NO301325B1 - Organiske salter av N,N'-diacetylcystin, farmasöytisk preparat samt anvendelse av saltene - Google Patents
Organiske salter av N,N'-diacetylcystin, farmasöytisk preparat samt anvendelse av saltene Download PDFInfo
- Publication number
- NO301325B1 NO301325B1 NO941968A NO941968A NO301325B1 NO 301325 B1 NO301325 B1 NO 301325B1 NO 941968 A NO941968 A NO 941968A NO 941968 A NO941968 A NO 941968A NO 301325 B1 NO301325 B1 NO 301325B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- salt
- pharmaceutical preparation
- salts
- diacetyl
- dinac
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 30
- 239000000825 pharmaceutical preparation Chemical class 0.000 title claims description 12
- YTPQSLLEROSACP-YUMQZZPRSA-N (2R)-2-acetamido-3-[[(2R)-2-acetamido-2-carboxyethyl]disulfanyl]propanoic acid Chemical class CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O YTPQSLLEROSACP-YUMQZZPRSA-N 0.000 title claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 3
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 5
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHPCNCNNSSLPL-NTMALXAHSA-N (4z)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)/N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-NTMALXAHSA-N 0.000 description 1
- KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dithiodiethanol Chemical compound OCCSSCCO KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005081 Bladder squamous cell carcinoma stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005045 Interdigitating dendritic cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- -1 L-DiNAc Chemical compound 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006598 bladder squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 229950004394 ditiocarb Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003810 lymphokine-activated killer cell Anatomy 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-O lysinium group Chemical group [NH3+][C@@H](CCCCN)C(=O)O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-O 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-O lysinium(1+) Chemical compound [NH3+]CCCCC([NH3+])C([O-])=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002642 osteogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007321 sebaceous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører organiske salter av N,N'-diacetylcystin, i det følgende betegnet DiNAc med immunomodulerende aktivitet samt farmasøytiske preparater basert på disse saltene og deres farmakologiske anvendelse. Nevnte salter er krystallinske, ikke-hygroskopiske og kjemisk stabile salter inneholdene ikke-toksiske organiske kationer, som er nyttige for terapi av sykdommer hvor en defekt i immunsystemet er indikert.
N-acetyl-L-cystein er en velkjent forbindelse som rutine-messig anvendes som et terapeutisk middel mot kroniske obstruktive sykdommer og kronisk bronkitt. Selv om det første patentet ble inngitt i 1964 (GB 954268) har forbindelsens virkningsmekanisme ikke blitt fastslått. Det har nylig blitt oppdaget at det tilsvarende disulfid av N-acetyl-L-cystein, dvs. L-DiNAc, virker som en sterk immunostimulator (SE 9002067-8), og viser en aktivitet som er sammenlignbar med den til aktuelle samtidige immunostimulerende midler slik som natriumdietylditiokarbamat eller 2,2'-ditiobisetanol.
Reaksjonsveier for fremstilling av DiNAc har blitt rapportert i flere patenter (US patenter 4.827.016, 4.724.239 og 4.708.965, EP-patent 300100 og DE-patent 2326444). DiNAc er imidlertid amorf og hygroskopisk slik at den er vanskelig å isolere og formulere til farmasøytiske preparater og dens administrasjon foregår normalt kun i form av vandige oppløsninger. De fleste saltene av DiNAc med uorganiske eller organiske kationer deler de samme ugunstige fysikalske egenskapene med den frie disyren. Eksempler på salter av andre svovelholdige aminosyrer har opptrådt i patentlittera-turen (US patent 3.647.834, JP-patent 56155298 og FR-patent 8106592 ).
Man har nå overraskende funnet at noen salter av DiNAc med organiske baser utviser en gunstig kombinasjon av ikke-hygroskopisitet og krystallinitet hvilket gir anledning for isolering og formulering av disse saltene i fast form og
f—Å
tillater deres administrasjon ved inhalering i fast form, eller i andre tørre formuleringer, skulle dette være klinisk ønskelig.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt et salt av en organisk base og N,N'-diacetylcystin i dets individuelle isomerer, dvs. D-, L- og meso-former samt dets racemiske former (DiNAc), kjennetegnet ved den generelle formel:
hvor R<+> og r<2+> er henholdsvis et mono- eller diprotonert organisk amin, og det organiske aminet er valgt fra lysinium, etylendiaminium, N,N'-dibenzyletylendiaminium, N-benzyl-2-fenyletylaminium, piperazinlum og 1-adamantanaminium.
Lysinium kan være i dens D- eller L-form. Mest foretrukket er L-formen.
Oppfinnelsen innbefatter hydratiserte og solvatiserte salter, f.eks solvatisert med lavere alkanoler. Oppfinnelsen inkluderer salter av DiNAc i dens individuelle isomerer, dvs. D-, L- og meso-former samt i dens racemiske form. Mest foretrukket er disse salters L-former.
Ifølge oppfinnelsen er det også tilveiebragt et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det som aktiv bestanddel omfatter et salt av DiNAc som definert ovenfor og i medføl-gende krav 1 eller 2.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelse av et salt ifølge medfølgende krav 1 eller 2 for fremstilling av et legemiddel for bruk i terapi; for fremstilling av et legemiddel med immunomodulerende aktivitet; og for fremstilling av et legemiddel for bruk i behandlingen av ondartede sykdommer.
Man har funnet at de nye saltene ifølge oppfinnelsen oppfyller betingelsene med lett krystallisering, ikke-hygroskopisitet og kjemisk stabilitet mens de fremdeles bibeholder den immunomodulerende aktiviteten til DiNAc, og er således medisinsk nyttige.
