JP2008542270A - インターフェロンを哺乳動物に送達するための脂質構築物 - Google Patents
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Abstract
Description
Roche),インターフェロン−アルファ2b(INTRON−A(R);Schering−Plough)およびインターフェロン−アルファコン−1(INFERGEN(R);Intermune)が慢性C型肝炎にかかっている成人を治療する単一薬剤として米国で認可されている。インターフェロン−アルファ−2bおよびアルファ−2aを慢性C型肝炎の治療で用いる時の推奨される用量は1週間で3,000,000単位(3回)であり、これは皮下または筋肉内注射で投与される。治療は6カ月から2年間に渡って施される。インターフェロン−アルファコン−1の場合の推奨投薬量は、最初の治療で1週間に9ミクログラム(3回)そしてそれに反応しないか或は再発する患者の場合には更に6カ月の間に1週間に15ミクログラム(3回)である。インターフェロン単独を用いた治療で持続した反応がもたらされるのは被験体の中の15%未満である。慢性C型肝炎の治療では、しばしば、リバビリン、即ち幅広いスペクトルのウイルスに対して活性を有する合成ヌクレオシドがインターフェロン−アルファと組み合わせて投与される。
。PEGインターフェロン−アルファはポリエチレングリコール分子がインターフェロン分子と結合している点で未改変インターフェロン−アルファとは異なる。そのような構造的改変の結果として体から除去される速度が遅くなり、それによって、投薬頻度を低くしてもより高くてより一定した血中インターフェロン−アルファ濃度が達成される。未改変インターフェロン−アルファ(慢性C型肝炎を治療するには週に3回注射する必要がある)とは対照的に、PEGインターフェロン−アルファを注射する必要がある頻度は週に1回のみである。
本発明は、1つの面において、少なくとも1種のインターフェロン、両親媒性脂質および伸張両親媒性脂質を含んで成る脂質構築物を包含し、ここで、前記伸張両親媒性脂質は近位、中位および遠位部分を含有して成っていて、前記近位部分が前記伸張両親媒性脂質を該構築物と連結させており、前記遠位部分によって該構築物が肝細胞が提示する受容体を標的にしそして前記中位部分が前記近位部分と遠位部分を連結させている。
スホコリン、コレステロール、ジセチルホスフェート、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロール−[3−ホスホ−rac−(1−グリセロ)]、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(スクシニル)、これらの誘導体および前記化合物のいずれかの混合物から成る群から選択された少なくとも1種の脂質を含んで成る。
2−N−アセチルアミノ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド;ビオチン−α−D−N−アセチルニューラミニド;ビオチン−α−L−フコシド;ビオチンラクト−N−ビオシド;ビオチン−ルイス−A 三糖;ビオチン−ルイス−Y 四糖;ビオチン−α−D−マンノピラノシド;ビオチン 6−O−ホスホ−α−D−マンノピラノシド;およびポリクロム−ポリ(ビス)−[N−(2,6−(ジイソプロピルフェニル)カルバモイル
メチル)イミノ]ジ酢酸から成る群から選択される。
、但し前記遷移元素がクロムの時にはクロム標的分子錯体が生じることを条件とする。
構築物から除去することも含んる。
が、ここで、前記放出された構築物は少なくとも1種の不溶有効成分を含有しており、前記構築物を温血宿主に投与すると、前記不溶有効成分が宿主内の生理学的pH条件下で再溶解する。
n−3,PEGインターフェロン−アルファ2a,PEGインターフェロン−アルファ2b,インターフェロンベータ;インターフェロンベータ−1a;インターフェロンベータ−1b,インターフェロンガンマ;インターフェロンガンマ−1a;インターフェロンガンマ−1b,PEG化インターフェロンベータ−1a,PEG化インターフェロンベータ−1b,これらの誘導体および前記インターフェロンのいずれかの組み合わせから成る群から選択される。
本発明は肝細胞を標的する製薬学的組成物を包含し、ここでは、インターフェロンを構築物の中で水に不溶な標的分子錯体と合併させておき、そして前記組成物が患者の肝臓の
中の肝細胞を標的にするようにすることで、C型肝炎ウイルスおよび他のウイルスを取り扱う有効な手段を提供するものである。
特に明記しない限り、本明細書で用いる技術的および科学的用語の全部に一般に本発明が属する技術分野の通常の技術者が通常理解する意味と同じ意味を持たせる。本明細書および有機化学および蛋白質化学における実験室手順で用いる命名法は一般に本技術分野で良く知られていて通常用いられる用語である。
たは2個以上の元素を意味する。
場合により酸化されていてもよくかつ前記窒素原子が場合により第四級化されていてもよい安定な単環式もしくは多環式の置換もしくは非置換複素環式環系を意味する。前記複素環系は、特に明記しない限り、安定な構造物がもたらされるように如何なるヘテロ原子または炭素原子の所で結合していてもよい。例にはピロール,イミダゾール,ベンゾイミダゾール,フタレイン,ピリデニル,ピラニル,フラニル,チアゾール,チオフェン,オキサゾール,ピラゾール,3−ピロリン,ピロリデン,ピリミジン,プリン,キノリン,イソキノリン,カルバゾールなどが含まれる。
