CN111265526B - 一种治疗胃癌的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗胃癌的药物，所述药物包含a)(R)‑(1‑(2‑(1‑乙基‑1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶‑2‑基)‑1‑甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑5‑羰基)哌啶‑3‑基)氨基甲酸叔丁酯或其药学上可接受的盐和b)药学上可接受的赋形剂。所述药物优选为包含所述化合物、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和单硬脂酸甘油酯的固体分散体的形式。本发明还提供了所述固体分散体的制备方法。

Description

一种治疗胃癌的药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种治疗胃癌的药物及其制备方法。
背景技术
胃癌(gastric cancer)是一种起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，在我国各种恶性肿瘤中发病率高居首位。胃癌好发于年龄在50岁以上的中老年人，且男性的发病率约为女性的一倍。近年来，由于人们生活节奏的不断加快、饮食结构的改变以及幽门螺杆菌的感染等原因，胃癌的发病率居高不下，并呈现出明显的年轻化趋势。
胃癌可发生于胃的任何部位，以胃窦部多见，且胃大弯、胃小弯及前后壁均可受累。早期胃癌患者多数无明显症状，仅有少数患者可出现恶心、呕吐、上腹不适、嗳气等易于与胃炎、胃溃疡等胃慢性疾病相混淆的非典型症状，难以引起患者的足够的重视，导致胃癌的早期诊断率仍较低。随着胃癌的进展，患者可出现较为明确的上消化道症状，如食欲下降、上腹不适、进食后饱胀、上腹疼痛进行性加重、乏力、体重减轻等。当肿瘤进展至中晚期后，可出现向腰背部放射的持续性疼痛、呕血、黑便、黄疸、溃疡穿孔、贫血、消瘦、营养不良甚至恶病质等表现。
由于延迟诊断和有效的治疗剂的缺乏，导致胃癌的死亡率居高不下，并且是全球第三大死因，故是严重威胁人类健康与生存的重大疾病。早期胃癌可使用外科手术或放射治疗手段干预，但是这些手段对于晚期或复发性胃癌效果较差。另外，传统的化学治疗药物的效果极为有限，并且还常常伴随着严重的副作用。因此，本领域中对于寻找新颖的治疗胃癌的手段有迫切需要。
发明内容
本发明的目的在于丰富临床用药选择，提供一种治疗胃癌的药物及其制备方法。
本申请的发明人意外地发现，(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(以下简称化合物I)具有优异的抑制胃癌细胞生长的作用，因此可以预期其在治疗胃癌中是特别有用的
Figure BDA0002444286410000021
化合物I是公开于葛兰素集团有限公司的国际专利申请WO2014/015905A1(在本文中通过引用并入该专利申请的全文)中的已知的化合物。专利文献WO2006/063167A1一般性地涉及可作为PAD4抑制剂的某些新化合物、它们的制备方法、包含所述化合物的药物、以及所述化合物或所述组合物在治疗多种病症，例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、皮肤型红斑狼疮和银屑病中的用途。在该专利文献的说明书中，化合物I的合成方法披露在第53-54页的“中间体26”标题下。但是，该专利文献并未提及所述化合物具有任何生物活性，更不用说抑制胃癌细胞生长的作用，而这构成了本发明的预料不到的发现。
为此，本发明提供一种治疗胃癌的药物，所述药物包含a)化合物I或其药学上可接受的盐和b)药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，所述药物包含以该药物的总重量计0.1-80％，优选0.1-60％，更优选1-50％的化合物I或其药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”以本领域所通常理解的含义使用。例如，本发明中优选的药学上可接受的盐可包括酸加成盐，例如盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐。
“药学上可接受的赋形剂”以本领域所通常理解的含义使用。本发明对所述药学上可接受的赋形剂的种类没有特别限定，只要其与所使用的活性成分化合物I或其药学上可接受的盐相容且适用于预期的施用途径即可。例如，当意欲将化合物I或其药学上可接受的盐制备成片剂时，可以使用填充剂如乳糖、微晶纤维素、甘露醇；粘合剂如羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉；润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶；以及视情况需要的着色剂、甜味剂、包衣材料等。
