ES2216286T3 - Uso de un nitroxido o de un profarmaco del mismo en el tratamiento profilactico y terapeutico del cancer. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento para la prevención y el tratamiento terapéutico del cáncer. El procedimiento consiste en administrar a un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano, en riesgo de desarrollar un cáncer o que tiene un cáncer un óxido de nitrógeno o un promedicamento de éste, conde el óxido de nitrógeno o su promedicamento es preferentemente alicíclico o heterocílico y más preferentemente es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II): en una cantidad suficiente para prevenir o tratar dicho cáncer, donde dicho cáncer es susceptible de prevención o tratamiento por óxido de nitrógeno o su promedicamento. La invención se refiere también a una composición para su utilización en el procedimiento.

Description

Uso de un nitróxido o de un profármaco del mismo en el tratamiento profiláctico y terapéutico del cáncer.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nitróxidos y a profármacos de los mismos y a su uso en el tratamiento profiláctico y terapéutico del cáncer.

Antecedentes de la invención

El cáncer es un problema de salud mundial importante. Dado que la inmensa mayoría de los tumores humanos son difíciles de tratar de manera efectiva, aquellos afectados padecen físicamente, emocionalmente y final e inevitablemente mueren a una edad temprana. Existe también una carga tremenda sobre las familias y amigos de aquellos afectados, así como sobre la sociedad en general. Según esto, la capacidad para prevenir el cáncer, retrasando su aparición y/o ralentizando su avance, beneficiaría a todo el mundo.

Aunque una investigación extensiva por todo el mundo ha conducido a avances en el tratamiento del cáncer, el progreso ha sido lento y no existe cura conocida. Sin embargo, las técnicas biológicas moleculares modernas han contribuido a nuestro entendimiento de los aspectos genéticos del desarrollo del cáncer. Por ejemplo, el gen p53 supresor de tumores, el cual es representativo de una clase general de genes que codifican productos que regulan la función celular inhibiendo la cascada de procesos que provocan que la célula funcione normalmente para morir o comenzar a ser inmortal, es decir, cancerosa, se ha visto que codifica un factor de transcripción que suprime el desarrollo del tumor. Se ha visto que mutaciones en el gen p53 supresor de tumores afectan a la producción del factor de transcripción supresor de oncogenes. Por ejemplo, no se produce factor de transcripción o se produce un factor de transcripción que es ineficaz o parcialmente efectivo. De hecho, el gen p53 supresor de tumores es el sitio lugar común de lesiones genéticas en cánceres humanos (Levine et al., Nature 351: 453-456 (1991); y Hollstein et al., Science 253: 49-53 (1991)), con más de la mitad de todos los tumores humanos mostrando mutaciones puntuales o deleciones en p53 (Chang et al., Am. J. Gastroenterol. 88: 174-186 (1993)). Las mutaciones en el gen p53 se han asociado también con el síndrome de Li-Fraumeni, una enfermedad familiar autosómica dominante asociada con un riesgo aumentado de tumorigénesis (Srivastava et al., Nature 348: 747-749 (1990)). La proteína p53 juega también un papel importante en la respuesta celular a agentes que provocan daño del ADN facilitando un bloqueo en la fase G1 del ciclo celular que sigue al daño del ADN, proporcionando por lo tanto tiempo para reparar el daño del ADN (Pietenpol et al., Nature 365: 17-18 (1993); y Kuerbitz et al., PNAS USA 89: 7491-7495 (1992)) o provocando la apoptosis (Yomish-Rouach et al., Nature 352: 345-347 (1991)).

Con el fin de permitir el estudio adicional del gen p53, se han usado técnicas de ADN recombinante para desarrollar modelos en roedores. En un modelo, los roedores son homozigóticos para los alelos mutantes de p53 (p53 -/-), de tal forma que el gen p53 es alterado o (p53 -/-) y no funciona, y los roedores son altamente susceptibles en una edad temprana a una serie de tumores (Donehower et al., Nature 356: 251-221 (1992)). En otro modelo, los roedores son heterozigóticos para los alelos salvaje y mutante de p53 (p53 +/-) y, aunque desarrollan tumores de 10 a 20 meses después del nacimiento, viven considerablemente más tiempo que los roedores homozigóticos de p53 mutante (Harvey et al., Nature/Genetics 5: 225-229 (1993)). La exposición de estos roedores a carcinógenos, como por ejemplo dimetilnitrosamina, o a la irradiación completa del cuerpo acelera la formación de tumores (Harvey et al. (1993), supra; y Lee et al., Oncogene 12: 3731-3736 (1994)).

Los nitróxidos son compuestos estables que tienen bajo peso molecular, que son metaloindependientes, no tóxicos y no alergénicos, y que se caracterizan por una baja reactividad con el oxígeno, una elevada solubilidad en soluciones acuosas y la capacidad de atravesar membranas celulares. La lipofilia de nitróxidos se puede controlar por la adición de una serie de sustituyentes orgánicos con el fin de facilitar la dirección de los nitróxidos a órganos u organelas específicos.