)などの如き材料が室温の水に不溶であると言った特性を示すことを意味する。そのような高分子錯体またはそれの解離形態が脂質構築物マトリクスと合併すると、インターフェロンを温血宿主の肝臓の中の肝細胞に運んで送達する機能を果たす輸送剤が形成される。
インターフェロンと両親媒性脂質と伸張両親媒性脂質を含んで成るインターフェロン結合脂質構築物の図を図1に示す。前記伸張両親媒性脂質(また受容体結合分子としても認識する)は、近位、中位および遠位部分を含有して成り、ここで、前記近位部分が前記伸張脂質を当該構築物と連結させており、前記遠位部分が当該構築物を肝臓の中の肝細胞結合受容体と連結させ、そして前記中位部分が前記近位部分と遠位部分をつなげている。適切な両親媒性脂質は、一般に、極性頭基と非極性尾基を含有して成っていて、それらが互いにグリセロール−バックボーンを通して結合している。
る。
ノ基のいずれかと反応させることで実施可能である。そのような連成反応をカルボジイミド接合方法を用いて実施し、その結果として、図2に示すように、L−リシンとビオチンの間にアミド結合を生じさせる。
フェニルブチレートホスファチジルエタノールアミンを反応させてチオエーテル結合を生じさせる前に加熱を実施してベンゾイル保護基を除去しておくことで遊離のスルフヒドラール官能性を露出させる。この反応を前記スルフヒドラールが酸化されてジスルフィドになる度合が最小限になるように酸素の無い環境下で実施すべきである。さらなる酸化が起こるとスルホン、スルホキサイド、スルフェン酸またはスルホン酸誘導体が生じる可能性がある。
合によって生じ得る。そのような結合機構は現実に過渡的であり、その結果として、結合形成と結合破壊過程がフェムト秒未満の間隔で起こる。例えばファンデルワールス相互作用は、双極子モーメントが一時的に変化することでもたらされ、それは、1つの原子または分子が有する軌道の電子が1つの側に短時間シフトすることで生じ、それによって、隣接する原子または分子にも同様なシフトが生じる。プロトンはδ+電荷を取りそして単一の電子はδ−電荷を取ることで、双極子が生じる。双極子相互作用は、両親媒性脂質分子が有する炭化水素アシル鎖の間で大きな頻度で起こる。個々の双極子が生じた後、それらはメチレン(−CH2−)官能性を含有する近隣原子の中に新しい双極子の形成を一時的に誘発する。多数の過渡的に誘発された双極子相互作用が本脂質構築物全体に渡ってアシル脂質鎖の間に生じる。そのように誘発された双極子相互作用が持続する時間はフェムト秒(1x10−15秒)の何分かの1のみであるが、官能性が集合的に働くと強力な力を及ぼす。そのような相互作用は絶えず変化しかつそれの力は共有結合の約1/20である。それにも拘らず、それらは安定な共有結合分子間の過渡的結合に責任を負っており、それによって、本構築物の三次元統計学的構造が決まりかつ本脂質構築物の中の分子の立体特異的分子配向が決まる。
ン−ルイス−Y 四糖[50];ビオチン−α−D−マンノピラノシド[51];ビオチン 6−O−ホスホ−α−D−マンノピラノシド[52];and ポリクロム−ポリ(ビス)−[N−(2,6−(ジイソプロピルフェニル)カルバモイル メチル)イミノ]ジ酢酸[53]。
覆うことができる。そのような被覆によって、本脂質構築物の中のインターフェロンが胃の酸性環境から保護される。酢酸水素フタル酸セルロースを本脂質構築物の中の分子の表面と結合させることを可能にする方法はいくつか存在する。酢酸水素フタル酸セルロースを本脂質構築物の表面と結合させる好適な手段は、インターフェロン分子の尾に高分子量セルロース種を結合させることで本脂質構築物の表面から突き出る糖を与える手段である。それによってインターフェロンの蛋白質系尾が酵素による加水分解から保護される。
R1は、低級アルキル,アリール,アリール低級アルキルおよび複素環式置換基である]で表されるイミノジ酢酸の系列から選択可能である。
N−(2,6−ジイソプロピルフェニルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;
N−(2,6−ジエチルフェニルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;
N−(2,6−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;
N−(4−イソプロピルフェニルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;
N−(4−ブチルフェニルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;
N−(2,3−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;
N−(2,4−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;
N−(2,5−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;
N−(3,4−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;
N−(3,5−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;
