ES2241008T3 - Profarmacos de benzamidoxina y uso de los mismos para el tratamiento de la neumonia. - Google Patents
Profarmacos de benzamidoxina y uso de los mismos para el tratamiento de la neumonia.Info
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Abstract
SE REVELA UN METODO PARA EL TRATAMIENTO DE LA NEUMONIA POR PNEUMOCYSTIS CARINII EN UN SUJETO QUE REQUIERE ESTE TRATAMIENTO. EL METODO CONSISTE EN LA ADMINISTRACION ORAL AL SUJETO DE UNA BIS - BENZAMIDOXINA, O DE UNA SAL DE ESTA FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, QUE ES REDUCIDA EN EL SUJETO PARA PRODUCIR UNA BENZAMIDINA CON ACTIVIDAD ANTI - PNEUMOCYSTIS CARINII. EL METODO DE LA PRESENTE INVENCION PUEDE CONSISTIR DE MANERA ALTERNATIVA EN LA ADMINISTRACION INTRAVENOSA AL SUJETO DE UN COMPUESTO ACTIVO COMO SE REVELA AQUI. TAMBIEN SE REVELAN FORMULACIONES FARMACEUTICAS Y COMPUESTOS ACTIVOS UTILES EN LA PRACTICA DE LA PRESENTE INVENCION.
Description
Profármacos de benzamidoxima y uso de los mismos
para el tratamiento de la neumonia.
La presente invención se refiere a derivados de
bis-benzamidoxima, a composiciones farmacéuticas que
los contienen y a su uso para fabricar un medicamento útil para
combatir la neumonía por Pneumocystis carinii, así como a
compuestos profármacos útiles para lo mencionado.
La pentamidina se usa para el tratamiento de la
neumonía por Pneumocystis carinii o "NPC".
Recientemente, la importancia de la pentamidina ha aumentado mucho
debido al aumento notable de pacientes que padecen NPC. El aumento
de la población de pacientes afectada es una consecuencia lamentable
del aumento de la presencia del síndrome de inmunodeficiencia
adquirida ("SIDA"). Se calcula que ahora aproximadamente el 70
por ciento de los pacientes con SIDA contraen la NPC. Debido a la
alta incidencia de la NPC en los pacientes con SIDA, la pentamidina
se ha convertido en útil no sólo en el tratamiento de la NPC, sino
también en la profilaxis, para prevenir o retrasar la aparición o
recurrencia de la NPC, especialmente en los pacientes con SIDA.
Actualmente, la pentamidina se administra habitualmente como un
agente terapéutico por infusión intravenosa y como un agente
profiláctico por dosificación con aerosol.
Sin embargo, un lamentable efecto secundario de
la pentamidina es su toxicidad. Se han atribuido algunas muertes a
la hipotensión grave, disglicemia, y arritmias cardiacas en
pacientes tratados con pentamidina. Por el contrario, la
dosificación insuficiente puede dar como resultado la diseminación
de la enfermedad más allá del pulmón, un hecho que está asociado con
un mal pronóstico. No se usa el control terapéutico del fármaco
debido al alto coste y complejidad de las técnicas de ensayo
disponibles actualmente, que requieren la extracción de plasma y el
análisis por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC). Como
resultado, la toxicidad de la pentamidina es un problema importante,
que está dirigiendo al mercado hacia el desarrollo de sustitutos de
pentamidina que puedan evitar o minimizar los efectos secundarios
indeseables asociados con el uso de la pentamidina. Véase, por
ejemplo, J. Spychala y col., Eur. J. Med. Chem., 29,
363-367 (1994); I.O. Donkor y col., J. Med,
Chem., 37, 4554-4557 (1994); R.R. Tidwell y
col., J. Protozool. 6, 148S-150S (1991).
El documento WO 95/01168 describe formulaciones
farmacéuticas útiles para tratar la neumonía por pneumocystis
carinii. El ingrediente activo contiene al menos un grupo
funcional amidina efectivo en forma de una amidoxima, un
amidoximaéster o un 1,2,4-oxadiazol. Los compuestos
activos preferidos tienen la fórmula
Ph-X-(CH_{2})_{n}-Y-Ph
en la que X e Y son independientemente O, N o S, y los dos grupos
fenilo están independientemente sustituidos en 4 por un grupo
funcional amidina efectivo así como opcionalmente sustituidos en 2 y
5.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención es proporcionar nuevos compuestos útiles en el tratamiento
de la neumonía por P. carinii.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos útiles para tratar la NPC, así como formulaciones
farmacéuticas que contienen los compuestos y su uso para la
fabricación de medicamentos.
En otro aspecto, la invención reside en el uso de
ciertos compuestos para fabricar medicamentos intravenosos para
tratar la NPC.
Los compuestos son
bis-benzamidoximas como se define en las
reivindicaciones, a las que se remite al lector para una descripción
más completa de los diferentes aspectos de la invención y sus
realizaciones.
La Figura 1 es una ilustración de los espectros
del metabolismo de las bis-benzamidoximas de la
presente invención por la fracción de líquido sobrenadante del
homogeneizado a 9000 x g de hígado de rata. En los estudios de
metabolismo ilustrados en las Figuras 1A, 1B, 1C y 1D, los
homogeneizados que contienen compuesto de ensayo 167 \muM como
sustrato más una solución de cofactor, se incubaron a 37ºC durante
10 minutos, y después se ensayaron por HPLC como se describe a
continuación en el Ejemplo 7. En todas las Figuras, "IS"
significa patrón interno (por sus siglas en inglés internal
standard).
La Figura 1A ilustra el metabolismo del
compuesto 1 en su análogo de amidina pentamidina (indicado en la
Figura por el número 2) y su derivado de
monoamidina-monoamidoxima (indicado en la Figura por
el número 9).
La Figura 1B ilustra el metabolismo del
compuesto 3 en su análogo de amidina (indicado en la Figura por el
número 4).
La Figura 1C ilustra el metabolismo del
compuesto 5 en su análogo de amidina (indicado en la Figura por el
número 6).
La Figura 1D ilustra el metabolismo del
compuesto 7 en su análogo de amidina (indicado en la Figura por el
número 8).
La Figura 2 es una ilustración gráfica del
transcurso del tiempo de la reducción del compuesto de
bis-benzamidoxima 1a su producto
monoamidina-monoamidoxima, expresado por la medida
de nmoles de producto/mg de proteína (valor del eje y) en función
del tiempo en minutos (valor del eje x). Los círculos blancos
representan los puntos de datos de la reducción del compuesto 1 en
la fracción de líquido sobrenadante postmitocondrial de hígado de
rata descrita a continuación en el Ejemplo 7. Los círculos oscuros
representan puntos de datos de la reducción del compuesto 1 en las
fracciones microsomales de hígado de rata, descritas también en el
Ejemplo 7.
