JP3302018B2 - Ｎ，ｎ’−ジアセチルシスチンの有機塩 - Google Patents

Ｎ，ｎ’−ジアセチルシスチンの有機塩

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は免疫調節活性を有するN,N′−ジアセチルシ
スチン（以下DiNAcと称する）の有機塩並びに該塩をベ
ースとする医薬組成物およびそれらの薬理学的使用方法
に関する。本発明は特に免疫系における欠損が指摘され
ている疾患の治療に有用な、無毒性有機陽イオン含有の
結晶性、非吸湿性かつ化学安定性の塩を得る方法に関す
る。
背景技術 Ｎ−アセチル−Ｌ−システインは、慢性の閉塞性疾患
および慢性の気管支炎に対する治療剤として慣例的に使
用されているよく知られた化合物である。最初の特許は
1964年に出願されたけれども（GB954268）、該化合物の
作用機序はこれまでに確立されていない。最近、Ｎ−ア
セチル−Ｌ−システインすなわちＬ−DiNAcの対応する
ジスルフィドが強力な免疫刺激剤として作用し（スエー
デン特許出願No.SE 9002067−８号）、例えば現行の免
疫刺激剤であるナトリウムジエチルジチオカルバメート
または2,2′−ジチオビスエタノールに匹敵しうる活性
を示すことが発見された。
DiNAcの製造経路はいくつかの特許（米国特許No.4,82
7,016、4,724,239および4,708,965、ヨーロッパ特許No.
300100並びにドイツ特許No.2326444）に報告されてい
る。しかし、DiNAcは非結晶性かつ吸湿性であり、その
ために単離することおよび医薬組成物に処方することが
困難であって、その投与は通常水溶液の形態においての
みである。無機または有機陽イオンによるDiNAcの大部
分の塩は遊離ジ酸に関するのと同一の好ましくない物理
的性質を有する。その他の硫黄含有アミノ酸の塩の例は
特許文献（米国特許No.3,647,834、日本特許No.5615529
8およびフランス特許No.8106592）に記載されている。
発明の開示 本発明者等は意外なことに有機塩基によるDiNAcのい
くつかの塩が、その単離および該塩の固形形態での処方
を可能ならしめかつそれらを固形形態での吸入により投
与されうるようにし、あるいはその他の乾燥製剤におい
て臨床的に当然望ましい非吸湿性および結晶性の好まし
い組合せを示すということを見出した。
本発明は式I aまたはI b: （式中R+およびR2+はそれぞれモノ−またはジプロトン
化有機アミンである）を有するDiNAcの有機塩を提供す
る。有機アミンはリジニウム、エチレンジアミニウム、
N,N′−ジベンジルエチレンジアミニウム、Ｎ−ベンジ
ル−２−フェニルエチルアミニウム、ピペラジニウムお
よび１−アダマンタンアミニウムから選択される。
リジニウムはそのＤ−またはＬ−型で存在しうる。最
も好ましいのはＬ−型である。
本発明は水和塩および例えば低級アルカノールで溶媒
和されるような溶媒和塩を包含する。本発明はDiNAcの
塩をその個々の異性体すなわちＤ−、Ｌ−およびメソ−
型並びにラセミ型で包含する。
本発明者等は、本発明の新規塩がDiNAcの免疫調節活
性を保持しつつ易結晶化性、非吸湿性および化学安定性
の要件をみたし、それ故に医薬的に有用であるというこ
とを見出した。
すなわち、本発明は免疫応答のアネルギーもしくは異
所性の免疫応答または無効な宿主防御が疑われうる疾患
の治療に有利な性質をもつ化合物を提供する。このよう
な疾患の例としては慢性気管支炎があり、それは従来、
免疫応答調節剤例えばビオスチム（Biostim）（Rademec
ker,M.et al.Imt.J.Immunopharmac.10,913−917,1988:S
cheffer,J.et al.Arzneim.Forsch/Drug Res.41,815820,
1991）、リボムニル（Ribomunyl）およびブロンコバク
ソム（BronchoVaxom）（Paupe,J.Respiration 58,150−
154,1991）並びにＮ−アセチルシステイン（Bergstran
d,H.et al.J.Free Radic.Biol.Med.2,119−127,1986参
照）を用いた場合に病状再燃率の減少が報告されてい
