren konnte gezeigt werden, dass Nitroxide gegen Strahleninduzierte Alopecia schützen und Gewichtsverlust induzieren. Es wurde berichtet, dass Nitroxide verwendet werden können, um gegen posttraumatische Lungeninsuffizienz, Linsendegeneration und Hyalinmembran-Krankheit in Kindern zu schützen, Katarakte, oxidativen Stress, wie z. B. denjenigen, der mit einer Sauerstoff Therapie oder Sauerstoff-Überdruckbehandlung assoziiert ist, und Reperfusionsverletzung, wie z. B. eine, welche mit Herzinfarkt, Schlaganfall, Pankreatitis, Danngeschwulstbildung und Organtransplantation assoziiert ist.
Es konnte nun überraschenderweise und unerwartet entdeckt werden, dass Nitroxide und Propharmaka davon für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Krebs (d. h. Verhinderung, Verzögerung des Einschaltens und Verlangsamung der Progression von Krebs) verewendbar sind. Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Krebs. Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine Zusammensetzung für die Verwendung in dieser Methode bereitzustellen. Diese und andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung, wie auch zusätzliche erfinderische Merkmale, werden aus der Beschreibung der Erfindung offensichtlich, welche hier zur Verfügung gestellt wird.
KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren für die Herstellung eines Medikaments für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Krebs bereit. Das Verfahren umfast die Verabreichung eines Nitroxids oder eines Propharmakons davon an ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier, noch mehr bevorzugt an einen Menschen, welches (welcher) unter dem Risiko steht, Krebs zu entwickeln oder welches (welcher) Krebs hat, in einer Menge, welche ausreichend ist, den Krebs zu verhindern bzw. zu behandeln, wobei besagter Krebs auf die Verhinderung oder Behandlung mit besagtem Nitroxid oder besagtem Propharmakon davon reagiert. Vorzugsweise ist das Nitroxid oder Propharmakon davon alicyclisch oder heterocyclisch. Besonders bevorzugt ist das Nitroxid oder Propharmakon davon eine Verbindung der Formel I oder der Formel II:
worin R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, OH, OZ, O, =O und Y, worin Y eine Abgangsgruppe ist, welche konvertiert werden kann in N, OH, O oder =O durch Reaktion mit einem nukleophilen Agens, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, einer multicyclischen aromatischen Gruppe, einer C_1-20 alicyclischen Gruppe, einem nicht-Kohlenstoff/nicht-Sauerstoff-Rest, einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einer Nukleinsäure und einem Protein, worin R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer C_1-20 Alkyl-Gruppe, einer C_2-20-Alkenyl-Gruppe, einer C_2-20 Alkinyl-Gruppe, und -CH₂-[CR' R'']_m-CH₃, worin R' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydrogen, einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, und einer multicyclischen aromatischen Gruppe, und R'' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydrogen, einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, einer multicyclischen aromatischen Gruppe, einer C_1-20 alicyclischen Gruppe, einem nicht-Kohlenstoff/nicht-Sauerstoff-Rest, einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einer Nukleinsäure, und einem Protein, m ≤ 30, und R₂ und R₃ oder R₄ und R₅ können durch einen oder mehrere Mitglieder verknüpft werden, von welchen jeder unabhängig gewählt werden kann aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff und einem Heteroatom, worin R₆, R₇, R₈ und R₉, unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer Hydroxyl-Gruppe, einer C_1-20 aldehydischen Gruppe, einer C_1-20 Keto-Gruppe, einer primären Amino-Gruppe, einer sekundären Amino-Gruppe, einer tertiären Amino-Gruppe, einer Sulfido-Gruppe, einer Disulfid-Gruppe, einer Sulfat-Gruppe, einer Sulfit-Gruppe, einer Sulfonat-Gruppe, einer Sulfinat-Gruppe, einer Sulfenat-Gruppe, einer Sulfamat-Gruppe, einer Metall-enthaltenden Gruppe, einer Silikon-Gruppe, einem Halogenid, einer C_1-20 Ester-enthaltenden Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer Phosphat-Gruppe, einer Phosphin-Gruppe, einer Phosphinat-Gruppe, einer Phosphonat-Gruppe, einer C_1-20 Alkyl-Gruppe, einer C_2-20 Alkenyl-Gruppe, einer C_2-20 Alkinyl-Gruppe, und -CH₂ [CR' R'']_m-CH₃, worin R' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer C_1- ₂₀ aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, und einer multicyclischen aromatischen Gruppe, und R'' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, einer multicyclischen aromatischen Gruppe, einer C_1-20 alicyclischen Gruppe, einem nicht-Kohlenstoff/nicht-Sauerstoff-Rest, einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einer Nukleinsäure, und einem Protein, und m ≤ 30, und worin ein jeder von R₆, R₇, R₈ und R₉ kovalent oder nicht-kovalent an ein Polymer von synthetischem oder natürlichen Ursprung angebunden werden kann, worin in Formel I, einer von R₆ und R₇ und einer von R₈ und R₉ fehlen kann, so dass eine Doppelbindung die beiden Kohlenstoffatome verbindet, an welche die übrigen R Gruppen gebunden sind, worin n = 0 – 20 in Formel I, und n = 1 – 20 in Formel II ist, worin X ein Heteroatom ist, und worin R₁₀ und R₁₁ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, einer multicyclischen aromatischen Gruppe, einer C_1-20 aliphatischen/aromatischen Gruppe, einer heteroatomaren Gruppe, einer C_1-20 Ether-enthaltenden Gruppe, einer C_1-20 Keto-Gruppe, einer C_1-20 aldehydischen Gruppe, einer Carboxamid-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer Selen-enthaltenden Gruppe, einer Sulfat-Gruppe, einer Sulfit-Gruppe, einer Sulfenat-Gruppe, einer Sulfinat-Gruppe, und einer Sulfonat-Gruppe, und worin R₁₀ und R₁₁ durch eine aliphatische Gruppe und/oder eine aromatische Gruppe verknüpft werden können, oder R₁₀ und/oder R₁₁ eine Mitglied enthalten können ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einer Nukleinsäure und einem Protein.