La Figura 3 es una ilustración de espectros del
metabolismo del compuesto de bis-benzamidoxima 1 en
su análogo de amidina pentamidina (indicado en la Figura por el
número 2) y su derivado de monoamidina-monoamidoxima
(indicado en la Figura por el número 9) por líquidos sobrenadantes
de homogeneizados a 9000 x g de hígado de rata (Figura 3A); riñón de
rata (Figura 3B); pulmón de rata (Figura 3C) y corazón de rata
(Figura 3D).
La Figura 4 es una ilustración de espectros del
metabolismo de bis-benzamidoximas de la presente
invención en hepatocitos BRL 3A intactos in vitro. En los
estudios de metabolismo ilustrados en las Figuras 4A, 4B, 4C y 4D,
se incubaron células cultivadas en medio Ham F-12
que contenía suero bovino fetal al 5% y sustrato diamidoxima 10
\muM durante 24 horas a 37ºC en CO_{2} al 5%. El medio
extracelular se extrajo y después se ensayó por HPLC como se
describe a continuación en el Ejemplo 7. En todas las figuras
"IS" significa patrón interno.
La Figura 4A ilustra el metabolismo del
compuesto 1 en su análogo de amidina pentamidina (indicado en la
Figura por el número 2) y su derivado de
monoamidina-monoamidoxima (indicado en la Figura por
el número 9).
La Figura 4B ilustra el metabolismo del
compuesto 3 en su análogo de amidina (indicado en la Figura por el
número 4).
La Figura 4C ilustra el metabolismo del
compuesto 5 en su análogo de amidina (indicado en la Figura por el
número 6).
La figura 4D ilustra el metabolismo del
compuesto 7 en su análogo de amidina (indicado en la Figura por el
número 8).
En general, los compuestos activos de la presente
invención son derivados bis-benzamidoxima de
benzamidinas que tienen actividad anti-Pneumocystis carinii.
Las benzamidinas que tienen actividad anti-P. carinii pueden
ser mono-benzamidinas, en las que un grupo amidoxima
del derivado de la bis-benzamidoxima está reducido;
alternativamente, pueden ser bis-benzamidinas en las
que están reducidos ambos grupos amidoxima del derivado de
bis-benzamidoxima. Por lo tanto, los derivados
bis-benzamidoxima de benzamidinas que tienen
actividad anti-P. carinii son un aspecto de la presente
invención. Se describen ejemplos de dichas benzamidinas, por
ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 2.277.861 de Ewins y col.;
2.410.796 de Newberry y col.; 4.933.347 de Tidwell y col.; y
solicitud PCT nº US93/09477.
Tal como se usa en esta memoria, el término
"cicloalquilo" como se usa en esta memoria se refiere a alquilo
cíclico de C3 a C6, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo
y ciclohexilo. Actualmente se prefieren ciclohexilo y ciclopentilo.
El término "arilo" tal como se usa en esta memoria se refiere a
grupos aromáticos cíclicos de C3 a C10 tales como fenilo, naftilo y
similares, e incluye grupos arilo sustituidos tales como tolilo. El
término "hidroxialquilo" tal como se usa en esta memoria se
refiere a alquilo sustituido con hidroxi, C1 a C4 lineal o
ramificado, es decir, -CH_{2}OH, -(CH_{2})_{2}OH, etc.
El término "aminoalquilo" tal como se usa en esta memoria se
refiere a alquilo sustituido con amino, C1 a C4 lineal o ramificado,
en el que el término "amino" se refiere al grupo NR'R'', en el
que R' y R'' se seleccionan independientemente de H o alquilo
inferior como se ha definido antes, es decir, -NH_{2},
-NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, etc. El término
"oxialquilo" tal como se usa en esta memoria se refiere a
alquilo sustituido con oxígeno, C1 a C4, es decir, -OCH_{3}, y el
término "oxiarilo" tal como se usa en esta memoria se refiere a
grupos aromáticos cíclicos sustituidos con oxígeno, C3 a C10.
Los compuestos útiles en la práctica de la
presente invención son bis-benzamidoximas de fórmula
Ia:
en la
que:
R_{1} y R_{2} se selecciona cada uno
independientemente del grupo constituido por H, alquilo inferior,
oxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo o alquilaminoalquilo;
R_{3} es H, alquilo inferior, oxialquilo,
alcoxialquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo o halógeno;
n es de 2 a 6;
X es O o S; e
Y es H o alquilo inferior;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (1a) y sus sales son
útiles para fabricar un medicamento para tratar la NPC por
administración intravenosa del medicamento.
Algunas bis-benzamidoximas de
fórmula (Ia) son nuevas, y éstas tienen la fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A) R_{1} y R_{2} se selecciona cada uno
independientemente del grupo constituido por alquilo inferior,
oxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo o alquilaminoalquilo;
R_{3} es alquilo inferior, alcoxialquilo,
hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, aminoalquilo o
alquilaminoalquilo;
n es de 2 a 6;
X es O o S; e
Y es H o alquilo inferior;
o
B) n es 3 ó 4;
X es O;
Y es H;
R_{1} y R_{2} son cada uno H; y
R_{3} es H o -OCH_{3}.
Como se ha indicado antes, los productos y usos
de la presente invención son útiles en relación con el tratamiento
de la neumonía por P. carinii, en cuanto que inhiben la
aparición, crecimiento o propagación del estado, producen regresión
del estado, curan el estado, o mejoran de otra forma el bienestar de
un sujeto aquejado de o con riesgo de contraer el estado.
Los sujetos que se van a tratar son típicamente
seres humanos, aunque los productos y usos de la presente invención
pueden ser útiles para cualquier sujeto adecuado conocido por los
expertos en la técnica.
Como se ha indicado antes, la presente invención
proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden los
compuestos activos mencionados, o sus sales farmacéuticamente
aceptables, en vehículos farmacéuticamente aceptables para
administración oral, intravenosa o con aerosol, como se discute con
mayor detalle a continuación.
La dosificación terapéuticamente eficaz de
cualquier compuesto específico cuyo uso está dentro del alcance de
la presente invención, variará algo de un compuesto a otro, de un
paciente a otro, y dependerá del estado del paciente y de vía de
suministro. Como propuesta general, una dosificación de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg tendrá eficacia
terapéutica, calculándose todos los pesos basándose en el peso del
compuesto base activo, incluyendo los casos en los que se usa una
sal. Se puede usar una dosificación de aproximadamente 10 mg/kg a
aproximadamente 50 mg/kg para administración oral. La duración del
tratamiento normalmente es una vez al día durante un periodo de dos
a tres semanas o hasta que se haya controlado esencialmente la
neumonía por P. carinii. Se pueden usar dosis más bajas
administradas con menos frecuencia para prevenir o reducir la
incidencia de recurrencia de la infección.
De acuerdo con el presente procedimiento, un
compuesto activo como se describe en esta memoria, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable, se puede administrar por vía oral
en forma de un sólido o en forma de un líquido, o se puede
administrar por vía intravenosa. Alternativamente, el compuesto
activo o la sal también se puede administrar por inhalación. Cuando
se administra por inhalación, el compuesto activo o la sal deben
estar en forma de una pluralidad de partículas sólidas o gotas que
tengan un tamaño de partículas de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 5 micrómetros, preferiblemente de aproximadamente 1
a aproximadamente 2 micrómetros. Los nuevos compuestos de fórmula
(Ib) se pueden usar en cualquier formulación, mientras que los
únicos aspectos reivindicados de la invención que se pueden aplicar
a la clase entera de compuestos de fórmula (Ia) son los relacionados
con la administración intravenosa.