在一个优选的实施方案中，所述药物为固体分散体的形式，其中所述固体分散体包含化合物I、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和单硬脂酸甘油酯，其中化合物I、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和单硬脂酸甘油酯之间的重量比为12.5-50:25-100:12.5-50，例如25:50:25。
在一个实施方案中，本发明还提供所述固体分散体的制备方法，其包括以下步骤：将化合物I、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和单硬脂酸甘油酯溶解在适宜的溶剂中，形成溶液，然后从所述溶液中去除溶剂，从而得到固体分散体。
在一个优选的实施方案中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、叔丁醇、二噁烷、四氢呋喃及其混合物，优选体积比为9:1的二噁烷-乙醇。
在一个优选的实施方案中，通过将溶液冷冻干燥来从所述溶液中去除溶剂。例如，所述冷冻干燥包括如下步骤：(1)将溶液在干冰/丙酮浴中冷冻，得到溶液的冷冻样品，(2)将溶液的冷冻样品置于预先冷却至-75℃的冷冻干燥器中于-50℃干燥过夜，接着先后于-20℃和0℃干燥1天，再于20℃再次干燥4h，得到干燥后的样品，(3)将干燥后的样品用氮气吹扫，即得所述固体分散体。
本发明还提供了一种本发明的化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胃癌的药物中的用途。优选地，所述药物为根据以上任一实施方案所述的药物。
为了使本发明的实质和精神得到进一步理解，下面结合具体实施例对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。但是，应当理解，这些描述只是用于进一步说明本发明的特征和优点，而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。
具体实施方式
实施例1
固体分散体
Figure BDA0002444286410000031
其制备方法为：
将化合物I、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和单硬脂酸甘油酯溶解在150mL体积比为9:1的二噁烷-乙醇中，形成溶液，然后通过将溶液冷冻干燥来从所述溶液中去除溶剂，从而得到固体分散体，其中所述冷冻干燥包括如下步骤：(1)将溶液在干冰/丙酮浴中冷冻，得到溶液的冷冻样品，(2)将溶液的冷冻样品置于预先冷却至-75℃的冷冻干燥器中于-50℃干燥过夜，接着先后于-20℃和0℃干燥1天，再于20℃再次干燥4h，得到干燥后的样品，(3)将干燥后的样品用氮气吹扫，即得所述固体分散体。
实施例2化合物I对胃癌细胞的体外增殖抑制作用评价
本实验的目的是考察化合物I对人胃癌细胞系SGC7901的体外细胞增殖的抑制作用。
1、实验方法
将人胃癌细胞系SGC7901常规培养于补充了10％胎牛血清的RPM1640培养基中，并在内环境为37℃温度、5％二氧化碳的培养箱中培养，取处于对数生长期的细胞进行体外细胞增殖实验。具体地，将SGC7901的单细胞悬液以1×103个细胞/孔的密度接种于96孔培养板(每孔体积为100微升)中，然后放回培养箱中继续培养24小时，待细胞贴壁后弃去培养基，并按照以下给药方案施加药物(每个方案设10个复孔)：
空白对照组：向每个孔中加入100μL的上述RPM1640培养基。
阳性对照组：向每个孔中加入100μL的含有5μg/mL盐酸阿霉素的上述RPM1640培养基。
化合物I低浓度组：向每个孔中加入100μL的含有1μg/mL化合物I的上述RPM1640培养基。
化合物I中浓度组：向每个孔中加入100μL的含有5μg/mL化合物I的上述RPM1640培养基。
化合物I高浓度组：向每个孔中加入100μL的含有25μg/mL化合物I的上述RPM1640培养基。
然后，将96孔板放回培养箱继续培养48小时。培养结束后，在避光条件下向96孔板的每孔中加入50μL的MTT(浓度为5mg/mL的PBS溶液)，并放回培养箱中继续培养4小时。然后，弃去所有培养基，加入150μL的二甲亚砜，并于37℃下水浴振荡30min，待生成的紫色结晶完全溶解后，用酶标仪测定波长为570nm处的吸光度值(OD570)。各给药方案对SGC7901细胞的体外细胞增殖抑制作用采用抑制率(％)来评估，其计算方法如下：抑制率(％)＝[1-(给药组的OD570值/空白对照组的OD570值)]×100％。
2、实验结果
本实验的结果如下表1中所示。
表1化合物I对人胃癌细胞系SGC7901的体外细胞增殖的抑制率(％)
Figure BDA0002444286410000041
Figure BDA0002444286410000051
注：以上结果表示为均值±标准差，*表示与阳性对照组比较，p<0.05。
3、讨论
以上结果说明，化合物I对于所测定的人胃癌细胞系SGC7901具有一定的细胞增殖抑制作用，并且均呈现出一定的剂量依赖性。并且，在相同的浓度条件下，化合物I对该胃癌细胞系的增殖抑制作用与阳性对照药盐酸阿霉素的水平相当。
实验例2本发明的药物对胃癌荷瘤裸鼠的体内抗肿瘤作用研究
本实验的目的是考察根据本发明实施例1的固体分散体对SGC7901荷瘤裸鼠的体内治疗作用。
1、实验方法
本实验采用5-7周龄、体重为18-22g的雄性SPF级BALB/c裸鼠。将动物在23℃室温、50％相对湿度和12小时光照/12小时黑暗条件下适应两天。
2、BALB/c裸鼠胃癌原位移植模型的建立
参照“田树红等，裸小鼠胃癌原位移植模型的建立，《中国比较医学杂志》，第27卷第2期，第21-24页，2017年2月”披露的方法，利用人胃癌细胞系SGC7901通过包埋法建立BALB/c裸鼠胃癌原位移植模型。当肿瘤生长1周后，将荷瘤裸鼠随机分为3组，每组8只，并按照以下给药方案对各实验组进行给药：
空白对照组：给予正常食物和饮用水，持续14日。
化合物I组：除给予正常食物和饮用水外，还于每日上午灌胃给予小鼠化合物I，剂量为50mg化合物I/kg体重/日，持续14日。
固体分散体组：除给予正常食物和饮用水外，还于每日上午灌胃给予小鼠根据实施例1的固体分散体，剂量为50mg化合物I/kg体重/日，持续14日。
给药结束后，采用二氧化碳窒息法处死裸鼠，剖检取出胃内的肿瘤组织，测量肿瘤体积并称重。
2、实验结果
本实验的结果如下表2中所示。
表2给药结束后各实验组的SGC7901荷瘤裸鼠的肿瘤体积和重量
Figure BDA0002444286410000061
注：以上结果表示为均值±标准差，*表示与空白对照组比较，p<0.05。
3、讨论
以上实验数据表明，化合物I对SGC7901荷瘤裸鼠的胃内肿瘤的生长具有明显的治疗作用，与体外实验的结果相一致。相比于空白对照组而言，化合物I组和固体分散体组的裸鼠体内的肿瘤生长明显减缓，肿瘤的体积和重量显著降低。相较之下，根据本发明实施例1的固体分散体对SGC7901荷瘤裸鼠的体内治疗作用优于同等剂量的化合物I，这可能是由于所述固体分散体增加了化合物I的生物利用度所致。
以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和原理的前提下，还可以做出若干改进、修饰和等同替换等，这些改进、修饰和等同替换后的技术方案也应视为落在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种治疗胃癌的药物，所述药物包含a)以该药物的总重量计1-50％的(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯或其药学上可接受的盐和b)药学上可接受的赋形剂，其特征在于，所述药物为固体分散体的形式，其中所述固体分散体包含(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和单硬脂酸甘油酯，其中(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和单硬脂酸甘油酯之间的重量比为25:50:25，且所述固体分散体的制备方法包括以下步骤：将(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和单硬脂酸甘油酯溶解在体积比为9:1的二噁烷-乙醇中，形成溶液，然后通过将溶液冷冻干燥来从所述溶液中去除溶剂，从而得到固体分散体，其中所述冷冻干燥包括如下步骤：(1)将溶液在干冰/丙酮浴中冷冻，得到溶液的冷冻样品，(2)将溶液的冷冻样品置于预先冷却至-75℃的冷冻干燥器中于-50℃干燥过夜，接着先后于-20℃和0℃干燥1天，再于20℃再次干燥4h，得到干燥后的样品，(3)将干燥后的样品用氮气吹扫，即得所述固体分散体。
2.(R)-(1-(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胃癌的药物中的用途，其中所述药物为根据权利要求1所述的药物。
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