Ebenso wird durch die vorliegende Erfindung eine Verbindung bereitgestellt, welche ein Nitroxid oder ein Propharmakon davon für die Verwendung in dem oben beschriebenen Verfahren umfasst.
KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
1 zeigt ein Diagramm von Tumor-freiem Überleben (in %) versus Zeit (in Tagen), worin die offenen Kreise die Kontrolltiere und die geschlossenen Kreise, die mit Nitroxid behandelten Tiere repräsentieren.
2 zeigt ein Diagramm der Gesamtzahl von Tumoren/Gruppe (n = 20) versus die Gruppen Kontrolle 1, Kontrolle 2, Tempol/1 Jahr und Tempol/gesamte Lebensdauer.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Verfügung für die Herstellung eines Medikaments für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Krebs in einem Tier, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen, zur Verfügung. Der Krebs kann aufgrund eines genetischen Defekts, wie z. B. einer Punktmutation, einer Insertion oder einer Deletion auftreten, welche entweder homozygot oder heterozygot sein kann, in (i) einem Tumor-Suppressor-Gen, so dass das Tumor-Suppressor-Gen nicht länger die Tumorbildung unterdrückt oder dies mit reduzierter Effizienz tut, oder (ii) einem Protoonkogen, so dass das Protoonkogen in ein Onkogen konvertiert wird, welches Krebs erzeugt. Beispiele von erblichen genetischen Defekten, welche Menschen für die Ausbildung von Krebs prädisponieren, schließen ein, sind jedoch aber nicht limitiert auf Ataxia telangiectasia, Cowden-Krankheit, Torre-Syndrom, Gardner-Syndrom, Wiskott-Aldrich-Syndrom, Peutz-Jeghers-Syndrom, Bloom-Syndrom, Fanconi-Syndrom, Wemers-Syndrom, Chediak-Higashi-Syndrom, Retinoblastom, Beckwith-Wiedeman-Syndrom und Neuroblastome. Zusätzlich zu Krebsarten, welche von solchen inhärenten genetischen Defekten herrühren, können genetische Defekte durch eine Vielzahl von Agenzien induziert werden, welche DNA schädigen. Beispielsweise haben eine Reihe von Studien gezeigt, dass oxidierende Agenzien (beispielsweise ionisierende Strahlung und/oder von Sauerstoff stammende freie Radikale) DNA-Mutationen verstärken, und zur Krebsinduktion in Säugetieren führen (siehe beispielsweise Helbock et al., PNAS USA 95: 288–293 (1998); Kreutzer et al., PNAS USA 95: 3578–3582 (1998); Valentine et al., Biochemistry 37: 7030–7038 (1998); McBride et al., Biochemistry 30: 207–213 (1991); Reid et al., Princess Takamatsu Symp. 22: 221–229 (1991); und Klaunig et al., Environ. Health Perspect. 106 (Suppl.): 289–95 (1998)).
Genetische "knock-out"-Modelle können für genetische Defekte in Übereinstimmung mit den Methoden aus dem Stand der Technik entwickelt werden (Joyner et al., Nature 338: 153–156 (1989); siehe auch Donehower et al. (1992), supra, und Harvey et al. (1993), supra), um damit zu bestimmen, wo ein Krebs, welcher durch solch einen Defekt verursacht wird, verhindert werden kann, ob sein Einschalten verzögert werden kann und/oder sein Voranschreiten durch ein Nitroxid oder ein Propharmakon davon in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verlangsamt werden kann. Solche Modelle können dann weiterverwendet werden, um zu bestimmen, welche Nitroxide oder Propharmaka davon besonders effektiv in der prophylaktischen und therapeutischen Behandlung eines gegebenen Krebs sind und in welchen Mengen. Ein genetisches "knock-out"-Modell wurde für Ataxia telangiectasia (Barlow et al., Cell 86: 159–171 (1996)) entwickelt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst die Verabreichung eines Nitroxids oder eines Propharmaka davon an ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier, besonders bevorzugt einen Menschen, bei welchem das Risiko zur Entwicklung eines Krebses besteht oder welches (welcher) Krebs hat (d. h. einen genetischen Defekt oder eine Neigung für einen genetischen Defekt, wie z. B. einen induzierten oder ererbten genetischen Defekt, welcher Krebs begünstigt oder verursacht), verabreicht in einem Ausmaß hinreichend, um besagten Krebs zu verhindern bzw. zu behandeln, wobei besagter Krebspa tient empfänglich für die Prävention oder Behandlung mit besagtem Nitroxid oder besagtem Propharmakon davon ist. Durch „Nitroxid" wird eine Verbindung bezeichnet, welche eine oder mehrere Nitroxid-Gruppen (d. h. N-O•Gruppen) enthält. Durch "Propharmakon" wird eine Verbindung bezeichnet, welche zumindest eine funktionelle Gruppe enthält, die in eine Nitroxid-Gruppe konvertiert werden kann, wodurch das Propharmakon in ein Nitroxid übergeführt wird.