N−(3−ブチルフェニルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;
N−(2−ブチルフェニルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;
N−(4−第三ブチルフェニルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;
N−(3−ブトキシフェニルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;
N−(2−ヘキシルオキシフェニルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;
N−(4−ヘキシルオキシフェニルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;
アミノピロール イミノジ酢酸;
N−(3−ブロモ−2,4,6−トリメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;
ベンゾイミダゾール メチル イミノジ酢酸;
N−(3−シアノ−4,5−ジメチル−2−ピリルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;N−(3−シアノ−4−メチル−5−ベンジル−2−ピリルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸;および
N−(3−シアノ−4−メチル−2−ピリルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸、および式(2),
R2およびR3は下記である:
R 2 R 3
H イソ−C4H9
H CH2CH2SCH3
H CH2C6H4−p−OH
CH3 CH3
CH3 イソ−C4H9
CH3 CH2CH2SCH3
CH3 C6H5
CH3 CH2C6H5
CH3 CH2C6H4−p−OCH3 ]
で表される他のN−(3−シアノ−4−メチル−2−ピリルカルバモイルメチル)イミノジ酢酸誘導体。
R4,R5およびR6は、互いに独立して、水素,低級アルキル,アリール,アリール低級アルキル,アルコキシ低級アルキルおよび複素環であってもよい]
で表されるイミノ二酸誘導体の系列から選択する。
R7は、アミノ酸側鎖であり、R8は低級アルキル,アリール,アリール低級アルキルであり、そしてR9はピリドキシリデンである]
で表されるアミノ酸の系列から選択する。
R10は水素,低級アルキルまたはアリールであり;R11は低級アルキレンまたはアリール低級アルキルであり;R12 およびR13は独立して水素,低級アルキル,アルキル,アリール,アリール低級アルキル,アシル複素環,トルエン,スルホニルまたはトシレートである]
で表されるジアミンの系列から選択する。
−エチルベンゼンスルホニル エチレンジアミン−N,N ジ酢酸;N’−アシルおよびN’−スルホニル エチレンジアミン−N,N ジ酢酸;N’−(p−n−プロピルベンゼンスルホニル)エチレンジアミン−N,N ジ酢酸;N’−(ナフタレン−2−スルホニル)エチレンジアミン−N,N ジ酢酸;および N’−(2,5−ジメチルベンゼンスルホニル)エチレンジアミン−N,N ジ酢酸が含まれる。
acid);6−メルカプトプリン;およびケトキサール−ビス(チオセミカルバゾン);肝胆汁性アミン錯体、例えば1−ヒドラジノフタラジン(ヒドララジン);およびスルホニル尿素;肝胆汁性アミノシッフ塩基錯体(ピリドキシリデン−5−ヒドロキシトリプタミンおよびピリドキシリデン−5−ブチルトリプタミンを包含);肝胆汁性蛋白質錯体、例えばプロタミン;フェリチン;およびアシアロ−オロソムコイド;およびアシアロ錯体、例えばラクトサミン化アルブミン;免疫グロブリン,G,IgG;およびヘモグロビンが含まれる。
図11に、両親媒性脂質と伸張両親媒性脂質とインターフェロンを含んで成る脂質構築
物を製造する方法の概略を示す。
水素結合、双極子−双極子およびイオン−双極子相互作用に参与し得る。酢酸水素フタル酸セルロースは、脂質構築物の分子を一緒にするユニークな手段を与えるものであり、それによって、当該脂質構築物の内容物を胃の消化環境から保護する優れた遮蔽が与えられる。胃の中で起こる消化過程は、酵素であるペプシンが蛋白質系基質を加水分解で開裂させるばかりでなく酸による加水分解によって開裂させる結果として起こる。そのような胃の酸性環境によって遊離インターフェロンが分解を起こしかつ燐脂質分子の中のアシル炭化水素鎖をグリセロールバックボーンに保持させているエステル結合が加水分解を起こし得る。加水分解による開裂はまたホスホコリン基が有するホスフェート官能性のいずれの側でも起こり得る。その消化系は胃の酸性領域から小腸のアルカリ性領域に移り、そこにはトリプシンおよびキモトリプシンの酵素作用が存在する。アミノ酸溶解酵素、例えばアルファアミノペプチダーゼなどによって蛋白質、例えばインターフェロンなどはN−末端から劣化を起こし得る。酢酸水素フタル酸セルロースを脂質構築物に存在させておくとインターフェロンが加水分解による劣化から保護される。小腸のアルカリ性環境によって脂質構築物を遮蔽している酢酸水素フタル酸セルロースが加水分解で劣化を起こすことから、肝細胞受容体結合分子が利用可能になることで当該構築物が肝細胞結合受容体と結合することができるようになる。如何なる特別な理論でも範囲を限定することを望むものでないが、非平衡充填が終了した時点で酢酸水素フタル酸セルロースを添加すると加水分解からの防護が相乗的に起こる。そのような防護はインターフェロンおよび個々の脂質分子に分配されるばかりでなくまた脂質構築物全体にも与えられる。そのような相乗性によって集合的ばかりでなく個々の分子が酵素および酸による加水分解から保護される。