Oppfinnelsen tilveiebringer således forbindelser med fordelaktige egenskaper for behandling av sykdommer hvor en anergi i immunresponsen eller en avvikende immunrespons eller et ineffektivt vertforsvar kan mistenkes. Slike sykdommer inkluderer kronisk bronkitt hvor en reduksjon i hyppigheten av aktutte forverringer tidligere har blitt rapportert med immunresponsmodifiserende midler slik som Biostim (Rader-mecker, M. et al Int. J. Immunopharmac. 10, 913-917, 1988; Scheffer, J. et al Arnzheim. Forsch/Drug Res. 41,815820, 1991), Ribomunyl og BronchoVaxom (Paupe, J. Respiration 58, 150-154, 1991) samt med N-acetylcystein (se Bergstrand, H. et al J. Free Radic. Biol. Med. 2, 119-127, 1986).
Slike sykdommer innbefatter også visse former for ondartede sykdommer. En rekke forskjellige forskningsinstitutter rundt omkring i verden har som mål å finne veier for stimulering av immunresponsen til pasienter med forskjellige former for ondartede sykdommer og en rekke oversikter i litteraturen omhandler dette problem (Stevenson, F.K. FASEB J 5:2250-2257, 1991). For å nevne et eksempel viser pasienter med intra-kraniale tumorer (gliomer) en sterk nedgang i immunitet som muligens skyldes en defekt i utskillelsen av IL-2 samt ekspresjon av IL-2-reseptorer i T-celler fra slike pasienter (Roszman, T. et al Immunology Today 12, 370 374, 1991 ). Dessuten har en betydelig hjelpemiddeleffekt i immunoterapi av melanomer og kolonkarsinomer blitt dokumentert for immunostimulatoren Levamisole (Van Mauwe, J og Janssen, P.A.J. Int. J. Immunopharmac. 13, 3-9 1991) og immunoterapi med IL-2 in vivo eller behandling av pasienters lymfokin-aktiverte dreperceller med IL-2 ex vivo har forårsaket regresjon av kreft hos utvalgte pasienter (Rosenberg, S.A. Immunology Today 9, 58-, 1988). De ondartede sykdommene på hvilke forbindelsene I kan forventes å ha fordelaktige virkninger innbefatter tumorer av mesenchymal opprinnelse slik som sarkomer f.eks fibrosarkom, myksosarkom, liposarkom, chondrosarkom, osteogenetisk sarkom eller chordosarkom, sarkomer slik som angiosarkom, endotheliosarkom, lymfangio-sarkom, synoviosarkom eller mesotheliosarkom, leukemier og lymfomer slik som granulyttisk leukemi, monocytisk leukemi, lymfocyttisk leukemi, ondartet lymfom, plasmocytom, reti-culumcellesarkom eller Hodgkins sykdom, sarkomer slik som leiomyosarkom eller rabdomysarkom, tymorer av epitelisk opprinnelse (karsinomer) slik som skjellcellesarkom, basalcellesarkom, svettekjertelkarsinom, fettkjertelkarsinom, adenokarsinom, papillærkarsinom, papillæradenokarsinom, cytadenokarsinom, margkarsinom, udifferensiert karsinom, bronkogenisk karsinom, melanom, renalcellekarsinom, hepta-toma-levercellekarsinom, gallegangkarsinom-kolangiokarsinom, papillærkarsinom, overgangscellekarsinom, skjellcellekarsi-nom, choriokarsinom, semonoma eller embryonal karsinom, tumorer i sentralnervesystemet slik som gliom, meningom, medulloblastom, schwannom eller ependymom.
Forbindelsene har dessuten også fordelakige egenskaper for behandling av kroniske infeksjoner slik som herpes, aftøs stomatitt og minimalendringssyndrom hvor klinisk forbedring tidligere har vært rapportert ved behandling med en immunostimulator slik som Levamisol samt andre kroniske inflamma-toriske sykdommer i urinveiene eller i øre, nese eller svelg, som har nytte av behandling med immunostimulatorer slik som Biostim, Broncho-Vaxom og Ribomunyl, eller ved EIV-infeksjon eller AIDS.
Dessuten har det også blitt postulert at det forekommer en svekkelse, en defekt eller en ubalanse i immunresponsen ved atopiske sykdommer slik som atopisk dermatitt, rhinitt og astma (Katz, D.H. Transplantation Rewiews 41, 77-108, 1977). Siden teoretiske betrakninger antyder at stimulering av en immunrespons muligens vil være den beste måten å gjenopprette ubalanser og autoimmunitet på (Varela, F.J. og Coutinho, A. Immunology Today 12, 159-166, 1991), kan det også forventes at forbindelsene har fordelaktige egenskaper for behandling av astma, rhinitt, atopisk dermatitt og autoimmune sykdommer slik som "non-obese"-diabetes, systemisk lupus erytematosus, sclerodermi, Sjogrens syndrom, dermatomyocitt eller multiple sclerose, reumatoid artritt og muligens psoriasis.
På grunn av deres immunstimulerende egenskaper kan forbindelsene dessuten forventes å ha fordelaktig egenskaper som hjelpemidler i forskjellige former i vaksinepreparater.
Sluttelig kan forbindelsene forventes å ha fordelaktige egenskaper for behandling av aterosclerose uansett om dette vil influere på en formodet inflammatorisk prosess i denne tilstand (Hansson, G.K. et al Proe. Nati. Acad. Sei. USA 88, 10530, 1991).
Viktigheten av immunostimulerende legemidler på tumorutvekst illustreres i, i foreliggende sammenheng tilveiebragte, relevante tumorutvekst-testsystemer. De eksperimentelle rottetumormodellene som er beskrevet i det nedenstående reflekterer på god måte den tumorstatiske virkningsgraden til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse sammenlignet med det veletablerte immunostimulerende legemidlet Levamisole, og de reflekterer klinisk meget godt en hurtig voksende tumor, brystkarsinomet, og en progressivt langsomt voksende tumor, gliomet, og i begge systemer har legemidlet en utmerket statisk effekt på tumorutvekst.
Særlig egnet for behandling med foreliggende forbindelser er: ondartede sykdommer slik som melanom, brystkarsinom, mage/tarmkarsinom, gliom, blærekarsinom og skjellcelle-karsinom i hals- og hodeområdet;
infeksjoner slik som kronisk bronkitt, hepatitt, post-infektiøs anergi og ervervede immundefekter slik som AIDS;
posttraumatisk immunologisk anergi, og
angivelige autoimmunsykdommer slik som reumatoid artritt, multiple sclerose og psoriasis.