Además de proporcionar el tratamiento de la
neumonía por P. carinii, los compuestos activos descritos en
esta memoria también proporcionan profilaxis frente a la neumonía
por P. carinii en un paciente inmunocomprometido, tal como
uno que padezca SIDA, que haya tenido al menos un episodio de
neumonía por P. carinii, pero que en el momento del
tratamiento no presente señales de neumonía. Puesto que la neumonía
por P. carinii es una enfermedad potencialmente devastadora
para los pacientes inmunocomprometidos, es preferible evitar la
aparición de la neumonía por P. carinii, comparado con el
tratamiento de la enfermedad después de hacerse sintomática. De
acuerdo con esto, la presente invención posibilita la profilaxis
frente a la neumonía por P. carinii, que comprende
administrar al paciente una cantidad profilácticamente eficaz del
compuesto activo o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Las
formas para administrar el compuesto o sal de acuerdo con este
procedimiento, pueden ser las mismas que las usadas con el propósito
de tratar a un paciente que padece en ese momento neumonía por P.
carinii.
Un tratamiento útil adicional que posibilita la
presente invención, es la profilaxis frente a un episodio incluso
inicial de neumonía por P. carinii en un paciente
inmunocomprometido que no haya experimentado nunca un episodio de
neumonía por P. carinii. En este aspecto, un paciente al que
se le haya diagnosticado que es inmunocomprometido, tal como uno que
padezca SIDA o ARC (complejo relacionado con SIDA), incluso antes de
la aparición de un episodio inicial de neumonía por P.
carinii, puede evitar o retrasar el padecer la infección
mediante administración de una cantidad profilácticamente eficaz de
un compuesto activo descrito en esta memoria o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable. El compuesto o sal se puede administrar
de la misma forma que en el tratamiento de los pacientes que padecen
neumonía por P. carinii.
En la fabricación de un medicamento de acuerdo
con la invención (una "formulación"), los agentes activos o sus
sales farmacéuticamente aceptables (el "compuesto activo")
típicamente se mezclan, entre otros, con un vehículo aceptable. Por
supuesto, el vehículo debe ser aceptable en el sentido de ser
compatible con cualesquiera otros ingredientes en la formulación, y
no debe ser perjudicial para el sujeto. El vehículo puede ser sólido
o líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en
forma de una formulación de dosis unitaria, por ejemplo, un
comprimido, que puede contener de 0,05% a 99% en peso del compuesto
activo. Se pueden incorporan uno o más compuestos activos en las
formulaciones de la invención (por ejemplo, la formulación puede
contener uno o más agentes anti-P. carinii adicionales como
se ha indicado antes), cuyas formulaciones se pueden preparar por
cualquiera de las técnicas conocidas en farmacia que consisten
esencialmente en la mezcla de los componentes, incluyendo uno o más
ingredientes terapéuticos auxiliares.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral se pueden presentar en unidades discretas, tales como cápsulas,
sellos, pastillas o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad
predeterminada del compuesto activo; en forma de polvos o gránulos;
en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no
acuoso, o en forma de emulsión de aceite en agua o de agua en
aceite. Dichas formulaciones se pueden preparar por cualquier
procedimiento adecuado en farmacia, que incluya la etapa de asociar
el compuesto activo y un vehículo adecuado (el cual puede contener
uno o más ingredientes auxiliares como se ha indicado antes). En
general, las formulaciones de la invención se preparan mezclando
uniforme e íntimamente el compuesto activo con un vehículo líquido o
sólido finamente dividido, o ambos, y después si es necesario, dando
forma a la mezcla resultante. Por ejemplo, un comprimido se puede
preparar comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos que contienen
el compuesto activo, opcionalmente con uno o más ingredientes
auxiliares. Los comprimidos prensados se pueden preparar
comprimiendo, en una máquina adecuada, el compuesto en forma fluida,
tal como un polvo o gránulos opcionalmente mezclado con un
aglutinante, lubricante, diluyente inerte, y/o agente(s)
tensioactivo/dispersante(s). Los comprimidos moldeados se
pueden preparar moldeando, en una máquina adecuada, el compuesto en
polvo humedecido con un aglutinante líquido inerte. Las
formulaciones para administración oral pueden incluir
opcionalmente, revestimientos entéricos conocidos en la técnica,
para prevenir la degradación de la formulación en el estómago y
proporcionar la liberación del fármaco en el intestino delgado.
Además de los compuestos activos o sus sales, las
composiciones farmacéuticas pueden contener otros aditivos, tales
como aditivos para ajustar el pH. En particular, entre los agentes
útiles para ajustar el pH se incluyen ácidos, tales como ácido
clorhídrico, bases o tampones, tales como lactato sódico, acetato
sódico, fosfato sódico, citrato sódico, borato sódico, o gluconato
sódico. Además, las composiciones pueden contener conservantes
microbianos. Entre los conservantes microbianos útiles se incluyen
metilparabén, propilparabén, y alcohol bencílico. El conservante
microbiano se usa típicamente cuando la formulación se pone en un
vial diseñado para uso múltiple. Por supuesto, cuando sea indicado,
las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden
liofilizar usando técnicas conocidas en la técnica.
Se pueden preparar otras composiciones
farmacéuticas a partir de compuestos activos insolubles en agua, o
sus sales, tales como emulsiones básicas acuosas. En dicho caso, la
composición contendrá una cantidad suficiente de agente emulsionante
farmacéuticamente aceptable para emulsionar la cantidad deseada del
compuesto activo o sus sales. Entre los agentes emulsionantes
particularmente útiles se incluyen
fosfatidil-colinas y lecitina.
Además, la presente invención proporciona
formulaciones de liposomas de los compuestos activos y sus sales. La
tecnología para formar suspensiones de liposomas es conocida en la
técnica. Cuando el compuesto activo o su sal es una sal soluble en
agua, se puede incorporar en vesículas lipídicas usando la
tecnología de liposomas convencional. En dicho caso, debido a la
solubilidad en agua del compuesto o la sal, el compuesto o la sal se
pondrán sustancialmente en el centro o núcleo hidrófilo de los
liposomas. La capa lipídica usada puede ser cualquier composición
convencional, y puede contener colesterol o puede no tener
colesterol. Cuando el compuesto o la sal de interés es insoluble en
agua, otra vez usando la tecnología de formación de liposomas
convencional, la sal se puede introducir sustancialmente dentro de
la bicapa lipídica hidrófoba que forma la estructura del liposoma.
En cualquier caso, los liposomas que se producen se pueden reducir
de tamaño, tal como usando técnicas de ultrasonidos y
homogeneización estándar.