ーフェロンが入り込み、それをいろいろな手順で脂質構築物から回収して分離するが、そのような手順には、これらに限定するものでないが、濾過、遠心分離またはクロマトグラフィーが含まれる。
ェロンの間の平衡が効果的に壊れる。この過程を本明細書の他の場所で記述した如き非平衡充填と呼ぶ。
て、将来用いる。前記錯体を両親媒性脂質分子と伸張両親媒性脂質の混合物に添加した後に脂質構築物の調製を実施する。
肝炎にかかっている患者に水に不溶な標的分子錯体と合併しているインターフェロンと遊離インターフェロンの混合物を含んで成る肝細胞標的組成物を有効量で投与する。1つの態様では、インターフェロンを抗ウイルス薬、例えばルビビリン、アシクロビル、二本鎖DNA、オリゴヌクレオチド、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤およびそれ自身は有効ではないがHDVに入れて送達した時に有効になり得る他の可能な抗ウイルス剤と適切な比率で混合する。1つの態様では、そのような組成物を皮下または経口経路で投与してもよい。
状投薬単位の形態で実施可能であり、そのような形態には、これらに限定するものでないが、錠剤、硬質もしくは軟質カプセル、カプセル、トローチまたはロゼンジが含まれ、それらの各々に有効成分を前以て決めた量で含有させる。経口投与に適した他の製剤には、これらに限定するものでないが、粉末または顆粒状の製剤、水性もしくは油性懸濁液、水性もしくは油性溶液または乳液が含まれる。
態または使用前に水または別の適切な媒体を用いて再構成させることを意図する乾燥製品の形態で実施可能である。
導されたエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエートなど、およびそのような部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどを含有させることも可能である。そのようなエマルジョンにまた追加的材料を含有させることも可能であり、そのような材料には、例えば甘味剤または風味剤が含まれる。
90% が6ミクロン未満の直径を有するようにする。乾燥粉末組成物に好適には固体状の微粉末希釈剤、例えば糖などを含有させ、便利には、単位投薬形態で提供する。
理解され、通常の技術を持つ獣医薬理学者は、単に通常(行うとしても)の実験を行うことでそのような改変を考案して実施することができるであろう。本発明の製薬学的組成物を投与することを意図する被験体には、これらに限定するものでないが、ヒトおよび他の霊長類、ペットおよび他の哺乳動物が含まれる。
本発明をここに以下の実施例を参照して記述する。本実施例は単に説明の目的で示すものであり、決して本発明を本実施例に限定すると解釈されるべきでなく、むしろ、本明細書に示す教示の結果として明らかになるであろう変形のいずれもおよび全部を包含させると解釈されるべきである。
脂質構築物に両親媒性脂質である1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン,コレステロール,ジセチルホスフェート,1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン,1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(スクシニル),1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](ナトリウム塩)と伸張両親媒性脂質である1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(Cap ビオチニル)とインターフェロンの混合物を含有させる。
脂質構築物に両親媒性脂質である1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン,コレステロール,ジセチルホスフェート,1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン,1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(スクシニル),1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロ)](ナトリウム塩)とインターフェロン−アルファと伸張両親媒性脂質である1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(Cap ビオチニル)および/またはポリクロム−ポリ(ビス)−[N−(2,6−(ジイソプロピルフェニル)カルバモイルメチル)イミノ] ジ酢酸]の混合物を含有させる。伸張両親媒性脂質である1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(Cap ビオチニル)およびポリクロム−ポリ(ビス)−[N−(2,6−(ジイソプロピルフェニル)カルバモイル メチル)イミノジ酢酸]を前記脂質構築物にそれぞれ1.68±0.5重量%および1.2±0.5重量%の濃度で添加した。