る。
また、このような疾患にはある種の形態の悪性腫瘍疾
患がある。すなわち、世界中の多くのリサーチ研究所が
種々の形態の悪性腫瘍を有する患者の免疫応答を刺激す
る方法を見出すことを目的としており、そして文献中の
多くの論文がこのアプローチを取扱っている（Stevenso
n,F.K.FASEB J5:2250−2257,1991）。一例を挙げれば、
頭蓋内腫瘍（神経膠腫）の患者はおそらくIL−２の分泌
欠損並びに該患者のＴ細胞におけるIL−２レセプターの
発現によると思われる免疫性の顕著な減少を示す（Rosz
man,T.et al.Immunology Today 12,370374,1991）。さ
らに、黒色腫および結腸癌の免疫療法における有意なア
ジュバント作用は免疫刺激剤レバミソール（Levamisol
e）について報告されており（Van Wauwe,J.and Jansse
n,P.A.J.Int.Immunopharmac.13,3−9,1991）そしてIL−
2 in vivoによる免疫療法またはIL−2 ex vivoによる患
者のリンホカイン賦活化キラー細胞の治療は選択された
患者において癌の緩解を生起させた（Rosenberg,S.A.Im
munology Today 9,58−,1988）。該化合物Ｉが有利な効
果をもつものと期待されうる悪性腫瘍の例としては間充
織器官の腫瘍例えば繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟
骨肉腫、骨肉腫もしくは脊索肉腫のような肉腫、例えば
血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、滑液肉腫もしくは
中皮肉腫のような肉腫、例えば顆粒性白血球性白血病、
単球性白血病、リンパ球性白血病、悪性リンパ腫、形質
細胞腫、細網細胞肉腫もしくはホジキンス病のような肉
腫、例えば平滑筋肉腫もしくは横紋筋肉腫のような肉
腫、上皮器官の腫瘍（癌）例えば扁平細胞癌、基底細胞
癌、汗腺癌、内脂腺癌、腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、のう
胞腺癌、髄癌、未分化癌、気管支原性癌、黒色腫、腎細
胞癌、肝癌−肝細胞癌、胆汁管癌−胆管癌、移行型白血
球細胞癌、絢毛癌、セモノーマ（semonoma）もしくは胚
芽癌、中枢神経系の腫瘍例えば神経膠腫、髄膜腫、髄芽
腫、シュワン細胞腫もしくは上衣腫を挙げることができ
る。
さらに、該化合物はまた例えばレバミソールのような
免疫刺激剤での治療によって臨床改善が従来より報告さ
れているヘルペス、アフタ口内炎および微小病変症候群
のような慢性感染症並びに免疫刺激剤例えばビオスチム
（Biostim）、ブロンコ−バックソム（Broncho−Vaxo
m）およびリボムニイ（Ribomuny）での治療で改善され
る尿路または耳、鼻もしくは喉におけるその他の慢性炎
症疾患またはHIV感染症もしくはAIDSの治療のために有
利な性質も有している。
さらに、免疫応答の障害、欠損または不均衡もまた、
例えばアトピー性皮膚炎、鼻炎および喘息のようなアト
ピー性疾患に存在することが自明のこととして仮定され
ている（Katz,D.H.Transplantation Reviews 41,77−10
8,1977）。論理的考察によれば免疫応答の刺激が、不均
衡および自己免疫性を回復させる最良方法であろうと示
唆されるので（Varela,F.J.and Coutinho,A.Immunology
Today 12,159−166,1991）、該化合物はまた喘息、鼻
炎、アトピー性皮膚炎および自己免疫疾患例えば非肥満
性糖尿病、全身性狼瘡紅斑、硬皮症、ショーグレン症候
群、皮膚筋炎または多発性硬化症、リウマチ性関節炎お
よび乾癬症の治療のために有利な性質を有することも予
想されうる。
さらに、該化合物はその免疫刺激性質の故にワクチン
製剤の種々の形態でのアジュバントとして有利な性質を
有することが予想されうる。
最後に、該化合物はアテローム性動脈硬化症において
推定される炎症過程に影響を及ぼすかまたは及ぼさない
にしろ、アテローム性動脈硬化症の治療のために有利な
性質を有することが予想されうる（Hansson,G.K.et al.