Por supuesto las formulaciones de liposomas que
contienen los compuesto activos o sus sales, se pueden liofilizar
para producir un liofilizado que se puede reconstituir con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua, para regenerar
una suspensión de liposomas.
También se proporcionan formulaciones
farmacéuticas que son adecuadas para administrar en forma de un
aerosol, por inhalación. Estas formulaciones comprenden una solución
o suspensión del compuesto activo deseado o una de sus sales, o una
pluralidad de partículas sólidas del compuesto o la sal. La
formulación deseada se puede poner en una pequeña cámara y
nebulizar. La nebulización se puede llevar a cabo mediante aire
comprimido o mediante energía de ultrasonidos, para formar una
pluralidad de gotas líquidas o partículas sólidas que comprenden los
compuestos o sales. Las gotas líquidas o partículas sólidas deben
tener un tamaño de partículas en el intervalo de aproximadamente 0,5
a aproximadamente 5 micrómetros. Las partículas sólidas se pueden
obtener procesando el compuesto activo sólido, o una de sus sales,
de una forma adecuada conocida en la técnica, tal como por
micronización. Más preferiblemente, el tamaño de las partículas
sólidas o gotas será de aproximadamente 1 a aproximadamente 2
micrómetros. En este aspecto, hay nebulizadores comerciales
disponibles para lograr este propósito.
Preferiblemente, cuando la formulación
farmacéutica adecuada para administrar en un aerosol está en forma
de un líquido, la formulación comprenderá un compuesto activo de la
presente invención soluble en agua o una de sus sales, en un
vehículo que comprende agua. Puede haber un tensioactivo que
disminuya la tensión superficial de la formulación suficiente para
que de como resultado la formación de gotas en el intervalo de
tamaños deseado cuando se somete a la nebulización.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para la administración intravenosa comprenden
preparaciones para inyección no acuosas y acuosas estériles del
compuesto activo, cuyas preparaciones preferiblemente son isotónicas
con la sangre del receptor al que va dirigido. Estas preparaciones
pueden incluir antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos, y
solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del
receptor al que va dirigido. Las suspensiones acuosas y no acuosas
estériles pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones se pueden presentar en un envase de una sola dosis
o de múltiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y se
pueden almacenar en un estado liofilizado que sólo requiere la
adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o
agua para inyección, inmediatamente antes de usarla. Se pueden
preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas a
partir de polvos, gránulos o comprimidos estériles del tipo
previamente descrito.
Como se ha indicado, la presente invención
proporciona compuestos y sales tanto solubles en agua como
insolubles en agua. Como se usa en la presente memoria descriptiva,
la expresión "soluble en agua" se entiende que define cualquier
composición que es soluble en agua en una cantidad de
aproximadamente 50 mg/ml o más. También, como se usa en la presente
memoria descriptiva, la expresión "insoluble en agua" se
entiende que define cualquier composición que tenga una solubilidad
en agua menor que aproximadamente 20 mg/ml. Para algunas
aplicaciones, pueden ser convenientes los compuestos o sales
solubles en agua, mientras que para otras aplicaciones pueden ser
igualmente conveniente los compuestos o las sales insolubles en
agua.
Los ejemplos de los compuestos activos de la
presente invención incluyen:
1,3-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)propano
1,3-bis(2'-metoxi-4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)propano
1,4-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)butano
di-hemimaleinato del
1,3-bis(4'-(4-hidroxiamidino)fenoxi)propano
di-hemimaleinato del
1,3-bis(2'-metoxi-4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)-propano
bis-maleinato del
1-(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)butano
Los compuestos usados para llevar a cabo la
presente invención se pueden preparar de acuerdo con técnicas
conocidas por los expertos en la técnica, en particular a la luz de
la descripción y ejemplos expuestos a continuación.
Como se ha indicado, los compuestos usados en la
presente invención pueden estar presentes en forma de sales
farmacéuticamente aceptables. Dichas sales incluyen sales de
maleinato, gluconato, lactato, acetato, tartrato, citrato, fosfato,
borato, nitrato, sulfato e hidrocloruro.
Las sales de la presente invención se pueden
preparar, en general, haciendo reaccionar dos equivalentes del
compuesto básico de pirimidina con el ácido deseado, en solución.
Cuando se completa la reacción, las sales cristalizan en la solución
por adición de una cantidad adecuada de disolvente en el que la sal
es insoluble.
Como se ha indicado antes, los compuestos activos
se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la
técnica. Por ejemplo, los compuestos activos anteriores se pueden
preparar sintetizando primero bis-nitrilos conocidos
usando el procedimiento de Allen para la alquilación de fenoles.
Véase, J.N. Ashley y col., J. Chem. Soc.,
103-116 (1942); C.F.H. Allen y col. Org. Synth.
Coll. III, 141-41 (1955). Después, los
compuestos activos se pueden obtener usando variaciones de la
técnica conocida de Clement y Raether, y usando los reactivos
adecuados. Véase, B. Clement and W. Raether, Arzneim. Forsch.
35, 1009-1014 (1985).
Los sujetos con otras infecciones microbianas,
además de la neumonía por P. carinii, también se pueden
tratar con los compuestos activos de la misma forma descrita antes.
Estas infecciones pueden ser causadas por una variedad de microbios,
incluyendo hongos, algas, protozoos, bacterias, y virus. Las
infecciones microbianas de ejemplo que se pueden tratar por el
procedimiento de la presente invención incluyen infecciones
producidas por Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum,
Cryptococcus neoformans, Candida albicans, Candida tropicalis,
Salmonella typhimurium Plasmodium falciparum y Leishmania mexicana
amazonensis.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar la presente invención. En estos ejemplo, mM significa
milimolar, ml significa mililitros, mm significa milímetros, cm
significa centímetros, ºC significa grados Celsius, g significa
gramos, kg significa kilogramos, p.f. significa punto de fusión, MHz
significa megahercios, M significa molar, h significa horas, RMN
significa resonancia magnética nuclear, FAB significa bombardeo con
átomos rápidos, DMF significa dimetilformamida, EtOH significa
alcohol etílico, DMSO significa dimetilsulfóxido, HPLC significa
cromatografía líquida de alta presión, TLC significa cromatografía
en capa fina, desc. significa punto de descompo-
sición.
sición.
En los siguientes ejemplos, se usan las
siguientes denominaciones de compuestos.
| Compuesto n^{o} | Nombre | |
| a | 1,5-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)pentano | |
| b | 1,3-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)propano | |
| c | 1,3-bis(2'-metoxi-4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)propano | |
| d | 1,4-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)butano | |
| 1 | di-hemimaleinato del 1,5-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)-pentano | |
| 2 | 1,5-bis(4'-amidinofenoxi)pentano; pentamidina | |
| 3 | di-hemimaleinato del 1,4-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)-butano | |
| 4 | 1,4-bis(4'-amidinofenoxi)butano | |
| 5 | di-hemimaleinato del 1,3-bis(4'-(4-hidroxiamidino)fenoxi)-propano | |
| 6 | 1,3-bis(4'-amidinofenoxi)propano | |
| 7 | di-hemimaleinato del 1,3-bis(2'-metoxi-4'-(4-hidroxiamidino)-fenoxi)propano | |
| 8 | 1,3-bis(2'-metoxi-4'-amidinofenoxi)propano |
Se añaden 42 mmoles de
1,5-dibromopentano (para preparar los derivados de
pentamidina) o de 1,3-dibromopentano (para preparar
los derivados de propamidina) a una suspensión de 84 mmoles del
4-hidroxibenzonitrilo adecuado y 126 mmoles de
K_{2}CO_{3} en 200 ml de DMF. La mezcla se calienta a
65-70ºC y se deja agitar toda la noche. La mezcla se
diluye en 400 ml de H_{2}O, el producto precipitado se recoge y se
lava con H_{2}O. Los bis-benzonitrilos brutos se
recristalizan en etanol.