Se ha visto que los nitróxidos protegen a células y animales contra los efectos agudos adversos, como por ejemplo la citotoxicidad, de exposición a corto plazo a dosis letales de radicales libres y especies oxidativas, como por ejemplo superóxido, peróxido de hidrógeno, radicales hidroxilo e hidroperóxidos, es decir, funcionando como antioxidantes (patente de EE.UU nº 5.462.946). En cultivo celular, se ha visto que los nitróxidos sensibilizan células hipóxicas a radiación ionizante y, paradójicamente, protegen a las células aeróbicas de la radiación ionizante. También en cultivo celular, se ha visto que los nitróxidos protegen a las células contra los efectos citotóxicos agudos del paraquat y de agentes anti-neoplásicos. Se ha visto, que el Tempol, un nitróxido, es citotóxico contra líneas de células neoplásicas in vitro (Monti et al., PAACR, 36:387 (1995), y Monti et al., PAACR, 38:193 (1997)). En animales, se ha visto que los nitróxidos protegen contra la alopecia inducida por radiación e inducen pérdida de peso. Se ha informado que los nitróxidos pueden ser usados para proteger contra el síndrome de dolor respiratorio pulmonar en adultos, degeneración lenticular y la enfermedad de la membrana hialina en niños, cataratas, estrés oxidativo, como por ejemplo aquel asociado con la terapia con oxígeno o con el tratamiento con oxígeno hiperbárico, daño por repercusión, como por ejemplo aquel asociado con el infarto de miocardio, apoplejía, pancreatitis, ulceración intestinal y transplante de órganos.

Sorprendente e inesperadamente, se ha descubierto ahora que los nitróxidos y los profármacos de los mismos son útiles en el tratamiento profiláctico y terapéutico del cáncer (es decir, prevención, retraso de la aparición y ralentización del avance del cáncer). Según esto, es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para el tratamiento profiláctico y terapéutico del cáncer. Es otro objeto de la presente invención proporcionar una composición para su uso en el procedimiento. Estos y otros objetos y ventajas de la presente invención, así como características inventivas adicionales, quedarán claros a partir de la descripción de la invención proporcionada en esta memoria descriptiva.

Breve resumen de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico y terapéutico del cáncer. El procedimiento comprende administrar a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, con riesgo de desarrollar un cáncer o de tener un cáncer, un nitróxido o un profármaco del mismo en una cantidad suficiente para prevenir o tratar el cáncer respectivamente, siendo dicho cáncer susceptible de prevención o tratamiento con dicho nitróxido o dicho profármaco del mismo. Preferiblemente, el nitróxido o el profármaco del mismo es alicíclico o heterocíclico. Más preferiblemente, el nitróxido o el profármaco del mismo es un compuesto de Fórmula I o Fórmula II:

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en la que R_{1} se selecciona del grupo constituido por H, OH, OZ, O^{.} , =O e Y, en la que Y es un grupo saliente que se puede convertir en H, OH, O^{.} o =O por reacción con un agente nucleofílico, y Z se selecciona del grupo constituido por un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico, un grupo aromático bicíclico, un grupo aromático multicíclico, un grupo alicíclico C_{1-20}, un resto sin carbono y sin oxígeno, un hidrato de carbono, un lípido, un ácido nucleico y una proteína. Preferiblemente, el grupo aromático comprende una estructura de 5 ó 6 miembros en la que cada miembro se selecciona independientemente del grupo constituido por carbono y un heteroátomo. Los heteroátomos preferidos en el grupo aromático incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo y boro. El resto sin carbono y sin oxígeno comprende preferiblemente un miembro seleccionado del grupo constituido por boro, azufre, fósforo y nitrógeno. R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1-20}, un grupo alquenilo C_{2-20}, un grupo alquinilo C_{2-20} y -CH_{2}-[CR'R'']_{m}-CH_{3}, en el que R' se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo aromático bicíclico tal y como se ha descrito anteriormente y un grupo aromático multicíclico tal y como se ha descrito anteriormente, y R'' se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo aromático bicíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo aromático multicíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo alicíclico C_{1-20}, un resto sin carbono y sin oxígeno tal y como se ha descrito anteriormente, un hidrato de carbono, un lípido, un ácido nucleico y una proteína, y m \leq 30. R_{2} y R_{3} o R_{4} y R_{5} se pueden conectar a través de uno o más miembros, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo constituido por carbono y un heteroátomo. R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo aldehídico C_{1-20}, un grupo ceto C_{1-20}, un grupo amino primario, un grupo amino secundario, un grupo amino terciario, un grupo sulfuro, un grupo disulfuro, un grupo sulfato, un grupo sulfito, un grupo sulfonato, un grupo sulfinato, un grupo sulfenato, un grupo sulfamato, un grupo que contiene metal, en el que el metal se selecciona preferiblemente del grupo constituido por un metal de transición y un lantánido, un grupo con silicio, un haluro, un grupo que contiene un éster C_{1-20}, un grupo carboxilo, un grupo fosfato, un grupo fosfino, un grupo fosfinato, un grupo fosfonato, un grupo alquilo C_{1-20}, un grupo alquenilo C_{2-20}, un grupo alquinilo C_{2-20} y -CH_{2}-[CR'R'']_{m}-CH_{3}, en el que R' se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo aromático bicíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo aromático multicíclico tal y como se ha descrito anteriormente, y R'' se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo aromático bicíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo aromático multicíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo alicíclico C_{1-20}, un resto sin carbono y sin oxígeno tal y como se ha descrito anteriormente, un hidrato de carbono, un lípido, un ácido nucleico y una proteína, y m \leq 30. Cualquiera de R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} puede unirse covalentemente o no covalentemente a un polímero de origen sintético o natural. En la Fórmula I, uno de R_{6} y R_{7} y uno R_{8} y R_{9} de pueden faltar, de tal forma que un doble enlace une los dos átomos de carbono a los que los grupos R que quedan están unidos. En la Fórmula I n está comprendido entre 0 y 20, y en la Fórmula II n está comprendido entre 1 y 20. X es un heteroátomo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan independientemente del grupo constituido por un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo aromático bicíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo aromático multicíclico tal y como se ha descrito anteriormente, cada uno tal y como se ha definido anteriormente, un grupo alifático/aromático C_{1-20}, un grupo heteroatómico, un grupo que contiene un éter C_{1-20}, un grupo ceto C_{1-20}, un grupo aldehídico C_{1-20}, un grupo carboxamido, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo que contiene selenio, un grupo sulfato, un grupo sulfito, un grupo sulfenato, un grupo sulfinato, un grupo sulfonato. R_{10} y R_{11} pueden conectarse a través de un grupo alifático y/o un grupo aromático, o R_{10} y/o R_{11} pueden comprender un miembro seleccionado del grupo constituido por un hidrato de carbono, un lípido, un ácido nucleico y una proteína. La presente invención proporciona también una composición que comprende un nitróxido o un profármaco del mismo para su uso en el procedimiento anteriormente descrito.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es una gráfica de supervivencia en ausencia de tumor (%) frente a tiempo (días), en la que los círculos abiertos representan los animales control y los círculos cerrados representan los animales tratados con nitróxido.