脂質構築物に両親媒性脂質である1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(12.09g),コレステロール(1.60g),ジセチルホスフェート(3
.10g),ポリクロム−ポリ(ビス)−[N−(2,6−(ジイソプロピルフェニル)カルバモイルメチル)イミノ]ジ酢酸](0.20g)とインターフェロン−アルファの混合物を含有させる。前記混合物を水性媒体に添加することで総質量を1200gにした。
両親媒性脂質分子と伸張両親媒性脂質の混合物を調製し、前記両親媒性脂質分子と伸張両親媒性脂質の混合物から脂質構築物を調製しそして前記脂質構築物の中にインターフェロン−アルファを組み込むことを通して、脂質構築物を生じさせた。
HDV−インターフェロンアルファが示す効力の評価をインターフェロンの肝臓効果に反応を示す遺伝子マーカー有するマウスモデルを用いて実施した。C57Bl6マウスをJackson Laboratoryから入手して、繁殖コロニーをCleveland MetroHealth Center,Cleveland,Ohioで確立した。マウスを前記繁殖コロニーから入手した。試験グループと対照グループの2グループのマウスに処置を受けさせた。試験グループにはインターフェロン+HDVを与える一方、対照グループにはインターフェロンを単独で与えた。HDV−インターフェロンを100mcgのHDVと10mcgのインターフェロンアルファで構成させた。HDVをHepasome Pharmaceuticalsが供給しており、そしてRoeferonがインターフェロンアルファの源であった。HDVとインターフェロンアルファをマウスに注入する前に12時間かけて平衡状態にしておいた。両方のグループのマウスに投与した量は体重1kg当たり100,000Uであった。IFNに対する反応の時期を試験する目的で、Roferonをマウスに皮下注射した。投与してから6時間後にマウスを屠殺した。その屠殺したラットから脾臓と肝臓を得て、分析を実施した。
スから得た肝臓および脾臓の中の相対的発現レベルを示す。脾臓を全身送達評価の代理として選択した。脾臓内の相対的発現レベルを肝臓内の相対的発現レベルと比較した。脾臓内の相対的発現レベルは肝臓内の相対的発現レベルのほぼ2倍であった。図12bに、インターフェロンアルファをHDVと組み合わせて投与したマウスから得た肝臓および脾臓の中の相対的発現レベルを示す。肝臓の中の相対的発現レベルは脾臓の中の相対的発現レベルのほぼ2倍であった。HDV−インターフェロンで処置したマウスの肝臓の中の相対的発現レベルはインターフェロン単独で処置したマウスの肝臓の中の相対的発現レベルのほぼ2倍であった。
Claims (56)
- 少なくとも1種のインターフェロン、両親媒性脂質および伸張両親媒性脂質を含んで成る脂質構築物であって、前記伸張両親媒性脂質が近位、中位および遠位部分を含んでいて前記近位部分が前記伸張両親媒性脂質を該構築物と連結させており、前記遠位部分によって該構築物が肝細胞が提示する受容体を標的にしそして前記中位部分が前記近位部分と遠位部分を連結させている脂質構築物。
- 前記インターフェロンがインターフェロン−アルファ,インターフェロン−アルファ−1a,PEG化インターフェロン−アルファ−1a,インターフェロン−アルファ−n1,インターフェロン−アルファ−2a,インターフェロン−アルファ−2b,インターフェロン−アルファ−n3,インターフェロン−アルファコン−1,インターフェロン n−3,PEGインターフェロン−アルファ2a,PEGインターフェロン−アルファ2b,インターフェロンベータ;インターフェロンベータ−1a;インターフェロンベータ−1b,インターフェロンガンマ;インターフェロンガンマ−1a;インターフェロンガンマ−1b,PEG化インターフェロンベータ−1a,PEG化インターフェロンベータ−1b,これらの誘導体および前記インターフェロンのいずれかの組み合わせから成る群から選択される請求項1記載の脂質構築物。
- インターフェロンでもインターフェロン誘導体でもない少なくとも1種の抗ウイルス薬、両親媒性脂質および伸張両親媒性脂質を含んで成る脂質構築物であって、前記伸張両親媒性脂質が近位、中位および遠位部分を含んでいて前記近位部分が前記伸張両親媒性脂質を該構築物と連結させており、前記遠位部分によって該構築物が肝細胞が提示する受容体を標的にしそして前記中位部分が前記近位部分と遠位部分を連結させている脂質構築物。
- 有効成分が少なくとも1種のインターフェロンおよび少なくとも1種の抗ウイルス薬を含んでおり、前記抗ウイルス薬がインターフェロンでもインターフェロン誘導体でもない請求項1記載の脂質構築物。
- 更に該脂質構築物と合併している不溶形態の少なくとも1種の有効成分も含んで成る請求項1記載の脂質構築物。
- 前記両親媒性脂質が1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、コレステロール、ジセチルホスフェート、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロール−[3−ホスホ−rac−(1−グリセロ)]、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(スクシニル)、これらの誘導体および前記化合物のいずれかの混合物から成る群から選択される少なくとも1種の脂質を含んで成る請求項1記載の脂質構築物。