Effektive doser for behandling av de ovenfor omtalte sykdommer er i området 0,1-100 mg, fortrinnsvis 1,0-60 mg daglig.
Fremgangsmåter for fremstilling
De organiske saltene av formel Ia og Ib fremstilles generelt ved blanding av DiNAc og den organiske basen, som definert ovenfor, hver oppløst eller dispergert i et oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding. Oppløsningsmidler slik som vann, alkoholer, glykoler, ketoner, amider, sulfoksyder eller andre polare oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddel-blandinger kan anvendes. Saltet vil enten utfelles direkte fra reaksjonsblandingen, eller blir oppnådd ved tilsetning av et mindre polart oppløsningsmiddel eller ved inndampning eller lyofilisering. Reaksjonen utføres ved forhøyet temperatur eller romtemperatur avhengig av mediets opp-løselighet. Saltet kan alternativt fremstilles ved oksydasjon av det passende N-acetylcysteinsaltet i vandig eller alkoholisk oppløsning, fulgt av utfelling som angitt ovenfor. Oksydasjonen kan bevirkes enten kjemisk, ved bruk av f.eks hydrogenperoksyd eller halogen, eller elektrokjemisk.
Farmasøytiske preparater
Forbindelsene av formler Ia og Ib kan som nevnt innbefattes i et farmasøytisk preparat formulert for administrasjon ved inhalering samt ad andre veier, f.eks oralt eller topisk, med eller uten en farmasøytisk akseptabel bærer.
Substansen kan inhaleres fra en trykkinhalator for avgivelse av utmålte doser, fra en tørrpulver-inhalator f.eks Turbuhaler® eller fra en tørrpulver-inhalator ved bruk av kapsler av gelatin, plast eller annet materiale. Ikke-toksiske og kjemisk inerte stoffer f.eks laktose, trealose, mannitol eller glukose, kan tilsettes til den pulveriserte substansen.
Substansen kan også administreres oralt i form av kapsler eller tabletter, hvor kapselen, tabletten eller selve den aktive substans kan være belagt eller ikke-belagt. Dette belegget kan bestå av f.eks hydroksypropylcellulose og aerosil i isopropanol eller andre egnede oppløsningsmidler. Et ikke-toksisk og kjemisk inert stoff kan tilsettes til den pulveriserte substansen for å oppnå ønskede fysikalske eller farmasøytiske egenskaper.
Parenteral administrasjon av de nye forbindelsene er også mulig.
Farmakologiske forsøk
Den evne som forbindelsen di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat (Ia; R = lysin) har når det gjelder å modulere immunresponser illustreres ved dens effektivitet i dyrefor-søket med forsinket hypersensitivitet (DTH) i mus.
Både Balb/c-hannmus og -hunnmus, oppnådd fra Bomholtsgaard (Danmark), "ble benyttet og hadde en vekt på 18-20 gram. 4-etoksymetylen-2-fenyloksazolin-5-on (OXA) ble innkjøpt fra BDH (England) og tjente som antigenet i denne testen.
Musene ble sensitivert, dag 0, ved epikutan påføring av 150 pl av en oppløsning av absoluttetanol og aceton (3:1) inneholdene 3 % OXA, på buken som var barbert. Behandling med disulfidsaltet eller bærer (0,9 % NaCl) ble initiert ved oral mating umiddelbart etter sensitivering og fortsatte en gang pr dag inntil dag 6. Syv dager (dag 6) etter sensitiveringen ble begge ører på alle musene behandlet på begge sider ved topisk påføring av 20 pl 1 % OXA oppløst i peanøttolje. Øretykkelse ble målt før og 24 eller 48 timer etter påføring ved anvendelse av en fjærbelastet Oditest-passer. Påføringene og målingene ble foretatt under lett pentobarbitalbedøvelse.
Intensiteten av DTH-reaksjonene ble uttrykt ved bruk av formelen: T-t-24/48"^t0^m enheter, hvor t0, t24 og t48 representerer øretykkelsen henholdsvis før og 24 eller 48 timer etter påføring, i individuelle tester (T). Resultatene ble uttrykt som midlet ± S.E.M. Signifikansnivået mellom midler for gruppene ble oppnådd ved bruk av den såkalte Students tohalede t-test. Tabellene 1 og 2 viser resultatene fra henholdsvis 24 timers og 48 timers målinger fra et representativt forsøk. Den immunostimulerende virkningsgraden til forbindelsen reflekteres i en signifikant forskjell i økningen i øretykkelse sammenlignet med kontrollen. Etter 24 timer var responsen hos behandlede dyr således omkring to ganger den til kontrolldyrene (15 pm sammenlignet med 8 pm, tabell 1)
Den samme testforbindelsens (Ia, R = lysin) evne til å forlenge eller øke overlevelsen av rotter som har tumorer illustreres ved to forskjellige forsøk med tumorinokulasjon hos rotter.
To grupper hver bestående av 10 rotter av Wistar Furth-stammen ble inokulert subkutant med IO<4> brystkarsinomceller pr rotte og tumorstørrelse ble målt to ganger i uken. I en gruppe drakk rottene vanlig vann og i den andre gruppen testforbindelsen oppløst i vann slik at det resulterte i en dose på 0,03 jjmol/kg/dag av dyrets vekt. Etter 38 dager var et dyr fra gruppen som drakk vann fremdeles i live mens fra gruppen som ble gitt forbindelsen var 7 dyr i live.
I et annet forsøk ble tre grupper hver bestående av 10 rotter av Lewis-stammen inokulert subkutant med 10^ gliomceller pr rotte og tumorstørrelse ble målt to ganger i uken. I en gruppe drakk rottene vanlig vann og i den andre gruppen testforbindelsen oppløst i vann slik at det ble en dose på 0,03 pmol/kg/dag av dyrets vekt, mens i den tredje gruppen drakk rottene vann inneholdene Levamisole, et velkjent terapeutisk kreftlegemiddel også i en dose på 0,03 pmol/kg/- dag av dyrets vekt. Etter 119 dager var det ingen overlevende rotter i gruppen som drakk vann. I gruppen som ble gitt testforbindelsen var 6 rotter fremdeles i live mens i gruppen som mottok Levamisole var 3 rotter i live etter 119 dager.