Se añaden 32 ml de una solución de etóxido sódico
al 21% (en etanol) a una solución caliente de 98 mmoles de
NH_{2}OHxHCl en 100 ml de etanol. El NaCl se separa por filtración
y el filtrado se mete directamente en un matraz que contiene 10
mmoles del bis-benzonitrilo adecuado del Ejemplo 1.
La mezcla se calienta a reflujo y se deja agitar durante 5 h, se
enfría a temperatura ambiente y se deja reposar toda la noche. El
producto precipitado se recoge, se lava con etanol y se seca en un
desecador a vacío. Se recogieron los siguientes datos espectrales y
analíticos:
Compuesto (a): p.f. >
164-65ºC; (valor de la bibliografía: 163ºC; véase,
R. R. Tidwell y col., J. Med. Chem. 26,
294-98 (1983); 3,6 g, 60%.
Compuesto nuevo (b) : p.f. 162ºC, (1,6 g,
47%); RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 2,18 (m, 2H), 4,16 (t, J
= 5,9 Hz, 4H), 5,72 (s, 4H), 6,95 (d, 4H, J = 8,6 Hz), 7,59 (d, 4H,
J = 8,6 Hz), 9,45 (s, 2H) ppm; FABMS m/z 345 (M+H); Masa exacta
calculada para C_{17}H_{21}N_{14}O_{4}: 345,1563;
encontrado: 345,1557; Anal. (C_{17}H_{21}N_{14}O_{4}): C,
H, N.
Compuesto nuevo (c): p.f. 117ºC, (2,9 g,
73%); RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 2,17 (m, 2H), 4,14 (t,
4H, J = 5,9 Hz), 5,74 (s, 4H), 6,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 9,46 (s,
2H) ppm; FABMS m/z 405 (M+H); Masa exacta calculada para
C_{19}H_{25}N_{4}O_{6}: 405,1774; encontrado: 405,1795;
Anal. C_{19}H_{25}N_{4}O_{6}x (H_{2}O)_{1,3}: C,
H, N
Compuesto nuevo (d): p.f. 200ºC, (1,0 g,
33%); RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 1,87 (s, 2H), 4,05 (s,
2H), 5,72 (s, 4 H), 6,95 (d, 4H, J = 8,7 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,7
Hz), 9,45 (s, 2H) ppm; FABMS m/z 359 (M+H); Anal.
(C_{18}H_{22}N_{4}O_{4}): C, H, N.
En la Tabla 1 se muestran datos de análisis
elementales adicionales.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se recogen 2,7 mmoles de la
bis-amidoxima adecuada del Ejemplo 2 en 20 ml de THF
caliente. Se separan las impurezas (monoaductos) insolubles por
adición de 20 ml de una solución en THF de 6,8 mmoles o 3,6 mmoles
de ácido maleico. El precipitado resultante se recoge y se lava con
éter etílico/etanol y después éter etílico para dar los
bis-hemimaleinatos en forma de polvos incoloros en
la mayoría de los casos. Se observan los siguientes datos analíticos
y espectrales:
Compuesto (1): p.f.
118-120ºC; (bibliografía: 115-120ºC;
véase R.R. Tidwell y col., J. Med. Chem. 26,
294-98 (1983); (1,2 g, 75%).
Compuesto nuevo (3) : p.f. 154ºC (1,1 g,
67%); Anal. C_{18}H_{22}N_{4}O_{4} (C, H, N).
Compuesto nuevo (5) : p.f. 135ºC (desc.)
(800 mg, 91%); Anal. (C_{25}H_{28}N_{4}O_{12}x
(H_{2}O)_{1,6}) (C, H, N).
Compuesto nuevo (7) : p.f. 134ºC (desc.)
(700 mg, 86%); Anal. [C_{27}H_{32}N_{4}O_{14}x (H_{2}O)]
(C, H, N).
En la Tabla 1 se muestran datos de análisis
elementales adicionales.
La actividad de los compuestos de fórmula I
frente a P. carinii se llevó a cabo de acuerdo con un
procedimiento establecido. Véase Tidwell, R.R., y col., J.
Protozool. 36, 74S-76S (1989); Jones, S. K., y
col., Antimicrob. Agents Chemother. 34,
1026-1030 (1990); Tidwell, R.R., y col.,
Antimicrob. Agents Chemother. 37, 1713-1716
(1993). Brevemente, se obtuvieron ratas macho
Sprague-Dawley (criadas en entorno protegido, sin
certificado libre de virus) que pesaban 150-200 g
cada una (Hilltop Laboratories, Scottsdale, PA). Inmediatamente tras
su llegada, los animales se metieron en jaulas individualmente y
empezaron con una dieta baja en proteínas (8%) y con agua para beber
que contenía tetraciclina (0,5 mg/ml) y dexametasona (1,0
\mul/ml). Este régimen se continuó durante ocho semanas. Al
principio de la séptima semana los animales se dividieron en grupos
de 8 o más, y se administraron los compuestos de ensayo durante 14
días. Se incluyeron grupos tratados con solución salina y con
pentamidina como testigos.
Los animales se sacrificaron al final de la
octava semana por inhalación de cloroformo. Se pesó el pulmón
izquierdo, se trituró a través de un tamiz de malla metálica nº 60,
y se suspendió en solución de sales de Hanks equilibrada (HBSS) con
\beta-mercaptoetanol 10 mM, sin cationes 1:10
(peso/volumen). Se prepararon portaobjetos aplicando manchas
puntuales de 5 \mul de homogeneizado de pulmón diluido en HBSS con
\beta-mercaptoetanol 1:10 y se dejó secar al aire.
Los portaobjetos se tiñeron con violeta de cresilo, y los quistes se
contaron en un protocolo ciego. Se calculó el número de quistes por
gramo de tejido pulmonar original, y los grupos se describieron como
los porcentajes respecto a testigos tratados con solución
salina.
El valor anti-P. carinii para cada
compuesto se expresa como el porcentaje de quistes en el grupo de
tratamiento comparado con el grupo testigo de solución salina. Los
valores también se compararon con un grupo testigo positivo que
consistía en animales tratados por vía intravenosa con
pentamidina.