- 前記伸張両親媒性脂質の近位部分がバックボーンと結合している長鎖アシル炭化水素鎖を少なくとも1個であるが、2個以下の数で含んでおり、前記炭化水素鎖の各々が独立して飽和炭化水素鎖および不飽和炭化水素鎖から成る群から選択される請求項1記載の脂質構築物。
- 前記バックボーンがグリセロールを含んで成る請求項7記載の脂質構築物。
- 前記伸張両親媒性脂質の遠位部分がビオチン、ビオチン誘導体、イミノビオチン、イミノビオチン誘導体、ビオシチン、ビオシチン誘導体、イミノビオシチン、イミノビオシチン誘導体および肝細胞上の受容体と結合する肝細胞特異的分子から成る群から選択される
少なくとも一員を含んで成る請求項1記載の脂質構築物。 - 前記伸張両親媒性脂質がN−ヒドロキシスクシニミド(NHS)ビオチン;スルホ−NHS−ビオチン;N−ヒドロキシスクシニミド長鎖ビオチン,スルホ−N−ヒドロキシスクシニミド長鎖ビオチン;D−ビオチン;ビオシチン;スルホ−N−ヒドロキシスクシニミド−S−S−ビオチン;ビオチン−BMCC;ビオチン−HPDP;ヨードアセチル−LC−ビオチン;ビオチン−ヒドラジド;ビオチン−LC−ヒドラジド;ビオシチンヒドラジド;ビオチンカダベリン;カルボキシビオチン;フォトビオチン;トリフルオロ酢酸ρ−アミノベンゾイルビオシチン;ρ−ジアゾベンゾイルビオシチン;ビオチン DHPE;ビオチン−X−DHPE;12−((ビオチニル)アミノ)ドデカン酸;12−((ビオチニル)アミノ)ドデカン酸スクシニミジルエステル;S−ビオチニルホモシステイン;ビオシチンX;ビオシチン x−ヒドラジド;ビオチンエチレンジアミン;ビオチン−XL;ビオチン−X−エチレンジアミン;ビオチン−XX−ヒドラジド;ビオチン−XX−SE;ビオチン−XX,SSE;ビオチン−X−カダベリン;α−(t−BOC)ビオシチン;N−(ビオチニル)−N’−(ヨードアセチル)エチレンジアミン;DNP−X−ビオシチンX−SE;ビオチン−X−ヒドラジド;塩酸ノルビオチンアミン;3−(N−マレイミジルプロピオニル)ビオシチン;ARP;ビオチン−l−スルホキサイド;ビオチンのメチルエステル;ビオチン−マレイミド;ビオチン−ポリ(エチレングリコール)アミン;(+)ビオチン 4−アミド安息香酸ナトリウム塩;ビオチン 2−N−アセチルアミノ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド;ビオチン−α−D−N−アセチルニューラミニド;ビオチン−α−L−フコシド;ビオチンラクト−N−ビオシド;ビオチン−ルイス−A 三糖;ビオチン−ルイス−Y 四糖;ビオチン−α−D−マンノピラノシド;ビオチン 6−O−ホスホ−α−D−マンノピラノシド;およびポリクロム−ポリ(ビス)−[N−(2,6−(ジイソプロピルフェニル)カルバモイル メチル)イミノ]ジ酢酸から成る群から選択される請求項1記載の脂質構築物。
- 前記伸張両親媒性脂質の中位部分がチオ−アセチルトリグリシン重合体またはこれの誘導体を含んでおり、前記伸張両親媒性脂質の分子が該脂質構築物の表面から外側に伸びている請求項1記載の脂質構築物。
- 更に水に不溶な標的分子錯体と合併している少なくとも1種の有効成分も含んでおり、前記錯体が多数の連結した個々の単位を含んでおり、ここで、前記個々の単位が、
a.遷移元素、内部遷移元素、遷移元素の同胞元素および前記元素のいずれかの混合物から成る群から選択される橋かけ成分;および
b.錯体形成成分;
を含んで成るが、但し前記遷移元素がクロムの時にはクロム標的分子錯体が生じることを条件とする請求項1記載の脂質構築物。 - 更に前記標的分子錯体と合併していない少なくとも1種の有効成分も含んで成る請求項12記載の脂質構築物。
- 前記橋かけ成分がクロムである請求項12記載の脂質構築物。
- 前記錯体形成成分がポリ(ビス)−[(N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)カルバモイルメチル)イミノジ酢酸]を含んで成る請求項12記載の脂質構築物。
- 前記脂質成分が1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンとコレステロールとジセチルホスフェートの混合物を含んで成る請求項51記載の肝細胞標的組成物。
- 前記伸張両親媒性脂質の遠位成分が非極性誘導体化ベンゼン環または複素二環式環構造を含んで成る請求項1記載の脂質構築物。
- 該構築物が正電荷、負電荷またはこれらの組み合わせを含んで成る請求項1記載の脂質構築物。
- 前記伸張両親媒性脂質が前記遠位部分の末端終点から約13.5オングストローム以内の距離に位置するカルボニル部分を少なくとも1個含んで成る請求項1記載の脂質構築物。
- 前記伸張両親媒性脂質が第二級アミン含有カルバモイル部分を少なくとも1個含んで成る請求項1記載の脂質構築物。
- 前記伸張両親媒性脂質が帯電したクロムを中位に含んで成る請求項1記載の脂質構築物。
- 更に酢酸水素フタル酸セルロースも含んで成る請求項1記載の脂質構築物。
- 少なくとも1種のインターフェロン、両親媒性脂質および伸張両親媒性脂質を含んでおり、前記伸張両親媒性脂質が近位、中位および遠位部分を含んでおり、ここで、前記近位部分が前記伸張両親媒性脂質を該構築物と連結させており、前記遠位部分によって該構築物が肝細胞が提示する受容体を標的にしそして前記中位部分が前記近位部分と遠位部分を連結させている脂質構築物を製造する方法であって、