Pro.Nat.Acad.Sci.USA 88,10530,1991）。
腫瘍増殖における免疫刺激性薬物の重要性は本発明者
等による関連腫瘍増殖試験系で説明される。後記の実験
ラットの腫瘍モデルは、十分に立証されている免疫刺激
性薬物レバミソールとの比較において本発明化合物の腫
瘍抑制効力を非常によく示しかつそれらは急速に増殖す
る腫瘍、乳癌および徐々に進行増殖する腫瘍、神経膠腫
を非常によく臨床的に示しており、両系において該薬物
は腫瘍増殖に対する優れた抑制効果を有している。
本発明化合物での治療に特に適しているのは悪性腫瘍
例えば黒色腫、乳癌、胃腸癌、神経膠腫、膀胱癌並びに
首および頭部領域の扁平細胞癌；感染症例えば慢性気管
支炎、肝炎、感染後アネルギー並びにAIDSのような後天
性免疫不全症；外傷後の免疫学的アネルギー；並びに例
えばリウマチ性関節炎、多発性硬化症および乾癬症のよ
うな自己免疫疾患と思われているような該疾患である。
前記疾患の治療に対する有効投与量は１日当たり0.1
〜100mg好ましくは1.0〜60mgである。
製造方法 式I aおよびI bの有機塩は一般的に、DiNAcおよび前
述の定義を有する有機塩基をそれぞれ溶媒または溶媒混
合物中に溶解または分散して混合することによって製造
される。例えば水、アルコール、グリコール、ケトン、
アミド、スルホキシドもしくはその他の極性溶媒のよう
な溶媒または溶媒混合物を使用することができる。塩は
反応混合物から直接沈殿するかまたは比較的極性の小さ
な溶媒の添加もしくは蒸発もしくは凍結乾燥により得ら
れるかのいずれかである。反応は媒質中の溶解性による
が、高められた温度または室温において遂行される。別
法として、塩は水性またはアルコール性溶液中で適当な
Ｎ−アセチルシステインを酸化し次いで前記のように沈
殿させることによって製造されうる。この酸化は例えば
過酸化水素またはハロゲンを用いて化学的にあるいは電
気化学的に遂行されうる。
医薬の処方 本発明によれば式I aおよびI bの化合物は医薬的に許
容しうる担体を用いるかまたは用いないで、吸入投与用
並びにその他の経路例えば経口もしくは局所的投与用に
処方されうる。
この物質は加圧、計量投与用吸入器、乾燥粉末用吸入
器例えばTurbuhaler またはゼラチン、プラスチックも
しくはその他のカプセルを用いる乾燥粉末用吸入器から
吸入されうる。この粉状物質には無毒性および化学的に
不活性な物質例えばラクトース、トレハロース、マンニ
トールまたはグルコースを加えることができる。
この物質はまたカプセルまたは錠剤の形態で経口投与
することもでき、その際該カプセル、錠剤または活性物
質それ自体はコーティングされてもよいしまたはコーテ
ィングされなくてもよい。このコーティングは例えば、
イソプロパノールまたはその他の適当な溶媒中に溶解し
たヒドロキシプロピルセルロースおよびエーロシルから
なることができる。所望の物理的または薬学的性質を得
るために、この粉末状物質に無毒性および化学的に不活
性な物質を加えることができる。
また、これら新規化合物の非経口投与も可能である。
薬理学的実験 化合物ジ−Ｌ−リジニウム−N,N′−ジアセチル−Ｌ
−シスチネート（I a;R＝リジン）が免疫応答を調節し
うる能力は、マウスでの動物遅延型過敏症（DTH）試験
におけるその効力によって説明される。
体重が18〜20gの、Bomholtsgaard社（デンマーク）か
ら得られる雄と雌の両Balb/cマウスを用いた。４−エト
キシメチレン−２−フェニルオキサゾリン−５−オン
（OXA）はBDH（英国）から購入し、この試験で抗原とし
て利用した。
０日目（Day 0）にマウスの剃った腹部の上皮に３％O
XAを含有する無水エタノール−アセトン（3:1）溶液150
μを投与してマウスを感作させた。感作直後にジスル
フィド塩またはビヒクル（0.9％NaCl）による処置を経
口投与により開始し次いで６日目（Day 6）まで１日に
１回その処置を続けた。感作後７日経過後（Day 6）
に、全てのマウスの両耳の両側に落花生油中に溶解した
１％OXA 20μを局所投与することにより該耳を攻撃し
た。オディテストスプリングカリパス（Oditest spring
calliper）を用いて攻撃の前および24時間後または48
時間後に耳の厚さを測定した。攻撃および測定は軽いペ