Las cuatro amidoximas aromáticas ensayadas eran
activas frente a P. carinii cuando se administraron por vía
oral por alimentación con sonda una vez al día durante 14 días
(véase la Tabla 2). El recuento medio de quistes para cada grupo de
ensayo era significativamente menor comparado con el grupo testigo
de solución salina. Los compuestos 3, 5 y 7 eran los más activos. En
contraste, las diamidinas aromáticas que se correspondían con las
amidoximas 3, 5 y 7 (compuestos 4, 6 y 8, respectivamente), tenían
una actividad anti-P. carinii menor o no tenían cuando se
administraban por vía oral (véase la Tabla 3). La única diamidina
con actividad oral significativa era el compuesto 8. Su
correspondiente diamidoxima (compuesto 7) era más activo (véase la
Tabla 2).
Todas las amidoximas aromáticas ensayadas tenían
excelente actividad anti-P. carinii cuando se administraban
por vía intravenosa. Los recuentos medios de quistes para los
compuestos 1, 3, 5 y 7 eran significativamente menores comparados
con los testigos de solución salina (véase la Tabla 2), y también
eran menores que los recuentos de quistes para el grupo de
pentamidina intravenosa. Se mostró previamente que los compuestos de
diamidina 4, 6 y 8 tenían actividad intravenosa (véase la Tabla 3).
Sin embargo, las comparaciones directas de las actividades
intravenosas de diamidinas y las correspondientes diamidoximas
(Compuestos 3, 5, 7) no se pueden hacer, ya que las actividades
intravenosas de las diamidinas se evaluaron previamente por un
procedimiento de puntuación diferente y dosis ligeramente
diferentes. Sin embargo, los datos indican que las amidoximas se
comparan favorablemente con respecto a la eficacia intravenosa.
Se estudió la toxicidad en ratas que no habían
sido inmunosuprimidas mediante tratamiento de dexametasona. Se
obtuvieron ratas macho adultas Sprague-Dawley,
criadas en entorno protegido, sin certificado libre de virus, y que
pesaban de 300 a 450 g en ese momento, de Hilltop Laboratories,
(Scottsdale, PA). Se administró a los animales enjaulados
individualmente agua y alimento para ratas (Agway, Syracuse, NY) a
voluntad. Se inyectó en la vena de la cola de cada animal una dosis
de compuesto de ensayo. Se observó atentamente en los animales
durante un periodo de 10 a 12 minutos después de inyección del
fármaco de ensayo cada día, las señales de toxicidad aguda,
incluyendo la respuesta hipotensiva (palidez de los ojos y patas,
disnea, letargo y disminución de la temperatura corporal) provocada
por la pentamidina intravenosa con su dosis eficaz. Véase, R.R.
Tidwell, y col., J. Protozool. 36, 74S-76S
(1989); R.R. Tidwell, y col., J. Med. Chem. 33, 1252 (1990).
Se observó atentamente cada animal durante 15 min después de
inyección y se siguieron otra vez durante 30 min, 60 min y 24 h
después de inyección. Se observaron y registraron la salud y
bienestar general de las ratas diariamente durante el resto del
experimento. Se consideró que la pérdida excesiva de peso (una
pérdida de peso mayor que 25 g en el periodo de dosificación de dos
semanas, se consideró excesiva comparado con los testigos de
solución salina) un indicador clave del debilitamiento de la salud
debido a la toxicidad del fármaco. En la necroscopia se sacaron el
hígado, bazo, riñones y páncreas de cada animal, se examinó la
patología general y se guardaron para la histopatología.
En estas ratas normales, las reacciones adversas
patentes después de inyecciones intravenosas únicas se redujeron
mucho con tres bis-benzamidoximas (compuestos 1, 5 y
7) comparado con las bis-benzamidinas (compuestos 2
(pentamidina), 6 y 8). No se observaron reacciones adversas después
de dosis orales únicas muy altas de bis- benzamidoximas. En
comparación, las ratas normales a las que se inyectó durante un
periodo de 30 segundos pentamidina 20 \mumol/kg aparecieron
hipotensas, con rápida palidez de las extremidades, hipoactividad y
disnea, que evolucionó a ligera cianosis de las extremidades. Se
observó mayor lagrimeo y menor ataxia de las extremidades traseras
inmediatamente después del inicio de la hipoactividad. Los animales
parecieron recuperarse 5 min después de la inyección. A los animales
a los que inyectó pentamidina 40 \mumol/kg tuvieron inmediatamente
contracciones graves de las patas traseras, mayor salivación,
disnea, palidez inicial de las extremidades que evolucionó a una
notable cianosis y profunda hipoactividad, sin movimiento durante al
menos 5 minutos. Los animales parecieron recuperarse aproximadamente
20 minutos después de la inyección. En contraste, el análogo de
pentamidina diamidoxima (compuesto 1), administrado de la misma
forma, no produjo reacciones adversas observables con 20 a 60
\mumol/kg. Con 80 \mumol/kg se observaron menores respuestas
tóxicas, incluyendo ataxia de las patas traseras apenas observable y
ligera hipoactividad, con recuperación completa 5 minutos después de
inyección. Las inyecciones de bolo mayores de 120 \mumoles/kg
produjeron disnea grave y profunda hipoactividad.
Se observaron resultados similares para los
compuestos de diamidoxima 5 y 7 comparados con sus respectivos
análogos de diamidina. El compuesto de diamidina 6 parecía menos
agudamente tóxico que la pentamidina, sin toxicidad patente con 20
\mumol/kg. Con 40 \mumol/kg se observaron disnea que
evolucionaba a cianosis, salivación y lagrimeo excesivos e
hipoactividad. Estas respuestas se hicieron más graves con 80 y 100
\mumol/kg, con síntomas que persistían durante 30 minutos después
de inyección. En contraste el compuesto de diamidoxima 5, no
producía toxicidad patente con 20, 40 u 80 \mumol/kg, y sólo
ataxia poco importante y/o hipoactividad con la dosis alta de 160
\mumol/kg. Los animales se habían recuperado totalmente a los 5
minutos después de la inyección.
El compuesto de diamina 8 parecía incluso más
agudamente tóxico que las otras dos diamidinas ensayadas, con
produciéndose hipoactividad perceptible en los animales a los que se
administró una dosis de 10 \mumol/kg. En los animales a los que
se inyectaron 20 \mumol/kg se observaron fuertes contracciones
musculares y temblores, salivación y lagrimeo considerables, disnea
y notable hipoactividad, que persistían durante más de 15 minutos.
En contraste, a los animales a los que se inyectó el análogo de
diamidoxima, compuesto 7, no mostraron efectos adversos observables
con 20 ó 40 \mug/kg, y sólo hipoactividad y disnea muy poco
importante con 80 \mumol/kg, con recuperación a los 5 minutos. La
inyección de 160 \mumol/kg de compuesto 7 produjo una pronunciada
hipoactividad, disnea, cianosis y mayor salivación y lagrimeo, con
síntomas que persistían durante aproximadamente 10 minutos después
de inyección.