Wenn Krebs von einem genetischen Defekt verursacht wird, betrifft der genetische Defekt vorzugsweise ein Krebs regulierendes Gen oder ein Tumor-Suppressor-Gen. Ein Krebs regulierendes Gen ist ein Gen, welches ein Gen hoch oder nieder reguliert, welches Krebs erzeugt. Beispiele eines solchen Gens schließen ABEL und BCL2 ein. Ein Tumor-Suppressor-Gen ist ein Gen, welches die Tumorausbildung unterdrückt, wie z. B. das p53-Gen, welches bevorzugt ist.
Das Nitroxid oder Propharmakon, welches bevorzugt verabreicht werden soll, ist acyclisch oder heterocyclisch. Besonders bevorzugt ist das acyclische oder heterocyclische Nitroxid oder Propharmakon davon eine Verbindung von Formel I oder Formel II:
worin R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, OH, OZ, O, =O und Y, worin Y eine Abgangsgruppe ist, welche konvertiert werden kann in H, OH, 0 oder =O durch Reaktion mit einem nukleophilen Agens, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, einer multicyclischen aromatischen Gruppe, einer C_1-20 alicyclischen Gruppe, einem nicht-Kohlenstoff /nicht-Sauerstoff-Rest, einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einer Nukleinsäure und einem Protein, worin R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer C_1-20 Alkyl-Gruppe, einer C_2-20-Alkenyl-Gruppe, einer C_2-20 Alkinyl-Gruppe, und -CH₂-[CR' R'']_m-CH₃, worin R' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydrogen, einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, und einer multicyclischen aromatischen Gruppe, und R'' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydrogen, einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, einer multicyclischen aromatischen Gruppe, einer C_1-20 alicyclischen Gruppe, einem nicht-Kohlenstoff/nicht-Sauerstoff-Rest, einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einer Nukleinsäure, und einem Protein, m ≤ 30, und R₂ und R₃ oder R₄ und R₅ können durch einen oder mehrere Mitglieder verknüpft werden, von welchen jeder unabhängig gewählt werden kann aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff und einem Heteroatom, worin R₆, R₇, R₈ und R₉, unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer Hydroxyl-Gruppe, einer C_1-20 aldehydischen Gruppe, einer C_1-20 Keto-Gruppe, einer primären Amino-Gruppe, einer sekundären Amino-Gruppe, einer tertiären Amino-Gruppe, einer Sulfido-Gruppe, einer Disulfid-Gruppe, einer Sulfat-Gruppe, einer Sulfit-Gruppe, einer Sulfonat-Gruppe, einer Sulfinat-Gruppe, einer Sulfenat-Gruppe, einer Sulfamat-Gruppe, einer Metall-enthaltenden Gruppe, einer Silikon-Gruppe, einem Halogenid, einer C_1-20 Ester-enthaltenden Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer Phosphat-Gruppe, einer Phosphin-Gruppe, einer Phosphinat-Gruppe, einer Phosphonat-Gruppe, einer C_1-20 Alkyl-Gruppe, einer C_2-20 Alkenyl-Gruppe, einer C_2-20 Alkinyl-Gruppe, und -CH₂ [CR' R'']_m-CH₃, worin R' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, und einer multicyclischen aromatischen Gruppe, und R'' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, einer multicyclischen aromatischen Gruppe, einer C_1-20 alicyclischen Gruppe, einem nicht-Kohlenstoff/nicht-Sauerstoff-Rest, einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einer Nukleinsäure, und einem Protein, und m < 30, und worin ein jeder von R₆, R₇, R₈ und R₉ kovalent oder nicht-kovalent an ein Polymer von synthetischem oder natürlichen Ursprung angebunden werden kann, worin in Formel I, einer von R₆ und R₇ und einer von R₈ und R₉ fehlen kann, so dass eine Doppelbindung die beiden Kohlenstoffatome verbindet, an welche die übrigen R Gruppen gebunden sind, worin n = 0 – 20 in Formel I, und n = 1 – 20 in Formel II ist, worin X ein Heteroatom ist, und worin R₁₀ und R₁₁ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, einer multicyclischen aromatischen Gruppe, einer C_1-20 aliphatischen/aromatischen Gruppe, einer heteroatomaren Gruppe, einer C_1-20 Ether-enthaltenden Gruppe, einer C_1-20 Keto-Gruppe, einer C_1-20 aldehydischen Gruppe, einer Carboxamid-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer Selen-enthaltenden Gruppe, einer Sulfat-Gruppe, einer Sulfit-Gruppe, einer Sulfenat-Gruppe, einer Sulfinat-Gruppe, und einer Sulfonat-Gruppe, und worin R₁₀ und R₁₁ durch eine aliphatische Gruppe und/oder eine aromatische Gruppe verknüpft werden können, oder R₁₀ und/oder R₁₁ eine Mitglied enthalten können ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einer Nukleinsäure und einem Protein. Die aliphatische Gruppe kann verzweigt, substituiert und/oder ungesättigt sein. Wenn die aliphatische Gruppe substituiert ist, ist sie bevorzugt mit einem Heteroatom substituiert, welches bevorzugt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Phosphor, Selen, Schwefel und Stickstoff ausgewählt ist. Die aromatische Gruppe kann substituiert sein. Wenn die aromatische Gruppe substituiert ist, ist sie bevorzugt mit einem Heteroatom substituiert, welches bevorzugt aus der Gruppe gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor und Bor ist. Die alicyclische Gruppe kann substituiert und/oder ungesättigt sein. Wenn die alicyclische Gruppe substituiert ist, ist sie bevorzugt mit einem Heteroatom substituiert. Die Aminogruppe kann ebenfalls substituiert sein. Wenn die Aminogruppe substituiert ist, ist sie bevorzugt mit bis zu drei Substituenten substituiert, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, einer multicyclischen aromatischen Gruppe und einer C_1-20 alicyclischen Gruppe. Alle diese Gruppen sind wie oben beschrieben. Obwohl Kohlenstoffbereiche für eine Vielzahl der oben genannten Substituenten spezifiziert wurden, sind solche Kohlenstoffbereiche nur bevorzugt, da Substituenten umfassend Kohlenstoffatome außerhalb des spezifizierten Bereichs ebenso effektiv im Zusammenhang mit dem vorliegenden erfinderischen Verfahren sein können.