I begge forsøk med tumorer var det en lavere hyppighet av tumorpositive dyr og i begge forsøk var det en inhibering av tumorvekst av de utviklede tumorene i de grupper som mottok forbindelsen oppløst i vann.
I et annet forsøk ble to grupper som hver besto av 8 SCID-mus
(mus med immundefekten: alvorlig kombinert defektsykdom)
inokulert med 2 x 10^ brystkarsinomceller og utvekst ble målt to ganger pr uke. I en gruppe drakk musene vanlig vann og i den andre gruppen testforbindelsen oppløst i vann slik at det ble en dose på 0,03 jjmol/kg/dag av dyrets vekt. Det var ingen signifikante forskjeller mellom gruppene med hensyn til vekstgrad og -utbredelse. Dette viser at forbindelsen ikke har noen direkte effekt på tumorcellene, men virker via immunapparatet.
I en dyremodel av lupus, eksperimentell murin systemisk lupus erytematosus (SLE), utvikler MRL lpr/lpr-mus spontant lymfoid hyperplasi, dermatitt, artritt og glomerulonefrititt. Effekten av di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat på glomerulo nefrititt som proteinuria og hematuria og også dyrenes overlevelsesgrad, har blitt studert i denne murin-lupus modellen. Di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat ble administrert i drikkevannet og den gjennomsnittlige dosen ble beregnet til 0,03 pmol/kg/dag. Kontrollmusene mottok ledningsvann. Begge grupper hadde fri adgang til drikkevannet. Behandlingen begynte da dyrene hadde nådd en alder på 8 uker og fortsatte inntil død eller en alder på 46 uker, da studiet ble avsluttet.
Bestemmelsen av proteinuria og hematuria ble foretatt ved bruk av reagensstrimler, Eour-Test<*>, Boehringer Mannheim. ;Ved administrasjon av di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat var overlevelsesgraden signifikant forbedret sammenlignet med den for kontrollmusene. Dødelighetsgraden for den ubehandlede gruppen (21 dyr) nådde 50 % ved en alder på ca 25 uker. For di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat-behandlede MRL-lpr/lpr-mus (12 dyr) ble denne dødelighetsgraden ikke nådd før uke 44. ;Denne form for behandling forbedret også i betydelig grad resultatet for både proteinuria og hematuria målt som vilkårlige enheter av reagensstrimlene, sammenlignet med den ubehandlende gruppen. ;Disse resultatene viser den immunomodulerende virkningsgraden til foreliggende forbindelser, spesielt med hensyn til SLE. ;Arbeidseksempler ;Farmasøytiske formuleringer ;Følgende eksemper er representative for farmasøytiske formuleringer beregnet for forskjellige typer av lokal og systemisk administasjon. ;Eksempel 1. Trykkaerosol for inhalering ;Aerosolsystemet er ordnet slik at hver utmålte dose inneholder 0,1-1,0 mg. ;Eksempel 2. Pulveraerosol for inhalering av ren substans ;Ren substans fremstilt for inhalering fra Turbuhaler. Hver enkelt dose inneholder 0,1-1,0 mg. ;Eksempel 3. Pulveraerosol for inhalering ;Hver enkelt dose inneholder 0,1-1,0 mg i en kapsel. ;Eksempel 4. Oppløsning for forstøvning ;Oppløsningen inneholder 1,0-10,0 mg/ml og 1-3 ml kan administreres i en enkelt dose. ;Eksempel 5. Tabletter ;Hver tablett Inneholder: ;Eksempel 6. Oral oppløsning ;En enkelt dose av 10 ml inneholder 10-100 mg. ;Eksempel 7. Tablett for regulert frigjøring 1 tablett: ;Eksempel 8. Granulat for regulert frigjøring ;1 g granulat: ;;Eksempel 9. Oppløsning for in. ieks. ion ;1 ml i en enkelt dose innholder 1,0-10,0 mg ;;Eksempel 10. Krem for topisk påføring ;1 g krem inneholder: ;;Eksempel 11. Salve for topisk påføring ;1 g salve inneholder: ;;Eksempel 12. Oftalmisk oppløsning ;En dose av 2 dråper inneholder 0,01-0,1 mg av forbindelse I ;;K. i em i ;Eksempel 13 ;Di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat (Ia; R = H2N(COOH )CH(CH2)4NH3 ) : N-acetyl-L-cystein (22 mol, 3,59 kg) ble oppløst i 2,6 1 deionisert vann. Natriumhydroksyd 45 % i vann (22 mol, 1,92 kg) ble tilsatt under omrøring og temperaturen ble holdt under 20°C. Etter justering av temperaturen til 5<6>C ble hydrogenperoksyd (11,0 mol, 0,95 1) forsiktig tilsatt dråpevis i løpet av 90 min. Temperaturen fikk ikke overskride 10° C under denne tilsetningen. Til den resulterende opp-løsning ble 9 1 aktivert sterkt sur kationutveksler tilsatt. Etter omrøring i 10 min var pH-verdien 2,0 og ioneveksleren ble frafiltrert. Filtratet inneholdt 9,65 mol N,N'-diacetyl-L-cystin, som bestemt ved HPLC ved bruk av en standard fremstilt fra den rene stoffet. Til denne urene oppløsningen ble L-lysin (19,3 mol, 3,17 kg) tilsatt. Den tykke oppløs-ningen som ble dannet ble langsomt tilsatt til 50 1 tilbake-løpskokende etanol inneholdene 0,23 kg krystallinsk di-L-lysinium-N ,N ' -diacetyl-L-cystinat . Etter tilsetningen fikk oppslemmingen avkjøles og krystallene ble frafiltrert. Vasking med etanol (8 1) og tørking (vakuum, 40°C) i 12 timer