No se observaron respuestas tóxicas patentes
cuando se administró a las ratas cualquiera de los compuestos de
ensayo por vía oral, incluyendo dosis orales únicas tan altas como
160 \mumol/kg, para cada uno de los compuestos de diamidoxima 1, 5
y 7.
El metabolismo in vitro de las
diamidoximas 1, 3, 5 y 7 por los líquidos sobrenadantes de
homogeneizados a 9000 x g de hígado de rata, líquidos sobrenadantes
de 105.000 x g postmitocondriales o fracciones microsomales, se
llevó a cabo como han descrito previamente B. J. Berger y col.,
Antimicrob. Agents and Chemotherapy 36,
1825-1831 (1992); B. J. Berger y col., J.
Pharmacol. Experimental Therapeutics 256, 883-89
(1991). Brevemente, a los animales, ratas macho adultas
Sprague-Dawley, criadas en entorno protegido
(Hilltop Laboratories, Scottsdale, PA) se les administró agua y
comida para ratas (Agway, Syracuse, NY) a voluntad. Se aplicó
eutanasia a las ratas por decapitación, se sacaron los hígados
inmediatamente, se aclararon con tampón de fosfato potásico 50 mM,
pH 7,4, y se pusieron en hielo. Todas las etapas posteriores se
llevaron a cabo a 4ºC. Los hígados se picaron, se homogeneizaron, y
se prepararon los líquidos sobrenadantes a 9000 x g, 105.000 x g o
sedimentos microsomales a 105.000 x g. Se ensayó el contenido de
proteína de cada fracción como describen M. M. Bradford, Anal.
Biochem. 72, 248-254 (1976) y se almacenaron a
-80ºC. Las fracciones de los riñones, pulmones, corazones y cerebros
de rata se prepararon de forma similar.
Las mezclas de reacción consistían en 1,5 ml de
tampón de fosfato de potasio 50 mM, pH 7,4, 0,5 ml de solución de
cofactor (NADPH 2 mg/ml, MgCl_{2} 1,6 mg/ml,
glucosa-6-fosfato 1,04 mg/ml y
glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
2 unidades/ml en tampón de fosfato potásico 50 mM, pH 7,4), 0,5 ml
de homogeneizado tisular y 0,5 ml del sustrato de diamidoxima
adecuado con una concentración 167 \muM. Las reacciones se
iniciaron por adición de sustrato, y después las mezclas se
incubaron a 37ºC en un baño de agua con agitación durante los
tiempos mostrados en las figuras. Las reacciones se terminaron por
extracción en cartuchos C_{18} y se llevaron a cabo los ensayos
como se describe a continuación.
Se llevaron a cabo experimentos metabólicos con
células cultivadas intactas usando la línea de hepatocitos BRL 3A
obtenida de UNC-Chapel Hill Lineberger Tissue
Culture Facility. Las células se cultivaron de forma rutinaria en
matraces de cultivo tisular de 25 cm^{2} Costar (Cambridge, MA) a
37ºC con humedad, CO_{2} al 5% y aire al 95% en medio Ham
F-12 (Gibco, Gaithersburg, MD) que contenía suero
bovino fetal al 5% (HyClone Laboratories Inc., Logan, UT). Los
cultivos confluentes se trataron con solución de tripsina al 0,25%
(Sigma Chemical Co., St. Louis MO), y después aproximadamente 2 x
10^{5} células/pocillo se subcultivaron en cámaras de cultivo
tisular de 6 pocillos Costar, y las células se dejaron crecer hasta
confluencia. Se añadieron 10 ml de medio reciente a cada pocillo de
cultivo y las incubaciones se iniciaron por adición de 100 \mul de
solución de amidoxima (preparada en agua estéril) hasta una
concentración final de 10 \muM). Los cultivos celulares se
incubaron a 37ºC con humedad, CO_{2} al 5% y aire al 95% durante
24 horas, y después se extrajeron partes alícuotas de los líquidos
sobrenadantes de los cultivos, y se ensayar los metabolitos como se
describe a continuación. Se llevaron a cabo experimentos metabólicos
similares con células de monocito-macrófago de ratón
J774 A.1 cultivadas en medio DMEM F-12 que contenía
suero bovino fetal al 10% y células de mioblasto de corazón de rata
H9c2 cultivadas en medio DMEM H que contenía suero bovino fetal al
10%.
Las muestras se extrajeron usando extracción en
fase sólida y se llevaron a cabo los ensayos usando cromatografía
líquida de alta eficacia (HPLC) mediante procedimientos similares a
los descritos previamente por Berger y col. (1992) y Berger y col.
(1991), véase antes. Brevemente, se extrajeron las muestras a las
que se había añadido dihidrocloruro de
2,4-bis[4-(N-isopropilamidino)fenil]furano
como patrón interno (IS), sobre cartuchos C_{18} Bond Elut
activados (Varian Associates, Sunnydale, CA), se lavaron con agua,
acetonitrilo al 100%, y después se eluyeron con acetonitrilo al
75%/agua al 25% que contenía trietilamina 15 mM y ácido acético 35
mM. Los sustratos de diamidoxima eluyeron en la fase de acetonitrilo
al 100%, mientras que los productos de monoamidina y diamidina
eluyeron en la mezcla de acetonitrilo/agua que contenía trietilamina
y ácido acético. Los eluatos se evaporaron a sequedad a 40ºC con una
corriente suave de nitrógeno y se volvieron a suspender en agua de
calidad para HPLC.
Los compuestos se resolvieron usando un HPLC de
Hewlett-Packard (Avondale, PA) modelo 1090 equipado
con un detector de longitud de onda variable HP 1050, ajustado a 265
nm, una columna C8 de diisopropilo 4,6 x 250 mm Zorbax RX
(Mac-Mod, Chadd's Ford, PA) mantenida a 40ºC y un
ordenador Vectra 486/66U con software HP Chemstations. La fase móvil
consistía en trietilamina 15 mM y ácido acético 35 mM en agua de
calidad para HPLC para la bomba A, y trietilamina 15 mM y ácido
acético 35 mM en acetonitrilo en agua al 75% para la bomba B. El
caudal de disolvente era 1,5 ml/min, y el gradiente de disolvente
iba de B al 0% a B al 25% a los 22 min, a B al 40% a los 25 min, y
después B al 90% a los 35 min. Todos los disolventes y reactivos
usados para los ensayos eran de calidad para HPLC. Se calcularon las
cantidades de metabolitos formadas, usando las proporciones de las
áreas de los picos del patrón auténtico, a partir de las curvas de
adición patrón generadas por los patrones añadidos a los
homogeneizados de tejidos o medio de cultivo tisular.
Se ha mostrado que los líquidos sobrenadantes de
homogeneizado a 9000 x g de hígado de rata reducen fácilmente el
análogo de pentamidina diamidoxima (compuesto 1) formando grandes
cantidades de derivado de monoamidina-monoamidoxima,
y menores cantidades de pentamidina (compuesto 2). B. Clement y
col., Drug Metabol. Dispos. 22, 486-97
(1994); véase la Figura 1A. Los metabolitos se han identificado
previamente mediante espectrometría de masas. U. Bronner y col.,
Pharmacol. Toxicol., 77, 114-20 (1995).