Das oben beschriebene Verfahren kann für die in vitro Verwendung für wissenschaftliche und Forschungszwecke adaptiert werden, einschließlich der Bestimmung, welche Typen von Krebs durch die Gabe von Nitroxid oder eines Propharmaka davon in Übereinstimmung mit dem vorliegenden erfinderischen Verfahren behandelt werden können. Jedoch hat das oben beschriebene Verfahren besondere Bedeutung in in vivo Anwendungen, z. B. in der Prävention, der Hinausschiebung des Anschaltens und/oder der Verlangsamung der Progression von Krebs.
Ein Fachmann wird verstehen, dass viele geeignete Verfahren zur Verabreichung eines Nitroxids oder eines Propharmaka davon an ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier, besonders bevorzugt an einen Menschen, verfügbar sind, dass mehr als ein Verabreichungsweg für eine bestimmte Verbindung verwendet werden kann und dass ein besonderer Weg eine unmittelbar neue und effizientere Behandlung als ein anderer Weg ermöglichen kann. Dementsprechend ist das oben beschriebene Verfahren eher exemplarisch und in keinster Weise limitierend.
Die Dosis, welche einem Tier, vorzugsweise einem Säugetier, besonders bevorzugt einem Menschen, verabreicht wird, welches (welcher) einen induzierten und/oder inhärenten genetischen Defekt, welcher Krebs verursacht oder begünstigt, aufweist, sollte hinreichend sein, Krebs zu verhindern, dessen Anschalten zu verzögern, und/oder dessen Progression zu verlangsamen. Ein Fachmann wird erkennen, dass die Dosis von einer Vielzahl von Faktoren abhängig ist, einschließlich des Wirkstoffgehalts der besonderen Verbindung, welche eingesetzt wird und des Alters, des Geschlechts, des Zustands und des Körpergewichts des Tieres. Die Größe der Dosis wird ebenso bestimmt durch den Verabreichungsweg, Zeitpunkt und Häufigkeit der Verabreichung, wie auch durch die Existenz, Natur, und das Ausmaß von jeglicher Art von schädlichen Nebeneffekten, welche begleitend zu der Gabe einer speziellen Verbindung und dem gewünschten physiologischen Effekt auftreten könnten.
Geeignete Dosen und Dosierungskuren können durch konventionelle Techniken zum Finden von Größenordnungsbereichen bestimmt werden, welche dem gewöhnlichen Fachmann bekannt sind. Im Allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosen beginnen, welche niedriger liegen als die optimale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosierung in Schrittweiten vergrößert, bis der optimale Effekt unter den Umständen erreicht wird. Das vorliegende erfinderische Verfahren wird typischerweise die Gabe von etwa 0,1 bis ungefähr 100 mg eines oder mehrerer der Verbindungen, wie oben beschrieben, pro Kilogramm an Körpergewicht einschließen.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verwendung einer Verbindung der Formel I oder der Formel II, wie oben beschrieben, zur Verfügung.
Verbindungen von Formel I oder II können gemäß der Verfahren synthetisiert werden, welche im Stand der Technik wohlbekannt sind. Siehe beispielsweise Rosantzev "Synthesis of Individual Radicals", Chapter III, Seiten 67–89, und "Synthesis of Some Stable Radicals and the Most Important Intermediates", Chapter IX, Seiten 203–247, In Free Nitroxyl Radicals, Plenum Press (1970). Vorzugsweise ist die Verbindung eine pharmazeutische Verbindung, welche einen pharmazeutisch akzeptablen Carrier umfasst. Jeder geeignete Carrier kann verwendet werden, und wird typischerweise unter Betrachtung seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften gewählt, wie z. B. Löslichkeit und den Grad von Reaktivität mit anderen Komponenten der Zusammensetzung und aufgrund des Verabreichungsweges. Es wird von einem Fachmann verstanden werden, dass über die im Folgenden beschriebene pharmazeutische Verbindung hinaus, die Verbindungen der vorliegenden erfinderischen Methode als Inklusionskomplexe formuliert werden können, z. B. als Cyclodextrin-Inklusionskomplexe oder Liposome, um einige zu nennen.
Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen sauren additiven Salzen, zur Anwendung in der vorliegenden erfinderischen pharmazeutischen Verbindung, schließen solche ein, welche von Mineralsäuren erhalten werden, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure und von organischen Säuren, wie z. B. Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Malinsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Succinsäure und Arylsulfonsäure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure.
Die pharmazeutisch akzeptablen Arzneistoffträger, welche hier beschrieben werden, beispielsweise Bindemittel, Hilfsstoffe, Carrier oder Verdünnungsmittel, sind denjenigen welche Fachleute auf dem Gebiet sind, wohlbekannt und sind für die Öffentlichkeit fertig verfügbar. Es ist bevorzugt, dass der pharmazeutisch akzeptable Carrier einer ist, welcher chemisch inert gegenüber den aktiven Verbindungen ist und einer, welcher keine nachteiligen Nebeneffekte oder Toxizität unter den Bedingungen der Verwendung aufweist.
Die Wahl des Arzneistoffträgers wird speziell durch die besondere Verbindung bestimmt ebenso wie durch das besondere Verfahren, welches zur Verabreichung der Verbindung verwendet wird. Dementsprechend gibt es eine große Vielzahl von geeigneten Formulierungen der pharmazeutischen Verbindung der vorliegenden Erfindung. Die folgenden Formulierungen für orale, aerosole, parenterale, subkutane, intravenöse, intramuskuläre, interperitoneale, rektale und vaginale Administration sind in erster Linie exemplarisch und in keinster Weise limitierend. Injizierbare Formulierungen sind unter solchen Formulierungen, welche gemäß dem vorliegenden erfinderischen Verfahren bevorzugt sind. Die Anforderungen an effektive pharmazeutische Carrier für indizierbare Verbindungen sind den gewöhnlichen Fachleuten auf dem Gebiet wohlbekannt (siehe Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, Herausgeber, Seiten 238–250, (1982), und ASHP Handbook on Iniectable Drugs, Toissel, 4. Auflage, Seiten 622–630 (1986)). Es ist bevorzugt, dass solche injizierbaren Verbindungen intravenös verabreicht werden, intratumoral (in den Tumor) oder peritumoral (nahe der Außenseite des Tumors). Es wird vom Fachmann auf dem Gebiet verstanden werden, dass verschiedene der beschriebenen injizierbaren Verbindungen für intratumorale und peritumorale Verabreichung geeignet sind.
Topische Formulierungen sind für die Fachleute auf dem Gebiet wohlbekannt. Solche Formulierungen sind geeignet im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung für die Anwendung auf die Haut.
Formulierungen, welche zur oralen Verabreichung geeignet sind, können bestehen aus (a) flüssigen Lösungen, wie z. B. eine effektive Menge des Nitroxids oder Propharmakons davon, aufgelöst in einem Verdünnungsmittel, wie z. B. Wasser, Salzlösung oder Orangensaft; (b) Kapseln, Portionierungen, Tabletten, Pillen und Pastillen, jeweils enthaltend eine vorbestimmte Menge des Nitroxids oder Propharmakons davon, als Feststoffe oder Granulate, (c) Pulver; (d) Suspensionen in einer geeigneten Flüssigkeit; und (e) geeignete Emulsionen. Flüssige Formulierungen können Verdünnungsmittel einschließen, z. B. Wasser und Alkohole, beispielsweise Ethanol, Benzylalkohol und die Polyethylenalkohole, entweder mit oder ohne dem Zusatz von pharmazeutisch akzeptab lem Tensid, suspendierendem Agens oder emulgierendem Agens. Kapselformen können von gewöhnlichen hart- oder weichschaligen Gelatinetypus sein, enthaltend beispielsweise Tenside, Gleitmittel, und inerte Füllstoffe, wie z. B. Laktose, Sucrose, Calciumphosphat und Speisestärke. Tablettenformen können einschließen einen oder mehrere von Lactose, Sucrose, Mannitol, Speisestärke, Kartoffelstärke, Alginsäure, mikrokristalline Zellulose, Akazie, Gelatine, Guargummi, kolloidalem Siliziumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Stearinsäure und andere Bindemittel, Farbmittel, Verdünnungsmittel, puffernde Agenzien, abbauende Agenzien, benetzende Agenzien, Konservierungsmittel, Geschmacksagenzien und pharmakologisch kompatible Bindemittel. Pillenformen können das Nitroxid oder Propharmakon davon umfassen, Geschmacksmittel, beispielsweise Sucrose und Akazie oder Tragacanth-Gummi, wie auch Pastillen umfassend das Nitroxid oder Propharmakon davon in einer inerten Basis, wie z. B. Gelatine und Glycerin, oder Sucrose und Akazie, Emulsionen, Gele und dergleichen, welche in Addition zu dem Nitroxid oder dem Propharmakon davon solche Bindemittel enthalten, wie diejenigen, welche im Stand der Technik bekannt sind.
Die Nitroxide oder Propharmaka davon, allein oder in Kombination mit anderen geeigneten Komponenten, können ebenso als Aerosolfonmulierungen hergestellt werden, um per Inhalation verabreicht zu werden. Diese Aerosolformulierungen können ebenso wie unter Druck stehende akzeptable Treibgase eingebracht werden, wie z. B. Dichlorodifluoromethan, Propan, Stickstoff und dergleichen. Sie können ebenfalls als Pharmazeutika formuliert werden in nicht unter Druck stehenden Präparationen, wie z. B. in einem Vernebler oder einem Zerstäuber. Solche Sprayformulierungen können ebenso verwendet werden, um die Schleimhaut zu besprühen.