a.前記両親媒性脂質と前記伸張両親媒性脂質を含む混合物を生じさせ;
b.前記脂質構築物が水性媒体に入っている懸濁液を生じさせ;そして
c.有効成分を前記脂質構築物の中に充填する;
ことを含んで成る方法。 - 前記有効成分を前記脂質構築物の中に充填する段階が平衡充填および非平衡充填を含んで成る請求項23記載の方法。
- 前記有効成分を前記脂質構築物に充填する段階が遊離有効成分が入っている溶液を前記脂質構築物が水性媒体に入っている混合物に添加し、そして前記有効成分と前記混合物を平衡状態に到達するまで接触させたままにしておくことを含んで成る請求項23記載の方法。
- d.前記混合物が平衡に到達した後に前記有効成分を前記脂質構築物の中に最終的に充填し、前記遊離有効成分が入っている溶液を前記構築物から除去し、更に、前記構築物が前記構築物と合併している少なくとも1種の有効成分も含有する、
段階も、更に、含んで成る請求項25記載の方法。 - e.急速濾過手順、遠心分離、濾過遠心分離およびイオン交換樹脂またはビオチン、イミノビオチンもしくはこれらの誘導体に親和性を示すストレプトアビジンアガロース親和性樹脂ゲルが用いられているクロマトグラフィーから成る群から選択した方法を用いて前記遊離有効成分が入っている溶液を前記構築物と合併している少なくとも1種の有効成分を含有する前記脂質構築物から除去する、
段階も、更に、含んで成る請求項25記載の方法。 - f.多数の連結した個々の単位を含んで成るクロム錯体を前記脂質構築物に添加する、
段階も、更に、含んで成る請求項23記載の方法。 - g.酢酸水素フタル酸セルロースを前記脂質構築物に添加する、
段階も、更に、含んで成る請求項23記載の方法。 - h.有効成分、イオン交換樹脂およびストレプトアビジンアガロース親和性ゲルから成る群から選択した少なくとも1種の材料を工程から回収する、
段階も、更に、含んで成る請求項23記載の方法。 - 少なくとも1種の有効成分が患者内で示す生物学的利用能を向上させる方法であって、a.少なくとも1種の有効成分を多数の非共有多座結合部位を含む脂質構築物と一緒にし、そして
b.前記有効成分を含有する構築物を前記患者に投与する、
ことを含んで成る、上記方法。 - 少なくとも1種の有効成分が示す等電点を調節する段階も、更に、含んで成る請求項31記載の方法。
- 前記有効成分がインターフェロン−アルファ,インターフェロン−アルファ−1a,PEG化インターフェロン−アルファ−1a,インターフェロン−アルファ−n1,インターフェロン−アルファ−2a,インターフェロン−アルファ−2b,インターフェロン−アルファ−n3,インターフェロン−アルファコン−1,インターフェロン n−3,PEGインターフェロン−アルファ2a,PEGインターフェロン−アルファ2b,インターフェロンベータ;インターフェロンベータ−1a;インターフェロンベータ−1b,インターフェロンガンマ;インターフェロンガンマ−1a;インターフェロンガンマ−1b,PEG化インターフェロンベータ−1a,PEG化インターフェロンベータ−1b,これらの誘導体および前記インターフェロンのいずれかの組み合わせから成る群から選択される請求項31記載の方法。
- 前記有効成分が抗ウイルス薬であり、ここで、前記抗ウイルス薬がインターフェロンでもインターフェロン誘導体でもない請求項31記載の方法。
- 前記有効成分が少なくとも1種のインターフェロンおよび少なくとも1種の抗ウイルス薬を含み、前記抗ウイルス薬がインターフェロンでもインターフェロン誘導体でもない請求項31記載の方法。
- 前記脂質構築物がインターフェロン,1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン,コレステロール,ジセチルホスフェート,1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−[3−ホスホ−rac−(1−グリセロール)],1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンおよび1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(スクシニル)またはこれらの誘導体および肝細胞受容体結合分子を含んで成る請求項31記載の方法。
- 少なくとも1種の有効成分が宿主内で示す生物学的利用能を向上させる徐放性組成物を製造する方法であって、
a.脂質構築物をイミノビオチンまたはイミノビオチン誘導体を含む脂質を通してストレプトアビジンアガロース親和性ゲルとpH9.5以上で結合させることで前記構築物を多量相媒体から取り出し;
b.前記構築物を前記多量相媒体から分離し;そして
c.前記親和性ゲルの水性混合物のpHをpH4.5に調整することで前記構築物を前記親和性ゲルから放出させるが、前記放出された構築物が少なくとも1種の不溶有効成分を
含有し;ここで、
前記構築物を温血宿主に投与した後に前記不溶有効成分が宿主内の生理学的pH条件下で再溶解する、
ことを含んで成る、上記方法。 - 肝炎に感染した患者を治療する方法であって、前記患者に少なくとも1種のインターフェロン、両親媒性脂質および伸張両親媒性脂質を含み、前記伸張両親媒性脂質が近位、中位および遠位部分を含んでおり、ここで、前記近位部分が前記伸張両親媒性脂質を該構築物と連結させており、前記遠位部分によって該構築物が肝細胞が提示する受容体を標的にしそして前記中位部分が前記近位部分と遠位部分を連結させている脂質構築物を有効量で投与することを含んで成る、上記方法。