ントバルビタール麻酔の下で遂行した。
DTH反応の強度は式Ｔt24/48−Tt0μｍ単位（ここでt
0,t24およびt48は個々の試験（Ｔ）における攻撃の前お
よび24時間後または48時間後のそれぞれの耳の厚さを示
す）によって表示された。結果は平均±S.E.M.として表
示された。各グループの平均における有意性のレベルは
ステューデント両側ｔ−検定により得られた。表１およ
び表２には代表実験からの24時間および48時間後に関す
るそれぞれの測定値から得られた結果が示されている。
化合物の免疫刺激効力は対照と比較した耳の厚さの増加
における有意差で表されている。例えば、処置済みの動
物において24時間後にはその応答は対照動物の応答の約
２倍であった（８μｍに対して15μｍ、表１参照）。
同一の供試化合物（I a,R＝リジン）が腫瘍罹患ラッ
トの生存を延長または増加させ得る能力は、ラットでの
腫瘍接種による２つの相異なる実験により説明される。
Wistar Furth種ラット10匹からぞれぞれ成る２つのグ
ループにラット１匹当たり104個の乳癌細胞を皮下接種
し、腫瘍の大きさを１週間に２回測定した。一方のグル
ープではラットは普通の水を飲んでいたが、他方のグル
ープでは１日につき動物重量1kg当たり0.03μモルの投
与量が得られるように、水中に溶解した供試化合物を摂
取していた。38日後に、水を飲んでいたグループのうち
１匹の動物はまだ生きていたが、一方該化合物が与えら
れたグループでは７匹の動物が生きていた。
別の実験においてLewis種ラット10匹からそれぞれ成
る３つのグループにラット１匹当たり106個の神経膠腫
細胞を皮下接種し、腫瘍の大きさを１週間に２回測定し
た。一つのグループではラットは普通の水を飲んでお
り、第２のグループでは１日につき動物重量1kg当たり
0.03μモルの投与量が得られるように、水中に溶解した
供試化合物を接種しそして第３グループではラットはま
た１日につき動物体重1kg当たり0.03μモルの投与量で
のよく知られた癌治療薬であるレバミソール（Levamiso
le）を含有する水を飲んでいた。119日後に、水を飲ん
でいたグループでは生存ラットは全くいなかった。119
日後に、供試化合物が投与されたグループでは６匹のラ
ットが生存しており、一方レバミソール摂取グループで
は３匹のラットが生存していた。
腫瘍に関する両実験において腫瘍ポジティブ（positi
ve）動物の頻度はより低くなり、また両実験において水
中に溶解した該化合物を摂取するグループでは生長する
腫瘍の腫瘍増殖阻止がみられた。
別の実験においてSCIDマウス〔免疫欠損の重度合併免
疫不全疾患（Severe Combined Immunodeficiency Disea
se）を有するマウス〕８匹からそれぞれ成る２つのグル
ープに２×103個の乳癌細胞を接種し、増殖を１週間に
２回測定した。一方のグループではマウスは普通の水を
飲んでおり、第２グループでは１日につき動物重量1kg
当たり0.03μモルの投与量が得られるように水中に溶解
した供試化合物を摂取した。これらのグループ間には増
殖率および発病率に関して有意な差は全くなかった。こ
れより該化合物は、腫瘍細胞に対する直接作用を有する
のではなくて免疫器官を介して作用するということが指
摘される。
狼瘡すなわち実験用のネズミの全身性狼瘡紅斑（SL
E）罹患の動物モデルにおいて、MRL 1pr/1prマウスは同
時にリンパ性増殖、皮膚炎、関節炎および糸球体腎炎を
発現させる。この狼瘡罹患ネズミモデルにおいて蛋白尿
および血尿症としての糸球体腎炎に及ぼすジ−Ｌ−リジ
ニウム−N,N′−ジアセチル−Ｌ−シスチネートの効果
およびまた動物の生存率を調べた。ジ−Ｌ−リジニウム
−N,N′−ジアセチル−Ｌ−シスチネートを飲料水中に
入れ次いで平均投与量を0.03μモル/kg/日になるように
計算した。対照マウスは水道の水を摂取した。両グルー
プは飲料水を自由に摂取した。動物が８週令に達した時
に処置を開始し、次いで死ぬまでまたは46週令まで継続
し、調査を終了させた。
蛋白尿および血尿の評価は試薬片（Eour−Test＊,Boe
hringer Mannheim社製）を用いて遂行した。
ジ−Ｌ−リジニウム−N,N′−ジアセチル−Ｌ−シス