ga 5,36 kg (90 % >) av tittelsubstansen som et hvitt krystallinsk fast stoff. ;Fysikalske data: smp: 210°C (dekomp.); [a]D<25>=-70° (c=0,54, H20); <i>H-NMR (D2=)S: 1,36-1,60 [4H, m, Lys y CH2] , 1,84-1,96 [4H, m, Lys e CH2] 2,05 [6H, s, CH3] , 1,73 [4H, p, Lys S CH2], 1,84-1,96 [4H, m, Lys, p, CH2], 2,05 [6H, s, CH3], 2,95 [2H, dd, CH2S], 3,02 [4H, t, Lys c CH2], 3,25 [2H, dd, CH2S], 3,76 [2H, t, Lys a CH], 4,50 [2H, dd, CHN] ;<13>C-NMR (D20 S: 24,27; 24,80; 29,24; 32,72; 41,89; 42,78; 52,96; 57,30; 176,53; 177,41; 179,74; Analyse: beregnet for C22<H>44°10N6S2» C:42,8 H: 7,2 N: 13,6 Funnet: C:42,6 H: 7,4 N: 13,7; MS m/z = 325 (MH<+>), m/z = 471 (MLysH<+>), m/z = 617 ;(MLys2H<+>) ;Eksempel 14 ;Etylendiaminium-N,N'-diacetyl-L-cystinat (Ib; R = H3NCH2CH2NH3 ): Til N,N'-diacetyl-L-cystin (30,9 mmol, 10 g) oppløst i 20 ml vann ble etylendiamin (61,8 mmol, 3,73 g) og etanol (30 ml) tilsatt. Oppløsningen ble konsentrert til en tykk pasta som ble gjenoppløst i 80 ml etanol. Krystallisering oppsto etter 2 timers omrøring ved 10°C. Filtrering og tørking ga 6,2 g (45 #) av tittelforbindelsen. ;Fysikalske data: smp. 185,2-192,4°C. <1>H-NMR (D20) S 2,06 [6H, s, CH3], 2,96 [2H, dd, CH2S], 3,26 [2H, dd, CH2S], 3,28 [4H, s, H3N<+>CE2CH2N<+>H3], 4,50 [2H, dd, CHN] . ;<13>C-NMR (D20) S 24,78; 39,99; 42,74; 56,98; 176,55; 179,82; Analyse: Beregnet C: 37,5, H; 6,3, N: 14,6, S; 16,7. Funnet C: 37,3, H: 6,8, N: 15,3, S: 15,2; MS m/z = 385 ;[M(H2NCH2CH2NH2)H+];Eksempel 15 ;N,N'-dibenzyletylendiaminium-N,N'-diacetyl-L-cystinat ;(Ib; R = PhCH2NH2OT2TO2NH2CH2Ph) ;Til en 63 % oppløsning av N,N' -diacetyl-L-cystin i vann (67 mmol, 21,8 g) ble N,N'-dibenzyletylendiamin (67 mmol, 16,0 g) tilsatt. Den eksoterme reaksjonen ga et svakt oljeaktig produkt som kunne omkrystalliseres fra vann og dette ga 12,0 g (32 %) av tittelsubstansen som hvite krystallinske nåler. Fysikalske data: smp 163,8-165,3°C. 1-E-NMR (D20) S: 2,04 [6H, s, CH3], 2,93 [2E, dd, CE2S], 3,22 [2H, dd, CH2S], 3,44 [4H, s, CE2NBn], 4,27 [4H, s, PhCH2N], 4,47 [2E, dd, CHN], 7,44-7,54 [10E, m, Ph]. <13>C-NMR (D20) S: 24,82, 42,82, 45,71, 54,47, 56,99, 132,22, 132,58, 132,67, 133,52, 176,56, 179,80. Analyse (monohydrat): beregnet: C: 53,6, E:6,6, N; 9,6, S: 11,0. Funnet, C: 54,5, E; 6,6, N; 9,6, S; 11,2. ;Eksempel 16 ;Di-(1-adamantanaminium)-N,N'-diacetyl-L-cystinat ;(Ia; R = [C(l) CH(3,5,7) CH2(2,4,6f8f9,10)NH3];Til N,N'-diacetyl-L-cystin (5,35 mmol, 1,73 g) oppløst i 5 ml vann ble 1-adamantanamin (10,7 mmol, 1,61 g) tilsatt. Til denne oppløsningen ble 60 ml aceton tilsatt dråpevis. Det resulterende krystallinske salt ble filtrert og tørket i vakuum og dette ga 2,3 g (67 %) av tittelforbindelsen. Fyskialske data: smp 162°C, ^E-NMR (D20) S: 1,71 [12E, bred dd, CH2(4,6,10)] , 1,87 [12H, d, CH2(2,8,9)], 2,05 [6E, s, CE3], 2,17 [6E, bred s, CE(3,5,7)], 2,96 [2E, dd, CH2S], 3,26 [2E, dd, CE2S], 4,50 [2E, dd, CEN]. ;Eksempel 17 ;Di-(N-benzyl-2-fenyletylaminium)-N,N'-L-cystinat ;(Ia; R = PhCH2CH2NH2CH2Ph) ;Til N,N'-diacetyl-L-cystin (28,7 mmol, 9,3 g) oppløst i 20 ml vann ble N-benzyl-2-fenyletylamin (57,4 mmol, 12,1 g). Oppløsningen ble konsentrert til en tykk pasta hvorfra saltet langsomt krystalliserte. Den krystallinske tittelforbindelsen ble isolert og tørket. ;Fyskialske data: smp 162° C, -'•H-NMR (D20) S: 1,71 [12H, bred dd, CH2(4,6,10)] , 1,87 [12H, d, CH2(2,8,9)] , 2.05 [6H, s, CH3] , 2,17, [6H, bred s, CH(3,5,7)], 2,96 [2H, dd, CH2S] , 3,26 [2H, dd, CH2S], 4,50 [2H, dd, CHN] ;Eksempel 18 ;Piperazinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat ;[(Ib; R = NH2(1,4)CH2(2,3,5,6)] ;Til N,N'-diacetyl-L-cystin (4,60 mmol, 1,49 g) oppløst i 5 ml vann ble piperazin (4,60 mmol, 0,90 g) tilsatt. Til oppløsningen ble det tilsatt tilstrekkelig isopropanol til å forårsake dannelse til en olje som langsomt størknet. Saltet ble isolert og tørket. ;Fysikalske data: smp >170°C (dekomp. ) ^H-NMR (D20) S [6H, s, CH3], 2,96 [2H, dd, CH2S], 3,26 [2H, dd, CH2S], 3,42 [8H, s, CH2(2,3,5,6)], 4,49 [2H, dd, CHN]. ;Eksempel 19 ;Di-L-lysinium-N,N<*->diacetyl-L-cystinat
(Ia; R = H2N(C00H)CH(CH2)4NH3)
N-acetyl-L-cystein (37 mmol, 6,0 g) og L-lysin (37 mmol, 5,4
g) ble oppløst i 10 ml deionisert vann. Hydrogenperoksyd (18 mmol, 1,5 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring og temperaturen ble holdt under 25°C. Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 4 timer. Den viskøse oppløsningen ble langsomt tilsatt til 150 ml tilbakeløpskokende etanol inneholdene 0,50 g krystallinsk di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinat. Etter tilsetning fikk oppløsningen avkjøles og krystallene ble frafiltrert. Vasking med etanol (20 ml) og tørking (vakuum, 45°C) i 24 timer ga 10,0 g (84 #) av tittelsubstansen som et hvitt krystallinsk fast stoff.