- 前記患者がA型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、F型肝炎およびG型肝炎から成る群から選択される少なくとも1種の肝炎に感染している請求項38記載の方法。
- 前記有効成分がインターフェロン−アルファ,インターフェロン−アルファ−1a,PEG化インターフェロン−アルファ−1a,インターフェロン−アルファ−n1,インターフェロン−アルファ−2a,インターフェロン−アルファ−2b,インターフェロン−アルファ−n3,インターフェロン−アルファコン−1,インターフェロン n−3,PEGインターフェロン−アルファ2a,PEGインターフェロン−アルファ2b,インターフェロンベータ;インターフェロンベータ−1a;インターフェロンベータ−1b,インターフェロンガンマ;インターフェロンガンマ−1a;インターフェロンガンマ−1b,PEG化インターフェロンベータ−1a,PEG化インターフェロンベータ−1b,これらの誘導体および前記インターフェロンのいずれかの組み合わせから成る群から選択される請求項38記載の方法。
- 前記有効成分が抗ウイルス薬であり、ここで、前記抗ウイルス薬がインターフェロンでもインターフェロン誘導体でもない請求項38記載の方法。
- 前記有効成分が少なくとも1種のインターフェロンおよび少なくとも1種の抗ウイルス薬を含み、前記抗ウイルス薬がインターフェロンでもインターフェロン誘導体でもない請求項38記載の方法。
- 前記脂質構築物が更に標的分子錯体も含み、前記錯体が多数の連結した個々の単位を含んでおり、ここで、前記連結した個々の単位が、
a.遷移元素、内部遷移元素、遷移元素の同胞元素および前記元素のいずれかの混合物を包含する群から選択される橋かけ成分;および
b.錯体形成成分;
を含んでおるが、但し前記遷移元素がクロムの時にはクロム標的分子錯体が生じることを条件とする請求項38記載の方法。 - 前記脂質構築物が更に前記標的分子錯体と合併していない少なくとも1種の有効成分も含む請求項38記載の方法。
- 前記投与の経路を経口、非経口、皮下、肺および口腔から成る群から選択する請求項38記載の方法。
- ウイルスに感染している患者の肝臓の中の肝細胞への少なくとも1種の有効成分の送達を向上させる方法であって、少なくとも1種の有効成分、両親媒性脂質および伸張脂質を
含み、前記伸張脂質が肝細胞受容体と結合する部分を含んで成る複数の大きさで存在する脂質構築物を前記患者に投与することによる、上記方法。 - 前記患者がA型肝炎,B型肝炎,C型肝炎,D型肝炎,E型肝炎,F型肝炎またはG型肝炎または前記肝炎ウイルスの組み合わせから成る群から選択される少なくとも1種のウイルスに感染している請求項46記載の方法。
- 前記有効成分がインターフェロン−アルファ,インターフェロン−アルファ−1a,PEG化インターフェロン−アルファ−1a,インターフェロン−アルファ−n1,インターフェロン−アルファ−2a,インターフェロン−アルファ−2b,インターフェロン−アルファ−n3,インターフェロン−アルファコン−1,インターフェロン n−3,PEGインターフェロン−アルファ2a,PEGインターフェロン−アルファ2b,インターフェロンベータ;インターフェロンベータ−1a;インターフェロンベータ−1b,インターフェロンガンマ;インターフェロンガンマ−1a;インターフェロンガンマ−1b,PEG化インターフェロンベータ−1a,PEG化インターフェロンベータ−1b,これらの誘導体および前記インターフェロンのいずれかの組み合わせから成る群から選択される請求項46記載の方法。
- 前記有効成分が抗ウイルス薬であり、ここで、前記抗ウイルス薬がインターフェロンでもインターフェロン誘導体でもない請求項46記載の方法。
- 前記有効成分が少なくとも1種のインターフェロンおよび少なくとも1種の抗ウイルス薬を含み、前記抗ウイルス薬がインターフェロンでもインターフェロン誘導体でもない請求項46記載の方法。
- 前記有効成分が加水分解酵素に近づかないように脂質分子の三次元構造配列を生じさせることで前記脂質構築物内の前記有効成分を加水分解による劣化から保護することも、更に、含んで成る請求項46記載の方法。
- 酢酸水素フタル酸セルロースを前記脂質構築物に添加することで個々の脂質分子と反応させることも、更に、含んで成る請求項46記載の方法。
- 不溶化した投薬形態の前記有効成分を前記脂質構築物内に生じさせることも、更に、含んで成る請求項46記載の方法。
- ウイルスに感染した哺乳動物を治療する時に用いるに適したキットであって、少なくとも1種のインターフェロン、両親媒性脂質および伸張両親媒性脂質を含み、前記伸張両親媒性脂質が近位、中位および遠位部分を含んでおり、ここで、前記近位部分が前記伸張両親媒性脂質を該構築物と連結させており、前記遠位部分によって該構築物が肝細胞が提示する受容体を標的にしそして前記中位部分が前記近位部分と遠位部分を連結させている脂質構築物、生理学的緩衝剤溶液、アプリケーターおよび使用説明資料を含んで成る、上記キット。
- 少なくとも1種の有効成分も、更に、含んで成る請求項54記載のキット。
- 前記患者がA型肝炎,B型肝炎,C型肝炎,D型肝炎,E型肝炎,F型肝炎およびG型肝炎から成る群から選択される少なくとも1種のウイルスに感染している請求項54記載のキット。
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