チネートを投与すると生存率は対照マウスに比べて有意
に改善された。未処置グループ（21匹の動物）の死亡率
は約25週令で50％に達した。ジ−Ｌ−リジニウム−N,
N′−ジアセチル−Ｌ−シスチネート処置のMRL−1pr/1p
rマウス（12匹の動物）の場合には44週まで上記死亡率
は達成されなかった。
またこの処置形態は未処理グループと比較した場合、
試薬片の任意単位として測定される蛋白尿および血尿の
双方に対する評点を有意に改善した。
これらの結果は、本発明化合物の免疫調節効力、特に
SLEに関する効力を示している。
実施例 製剤 以下に、局所および全身投与の種々の方法に適用され
る製剤の代表例を説明する。
例１ 吸入用の加圧エーロゾル エーロゾル系は、計量される各投与量が0.1〜1.0mgで
あるように調製される。
化合物I aまたはI b,微粉化状 1.0％ w/w ソルビタントリオレート 0.7％ w/w トリクロロモノフルオロメタン 24.4％ w/w ジクロロテトラフルオロエタン 24.4％ w/w ジクロロジフルオロメタン 49.5％ w/w 例２ 純粋物質吸入用の粉末エーロゾル 純粋物質はTurbuhalerからの吸入用に調製される。各
単一の投与量は0.1〜1.0mgを含有する。
化合物I aまたはI b,調製済み 0.1〜1.0mg 例３ 吸入用の粉末エーロゾル 各単一の投与量はカプセル中に0.1〜1.0mgを含有す
る。
化合物I,微粉化状 1.0〜1.0mg ラクトース 50mg 例４ 噴霧用の溶液 この溶液は1.0〜10.0mg/mを含有し１〜3mが単一
投与量で投与されうる。
化合物Ｉ 1.0〜10.0mg 注射用蒸留水 を加えて1.0mにする。
例５ 錠剤 各錠剤は 化合物Ｉ 0.1〜100mg トウモロコシデンプン 50mg ラクトース 150mg ポリビドン 7mg 微結晶性セルロース 20mg ステアリン酸マグネシウム 2mgを含有する。
例６ 経口溶液 10mの単一投与量は10〜100mgを含有する。
化合物Ｉ １〜10mg ソルビトール70％ 150mg グリセロール 100mg 安息香酸ナトリウム 1mg フレーバー 十分量 精製水 を加えて1.0mにする。
例７ 徐放性錠剤 錠剤１個は 化合物Ｉ １〜100mg パラフィンスペシャル（Paraffin Special） 145mg ラクトース粉末 50mg コロイド性二酸化珪素 5mg エチルセルロース10cps 13mg エタノール99.5vol％ 85mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mgからなる。
例８ 徐放性顆粒 顆粒1gは 化合物Ｉ １〜100mg エチルセルロース分散液 10mg アセチルトリブチルシトレート 0.5mg Eudragit L100−55 55mg トリエチルシトレート 5mg タルク 30mg 新しく蒸留した水 350mg 中性ペレット を加えて1000mgからなる。
例９ 注射溶液 単一投与量の1mは1.0〜10.0mgを含有する。
化合物I aまたはI b 1.0〜10.0mg 塩化ナトリウム 8.9〜7.7mg 注射用蒸留水 を加えて1.0mにする。
例10 局所用クリーム クリーム1gは 化合物Ｉ 0.1〜1mg ホワイトソフトパラフィン 75mg 液体パラフィン 10mg セトステアリルアルコール 75mg セトマクロゴル1000 20mg メタジン 0.8mg プロパジン 0.2mg 精製水 を加えて1.0gからなる。
例11 局所用軟膏 軟膏1gは 化合物Ｉ 1.0〜1mg 液体パラフィン 150mg ホワイトソフトパラフィン を加えて1.0gからなる。
例12 眼病用溶液 ２滴の１回投与量は0.01〜0.1mgの化合物Ｉを含有す
る。
化合物Ｉ 0.1〜1mg ベンズアルコニウムクロリド 0.1mg 塩化ナトリウム 9.0mg 滅菌水 を加えて1.0mにする。
化学 例 13 ジ−Ｌ−リジニウム−N,N′−ジアセチル−Ｌ−シスチ
ネート（I a;R＝H2N（COOH）CH（CH2）4NH3）： Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（22モル,3.59kg）を
脱イオン水2.6L中に溶解した。水中の水酸化ナトリウム
（22モル,1.92kg）を撹拌下、温度を20℃より低く保ち
ながら加えた。温度を５℃に調整後、過酸化水素（11.0
モル,0.95L）を90分かけて慎重に滴加した。この添加
中、温度は10℃を越えないようにした。得られた溶液に
活性化された強酸性陽イオン交換体9Lを加えた。10分間
撹拌後にpHは2.0であった。次いでイオン交換体を濾去
した。純粋物質から製造した標準を用いたHPLCにより測
定したところ、その濾液は9.65モルのN,N′−ジアセチ
ル−Ｌ−シスチンを含有した。この粗溶液にＬ−リジン
（19.3モル、3.17kg）を加えた。得られた濃溶液を、結
晶性ジ−Ｌ−リジニウム−N,N′−ジアセチル−Ｌ−シ
スチネート0.23kgを含有する還流エタノール50Lにゆっ
くりと加えた。添加後、スラリーを冷却させ、結晶を濾
去した。エタノール（8L）で洗浄し次いで12時間乾燥
（真空,40℃）すると標記物質5.36kg（90％）が白色の
結晶性固形物として得られた。
物理的データ:Mp210℃（dec）。〔α〕D 25＝−70゜
（ｃ＝0.54,H2O）。1H−NMR（D2O）δ:1.36−1.60〔4H,
m,LysγCH2〕,1.73〔4H,p,LysδCH2〕,1.84−1.96〔4H,
m,LysβCH2〕,2.05〔6H,s,CH3〕,2.95〔2H,dd,CH2S〕,
3.02〔4H,t,LysεCH2〕,3.25〔2H,dd,CH2S〕,3.76〔2H,
t,LysαCH〕,4.50〔2H,dd,CHN〕。13C−NMR（D2Oδ:24.
27;24.80;29.24;32.72;41.89;42.78;52.96;57.30;176.5
3;177.41;179.74。元素分析値:C22H44O10N6S2としての
計算値C:42.8,H:7.2,N:13.6 実測値C:42.6,H:7.4,N:1
3.7:MS m/z＝325（MH+）,m/z＝471（MLysH+）,m/z＝617
（MLys2H+）。
例 14 エチレンジアミニウム−N,N′−ジアセチル−Ｌ−シス
チネート（I b;R＝H3NCH2CH2NH3）： 水20m中に溶解したN,N′−ジアセチル−Ｌ−シスチ
ン（30.9ミリモル,10g）にエチレンジアミン（61.8ミリ
モル,3.73g）およびエタノール（30m）を加えた。こ
の溶液を濃縮して濃ペーストを得、それをエタノール80
m中に再溶解した。10℃で２時間撹拌後に結晶化が起
こった。濾過し次いで乾燥すると標記化合物6.2g（45
％）が得られた。
物理的データ:Mp185.2−192.4℃。1H−NMR（D2O）δ:
2.06〔6H,s,CH3〕,2.96〔2H,dd,CH2S〕,3.26〔2H,dd,CH
2S〕,3.28〔4H,s,H3N+CH2CH2N+H3〕,4.50〔2H,dd,CH
N〕。13C−NMR（D2O）δ:24.78;39.99;42.74;56.98;17
6.55;179.82。元素分析値：計算値C:37.5,H:6.3,N:14.
6,S:16.7 実測値C:37.3,H:6.8,N:15.3;S:15.2。MS m/z
＝385〔Ｍ（H2NCH2CH2NH2）H+〕。
例 15 N,N′−ジベンジルエチレンジアミニウム−N,N′−ジア
セチル−Ｌ−シスチネート（I b;R＝PhCH2NH2CH2CH2NH2
CH2Ph） 水中に溶解したN,N′−ジアセチル−Ｌ−シスチン（6
7ミリモル,21.8g）の63％溶液にN,N′−ジベンジルエチ
レンジアミン（67ミリモル,16.0g）を加えた。発熱反応
により若干油性の生成物が得られ、それを水から再結晶
して標記物質12.0g（32％）を白色の針状結晶として得
た。
物理的データ:Mp163.8−165.3℃。1H−NMR（D2O）δ:
2.04〔6H,s,CH3〕,2.93〔2H,dd,CH2S〕,3.22〔2H,dd,CH
2S〕,3.44〔4H,s,CH2NBn〕,4.27〔4H,s,PhCH2N〕,4.47
〔2H,dd,CHN〕,7.44−7.54〔10H,m,Ph〕。13C−NMR（D2
O）δ:24.82;42.82;45.71;54.47;56.99;132.22;132.58;
132.67;133.52;176.56;179.80。元素分析値（１水和
物）：計算値C:53.6,H:6.6,N:9.6,S:11.0 実測値C:54.