La Figura 2 es una gráfica del número total de tumores/grupo (n = 20) frente a los grupos control-1, control-2, Tempol/1 año y Tempol/toda la vida.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico y terapéutico del cáncer en un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano. El cáncer puede ser debido a un defecto genético, como por ejemplo una mutación puntual, una inserción o una deleción, las cuales pueden ser homozigóticas o heterozigóticas, en (i) un gen supresor de tumores, de tal forma que el gen supresor de tumores ya no suprima la formación de tumores o lo haga con una eficacia reducida, o (ii) un protooncogen, de tal forma que el protooncogen se convierta en un encogen que provoque cáncer. Ejemplos de defectos genéticos heredados que predisponen a los seres humanos a desarrollar cáncer incluyen, pero no se limitan a, ataxia telangiectasia, enfermedad de Cowden, síndrome de Torre, síndrome de Gardner, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Bloom, síndrome de Falconi, síndrome de Wemers, síndrome de Chediak-Higashi, retinoblastoma, síndrome de Beckwith-Wiedeman y neuroblastoma. Además de los cánceres que surgen a partir de tales defectos genéticos heredados, los defectos genéticos pueden ser inducidos por una serie de agentes que dañan el ADN. Por ejemplo, una serie de estudios han mostrado que los agentes oxidantes (por ejemplo, radiación ionizante y/o radicales libres derivados de oxígeno) incrementan la mutaciones en el ADN, conduciendo a la inducción de cáncer en mamíferos (véase, por ejemplo, Helbock et al., PNAS USA 95: 288-293 (1998); Kreutzer et al., PNAS USA 95: 3578-3582 (1998); Valentine et al., Biochemistry 37: 7030-7038 (1998); McBride et al., Biochemistry 30: 207-213 (1991); Reid et al., Princess Takamatsu Symp. 22: 221-229 (1991); y Klaunig et al., Environ. Health Perspect. 106 (Suppl.): 289-95 (1998)).

Los modelos genéticos "knock out" se pueden desarrollar para defectos genéticos de acuerdo con los modelos conocidos en la técnica (Joyner et al., Nature 338: 153-156 (1989); véanse también Donehower et al. (1992), supra, y Harvey et al. (1993), supra) para determinar de esa forma si se puede prevenir o no un cáncer provocado por tal defecto, retrasarse su aparición y/o ralentizarse su avance por un nitróxido o un profármaco del mismo según la presente invención. Tales modelos pueden usarse entonces adicionalmente para determinar qué nitróxidos o profármacos de los mismos son particularmente efectivos en el tratamiento profiláctico y terapéutico de un cáncer determinado, y en que cantidades. Se ha desarrollado un modelo genético "knock out" para ataxia telangiectasia (Barlow et al., Cell 86: 159-171 (1996)).

El procedimiento de la presente invención comprende administrar a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, con riesgo de desarrollar un cáncer o de tener un cáncer (por ejemplo, un defecto genético o una propensión a un defecto genético, como por ejemplo un defecto genético inducido o heredado que promueve o provoca cáncer), un nitróxido o un profármaco del mismo en una cantidad suficiente para prevenir o tratar el cáncer respectivamente, siendo dicho cáncer susceptible de prevención o tratamiento con dicho nitróxido o dicho profármaco del mismo. Por "nitróxido" es conocido un compuesto que contiene uno o más grupos nitróxido (es decir, grupos N-O^{.} ). Por "profármaco" se conoce un compuesto que contiene al menos un grupo funcional que se puede convertir en un grupo nitróxido, transformándose por lo tanto el profármaco en un nitróxido.