Parece que las bis-benzamidoximas de la presente
invención (compuestos 3, 5 y 7) son metabolizadas de forma similar
por los líquidos sobrenadantes de homogeneizados a 9000 x g de
hígado de rata, como se muestra en las figuras 1B, 1C y 1D,
respectivamente. En cada caso, se eluyeron dos nuevos picos de
productos. Los picos menores en las figuras 1B, 1C y 1D coeluyeron
con el compuesto patrón de diamidina 4, 6 y 8, respectivamente.
Aunque no hay disponibles patrones sintéticos para los derivados de
monoamidina/monoamidoxima de los compuestos 3, 5 y 7, los tiempos de
retención relativos de los picos cromatográficos están totalmente de
acuerdo con los predichos para los derivados de monoamidoxima.
Se sabe que la N-hidroxilación de
amidinas aromáticas para formar amidoximas aromáticas es catalizada
por citocromos P450 específicos. Véase, B. Clement y col., Drug
Metabl. Dispos. 22, 486-97 (1994). Sin embargo,
se ha descrito que la reducción de las amidoximas otra vez a las
amidinas es catalizada por una actividad de reductasa no dependiente
de citocromo P450. Id. Los datos presentados en las Figuras 2 y 3
indican que la reductasa está presente en la fracción microsomal
postmitocondrial. Sin embargo, parece que la actividad de la
reductasa es incluso mayor en la fracción de líquido sobrenadante
mitocondrial (Figura 2). Los resultados también muestran que también
muestran una alta actividad de reductasa en homogeneizados de
riñones y pulmón de rata, así como de corazón y cerebro (Figura 3).
Estos últimos tejidos se sabe que contienen poca actividad de
citocromo P450.
Finalmente, las células intactas de la línea de
células hepáticas establecida BRL 3A (Figura 4A), la línea de
células de corazón H9c2 (no se muestran los datos) y la línea de
células macrófagos J77 A.1 (no se muestran los datos) absorbieron
todas rápidamente los compuestos de diamidoxina metabolizados. Estos
datos indican que el metabolismo de los profármacos de amidoxima es
catalizado por actividades distintas de los citocromos P450, y
demuestran que los tejidos y células distintas de las del hígado
tienen altos niveles de actividad. Parece que con el fin de que los
profármacos de diamidoxima sean eficaces frente a parásitos
extracelulares tales como P. carinii, aparentemente los
compuestos deben entrar en las células hospedantes, volver a ser
reducidos al análogo de amidina activo, y después ser liberados al
medio extracelular y absorbidos por el organismo infeccioso. El
proceso de absorción celular, metabolismo y liberación se produce
fácilmente en hepatocitos BRL 3A cultivados in vitro (Figura
4). Cada una de las bis-benzamidoximas 1, 3, 5 y 7
activas por vía oral fueron metabolizadas predominantemente a las
correspondientes diamidinas, que después se volvieron a liberar con
altas concentraciones en los líquidos sobrenadantes de los
cultivos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (17)
1. Un compuesto que es una
bis-benzamidoxima de fórmula Ib o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable:
en la que o
bien
A) R_{1} y R_{2} se selecciona cada uno
independientemente del grupo constituido por alquilo inferior,
oxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo o alquilaminoalquilo;
R_{3} es alquilo inferior, alcoxialquilo,
hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, aminoalquilo o
alquilaminoalquilo;
n es de 2 a 6;
X es O o S; e
Y es H o alquilo inferior;
o
B) n es 3 ó 4;
X es O;
Y es H;
R_{1} y R_{2} son cada uno H; y
R_{3} es H o -OCH_{3}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que:
R_{1} y R_{2} se selecciona cada uno
independientemente del grupo constituido por alquilo inferior,
oxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo o alquilaminoalquilo;
R_{3} es alquilo inferior, alcoxialquilo,
hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo;
n es de 2 a 6;
X es O o S; e
Y es H o alquilo inferior.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que
n es 3 ó 4;
X es O;
Y es H;
R_{1} y R_{2} son cada uno H; y
R_{3} es H o -OCH_{3}.
4. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho compuesto es una sal de
maleinato de un compuesto de Fórmula Ib.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 que
es:
-
1,3-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)propano
-
1,3-bis(2'-metoxi-4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)propano
-
1,4-bis(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)butano
- di-hemimaleinato del
1,3-bis(4'-(4-hidroxiamidino)fenoxi)propano
- di-hemimaleinato del
1,3-bis(2'-metoxi-4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)-propano
- bis-maleinato del
1-(4'-(N-hidroxiamidino)fenoxi)butano
6. Una formulación farmacéutica adaptada
exclusivamente para la administración oral y que comprende, en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Una formulación farmacéutica de la
reivindicación 6, que se presenta como una unidad discreta, por
ejemplo una cápsula, sello, pastilla o comprimido.
8. Un compuesto que es como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y es para usar como un
producto farmacéutico.
9. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para fabricar un medicamento para tratar la
neumonía por Pneumocystis carinii por administración oral del
medicamento.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que el
medicamento es
(i) para la terapia de un sujeto que padece
neumonía por Pneumocystis carinii; o
(ii) para la profilaxis de un sujeto que tiene
riesgo de desarrollar neumonía por Pneumocystis carinii.
11. El uso de una
bis-benzamidoxima de la siguiente Fórmula (Ia) o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable, para fabricar un
medicamento para tratar la neumonía por Pneumocystis carinii
por administración intravenosa del medicamento:
en la
que:
A) R_{1} y R_{2} se selecciona cada uno
independientemente del grupo constituido por H, alquilo inferior,
oxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo,
aminoalquilo o alquilaminoalquilo;
R_{3} es H, alquilo inferior, oxialquilo,
alcoxialquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, aminoalquilo,
alquilaminoalquilo o halógeno;
n es de 2 a 6;
X es O o S; e
Y es H o alquilo inferior.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que la
bis-benzamidoxima o la sal es como se define por
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
13. Una formulación farmacéutica que contiene un
compuesto como se define en la reivindicación 11 o reivindicación
12, y adaptada exclusivamente a la administración intravenosa.
14. Una formulación farmacéutica que contiene un
compuesto como se define en la reivindicación 11 o reivindicación
12, y contenido en una ampolla o vial sellado, estando el compuesto
en estado liofilizado listo para la adición de un vehículo líquido
para formar una formulación intravenosa, o estando en una
preparación para inyección lista para inyectar.
15. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para fabricar un medicamento para tratar una
infección microbiana mediante administración oral del
medicamento.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que la
infección microbiana es producida por un microbio seleccionado de
hongos, algas, protozoos, bacteria y virus.
17. El uso de la reivindicación 16, en el que el
microbio se selecciona de Giardia lamblia, Cryptosporidium
parvum, Cryptococcus neoformans, Candida albicans, Candida
tropicalis, Salmonella typhimurium, Plasmodium falciparum y
Leishmania mexicana amazonensis.
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