Fysikalske data: smp: 208°C; [a]<25>D = -73" (c=0,54, H20).
Claims (11)
1.
Salt av en organisk base og N,N'-diacetylcystin i dets individuelle Isomerer, dvs. D-, L- og meso-former samt dets racemiske former (DiNAc), karakterisert ved den generelle formel:
hvor E<+> og R<2+> er kationet av den organiske basen lysin, etylendiamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, adamantanamin, N-benzyl-2-fenyletylamin eller piperazin.
2.
Salt ifølge krav 1, karakterisert ved at det er saltet av N,N'-diacetyl-L-cystin.
3.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel omfatter et salt av DiNAc ifølge krav 1 eller 2.
4.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at det er beregnet for administrasjon fra en trykkinhalator som gir utmålte doser eller fra en tørrpulverinhalator eller fra et tørt pulver som benytter kapsler av gelatin, plast eller andre materialer.
5 .
Farmasøytisk preparat ifølge krav 3 eller 4, karakterisert ved at en farmasøytisk akseptabel bærer er tilsatt til preparatet.
6.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at det er i form av kaplser eller tabletter .
7.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at det innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer.
8.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at det er beregnet for administrasjon i en oppløsning ved forstøvning.
9.
Anvendelse av et salt ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av et legemiddel for bruk i terapi.
10.
Anvendelse av et salt ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av et legemiddel med immunomodulerende aktivitet.
11.
Anvendelse av et salt ifølge krav 1 eller 2, for fremstilling av et legemiddel for bruk i behandlingen av ondartede sykdommer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9103572A SE9103572D0 (sv) | 1991-11-29 | 1991-11-29 | Organic salts of n,n'-diacetyl cystine |
| PCT/SE1992/000807 WO1993011104A1 (en) | 1991-11-29 | 1992-11-25 | Organic salts of n, n'-diacetyl cystine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO941968L NO941968L (no) | 1994-05-26 |
| NO941968D0 NO941968D0 (no) | 1994-05-26 |
| NO301325B1 true NO301325B1 (no) | 1997-10-13 |
Family
ID=20384494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO941968A NO301325B1 (no) | 1991-11-29 | 1994-05-26 | Organiske salter av N,N'-diacetylcystin, farmasöytisk preparat samt anvendelse av saltene |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5385904A (no) |
| EP (1) | EP0621862B1 (no) |
| JP (1) | JP3302018B2 (no) |
| KR (1) | KR100256185B1 (no) |
| CN (1) | CN1039586C (no) |
| AP (1) | AP350A (no) |
| AT (1) | ATE141913T1 (no) |
| AU (1) | AU657827B2 (no) |
| CA (1) | CA2123516A1 (no) |
| CZ (1) | CZ282085B6 (no) |
| DE (1) | DE69213256T2 (no) |
| DK (1) | DK0621862T3 (no) |
| DZ (1) | DZ1637A1 (no) |
| EE (1) | EE03025B1 (no) |
| ES (1) | ES2090713T3 (no) |
| FI (1) | FI942504A (no) |
| GR (1) | GR3021546T3 (no) |
| HK (1) | HK62297A (no) |
| HR (1) | HRP921322B1 (no) |
| HU (1) | HU215390B (no) |
| IL (1) | IL103778A (no) |
| IS (1) | IS1645B (no) |
| LV (1) | LV11949B (no) |
| MA (1) | MA22716A1 (no) |
| MX (1) | MX9206851A (no) |
| MY (1) | MY110523A (no) |
| NO (1) | NO301325B1 (no) |
| NZ (1) | NZ245077A (no) |
| PL (2) | PL171336B1 (no) |
| RU (1) | RU2135468C1 (no) |
| SE (1) | SE9103572D0 (no) |
| SG (1) | SG73962A1 (no) |
| SI (1) | SI9200351A (no) |
| SK (1) | SK281697B6 (no) |
| TN (1) | TNSN92108A1 (no) |
| WO (1) | WO1993011104A1 (no) |
| YU (1) | YU48594B (no) |
| ZA (1) | ZA928739B (no) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3865463A (en) * | 1973-11-12 | 1975-02-11 | Busch & Co Inc Ag | Electrical adapter plug |
| EP0715853A1 (en) * | 1991-01-10 | 1996-06-12 | Transcend Therapeutics, Inc. | Use of glutathione esters for the treatment of pulmonary diseases |
| US5747459A (en) * | 1991-02-04 | 1998-05-05 | Nestec, Ltd. | Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue |
| US5430045A (en) * | 1992-04-23 | 1995-07-04 | Free Radical Sciences, Inc. | Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia |
| US5447712A (en) * | 1993-12-09 | 1995-09-05 | Free Radical Sciences | Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis |
| SE9500897D0 (sv) * | 1995-03-14 | 1995-03-14 | Astra Ab | The pharmacological use of certain cystine derivatives |
| SE9602262D0 (sv) * | 1996-06-06 | 1996-06-06 | Astra Ab | New use of derivatives of cystine |
| AR007398A1 (es) * | 1996-06-18 | 1999-10-27 | Astrazeneca Ab | Proceso para preparar sales inorganicas de n-n'-diacetilcistina |
| US6017959A (en) * | 1996-06-18 | 2000-01-25 | Astra Aktiebolag | Forms of organic salts of N,N'-diacetylcystine |
| SE9602416D0 (sv) * | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Astra Ab | New forms of an organic salt of N'N-diacetylcystine |
| CN1059907C (zh) * | 1997-05-23 | 2000-12-27 | 中国石油化工集团公司巴陵石化岳阳石油化工总厂 | 一种含共轭二烯轻聚合物的选择氢化方法 |
| US6197749B1 (en) * | 1997-10-29 | 2001-03-06 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of suppressing immune responses by reducing intracellular content of glutathione in macrophages and monocytes |