Si el cáncer es provocado por un defecto genético, el defecto genético afecta preferiblemente a un gen regulador del cáncer o a un gen supresor de tumores. Un gen regulador del cáncer es un gen que regula por aumento o por disminución un gen que provoca cáncer. Ejemplos de tal gen incluyen ABEL y BCL2. Un gen supresor de tumores es un gen que suprime la formación de tumores, como por ejemplo el gen p53, lo cual se prefiere.

El nitróxido o profármaco del mismo que se va a administrar es preferiblemente alicíclico o heterocíclico. Más preferiblemente, el nitróxido o profármaco del mismo alicíclico o heterocíclico es un compuesto de Fórmula I o Fórmula II:

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en la que R_{1} se selecciona del grupo constituido por H, OH, OZ, O^{.} , =O e Y, en la que Y es un grupo saliente que se puede convertir en H, OH, O^{.} o =O por reacción con un agente nucleofílico, y Z se selecciona del grupo constituido por un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico, un grupo aromático bicíclico, un grupo aromático multicíclico, un grupo alicíclico C_{1-20}, un resto sin carbono y sin oxígeno, un hidrato de carbono, un lípido, un ácido nucleico y una proteína. Preferiblemente, el grupo aromático comprende una estructura de 5 ó 6 miembros en la que cada miembro se selecciona independientemente del grupo constituido por carbono y un heteroátomo. Los heteroátomos preferidos en el grupo aromático incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo y boro. El resto sin carbono y sin oxígeno comprende preferiblemente un miembro seleccionado del grupo constituido por boro, azufre, fósforo y nitrógeno. R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1-20}, un grupo alquenilo C_{2-20}, un grupo alquinilo C_{2-20} y -CH_{2}-[CR'R'']_{m}-CH_{3}, en el que R' se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo aromático bicíclico tal y como se ha descrito anteriormente y un grupo aromático multicíclico tal y como se ha descrito anteriormente, y R'' se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo aromático bicíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo aromático multicíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo alicíclico C_{1- 20}, un resto sin carbono y sin oxígeno tal y como se ha descrito anteriormente, un hidrato de carbono, un lípido, un ácido nucleico y una proteína, y m \leq 30. R_{2} y R_{3} o R_{4} y R_{5} se pueden conectar a través de uno o más miembros, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo constituido por carbono y un heteroátomo. R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo aldehídico C_{1-20}, un grupo ceto C_{1-20}, un grupo amino primario, un grupo amino secundario, un grupo amino terciario, un grupo sulfuro, un grupo disulfuro, un grupo sulfato, un grupo sulfito, un grupo sulfonato, un grupo sulfinato, un grupo sulfenato, un grupo sulfamato, un grupo que contiene metal, en el que el metal se selecciona preferiblemente del grupo constituido por un metal de transición y un lantánido, un grupo con silicio, un haluro, un grupo que contiene un éster C_{1-20}, un grupo carboxilo, un grupo fosfato, un grupo fosfino, un grupo fosfinato, un grupo fosfonato, un grupo alquilo C_{1-20}, un grupo alquenilo C_{2-20}, un grupo alquinilo C_{2-20} y -CH_{2}-[CR'R'']_{m}-CH_{3}, en el que R' se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo aromático bicíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo aromático multicíclico tal y como se ha descrito anteriormente, y R'' se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo aromático bicíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo aromático multicíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo alicíclico C_{1-20}, un resto sin carbono y sin oxígeno tal y como se ha descrito anteriormente, un hidrato de carbono, un lípido, un ácido nucleico y una proteína, y m \leq 30. Cualquiera de R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} puede unirse covalentemente o no covalentemente a un polímero de origen sintético o natural. En la Fórmula I, uno de R_{6} y R_{7} y uno R_{8} y R_{9} de pueden faltar, de tal forma que un doble enlace une los dos átomos de carbono a los que los grupos R que quedan están unidos. En la Fórmula I n está comprendido entre 0 y 20, y en la Fórmula II n está comprendido entre 1 y 20. X es un heteroátomo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan independientemente del grupo constituido por un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo aromático bicíclico tal y como se ha descrito anteriormente, un grupo aromático multicíclico tal y como se ha descrito anteriormente, cada uno tal y como se ha definido anteriormente, un grupo alifático/aromático C_{1-20}, un grupo heteroatómico, un grupo que contiene un éter C_{1-20}, un grupo ceto C_{1-20}, un grupo aldehídico C_{1-20}, un grupo carboxamido, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo que contiene selenio, un grupo sulfato, un grupo sulfito, un grupo sulfenato, un grupo sulfinato, un grupo sulfonato. R_{10} y R_{11} pueden conectarse a través de un grupo alifático y/o un grupo aromático, o R_{10} y/o R_{11} pueden comprender un miembro seleccionado del grupo constituido por un hidrato de carbono, un lípido, un ácido nucleico y una proteína. El grupo alifático puede estar ramificado, sustituido y/o insaturado. Si el grupo alifático está sustituido, preferiblemente está sustituido con heteroátomo que se selecciona preferiblemente del grupo constituido por oxígeno, fósforo, selenio azufre y nitrógeno. El grupo aromático puede estar sustituido. Si el grupo aromático está sustituido, preferiblemente está sustituido con un heteroátomo que se selecciona preferiblemente del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo y boro. El grupo alicíclico puede estar sustituido y/o insaturado. Si el grupo alicíclico está sustituido, preferiblemente está sustituido con un heteroátomo. El grupo amino puede estar también sustituido. Si el grupo amino está sustituido, preferiblemente está sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico, un grupo aromático bicíclico, un grupo aromático multicíclico y un grupo alicíclico C_{1-20}, los cuales son todos tal y como se han descrito anteriormente. Aunque los intervalos de número de carbonos se han especificado para una serie de sustituyentes mencionados anteriormente, tales intervalos de número de carbonos son solamente preferidos, ya que los sustituyentes que comprenden átomos de carbono fuera de los intervalos especificados pueden ser efectivos en el contexto del presente procedimiento de la invención.