Formulierungen geeignet für die parenterale Verabreichung schließen wässrige und nicht-wässrige isotonische sterile Injektionslösungen ein, welche Antioxidanzien enthalten können, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe, welche die Formulierung mit dem Blut des gewünschten Empfängers isotonisch machen und wässrige und nicht-wässrige sterile Lösungen, welche suspendierende Agenzien einschließen können, Lösungsmittel, Eindickungsagenzien, Stabilisierungsmittel und Konservierungsmittel. Das Nitroxid oder Propharmakon davon kann in einem physiologisch akzeptablen Verdünnungsmittel in einem pharmazeutischen Carrier, wie z. B. in Form einer sterilen Flüssigkeit o der Mischung von Flüssigkeiten, einschließend Wasser, Salzlösung, wässrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen, Alkohole, wie z. B. Ethanol, Isopropanol und Hexadecylalkohol, Glykole, wie z. B. Propylenglykol und Polyethylenglykol, Dimethylsulfoxid, Glycerolketale, wie z. B. 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan, Ether, wie z. B. Po-ly(ethylenglykol) 400, Öle, Fettsäuren, Fettsäurester oder Glyceride und acetylierte Fettsäureglyceride mit oder ohne das Hinzufügen von einem oder mehreren pharmazeutischen akzeptablen Tensiden, wie z. B. Seifen und Detergenzien, suspendierenden Agenzien, wie z. B. Pektin, Carbomeren, Cellulosederivaten, wie z. B. Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose, emulgierenden Agenzien und anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen verabreicht werden.
Öle, welche in parenteralen Formulierungen verwendet werden können, schließen Petrol-, tierische, pflanzliche oder synthetische Öle ein. Spezifische Beispiele von Ölen schließen Erdnussöl, Sojaöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Petrolatum und Mineralöl ein. Geeignete Fettsäuren zur Verwendung in parenteralen Formulierungen schließen Ölsäure, Stearinsäure und Isostearinsäure ein. Ethylolat und Isopropylmyristat sind Beispiele von geeigneten Fettsäureestern.
Geeignete Seifen für die Anwendung in parenteralen Formulierungen schließen Alkalimetallfettsäuren, Ammonium und Triethanolaminsalze ein, und geeignete Detergenzien schließen (a) kationische Detergenzien, wie z. B. beispielsweise Dimethyldialkylammoniumhalogenide, und Alkylpyridiniumhalogenide, (b) anionische Detergenzien, wie z. B. beispielsweise Alkyl-, Aryl- und Olefinsulfonate, Alkyl-, Olefin-, Ether- und Monoglyceridsulfate und Sulfonsuccinate, (c) nicht-ionische Detergenzien, wie z. B. beispielsweise Fettsäureaminoxide, Fettsäurealkanolamide und Polyoxyethylenpolypropylencopolymere, (d) amphotere Detergenzien, wie z. B. beispielsweise Alkyl-b-aminopropionate und 2-Alkyl-imidazolin quaternäre Ammoniumsalze und (e) Mischungen hiervon ein.
Die parenteralen Formulierungen werden typischerweise von ungefähr 0,5 bis ungefähr 25 Gew.-% an Nitroxid oder Propharmakon davon in Lösung enthalten. Konservierungsmittel und Puffer können verwendet werden. Um Irritationen zu minimieren oder eliminieren, können anstelle der Injektion, solche Zusammensetzungen ein oder mehrere nicht-ionische Tenside mit einer Hydrophil-Lipophil-Balance (HLB) von ungefähr 12 bis ungefähr 17 enthalten. Die Menge an Tensiden in den Formulierungen wird üblicherwei se von ungefähr 5 bis ungefähr 15 Gew.-% reichen. Geeignete Tenside schließen Polyethylensorbitfettsäureester, wie z. B. Sorbitmonooleat und die Addukte von hohem molaren Gewicht von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base ein, welche durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol gebildet werden. Die parenteralen Formulierungen können in einheitsdosierten oder vielfachdosierten versiegelten Behältern dargeboten werden, z. B. in Ampullen oder Violen und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, welche nur die Zugabe des sterilen flüssigen Arzneistoffträgers, beispielsweise Wasser, für Injektionen, unmittelbar vor der Verwendung nötig machen. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten, einer Art wie sie vorher beschrieben wurden, hergestellt werden.
Darüber hinaus können die Nitroxide oder Propharmaka davon in Zäpfchen eingebracht werden, durch Vermischen einer Vielzahl von Grundsubstanzen, wie z. B. emulgierenden Grundsubstanzen oder wasserlöslichen Grundsubstanzen. Formulierungen, welche geeignet sind für vaginale Verabreichung können als Pessare, Tampons, Cremen, Gele, Pasten, Schäume oder Sprührezepturen, welche zusätzlich zu den Nitroxid oder Propharmakon davon enthalten sind, präsentiert werden. Solche Carrier sind im Stand der Technik als geeignet bekannt.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung weiter und sollen natürlich nicht so ausgelegt werden, dass sie in irgendeiner Weise den Umfang beschränken.
BEISPIEL 1
Dieses Beispiel demonstriert, dass die Verabreichung eines Nitroxids an p53-/-Mäuse das Anschalten des Tumors hinausschiebt.