| US20030203006A1 (en) * | 1997-10-29 | 2003-10-30 | Ajinomoto Co. Inc. | Immunomodulator |
| SE9800932D0 (sv) * | 1998-03-20 | 1998-03-20 | Astra Ab | New compunds |
| EP1004302A3 (en) * | 1998-10-29 | 2003-06-04 | Ajinomoto Co., Inc. | Immunomodulator |
| SE9900438D0 (sv) * | 1999-02-10 | 1999-02-10 | Astra Ab | The pharmacological use of certian cystine derivatives |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| SE518784C2 (sv) * | 2000-12-27 | 2002-11-19 | Nactilus Ab | "N-Acetyl-L-cystein med kompositioner för behandling av neoplasier" |
| JPWO2002072040A1 (ja) * | 2001-03-13 | 2004-07-02 | 味の素株式会社 | 化粧料または皮膚外用剤 |
| WO2003080149A2 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
| DE602005024413D1 (de) | 2004-08-20 | 2010-12-09 | Mannkind Corp | Katalyse der diketopiperazinsynthese |
| ES2540886T3 (es) | 2004-08-23 | 2015-07-14 | Mannkind Corporation | Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos |
| KR101557502B1 (ko) | 2005-09-14 | 2015-10-06 | 맨카인드 코포레이션 | 결정질 미립자 표면에 대한 활성제의 친화력의 증가를기반으로 하는 약물 제제의 방법 |
| AU2007216966C1 (en) | 2006-02-22 | 2014-03-20 | Mannkind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| US8438729B2 (en) * | 2006-03-09 | 2013-05-14 | Canon Kabushiki Kaisha | Method of producing liquid discharge head |
| PL2293833T3 (pl) * | 2008-06-13 | 2016-08-31 | Mannkind Corp | Inhalator proszkowy i układ do dostarczania leku |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| EP2609954B1 (en) * | 2008-06-20 | 2021-12-29 | MannKind Corporation | An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| EP2405963B1 (en) | 2009-03-11 | 2013-11-06 | MannKind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| KR20180079458A (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-10 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| US9016147B2 (en) | 2009-11-03 | 2015-04-28 | Mannkind Corporation | Apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| CA2801936C (en) | 2010-06-21 | 2021-06-01 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
| EP2694402B1 (en) | 2011-04-01 | 2017-03-22 | MannKind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| EP2776053A1 (en) | 2011-10-24 | 2014-09-17 | MannKind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| CN102491926B (zh) * | 2011-12-15 | 2013-09-25 | 青岛市药品检验所 | 一种硫普罗宁二硫化物的制备和纯化方法 |
| AU2013289957B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-02-23 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
| EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
| KR102499439B1 (ko) | 2013-03-15 | 2023-02-13 | 맨카인드 코포레이션 | 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법 |
| MX2020009878A (es) | 2013-07-18 | 2022-07-27 | Mannkind Corp | Composiciones farmaceuticas en polvo seco estables al calor y metodos. |
| JP2016530930A (ja) | 2013-08-05 | 2016-10-06 | マンカインド コーポレイション | 通気装置及び方法 |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| US20230157939A1 (en) * | 2020-04-28 | 2023-05-25 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever | Personal care compositions with enhanced solubility actives |
| EP4216939A1 (en) * | 2020-09-28 | 2023-08-02 | Georgia Tech Research Corporation | Use of cystine and derivatives thereof as anti-thrombotic and thrombolytic agents |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB592631A (en) * | 1945-04-04 | 1947-09-24 | Du Pont | Cysteine and cystine |
| GB954268A (en) | 1962-02-26 | 1964-04-02 | Mead Johnson & Co | Decongestant compositions comprising n-acylated sulphydryl compounds |
| FR8205M (no) * | 1968-12-20 | 1970-09-14 | ||
| US3647834A (en) * | 1969-08-11 | 1972-03-07 | Mead Johnson & Co | Zinc mercaptide n-acetylcysteine carboxylate salts |
| US3878305A (en) * | 1972-05-25 | 1975-04-15 | Procter & Gamble | Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids |
| US3952115A (en) * | 1975-04-02 | 1976-04-20 | The Procter & Gamble Company | Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters |
| US4141734A (en) * | 1975-09-11 | 1979-02-27 | Ciba-Geiby Ag | Photographic developing process |
| US4093739A (en) * | 1977-06-15 | 1978-06-06 | Mead Johnson & Company | Mercaptoacylamidobenzoyl glycine and mucolytic process |
| JPS6011888B2 (ja) * | 1978-10-11 | 1985-03-28 | 参天製薬株式会社 | リウマチ疾患治療薬 |
| JPS56155298A (en) | 1980-05-02 | 1981-12-01 | Tanabe Seiyaku Co | Shampoo composition |
| GB2097256B (en) * | 1981-04-02 | 1985-05-30 | Morelle Jean V | Compositions containing n-butyryl alphaaminoacids |
| FR2503151A1 (fr) * | 1981-04-02 | 1982-10-08 | Morelle Jean | Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux |
| JPS58164566A (ja) * | 1982-03-09 | 1983-09-29 | Kenji Okawa | シスチン類の製造法 |
| US4708965A (en) * | 1985-09-16 | 1987-11-24 | Morgan Lee R | Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives |
| US4827016A (en) * | 1985-09-16 | 1989-05-02 | Morgan Lee R | Method and compounds for reducing dermal inflammations |