El procedimiento anteriormente descrito se puede adaptar a una utilización in vitro con propósitos científicos y de investigación, incluyendo la determinación de aquellos tipos de cáncer que se pueden tratar por administración de un nitróxido o de un profármaco del mismo según el presente procedimiento de la invención. Sin embargo, el procedimiento anteriormente descrito tiene una utilidad particular en aplicaciones in vivo, por ejemplo, en la prevención, retraso de la aparición y/o en la ralentización del avance del cáncer.

Un experto en la técnica apreciará que hay disponibles muchos procedimientos adecuados de administración de un nitróxido o de un profármaco del mismo a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, que se puede usar más de una ruta para administrar un compuesto en particular, y que una ruta en particular puede proporcionar un tratamiento más inmediato y más efectivo que otra ruta. Según esto, el procedimiento descrito anteriormente sirve meramente de ejemplo y no es limitante bajo ningún concepto.

La dosis administrada a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, con un defecto genético inducido y/o heredado que provoca o promueve el cáncer, debería ser suficiente para prevenir el cáncer, retrasar su aparición y/o ralentizar su avance. Un experto en la técnica reconocerá que la dosificación dependerá de una serie de factores, incluyendo la potencia del compuesto empleado en particular, y la edad, especie, condición y peso corporal del animal. La cantidad de dosis se determinará también por la ruta, momento y frecuencia de administración, así como por la existencia, naturaleza y extensión de cualquier efecto secundario adverso que pueda acompañar a la administración de un compuesto en particular, y por el efecto fisiológico deseado.

Las dosis y los regímenes de dosificación adecuados se pueden determinar por técnicas convencionales conocidas de hallazgo de intervalo por los expertos normales en la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas, las cuales son inferiores a la dosis óptima del compuesto. De allí en adelante, se aumenta la dosificación en incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. El presente procedimiento de la invención requerirá típicamente la administración de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg de uno o más de los compuestos descritos anteriormente por kilogramo de peso corporal.

La presente invención proporciona también un uso de un compuesto de Fórmula I o de Fórmula II, tal y como se ha descrito anteriormente. Los compuestos de Fórmula I o de Fórmula II se pueden sintetizar según los procedimientos que se conocen bien en la técnica. Véanse, por ejemplo, Rosantzev, "Synthesis of Individual Radicals", Chapter III, pp. 67-89, y "Synthesis of Some Stable Radicals and the Most Important Intermediates", Chapter IX, pp. 203-247, en Free Nitroxyl Radicals, Plenum Press (1970). Preferiblemente, la composición es una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se puede usar cualquier vehículo adecuado y se elegirá típicamente teniendo en consideración sus propiedades físico-químicas como por ejemplo la solubilidad y el grado de reactividad con los otros componentes de la composición, y por la ruta de administración. Un experto en la técnica apreciará, además de la siguiente composición farmacéutica descrita, que los compuestos del presente procedimiento de la invención se puedan formular como complejos de inclusión, como por ejemplo complejos de inclusión de ciclodextrina o liposomas, por ejemplo.

Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para su uso en la presente composición farmacéutica de la invención incluyen aquellas derivadas de ácidos minerales, como por ejemplo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, como por ejemplo los ácidos tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico y arilsulfónico, por ejemplo el p-toluensulfónico.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables descritos en esta memoria descriptiva, por ejemplo, vehículos, adyuvantes, excipientes en general o diluyentes, son bien conocidos por los expertos en la técnica y están fácilmente disponibles al público. Se prefiere que el vehículo farmacéuticamente aceptable sea uno que sea químicamente inerte a los compuestos activos y uno que no tenga efectos secundarios perjudiciales o toxicidad en las condiciones de uso.

La elección del excipiente se determinará en parte por el compuesto en particular así como por el procedimiento en particular usado para administrar la composición. Según esto, existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas de la composición farmacéutica de la presente invención. Las siguientes formulaciones para administración oral, en aerosol, parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, interperitoneal, rectal y vaginal sirven meramente de ejemplo y bajo ningún concepto son limitantes. Las formulaciones inyectables están entre aquellas formulaciones que se prefieren según los presentes procedimientos de la invención. Los requerimientos para vehículos farmacéuticos efectivos para composiciones inyectables son bien conocidos por los expertos normales en la técnica (véanse Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Company, Philadelphia, P A, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250, (1982), y ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986)). Se prefiere que tales composiciones inyectables se administren intravenosamente, intratumoralmente (dentro del tumor) o peritumoralmente (cerca de la parte externa del tumor). Un experto en la técnica apreciará que varias de las composiciones inyectables sean adecuadas para administración intratumoral y peritumoral.