Männliche und weibliche p53-/-Mäuse (Strang 129/Sv-Trp5n^{tml Tyj}) wurden von Jackson Labs (Bar Harbor, Maine) käuflich erworben. Solche Tiere sterben einheitlich innerhalb weniger Monate nach der Geburt durch rapide Tumorausbildung und Wachstum. Tiere, welche im Labor im Alter von 7–8 Wochen ankamen, wurden für fünf Tage akkli matisiert und wurden zufällig in Kontroll- (n = 8; Durchschnittsgewicht = 24,6 g) und Behandlungs- (n = 9; durchschnittliches Gewicht = 25,0 g) Gruppen eingeteilt. Beide Gruppen erhielten Futter und Wasser nach Belieben. Das Wasser der Kontrollgruppe war mit Zucker ergänzt (4 g/100 ml), wohingegen das Wasser der Behandlungsgruppe mit Zucker (4 g/100 ml) und 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxyl (Tempol), auf eine Endkonzentration von 58 mM ergänzt war. Die Mäuse wurden beim ersten Anzeichen eines sichtbaren Tumorknotens, dramatischer Vergrößerung der Milz oder merklicher Schwierigkeit beim Atmen geopfert. Die Ergebnisse sind in 1 gezeigt, welche hier ein Diagramm von tumorfreiem Überleben aufgetragen gegen die Zeit (in Tagen) ist, in welchem die geschlossenen Kreise die Kontrollgruppe und die offenen Kreise die behandelte Gruppe repräsentieren. Tägliche Administration von Tempol an p53-/-Mäuse verlängerte ihre Lebensdauer um ungefähr 58% im Vergleich zu der Kontrollgruppe. Die mit Tempol behandelten Tiere entwickelten ultimativ Tumore, aber Anschalten der Tumorausbildung wurde im Vergleich zu der Kontrollgruppe hinausgeschoben.
BEISPIEL 2
Dieses Beispiel demonstriert, dass die Verabreichung eines Nitroxids an normale C3H weibliche Mäuse über ihre ganze Lebensdauer, das Auftreten von Krebs in solche Mäuse vermindert.
Weibliche C3H Mäuse wurden durch das Frederick Cancer Research Center-Animal Production, Frederick, MD, geliefert. Die Tiere wurden im Alter von 6 Wochen erhalten und zufällig in Gruppen (n = 20/Gruppe) wie folgt eingeteilt: Kontrolle-1, welche reguläres Futter und Wasser erhielt; Kontrolle-2, welche reguläres Futter und Wasser ergänzt mit Zucker (4 g/100 ml) erhielt; Tempol/1 Jahr, welche reguläres Futter und Wasser ergänzt mit Zucker (4 g/100 ml) und Tempol mit einer letztendlichen Konzentration von 58 mM für ein Jahr erhielt, nachdem sie umgestellt wurden auf reguläres Futter und Wasser; und Tempol/gesamte Lebensdauer, welche reguläres Futter und Wasser ergänzt mit Zucker (4 g/100 ml) und Tempol mit einer letztendlichen Konzentration von 58 mM über ihre ganze Lebensdauer erhielt. Alle Gruppen erhielten Futter und Wasser nach Belieben. Alle Gruppen wurden hinsichtlich ihrer Gesamtlebensdauer verfolgt. Die Tiere wurden geopfert bei einem ersten Anzeichen eines sichtbaren Tumorknotens, dramatischer Vergrößerung der Milz, oder merklicher Schwierigkeit beim Atmen. Die Gegenwart des Tumors wurde histologisch bestätigt.
Die Ergebnisse sind in 2 gezeigt, welche ein Diagramm zeigt, in welchem die Gesamtzahl der Tumore gegen die verschiedenen Gruppen aufgetragen ist. Die Verabreichung von Tempol in dem Trinkwasser für ein Jahr reduziere dramatisch das Auftreten von Krebs in den behandelten Tieren im Vergleich zu beiden Kontrollgruppen und die Verabreichung von Tempol über das Trinkwasser für die gesamte Lebensdauer der Tiere reduzierte das Auftreten von Krebs weiter (vierfache Reduktion im Vergleich zu den Kontrollgruppen). Die Nitroxidbehandlung reduzierte effektiv das Auftreten von Krebs.