5,H:6.6,N:9.6;S:11.2。
例 16 ジ−（１−アダマンタンアミニウム）−N,N′−ジアセ
チル−Ｌ−シスチネート（I a;R＝〔Ｃ（１）CH（3,5,
7）CH2（2,4,6,8,9,10）NH3〕 水5m中に溶解したN,N′−ジアセチル−Ｌ−シスチ
ン（5.35ミリモル,1.73g）に１−アダマンタンアミン
（10.7ミリモル,1.61g）を加えた。この溶液にアセトン
60mを滴加した。得られた結晶性塩を濾過し次いで真
空乾燥し標記化合物2.3g（67％）を得た。
物理的データ:Mp162℃。1H−NMR（D2O）δ:1.71〔12
H,幅広dd,CH2（4,6,10）〕,1.87〔12H,d,CH2（2,8,
9）〕,2.05〔6H,s,CH3〕,2.17〔6H,幅広s,CH（3,5,
7）〕,2.96〔2H,dd,CH2S〕,3.26〔2H,dd,CH2S〕,4.50
〔2H,dd,CHN〕。
例 17 ジ−（Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミニウム）
−N,N′−Ｌ−シスチネート（I a;R＝PhCH2CH2NH2CH2P
h） 水20m中に溶解したN,N′−ジアセチル−Ｌ−シスチ
ン（28.7ミリモル,9.3g）をＮ−ベンジル−２−フェニ
ルエチルアミン（57.4ミリモル,12.1g）を加えた。この
溶液を濃縮して濃ペーストを得、それより塩が徐々に結
晶化した。結晶性の標記化合物を単離し次いで乾燥し
た。
物理的データ:Mp87℃。1H−NMR（D2O）δ:2.05〔6H,
s,CH3〕,2.95〔2H,dd,CH2S〕,3.04〔4H,t,PhCH2C〕,3.2
4〔2H,dd,CH2S〕,3.33〔4H,t,CH2NBn〕,4.25〔4H,s,PhC
H2N〕,4.49〔2H,dd,CHN〕,7.30−7.52〔20H,m,Ph〕。
例 18 ピペラジニウム−N,N′−ジアセチル−Ｌ−シスチネー
ト（I b;R＝NH2（1,4）CH2（2,3,5,6）〕 水5m中に溶解したN,N′−ジアセチル−Ｌ−シスチ
ン（4.60ミリモル,1.49g）にピペラジン（4.60ミリモ
ル,0.90g）を加えた。この溶液に十分なイソプロパノー
ルを加えて油状物を生成させしめ、それは徐々に固化し
た。塩を単離し次いで乾燥した。
物理的データ:Mp＞170℃（dec.）。1H−NMR（D2O）
δ:2.05〔6H,s,CH3〕,2.96〔2H,dd,CH2S〕,3.26〔2H,d
d,CH2S〕,3.42〔8H,s,CH2（2,3,5,6）〕,4.49〔2H,dd,C
HN〕。
例 19 ジ−Ｌ−リジニウム−N,N′−ジアセチル−Ｌ−シスチ
ネート（I a;R＝H2N（COOH）CH（CH2）4NH3） Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（37ミリモル,6.0g）
およびＬ−リジン（37ミリモル,5.4g）を脱イオン水10m
中に溶解した。過酸化水素（18ミリモル,1.5m）を
撹拌しながら滴加し、温度を25℃より低く保った。この
溶液をさらに４時間撹拌した。この粘稠性溶液を、結晶
性ジ−Ｌ−リジニウム−N,N′−ジアセチル−Ｌ−シス
チネート0.50g含有の還流エタノール150mに徐々に加
えた。添加後溶液を冷却させ、結晶を濾去した。エタノ
ール（20m）で洗浄し次いで24時間乾燥（真空,45℃）
して標記物質10.0g（84％）を白色結晶性固形物として
得た。
物理的データ:Mp208℃；〔α〕D 25＝−73゜（ｃ＝0.5
4,H2O）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 319/24 Ｃ０７Ｃ 319/24 (72)発明者 ヤークポヴイツク，エデイーブ スウエーデン国エス―155 00 ニユク ヴアーン．スミユル トロンヴエイエン ７ (72)発明者 ヨーセフソン，ブー−イヨーラン スウエーデン国エス―224 67 ルンド. エクサメンスヴエイエン18 (72)発明者 リンドヴアツル，マーグヌス スウエーデン国エス―223 65 ルンド. ペルヘンリクリン クスヴエーグ７ (72)発明者 セルンストランド．ベンクト スウエーデン国エス―237 00 ビエレ ツド・レイフスヴエーグ28 (72)発明者 テーネベルイ，エーリク スウエーデン国エス―151 43 ゼデル テイエ．オエーステル ガタン５ (56)参考文献 特開 昭56−155298（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中R+はリジン、アダマンタンアミンまたはＮ−ベン
    ジル−２−フェニルエチルアミンから選ばれた有機塩基
    の１価陽イオンであり、R2+はエチレンジアミン、N,N'
    −ジベンジルエチレンジアミンまたはピペラジンから選
    ばれた有機塩基の２価陽イオンである）を有することを
    特徴とする個々の異性体すなわちＤ−、Ｌ−およびメソ
    型並びにラセミ型におけるN,N'−ジアセチルシスチン
    ［DiNAc］と有機塩基との塩。
  2. 【請求項２】N,N'−ジアセチル−Ｌ−シスチンの請求項
    １記載の塩。
  3. 【請求項３】DiNAcを有機塩基または該有機塩基のこれ
    ら陽イオンを含有する塩で処理し、反応成分を溶媒また
    は溶媒混合物中に溶解または分散し次いで混合により水
    和または溶媒和された形態であることもある塩を単離す
    ることからなる請求項１または２記載の化合物の塩を製
    造する方法。
  4. 【請求項４】Ｎ−アセチルシステインと有機塩基との塩
    を酸化し次いで場合により水和または溶媒和された形態
    であることもあるDiNAc塩を単離することからなる請求
    項１または２記載の塩を製造する方法。
  5. 【請求項５】一般式 （式中R+はリジン、アダマンタンアミンまたはＮ−ベン
    ジル−２−フェニルエチルアミンから選ばれた有機塩基
    の１価陽イオンであり、R2+はエチレンジアミン、N,N'
    −ジベンジルエチレンジアミンまたはピペラジンから選
    ばれた有機塩基の２価陽イオンである）を有することを
    特徴とする個々の異性体すなわちＤ−、Ｌ−およびメソ
    型並びにラセミ型におけるN,N'−ジアセチルシスチン
    ［DiNAc］と有機塩基との塩を含有する悪性腫瘍治療用
    の医薬組成物。
  6. 【請求項６】一般式 （式中R+はリジン、アダマンタンアミンまたはＮ−ベン
    ジル−２−フェニルエチルアミンから選ばれた有機塩基
    の１価陽イオンであり、R2+はエチレンジアミン、N,N'
    −ジベンジルエチレンジアミンまたはピペラジンから選
    ばれた有機塩基の２価陽イオンである）を有することを
    特徴とする個々の異性体すなわちＤ−、Ｌ−およびメソ
    型並びにラセミ型におけるN,N'−ジアセチルシスチン
    ［DiNAc］と有機塩基との塩を含有する慢性気管支炎、
    リウマチ性関節炎、肝炎、喘息、鼻炎、アテローム性動
    脈硬化症、HIV感染症またはAIDS治療用の医薬組成物。
  7. 【請求項７】一般式 （式中R+はリジン、アダマンタンアミンまたはＮ−ベン
    ジル−２−フェニルエチルアミンから選ばれた有機塩基
    の１価陽イオンであり、R2+はエチレンジアミン、N,N'
    −ジベンジルエチレンジアミンまたはピペラジンから選
    ばれた有機塩基の２価陽イオンである）を有することを
    特徴とする個々の異性体すなわちＤ−、Ｌ−およびメソ
    型並びにラセミ型におけるN,N'−ジアセチルシスチン
    ［DiNAc］と有機塩基との塩を含有する免疫応答のアネ
    ルギーもしくは異所性の免疫応答または無効な宿主防御
    が疑われる疾病治療用の医薬組成物。
  8. 【請求項８】該組成物が乾燥粉末の形態で吸入により投
    与される、請求項５、６または７記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】該組成物が医薬的に許容しうる担体を包含
    する請求項５、６または７記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】該組成物がカプセル剤または錠剤の形態
    で投与される請求項５、６または７記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】該組成物が溶液の形態で噴霧により投与
    される請求項５、６または７記載の医薬組成物。
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