Los expertos en la técnica conocen bien las composiciones tópicas, Tales formulaciones son adecuadas en el contexto de la presente invención para aplicación sobre la piel.

Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden constar de (a) soluciones líquidas, como por ejemplo una cantidad efectiva del nitróxido o del profármaco del mismo disuelta en diluyentes, como por ejemplo agua, solución salina o zumo de naranja; (b) cápsulas, sobrecitos, comprimidos, pastillas en forma de rombo y pastillas en general, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del nitróxido o del profármaco del mismo en forma de sólidos o gránulos; (c) polvos; (d) suspensiones en un líquido apropiado; y (e) emulsiones adecuadas. Las formulaciones líquidas pueden incluir diluyentes, como por ejemplo agua y alcoholes, por ejemplo etanol, alcohol bencílico y los alcoholes de polietileno, con o sin la adición de un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable, agente en suspensión o agente emulsionante. Las formas de la cápsula pueden ser del tipo normal recubiertas de gelatina dura o blanda conteniendo, por ejemplo, agentes tensoactivos, lubricantes y cargas inerte, como por ejemplo lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz. Las formas de los comprimidos pueden incluir uno o más de lactosa, sacarosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, celulosa microcristalina, goma arábiga, gelatina, goma de guar, dióxido de silicio coloidal, croscarmellosa sódica, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes tamponadores, agentes disgregantes, agentes hidratantes, conservantes, gentes saborizantes y excipientes farmacológicamente compatibles. Las formas de las pastillas en forma de rombo pueden comprender el nitróxido o el profármaco del mismo, un agente saborizante, por ejemplo, sacarosa y goma arábiga o tragacanto, así como pastillas que comprenden el nitróxido o el profármaco del mismo en una base inerte, como por ejemplo gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga, emulsiones, geles y similares que contienen, además del nitróxido o el profármaco del mismo, excipientes tales como los conocidos en la técnica.

Los nitróxidos y profármacos de los mismos, solos o en combinación con otros componentes adecuados, se pueden elaborar en formulaciones de tipo aerosol para ser administradas a través de la inhalación. Estas formulaciones de tipo aerosol se pueden colocar en propulsores a presión adecuados, como por ejemplo diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares. Se pueden formular también como compuestos farmacéuticos para preparaciones no presurizadas, como por ejemplo en un nebulizador o en un atomizador. Tales formulaciones de tipo aerosol se pueden usar también para pulverizarse sobre la mucosa.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones estériles acuosas y no acuosas para inyección, las cuales pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la formulación quede isotónica con la sangre del recipiente propuesto y suspensiones estéiles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes en suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes. El nitróxido o profármaco del mismo se puede administrar en un diluyente fisiológicamente aceptable en un vehículo farmacéutico, como por ejemplo un líquido o una mezcla de líquidos estériles incluyendo agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciónes relacionadas de azúcares, alcoholes, como por ejemplo etanol, isopropanol y alcohol hexadecílico, glicoles, como por ejemplo propilenglicol y polietilenglicol, dimetilsulfóxido, cetales de glicerol, como por ejemplo 2,2-dimetil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano, éteres, como por ejemplo polietilenglicol 400, aceites, ácidos grasos, ésteres o glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados con o sin la adición de uno o más agentes tensoactivos farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo jabones y detergentes, agentes en suspensión, como por ejemplo pectina, carbómeros, derivados de celulosa, como por ejemplo metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa, agentes emulsionantes y otros adyuvantes farmacéuticos.

Aceites, los cuales se pueden usar en formulaciones parenterales, incluyen vaselina y aceites animales, vegetales o sintéticos. Ejemplos específicos de aceites incluyen aceites de cacahuete, soja, sésamo, semilla de algodón, maíz, oliva, vaselina y mineral. Ácidos grasos adecuados para su uso en formulaciones parenterales incluyen ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico. Son ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados el oleato de etilo y el miristato de isopropilo.

Jabones adecuados para su uso en formulaciones parenterales incluyen sales de ácidos grasos con metales alcalinos, de amonio y de trietanolamina, y los detergentes adecuados incluyen (a) detergentes catiónicos como por ejemplo haluro de dimetildialquilamonio y haluros de alquilpiridinio, (b) detergentes aniónicos como por ejemplo sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, etersulfatos y monogliceridosulfatos y sulfosuccinatos, (c) detergentes no iónicos como por ejemplo óxidos de amina de ácidos grasos, alcanolamidas de ácidos grasos y copolímeros de polioxietilenpolipropileno, (d) detergentes anfotéricos como por ejemplo alquil-b-aminopropionatos y sales de amonio cuaternarias de 2-alquilimidazol y (e) mezclas de los mismos.

Las formulaciones parenterales contendrán típicamente de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 25% en peso del nitróxido o del profármaco del mismo en solución. Se pueden usar conservantes y tampones. Con el fin de minimizar o eliminar la irradiación en el lugar de inyección, tales composiciones pueden contener uno o más agentes tensoactivos no iónicos que tengan equilibrio hidrófilo-lipófilo (EHL) desde aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de agente tensoactivo en tales formulaciones variará típicamente de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 15% en peso. Agentes tensoactivos adecuados incluyen ésteres de ácidos grasos de sorbitán y polietileno, como por ejemplo monooleato de sorbitán y los aductos de elevado peso molecular de óxido de etileno con una base hidrofóbica, formados por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol. Las formulaciones parenterales se pueden presentar en contenedores sellados de dosis unitaria o de multidosis. Como por ejemplo ampollas y viales, y se pueden almacenar en condiciones de secado por congelación (liofilización) requiriendo solamente la adición del excipiente líquido estéril, por ejemplo agua, para inyecciones inmediatamente antes de usar. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito previamente.

Adicionalmente, los nitróxidos y profármacos de los mismos se pueden fabricar en supositorios mezclando con una serie de bases, como por ejemplo bases emulsionantes o bases solubles en agua. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o fórmulas en aerosol que contienen, además del nitróxido o del profármaco del mismo, vehículos tales como los conocidos en la técnica que resultan apropiados.

Ejemplos

Los ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención y, por supuesto, no deberían interpretarse bajo ningún concepto como limitantes de su alcance.

Ejemplo 1

Este ejemplo demuestra que la administración de un nitróxido a un ratón p53 -/- retrasa la aparición de tumores.

Se adquirieron ratones macho y hembra p53 -/- (cepa 129/Sv-Trp5n ^{tml \ Tyj}) en los laboratorios Jackson (Bar Harbor, Maine). Tales animales mueren uniformemente en unos pocos meses después de su nacimiento debido a la rápida formación y crecimiento de tumores. Los animales llegaron al laboratorio con 7 a 8 semanas de edad, fueron aclimatados durante cinco días y se dividieron aleatoriamente en grupos control (n = 8; peso medio = 24,6 g) y de tratamiento (n = 9; peso medio = 25,0 g). A ambos grupos se les dejó comida y agua ad limitum. El agua del grupo control se suplementó con azúcar (4 g/100 ml), mientras que el agua del grupo de tratamiento se suplementó con azúcar (4 g/100 ml) y 4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo (Tempol) hasta una concentración final de 58 mM. Los ratones fueron sacrificados a la primera señal de nódulo visible de tumor, engrosamiento del bazo o marcada dificultad en la respiración. Los resultados se muestran en la Figura 1, que es una gráfica de supervivencia en ausencia de tumor frente al tiempo (días), en la que los círculos cerrados representan el grupo control y los círculos abiertos representan el grupo tratado. La administración diaria de Tempol a los ratones p53-/- alargó su espacio de vida en aproximadamente un 48% comparado con el grupo control. Los animales tratados con Tempol desarrollaron tumores al final, pero el comienzo de la formación de tumores se retrasó cuando se compara con el grupo control.

Ejemplo 2

Este ejemplo demuestra que la administración de un nitróxido a hembras de ratón C3H normales durante toda su vida disminuye la incidencia de cáncer en tales ratones.

Las hembras de ratón C3H fueron suministradas a través del centro Frederick Cancer Research Center-Animal Production, Frederick, M D. Los animales fueron recibidos con seis semanas de edad y se dividieron en grupos (n = 20/grupo) aleatoriamente tal y como sigue: Control-1, los cuales recibieron comida y agua de forma regular; Control-2, los cuales recibieron comida y agua suplementada con azúcar (4 g/100 ml) de forma regular; Tempol/1 año, los cuales recibieron comida y agua suplementada con azúcar (4 g/100 ml) y Tempol hasta una concentración final de 58 mM de forma regular durante un año, después de lo cual se pasó a comida y agua de forma regular; y Tempol/toda la vida, los cuales recibieron comida y agua suplementada con azúcar (4 g/100 ml) y Tempol hasta una concentración final de 58 mM de forma regular durante toda su vida. A todos los grupos se les dejó comida y agua ad limitum. Se siguió a todos los animales durante toda su vida. Los animales fueron sacrificados a la primera señal de nódulo visible de tumor, engrosamiento del bazo o marcada dificultad en la respiración. La presencia de tumor se confirmó histológicamente.

Los resultados se muestran en la Figura 2, que es una gráfica del número total de tumores frente a los diferentes grupos. La administración de Tempol en el agua de bebida durante un año redujo claramente la incidencia de cáncer en los animales tratados comparado con ambos grupos control, y la administración de Tempol presente en el agua de bebida durante toda la vida de los animales redujo además la incidencia de cáncer (una reducción de cuatro veces comparado con los controles). El tratamiento con nitróxido redujo de forma efectiva la incidencia de cáncer.

Claims (21)

1. Uso de un nitróxido o un profármaco del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico del cáncer en un animal, en el que dicho nitróxido o profármaco del mismo es un compuesto de Fórmula I ó II:

3

en la que R_{1} se selecciona del grupo constituido por H, OH, OZ, O^{.} , =O e Y, en la que Y es un grupo saliente que se puede convertir en H, OH, O^{.} o =O por reacción con un agente nucleofílico, y Z se selecciona del grupo constituido por un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico, un grupo aromático bicíclico, un grupo aromático multicíclico, un grupo alicíclico C_{1-20}, un resto sin carbono y sin oxígeno, un hidrato de carbono, un lípido, un ácido nucleico y una proteína, en la que R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por un grupo alquilo C_{1-20}, un grupo alquenilo C_{2-20}, un grupo alquinilo C_{2-20} y -CH_{2}-[CR'R'']_{m}-CH_{3}, en el que R' se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico, un grupo aromático bicíclico y un grupo aromático multicíclico, y R'' se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico, un grupo aromático bicíclico, un grupo aromático multicíclico, un grupo alicíclico C_{1-20}, un resto sin carbono y sin oxígeno, un hidrato de carbono, un lípido, un ácido nucleico y una proteína, m \leq 30, y R_{2} y R_{3} o R_{4} y R_{5} se pueden conectar a través de uno o más miembros, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo constituido por carbono y un heteroátomo, en la que R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo aldehídico C_{1-20}, un grupo ceto C_{1-20}, un grupo amino primario, un grupo amino secundario, un grupo amino terciario, un grupo sulfuro, un grupo disulfuro, un grupo sulfato, un grupo sulfito, un grupo sulfonato, un grupo sulfinato, un grupo sulfenato, un grupo sulfamato, un grupo que contiene metal, un grupo con silicona, un haluro, un grupo que contiene un éster C_{1-20}, un grupo carboxilo, un grupo fosfato, un grupo fosfino, un grupo fosfinato, un grupo fosfonato, un grupo alquilo C_{1-20}, un grupo alquenilo C_{2-20}, un grupo alquinilo C_{2-20} y -CH_{2}-[CR'R'']_{m}-CH_{3}, en el que R' se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico, un grupo aromático bicíclico y un grupo aromático multicíclico, y R'' se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico, un grupo aromático bicíclico, un grupo aromático multicíclico, un grupo alicíclico C_{1-20}, un resto sin carbono y sin oxígeno, un hidrato de carbono, un lípido, un ácido nucleico y una proteína, y m \leq 30 y en la que cualquiera de R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} puede unirse covalentemente o no covalentemente a un polímero de origen sintético o natural, pudiendo faltar en la Fórmula I, uno de R_{6} y R_{7} y uno de R_{8} y R_{9}, de tal forma que un doble enlace une los dos átomos de carbono a los que los grupos R que quedan están unidos, en la que n está comprendido entre 0 y 20 en la Fórmula I, y n está comprendido entre 1 y 20 en la Fórmula II, en la que X es un heteroátomo, y en la que R_{10} y R_{11} se seleccionan independientemente del grupo constituido por un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico, un grupo aromático bicíclico, un grupo aromático multicíclico, un grupo alifático/aromático C_{1-20}, un grupo heteroatómico, un grupo que contiene un éter C_{1-20}, un grupo ceto C_{1-20}, un grupo aldehídico C_{1-20}, un grupo carboxamido, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo que contiene selenio, un grupo sulfato, un grupo sulfito, un grupo sulfenato, un grupo sulfinato, un grupo sulfonato, y en la que R_{10} y R_{11} pueden conectarse a través de un grupo alifático y/o un grupo aromático, o R_{10} y/o R_{11} pueden comprender un miembro seleccionado del grupo constituido por un hidrato de carbono, un lípido, un ácido nucleico y una proteína.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho grupo alifático está ramificado, sustituido y/o insaturado.

3. El uso de la reivindicación 2, en el que dicho grupo alifático está sustituido con un miembro seleccionado el grupo constituido por oxígeno, fósforo, selenio, azufre y nitrógeno.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho grupo aromático comprende un anillo de cinco o seis miembros, en el que cada uno de los cinco o seis miembros se selecciona independientemente del grupo constituido por carbono y un heteroátomo.

5. El uso de la reivindicación 4, en el que dicho heteroátomo se selecciona del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo y boro.

6. El uso de la reivindicación 3, en el que el metal de dicho grupo que contiene un metal se selecciona del grupo constituido por un metal de transición y un lantánido.

7. El uso de la reivindicación 4, en el que dicho grupo aromático está sustituido.

8. El uso de la reivindicación 7, en el que dicho grupo aromático está sustituido con un heteroátomo.

9. El uso de la reivindicación 8, en el que dicho heteroátomo se selecciona del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo y boro.

10. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho grupo alicíclico está sustituido y/o insaturado.

11. El uso de la reivindicación 9, en el que dicho grupo alicíclico está sustituido con un heteroátomo.

12. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho grupo amino está sustituido.

13. El uso de la reivindicación 12, en el que dicho grupo amino está sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por un grupo alifático C_{1-20}, un grupo aromático monocíclico, un grupo aromático bicíclico, un grupo aromático multicíclico y un grupo alicíclico C_{1-20}.

14. El uso de la reivindicación 13, en el que dicho grupo aromático comprende un anillo de cinco o seis miembros, en el que cada uno de los cinco o seis miembros se selecciona independientemente del grupo constituido por carbono y un heteroátomo.

15. El uso de la reivindicación 14, en el que dicho heteroátomo se selecciona del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo y boro.

16. El uso de la reivindicación 13, en el que dicho grupo aromático está sustituido.

17. El uso de la reivindicación 16, en el que dicho grupo aromático está sustituido con un heteroátomo.

18. El uso de la reivindicación 17, en el que dicho heteroátomo se selecciona del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo y boro.

19. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho resto sin carbono y sin oxígeno se selecciona del grupo constituido por boro, azufre, nitrógeno y fósforo.

20. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho cáncer es debido a un defecto genético de un gen regulador del cáncer o de un gen supresor de tumores.

21. El uso de la reivindicación 20, en el que dicho gen supresor de tumores es el gen p53.