Claims

Verwendung eines Nitroxids oder eines Pro-Pharmakons davon zur Herstellung eines Medikaments für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung von Krebs in einem Tier, worin besagtes Nitroxid oder besagtes Pro-Pharmakon davon eine Verbindung der Formel I oder II ist:
worin R₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, OH, OZ, O, =O und Y, worin Y eine Abgangsgruppe ist, welche konvertiert werden kann in H, OH, O oder =O durch Reaktion mit einem nukleophilen Agens, und Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, einer multicyclischen aromatischen Gruppe, einer C_1-20 alicyclischen Gruppe, einem nicht-Kohlenstoff/nicht-Sauerstoff- Rest, einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einer Nukleinsäure und einem Protein, worin R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer C_1-20Alkyl-Gruppe, einer C_2-20-Alkenyl-Gruppe, einer C_2-20 Alkinyl Gruppe, und -CH₂-[CR' R'']_m CH₃, worin R' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydrogen, einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, und einer multicyclischen aromatischen Gruppe, und R'' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydrogen, einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, einer multicyclischen aromatischen Gruppe, einer C_1-20 alicyclischen Gruppe, einem nicht-Kohlenstoff/nicht-Sauerstoff- Rest, einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einer Nukleinsäure, und einem Protein, m ≤ 30, und R₂ und R₃ oder R₄ und R₅ können durch einen oder mehrere Mitglieder verknüpft werden, von welchen jeder unabhängig gewählt werden kann aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff und einem Heteroatom, worin R₆, R₇, R₈ und R₉, unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer Hydroxyl-Gruppe, einer C_1-20 aldehydischen Gruppe, einer C_1-20 Keto-Gruppe, einer primären Amino-Gruppe, einer sekundären Amino-Gruppe, einer tertiären Amino-Gruppe, einer Sulfido-Gruppe, einer Disulfid- Gruppe, einer Sulfat-Gruppe, einer Sulfit- Gruppe, einer Sulfonat- Gruppe, einer Sulfinat- Gruppe, einer Sulfenat- Gruppe, einer Sulfamat- Gruppe, einer Metall-enthaltenden Gruppe, einer Silikon- Gruppe, einem Halogenid, einer C_1-20 Ester-enthaltenden Gruppe, einer Carboxyl- Gruppe, einer Phosphat- Gruppe, einer Phosphin- Gruppe, einer Phosphinat-Gruppe, einer Phosphonat- Gruppe, einer C_1-20 Alkyl- Gruppe, einer C_2-20 Alkenyl- Gruppe, einer C_2-20 Alkinyl Gruppe, und -CH₂ [GR' R'']_m CH₃, worin R' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, und einer multicyclischen aromatischen Gruppe, und R'' ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, einer multicyclischen aromatischen Gruppe, einer C_1-20 alicyclischen Gruppe, einem nicht-Kohlenstoff/nicht-Sauerstoff- Rest, einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einer Nukleinsäure, und einem Protein, und m < 30, und worin ein jeder von R₆, R₇, R₈ und R₉ kovalent oder nicht-kovalent an ein Polymer von synthetischem oder natürlichen Ursprung angebunden werden kann, worin in Formel I, einer von R₆ und R₇ und einer von R₈ und R₉ fehlen kann, so dass eine Doppelbindung die beiden Kohlenstoffatome verbindet, an welche die übrigen R Gruppen gebunden sind, worin n = 0 – 20 in Formel I, und n = 1 – 20 in Formel II ist, worin X ein Heteroatom ist, und worin R₁₀ und R₁₁ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, einer multicyclischen aromatischen Gruppe, einer C_1-20 aliphatischen/aromatischen Gruppe, einer heteroatomaren Gruppe, einer C_1-20 Ether-enthaltenden Gruppe, einer C_1-20 Keto-Gruppe, einer C_1-20 aldehydischen Gruppe, einer Carboxamid- Gruppe, einer Cyano- Gruppe, einer Amino- Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer Selen-enthaltenden Gruppe, einer Sulfat-Gruppe, einer Sulfit- Gruppe, einer Sulfenat- Gruppe, einer Sulfinat- Gruppe, und einer Sulfonat- Gruppe, und worin R₁₀ und R₁₁durch eine aliphatische Gruppe und/oder eine aromatische Gruppe verknüpft werden können, oder R₁₀ und/oder R₁₁ eine Mitglied enthalten können ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kohlenhydrat, einem Lipid, einer Nukleinsäure und einem Protein.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin besagte aliphatische Gruppe verzweigt, substituiert und/oder ungesättigt ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 2, worin besagte aliphatische Gruppe substituiert ist mit einem Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Phosphor, Selen, Schwefel und Stickstoff ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin besagte aromatische Gruppe einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring umfasst, in welchem jeder der fünf oder sechs Mitglieder unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff und einem Heteroatom.
Die Verwendung gemäß Anspruch 4, worin besagtes Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor und Bor.
Die Verwendung gemäß Anspruch 3, worin das Metall von besagter Metall-enthaltender Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Übergangsmetall und einem Lanthantid.
Die Verwendung gemäß Anspruch 4, worin besagte aromatische Gruppe substituiert ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 7, worin besagte aromatische Gruppe substituiert mit einem Heteroatom ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 8, worin besagtes Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor und Bor.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin besagte alicyclische Gruppe substituiert und/ oder ungesättigt ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 9, worin besagte alicyclische Gruppe mit einem Heteroatom substituiert ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin besagte Amino Gruppe substituiert ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 12, worin besagte Amino- Gruppe mit bis zu drei Substituenten ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer C_1-20 aliphatischen Gruppe, einer monocyclischen aromatischen Gruppe, einer bicyclischen aromatischen Gruppe, einer multicyclischen aromatischen Gruppe und einer C_1-20 alicyclischen Gruppe.
Die Verwendung gemäß Anspruch 13, worin besagte aromatische Gruppe einen fünfoder sechsgliedrigen Ring umfasst, in welchem jedes der fünf oder sechs Mitglieder unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff und einem Heteroatom.
Die Verwendung gemäß Anspruch 14, worin besagtes Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor und Bor.
Die Verwendung gemäß Anspruch 13, worin besagte aromatische Gruppe substituiert ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 16, worin besagte aromatische Gruppe substituiert mit einem Heteroatom ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 17, worin besagtes Heteroatom ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor und Bor.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin besagter Nicht-Kohlenstoff/Nicht-Sauerstoff-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bor, Schwefel, Stickstoff und Phosphor.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin besagter Krebs auf Grund eines genetischen Defekts eines krebsregulierenden Gens oder eines Tumor -Suppressor-Gens auftritt.
Die Verwendung gemäß Anspruch 20, worin besagtes Tumor- Suppressor-Gene das p53 Gen ist.