| US4724239A (en) * | 1985-09-16 | 1988-02-09 | Morgan Lee R | Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine |
| JPH0660157B2 (ja) * | 1985-11-20 | 1994-08-10 | 三井東圧化学株式会社 | システインからシスチンを製造する方法 |
| JPS62195356A (ja) * | 1986-02-20 | 1987-08-28 | Seiwa Kasei:Kk | シスチン誘導体及びその塩 |
| AT402931B (de) * | 1986-11-07 | 1997-09-25 | Pharmacia Gmbh | Verfahren zur herstellung von neuen cystinverbindungen und derenverwendung |
| SE8704542D0 (sv) * | 1987-11-19 | 1987-11-19 | Draco Ab | New derivatives of cysteine |
| IL98310A (en) * | 1990-06-08 | 1996-08-04 | Astra Ab | Medicinal preparations containing a history of cystine |
| TW221376B (no) * | 1990-06-28 | 1994-03-01 | Astra Ab | |
| GB9111885D0 (en) * | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Erba Carlo Spa | Nerve growth factor for use in the prevention and treatment of viral infections |
-
1991
- 1991-11-29 SE SE9103572A patent/SE9103572D0/xx unknown
-
1992
- 1992-11-10 NZ NZ245077A patent/NZ245077A/en unknown
- 1992-11-12 ZA ZA928739A patent/ZA928739B/xx unknown
- 1992-11-17 IL IL10377892A patent/IL103778A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-18 YU YU99092A patent/YU48594B/sh unknown
- 1992-11-20 AP APAP/P/1992/000448A patent/AP350A/en active
- 1992-11-23 HR HR9103572-5A patent/HRP921322B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-23 TN TNTNSN92108A patent/TNSN92108A1/fr unknown
- 1992-11-24 IS IS3949A patent/IS1645B/is unknown
- 1992-11-24 MA MA23006A patent/MA22716A1/fr unknown
- 1992-11-25 AU AU30996/92A patent/AU657827B2/en not_active Ceased
- 1992-11-25 SK SK632-94A patent/SK281697B6/sk unknown
- 1992-11-25 CA CA002123516A patent/CA2123516A1/en not_active Abandoned
- 1992-11-25 SG SG1996004497A patent/SG73962A1/en unknown
- 1992-11-25 DK DK92924975.3T patent/DK0621862T3/da active
- 1992-11-25 CZ CZ941297A patent/CZ282085B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 ES ES92924975T patent/ES2090713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 HU HU9401473A patent/HU215390B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 EP EP92924975A patent/EP0621862B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DZ DZ920148A patent/DZ1637A1/fr active
- 1992-11-25 US US07/981,373 patent/US5385904A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 JP JP51003993A patent/JP3302018B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-25 DE DE69213256T patent/DE69213256T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-25 RU RU94027569/04A patent/RU2135468C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 WO PCT/SE1992/000807 patent/WO1993011104A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-25 AT AT92924975T patent/ATE141913T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 KR KR1019940701815A patent/KR100256185B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 PL PL92314567A patent/PL171336B1/pl unknown
- 1992-11-25 MY MYPI92002155A patent/MY110523A/en unknown
- 1992-11-25 PL PL92303924A patent/PL170787B1/pl unknown
- 1992-11-27 MX MX9206851A patent/MX9206851A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-28 CN CN92113666A patent/CN1039586C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-30 SI SI19929200351A patent/SI9200351A/sl unknown
-
1994
- 1994-05-26 NO NO941968A patent/NO301325B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-05-27 FI FI942504A patent/FI942504A/fi unknown
- 1994-11-08 US US08/335,941 patent/US5693858A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-17 EE EE9400378A patent/EE03025B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-07 US US08/477,387 patent/US5804582A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/476,218 patent/US5650538A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/484,143 patent/US5824681A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-06 GR GR960402920T patent/GR3021546T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-08 HK HK62297A patent/HK62297A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-28 LV LVP-97-158A patent/LV11949B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO301325B1 (no) | Organiske salter av N,N'-diacetylcystin, farmasöytisk preparat samt anvendelse av saltene | |
| NZ289157A (en) | Amidino sulphoxides and sulphones; medicaments for selective inhibition of inducible nitric oxide synthase | |
| MXPA02011160A (es) | Inhibidores del transporte de fosfato. | |
| US20220389023A1 (en) | Compounds, compositions, and methods for protein degradation | |
| RO118656B1 (ro) | Amestecuri de aminoacizi farmaceutic activi, dipeptide, si procedeu pentru prepararea dipeptidelor | |
| JPS6323174B2 (no) | ||
| US6288250B1 (en) | Compounds | |
| WO1989005798A1 (en) | TROMETHAMINE SALT OF 1-METHYL-beta-OXO-alpha-(PHENYLCARBAMOYL)-2-PYRROLEPROPIONITRILE | |
| CN1041723C (zh) | N,n'－二乙酰胱氨酸的有机盐 | |
| HU203839B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing acrylic acid derivatives | |
| MXPA00008966A (en) | New compounds | |
| WO2017127417A1 (en) | Phosphopantothenate compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |