PL171336B1 - Method of obtaining an organic salt and n,n'-diacetylocystine - Google Patents

Method of obtaining an organic salt and n,n'-diacetylocystine

Info

Publication number
PL171336B1
PL171336B1 PL92314567A PL31456792A PL171336B1 PL 171336 B1 PL171336 B1 PL 171336B1 PL 92314567 A PL92314567 A PL 92314567A PL 31456792 A PL31456792 A PL 31456792A PL 171336 B1 PL171336 B1 PL 171336B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
salt
organic
compound
water
formula
Prior art date
Application number
PL92314567A
Other languages
English (en)
Inventor
Carl-Magnus Andersson
Hakan Bergstrand
Edib Jakupovic
Bo-Goeran Josefsson
Magnus Lindvall
Bengt Saernstrand
Eric Teneberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL171336B1 publication Critical patent/PL171336B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania soli organicznej i N,N’-diacetylocystyny w postaci pojedyn­ czych izomerów, D-, L- i mezo, jak równiez w postaci racemicznej o ogólnym wzorze 1a lub 1 b wzór 1b w którym R+ i R2+ oznaczaja kation zasady organicznej lizyny, etylenodiaminy, N,N’-dibenzyloetylenodiaminy, adamantanyloaminy, N-benzylo-2-fenyloetyloaminy lub piperazyny, znamienny tym, ze sól N-acetylocysteiny i zasady organicznej utlenia sie 1 izoluje sól DiNac, ewentualnie w postaci uwodnionej lub solwatowanej. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania soli organicznych N,N’-diacetylocystyny, określanych poniżej jako DiNAC, posiadających czynność immunomodulującą. Wynalazek dotyczy w szczególności sposobu otrzymywania krystalicznych, niehigroskopijnych i trwałych chemicznie soli zawierających nietoksyczne kationy organiczne, użytecznych w leczeniu chorób związanych z defektem układu immunologicznego.
N-acetylo-Il-cysteina jest dobrze znanym związkiem, stosowanym rutynowo jako środek leczniczy przeciwko stanom przewlekłej niedrożności układu oddechowego i przeciwko przewlekłemu zapaleniu oskrzeli. Chociaż pierwszy patent zgłoszono w 1964 (GB 954268), mechanizm działania związku nie został ustalony. Ostatnio odkryto, że odpowiadający disiarczek N-u^^i^'tylo4^--cv.stceiiy, to jest L-DiNac, działa jako silny immunomodulator (szwedzkie zgłoszenie patentowe Nr SE 9002067-8), wykazując czynność porównywalną ze współczesnymi lmmunostymulantami, takimi jak sól sodowa ditiokarbaminianu dietylu lub 2.2’-ditiobisetanol.
Sposoby otrzymywania DiNAc opisano w kilku opisach patentowych (patenty USA nr 4827016, 4724239 i 4708965, patent europejski nr 300100 i patent niemiecki nr 2326444). DiNAc jest jednakże bezpostaciowy i higroskopijny, dlatego jest trudny do wyizolowania i przetworzenia na preparaty farmaceutyczne, i jest zwykle podawany tylko w postaci roztworów wodnych. Większość soli DiNAc z kationami nieorganicznymi lub organicznymi posiada te same niekorzystne właściwości fizyczne, co wolny dikwas. W literaturze ukazały się przykłady soli innych aminokwasów zawierających siarkę (patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3647834, patent JP nr 56155298 i patent FR nr 8106592).
171 336
Nieoczekiwanie stwierdzono, że kilka soli DiNAc z zasadami organicznymi charakteryzuje się korzystnym połączeniem niehigroskopijności i krystaliczności, co umożliwia izolację i przetworzenie tych soli na preparaty farmaceutyczne mające formę stałą i pozwala na podawanie ich przez inhalację w formie stałej lub w postaci innych preparatów suchych, jeśli byłoby to pożądane klinicznie.
Sposób wytwarzania soli zasady organicznej i N,N’-diacetylocystyny w postaci pojedynczych izomerów, D-, L- i mezo, jak również w postaci racemicznej, o ogólnym wzorze 1a lub 1b
OO
NHCOCH3 NHCOCH3
2R wzór la lub
COO
R2+ wzór nhcoch3
1b w którym R+ i R2+ oznaczają kation zasady organicznej lizyny, etylenodiaminy, N,N’-dibenzyloetylenodiammy, adamantanyloaminy, N-lbinzylo-2-i'enyloetyloaminy lub piperazyny, polega według wynalazku na tym, że sól N-acetylocysteiny i zasady organicznej utlenia się i izoluje sól DiNAc, ewentualnie w postaci uwodnionej lub solwatewaynj.
Kation lizyniowy może być w postaci D- lub L. Najbardziej korzystna jest postać L.
Sposobem według wynalazku wytwarza się sole uwodnione i solwatowane, na przykład solwatowane niższymi alkanolami, w postaci pojedynczych izomerów, to jest w postaci D-, Li mezo, jak również w postaci racmmicznej. Najbardziej korzystne są postacie L tych soli.
W praktycznym wykonaniu wynalazku sól otrzymuje się przez utlenianie odpowiedniej soli N-acetylocysteiny w roztworze wodnym lub alkoholowym, a następnie wytrąca się ją z roztworu. Sól wytrąca się bezpośrednio z mieszaniny reakcyjnej albo otrzymywana jest przez dodanie mniej polarnego rozpuszczalnika, albo przez odparowanie względnie liofilizację. Utlenienie można przeprowadzić albo chemicznie, stosując na przykład nadtlenek wodoru lub chlorowiec, albo elektrochemicznie.
Stwierdzono, że nowe sole spełniają wymagania łatwości krystalizacji, yiehigroskopijyości i trwałości chemicznej przy utrzymaniu czynności immuno^od^^ącej DiNAc i są w związku z tym użyteczne do leczenia chorób, w których może być podejrzewany brak reaktywności układu immunologicznego lub nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna lub nieskuteczna obrona gospodarza. Do takich chorób należą chroniczne zapalenie oskrzeli, dla którego opisano uprzednio, że szybkość zaostrzania może być zmniejszona za pomocą modyfikatorów odpowiedzi immunologicznej, takich jak Biostim (Radermecker, M. ct al., Int. J. Immunopharmac. 10. 913-917, 1988; Scheffer, J. et al., Arzneim. Forsch/Drug Res. 41, 8158820, 1991), Ribomunyl i Bronch^yaKom (Paupe, J. Rnsplratloy 58,150-154,1991), jak również N-acetylocysteiny (patrz Bergstrand, H. et al., J. Free Radic, Biol. Med. 2, 119-127,1986).
Do takich chorób należą również pewne postacie chorób złośliwych. Zatem celem wielu instytutów badawczych na świecie jest znalezienie sposobów stymulowania odpowiedzi immunologicznej pacjentów chorych na różne postaci chorób złośliwych i problemu tego dotyczą liczne przeglądy literaturowe (Steyenson, F.J.K. FASEB J. 5:2250-2257), 1991). Można wspomnieć jeden przykład pacjentów chorych na guzy wewnątrzczaszkowe (glejaki), którzy
171 336 wykazują głęboki spadek odporności prawdopodobnie z powodu defektu wydzielania IL-2 oraz ekspresji receptorów IL-2 w komórkach T takich pacjentów (Roszman, T. et al., Immunology Today 12, 370-374,1991). Ponadto znaczny efekt wspomagający w immunoterapii czerniaka i mięsakoraka okrężnicy udokumentowano dla iimnunosiymuiania levamisoiu (Van Wauwe, J. i Jannsen P.A.J., Int. J. Immunopharmac. 13,309,1991), a immunoterapia za pomocą IL-2 in viVo lub leczenie komórek LAK pacjentów za pomocą EL-2 ex vivo spowodowała regresję raka u wybranych pacjentów (Rosenberg, S.A. Immunology Today 9, 58-, 1988). Można oczekiwać, ze do chorób złośliwych, na które związki 1 mogłyby mieć korzystny wpływ należą guzy pochodzenia mezenchymalnego, takie jak mięsaki, jak włókniakomięsak, śluzakomięsak, tłuszczakomięsak, chrzęstniakomięsak, mięsak kostninowy lub stnuniak, mięsaki takie, jak mięsakonaczyniak krwionośny, śródbłoniak, mięsakonaczyniak chłonny, maziówczak lub międzybłoniak, białaczki i chłoniaki takie, jak białaczka szpikowa, białaczka monocytowa, białaczka limfocytowa, chłoniak złośliwy, szpiczak, mięsak komórek siateczkowych lub choroba Hodkinsa, mięsaki, takie jak mięśniakomięsaki gładkie lub mięśniakomięsaki prążkowane, guzy pochodzenia nabłonkowego (raki), jak rak płaskokomórkowy, rak podstawnokomórkowy, rak gruczołu potowego, rak gruczołu łojowego, gruczolakorak. rak brodawkowy, gryczolakorak brodawkowy, gruczolakorak torbielowaty, rak szpikowy, rak niezróżnicowany, rak oskrzelopochodny, czerniak, rak komórek nerkowych, wątrobiak-rak komórek wątrobowych, rak dróg żółciowych, rak brodawkowy, rak komórek przejściowych, rak płaskokomórkowy, nabłoniak kosmówkowy, rak embrionalny, guzy ośrodkowego układu nerwowego jak glejaki, oponiaki, rdzeniaki, wyściółczaki lub nerwiaki osłonkowe.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają również korzystne właściwości w leczeniu chronicznych infekcji, takich jak opryszczka, aftowe zapalenie jamy ustnej oraz zespół minimalnej zmiany, w których przypadku opisano poprzednio poprawę kliniczną przy leczeniu immunostymulatorem, takim jak levamisol, jak również innych przewlekłych chorób zapalnych układu moczowego, lub ucha, nosa i gardła, na które korzystny wpływ ma leczenie imunostymulantami, takimi jak Biostin, Broncho-Vaxom i Ribomunyl lub w infekcji HIV lub AIDS.
Ponadto postulowano, że zaburzenie, defekt lub brak równowagi odpowiedzi immunologicznej istnieje także w chorobach atopowych, takich jak atopowe zapalenie skóry, katar i astma (Katz. D.H., Transplantation Reviews 41, 77- 1-8, 1977). Ponieważ rozważania teoretyczne sugerują, że pobudzanie odpowiedzi immunologicznej byłoby prawdopodobnie najlepszą drogą przywrócenia równowagi i autoodpomości (Varela, F.J. i Coutinho, A., Immunology Today 12, 159-166, 1991), można również oczekiwać, że związki posiadają korzystne właściwości w leczeniu astmy, kataru, atopowego zapalenia skóry i chorób autoimmunologicznych, takicłi jak cukrzyca nieotłuszczająca, toczeń układowy rumieniowaty, twardzina skóry, zespół Sjogren’a, zapalenie skómomięśniowe lub stwardnienie rozsiane, artretyzm reumatoidalny i być może łuszczyca.
Ponadto można oczekiwać, że z powodu swoich właściwości immunostymulujących związki będą miały korzystne właściwości jako adjuwanty w różnych formach szczepionek.
Wreszcie można oczekiwać, że związki będą miały korzystne właściwości w leczeniu miażdżycy tętnic niezależnie od tego, czy wpływają na przypuszczalny proces zapalny w tej chorobie (Hansson, G.K. et al,. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88, 10530, 1991).
Wagę wpływu leków immunostymulujących na wyrośle guza zilustrowano na odpowiednich układach testowych wyrośli guzów. Opisane poniżej szczurze modele eksperymentalne guza odzwierciedlają bardzo dobrze siłę działania stabilizującego wzrost guza związków według wynalazku w porównaniu z lekiem immunostymulującym levamisolem oraz odzwierciedlają ’ klinicznie bardzo dobrze szybko rosnący guz raka sutka oraz wolno postępujący guz glejaka, i w obu układach lek ma doskonały wpływ stabilizujący na wyrośl guza.
Szczególnie odpowiednie do leczenia nowymi związkami są: nowotwory złośliwe, takie jak czerniak, rak sutka, rak przewodu pokarmowego, glejak, rak pęcherza i rak płaskokomórkowy regionu szyi i głowy;
171 336 infekcje takie, jak chroniczne zapalenie oskrzeli, zapalenie wątroby, poinfekcyjny brak reaktywności i nabyty zespół braku odporności taki, jak AIDS;
pourazowy brak reaktywności, i choroby autoimmunologiczne takie, jak artretyzm reumatoidalny, stwardnienie rozsiane i łuszczyca.
Dawki skuteczne do leczenia powyższych chorób zawarte są w zakresie 0,1-100 mg, korzystnie 1,0-60 mg dziennie.
Związki o wzorze 1a i 1b mogą być przetworzone w preparaty farmaceutyczne do podawania za pomocą inhalacji, jak również innymi drogami, na przykład doustnie lub miejscowo wraz z nośnikiem farmaceutycznym lub bez.
Substancja może być inhalowana z ciśnieniowego inhalatora z odmierzoną dawką, z inhalatora proszkowego, na przykład TurbuhalerR lub z inhalatora proszkowego wykorzystującego kapsułki żelatynowe, plastykowe lub inne. Do sproszkowanej substancji mogą być dodawane nietoksyczne i chemicznie obojętne substancje, na przykład laktoza, trehaloza, mannitol lub glukoza.
Substancja może być również podawana doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, przy czym kapsułka, tabletka lub sama substancja czynna mogą być powlekane lub niepowlekane. Powłoka ta może składać się na przykład z hydroksypropylocelulozy i aerosilu w izopropanolu lub innych odpowiednich rozpuszczalnikach. Do sproszkowanej substancji może być dodana nietoksyczna i chemicznie obojętna substancja w celu uzyskania pożądanych właściwości fizycznych lub farmaceutycznych.
Możliwe jest również pozajelitowe podawanie nowych związków.
Farmakologiczne działanie nowych soli przedstawiono w niżej opisanych eksperymentach.
Zdolność związku N^-diacetylocystynianu di-L-lizyniowego (1a; R=lizyna) do modulowania odpowiedzi immunologicznych zilustrowano poprzez jego skuteczność w teście zwierzęcej nadreaktywności typu opóźnionego (DTH) na myszach.
Użyto myszy Balb/c obu płci, otrzymanych z Bomholtsgaard (Dania) o ciężarze 18-20 gramów 4-Etoksymetyieno-2-fenylooksazohn-5-on (OXA), służący w tym teście jako antygen, otrzymano z BDH (Anglia).
Dnia 0 myszy uczulono przez wstrzyknięcie naskórne na wygolony brzuch 150 pl roztworu absolutny etanol-aceton (3:1), zawierającego 3% OXA. Leczenie solą disiarczkową lub nośnikiem (0,9% NaCl) rozpoczęto doustnie natychmiast po uczuleniu i kontynuowano raz dziennie do dnia 6. Siedem dni (dzień 6) po uczuleniu oboje uszu u wszystkich myszy prowokowano po obu stronach przez miejscowe nałożenie 20 pl 1% OXA, rozpuszczonego w oleju z orzeszków. Grubość ucha mierzono przed i po 24 lub 48 godzinach po prowokacji, stosując cyrkiel Oditest. Prowokacja i pomiary prowadzono pod lekkim znieczuleniem pentobarbitalem.
Intensywność reakcji DTH wyrażono zgodnie z wzorem: Tt24/48-Tt1 pm, gdzie t0, t24 i t48 oznaczają odpowiednio grubość ucha przed i w 24 lub 48 godziny po prowokacji, w pojedynczych testach (T). Wyniki wyrażono jako średnią ± SEMI. Poziom istotności między grupami otrzymano za pomocą testu t-Studenta. W tabelach 1 i 2 pokazano wyniki pomiarów z reprezentatywnego eksperymentu odpowiedno po 24 i 48 godzinach. Siłę działania immunostymulującego związku odzwierciedla znacząca różnica zwiększenia grubości ucha w porównaniu z kontrolą. Zatem u zwierząt leczonych po 24 godzinach odpowiedź była dwukrotnie większa niż odpowiedź zwierząt kontrolnych (15 pm w porównaniu z 8 pm, tabela 1).
Tabela 1
Grubość ucha w 24 godziny po prowokacji zwierząt leczonych wskazanymi dawkami N,N’-diacetylocystymanu di-L-llzyniowego lub nośnikiem (NaCl).
Dawka pmol/kg N Różnica Tt24-Tt0 SEM Istotność
NaCl 10 8,25 0,56
0,03 10 15,00 0,42 * * *
3,0 10 15,80 0,77 * * *
*P<0.001
171 336
Tabela 2
Grubość ucha w 48 godzinach po prowokacji zwierząt leczonych wskazanymi dawkami N,N’-diacetylocystymanu di-L-lizymowego lub nośnikiem (NaCl)
Dawka pmol/kg N Różnica Tt24-Tt0 SEM Istotność
NaCl 10 8,83 0,31
0,03 10 12,55 0,41 * * *
3.0 10 13,20 0,28 * *
* P<0 001
Zdolność tego samego związku badanego (1a, R-lizyna) do przedłużania lub zwiększania przeżyć szczurów cierpiących na nowotwory jest zilustrowana przez dwa różne eksperymenty z zaszczepianiem guzów u szczurów.
Dwie grupy szczurów ze szczepu Wistar Furth, składające się z dziesięciu szczurów każda, zaszczepiono podskórnie komórkami raka sutka w ilości 104 komórek na szczura i mierzono wielkość guza dwa razy w tygodniu. W pierwszej grupie szczury dostawały do picia zwykłą wodę, a w drugiej grupie związek badany rozpuszczony w wodzie, tak aby uzyskać dawkę 0,03 Limol/kg wagi zwierzęcia/dzień. Po 38 dniach jedno zwierzę z grupy pijącej wodę było jeszcze żywe, natomiast w grupie której podawano badany związek żywych było siedem zwierząt.
W drugim eksperymencie trzem grupom szczurów szczepu Lewis, złożonym z dziesięciu szczurów każda zaszczepiono podskórnie 106 komórek glejaka na szczura i mierzono wielkość guza dwa razy w tygodniu. W pierwszej grupie szczury piły zwykłą wodę, w drugiej grupie związek badany rozpuszczony w wodzie tak, aby uzyskać dawkę 0,03 pmol/kg wagi zwierzęcia/dzień, a w trzeciej grupie szczury piły wodę zawierającą levamisol, dobrze znany lek przeciwnowotworowy również w dawce 0,03 gmol/kg wagi zwierzęcia/dzień. Po 119 dniach w grupie pijącej wodę nie przeżył żaden szczur. W grupie której podawano związek badany żywych było jeszcze sześć szczurów, natomiast w grupie otrzymującej levamisol po 119 dniach żyły trzy szczury.
W obu eksperymentach z nowotworami częstość zwierząt posiadających guza była nizsza i w obu eksperymentach zaobserwowano hamowanie wzrostu rozwiniętych nowotworów w grupach otrzymujących związek rozpuszczony w wodzie.
W następnym eksperymencie dwie grupy, składające się z ośmiu myszy SCID każda (myszy z defektem immunologicznym Severe Combined Immunodeficiency Disease) zaszczepiono komórkami raka sutka w ilości 2x 103i mierzono wyrosi dwa razy w tygodniu. W pierwszej grupie myszy piły zwykłą wodę, a w drugiej grupie związek badany rozpuszczony w wodzie tak, aby uzyskać dawkę 0,03 pmola/kg wagi zwierzęcia/dzień. - Nie zaobserwowano różnic między grupami odnośnie szybkości i częstotliwości wzrostu. Wskazuje to, że związek nie ma bezpośredniego wpływu na komórki nowotworu, ale działa poprzez aparat immunologiczny.
W zwierzęcym modelu tocznia u myszy MRL Ipr/Ipr z eksperymentalnym mysim toczniem układowym rumieniowatym (SLE) spontanicznie rozwijały się rozrost adenoidów, zapalenie skóry, artretyzm i zapalenie kłębuszków nerkowych. Wpływ N,N’-diacetylocystynianu di-L-lizyniowego na zapalenie kłębuszków nerkowych badano jako białkomocz i krwiomocz oraz współczynnik przeżyć zwierząt na mysim modelu tocznia. N,N’-diacetylo-L-cystynian di-L-lizymowy podawano w wodzie pitnej, a średnią dawkę wyliczono jako 0,03 Lmola/kg/dzień. Myszy kontrolne otrzymywały wodę wodociągową. Obie grupy miały swobodny dostęp do wody pitnej. Leczenie rozpoczynano, gdy zwierzęta osiągały wiek 8 tygodni i kontynuowano aż do śmierci zwierzęcia lub wielu 46 tygodni, kiedy zakończono badania.
Pomiar białkomoczu i krwiomoczu prowadzono za pomocą pasków pomiarowych Eour-test , Boehringer Mannheim.
Po podaniu N,N’-diacetylo-L-cystynianu di-L-Hzyniowego współczynnik przeżyć znacznie się polepszył w porównaniu do myszy kontrolnych. Współczynnik umieralności dla grupy nieleczonej (21 zwierząt) osiągnął 50% w wielu około 25 tygodni. Dla myszy MRL-Ipr/Ipr leczonych N,N’-diacetylo-L-cystynianem di-L-lizyniowym ten współczynnik umieralności osiągnięto dopiero w wieku 44 tygodni.
Ta forma leczenia polepsza również rezultat pomiaru białkomoczu i krwiomoczu, mierzonych w jednostkach arbitralnych na paskach pomiarowych w porównaniu z grupą nieleczoną.
Wyniki te pokazują, siłę działania immunomodulującego związków według wynalazku w odniesieniu do SLE.
Preparaty farmaceutyczne.
Poniższe przykłady są reprezentatywne dla preparatów farmaceutycznych o zamierzonym zastosowaniu do różnych sposobów podawania miejscowego i układowego.
Preparat 1: Aerozol ciśnieniowy do inhalacji.
Układ aerozolu zaprojektowano tak, że każda dawka zawiera 0,1-1,0 mg.
Związek 1a lub 1b, mikronizowany 1,0% waggweeg
Trioleiman sorbitanu 0,77o wwg^g^w^^
Trichloromonofluorometan 24,4% w^g^^^^^o
Dichiorotettafiuorometan 24,4% waggwcgg
Dichlorodifluorometan 49,57% 101^00^x10
Preparat 4: Aerozol proszkowy do inhalacji czystej substancji.
Czystą substancję przygotowano do inhalacji z Turbuhalera. Każda pojedyncza dawka zawiera 0,1-1,0 mg.
Związek 1a lub 1b, przetworzony 0,1 -1,0 mg
Preparat 3: Aerozol proszkowy do inhalacji
Każda pojedyncza dawka zawiera 0,1-1,0 mg w kapsułce.
Związek 1 a, mikronizowany 0, - -1,0 mg
Laktoza 50 mg
Preparat 4: Roztwór do rozpylania.
Roztwór zawiera 1,10-10,0 mg/ml, a w pojedynczej dawce może być podawane 1-3 ml.
Związek 1
Woda do iniekcji
Preparat 5: Tabletki
Każda tabletka zawiera:
Związek 1
Skrobia kukurydziana
Laktoza
Poliwinylopirolidon
Celuloza mikrokrystaliczna
Stearynian magnezu
Preparat 6: Roztwór doustny.
Pojedyncza dawka 10 ml zawiera 10-100 mg. Związek 1 Sorbitol 70%
Gliceryna Benzoesan sodu Środek zapachowy Woda oczyszczana
Preparat 7: Tabletka do kontrolowanego uwalniania. 1 tabletka:
Związek 1 Parafina specjalna Laktoza w proszku Koloidalny ditlenek krzemu Etyloceluloza 10 cps Etanol 99,5% objętościowych Stearynian magnezu
110--00Z> mg do 1,0 ml
0,1-100 mg 50 mg 110 mg mg 20 mg mg
1-10 mg 150 mig 100 mg 1mi? lle potreeba do 1 ml l·
-—) mg 11-5 mg 50 mg mg 13 mg 85 mg 2,^ mg
171 336
Preparat 8: Granulat do kontrolowanego uwalniania g granulatu:
Związek 1 l-100mg
Dysper sja etylocelulozy 11 nm
Acetylocytrynian tributylu 0,5
Eudragit L 100-55 55 im
Cytrynian trietylu 5 rm
Talk 30 rm
Woda świeżo destylowana 330 nm
Peletki obojętne do 1000 mg
Preparat 9: Roztwór do iniekcji.
ml w pojedynczej dawce zawiera 1,0-10,0 mg.
Związek 1a lub 1b 1,0--0,0 mg
Chlorek sodu 8,9-7,7 mg
Woda do iniekcji do 1,0 ml
Preparat 10: Krem do stosowania miejscowego g kremu zawiera:
Związek 1 0,1- - mg
Parafina biała miękka 75 mg
Parafina ciekła H nm
Alkohol cetostearylowy 75 mg
Cetomacrogol 1000 20 mg
Metagin 0,8 mg
Propagin 0,2 mg
Woda oczyszczona do 1,0 g
Preparat 11: Maść do stosowania miejscowego g maści zawiera:
Związek 1 0,1-1 mg
Parafina ciekła 150 mg
Biała parafina miękka do 1,0 g
Preparat 12: Roztwór oczny
Jedna dawka z 2 kropli zawiera 0,01-0,1 mg związku 1.
Związek 1 0,1-1 mg
Chlorek benzalkonium 0,1 mg
Chlorek sodu 9,0 mg
Woda, jałowa do 1,0 ml
Przykład I.
N,N’-diacetylo-L-cystynian di-L-Hzyniowy (1a; R=H2N(COOH)CH(eH2)4NH3): N-Acetylo-L-cysteinę (22 mole, 3,59 kg) rozpuszczono w 2,6 1 dejonizowanej wody.
Mieszając dodano 45% roztwór wodorotlenku sodu w wodzie (22 mole, 1,92 kg), utrzymując temperaturę poniżej 20°C. Po uregulowaniu temperatury na 5°C ostrożnie w ciągu 90 minut wkroplono nadtlenek wodoru (11,0 mola, 0,95 1). Podczas tego wkraplania nie pozwolono na wzrost temperatury powyżej 10°C. Do uzyskanego roztworu dodano 9 1 aktywowanego, silnie kwasowego wymieniacza jonowego. Po mieszaniu przez 10 minut pH wyniosło 2,0, a wymieniacz jonowy odsączono. Filtrat zawierał 9,65 moli N.N’-diacetylo-L-cystyny, jak oznaczono za pomocą HPLC, stosując wzorzec przygotowany z czystej substancji. Do tego surowego roztworu dodano L-izynę (19,3 mola, 3,17 kg). Utworzony gęsty roztwór dodano powoli do 501 wrzącego etanolu, zawierającego 0,23 kg krystalicznego N,N’-diacetylo-L-cystynianu 01-L-1izyniowego. Po dodaniu zawiesinę pozostawiono do ochłodzenia i odsączono kryształy. Po przemyciu etanolem (81) i wysuszeniu (próżnia, 40°C) przez 12 godzin uzyskano 5,36 kg (90%) substancji tytułowej w postaci białego, krystalicznego osadu.
Dane fizyczne: T.t. 210°C (rozkład); [α]ο = -70° (c=0,54, H2O); ‘H-NMR (D2O) δ: 136-1,60 [4H, m, Lys γ CH2], 1,73 [4H, p, Lys δ CHi], 1,84-1,96 [4H, m, Lys β CH2], 2,05 [6H,
171 336 s, CH], 2,95 [2H, dd, CHS], 3,02 [2H, t, Lys ε CH2], 3,25 [2H, dd, CH2S], 3,76 [2H, t, Lys α CH], 4,50 [2H, dd, CHN], ^C-NMR (D2O δ: 24,27; 24,80; 29,24; 32,72; 41,89; 42,78; 52,96; 57,30; 176,53; 177,41; 179,74;
Analiza: Obliczono dla C22H44OigNóS2, C: 42,8 H: 7.2. N: 13,6, Znaleziono, C-42,6, H: 7,4, N:13,7; MS m/z=325 (MH+), m/z=471 (MLysH+), m/z=617 (MLys2H+).
Przykład II.
N^-diacetylo-L-cystynian di-L-llzyniowy (1a; R+ H2N(COOH)CH(CH2)4NH 3). N-Acetylo-L-cysteinę (37 mmoli, 6,0 g) i L-lizynę (37 mmoli, 5,4 g) rozpuszczono w 10 ml dejomzowanej wody. Mieszając i utrzymując temperaturę poniżej 25°C wkroplono nadtlenek wodoru (18 mmoli, 1,5 ml). Roztwór mieszano przez dodatkowe 4 godziny. Lepki roztwór dodano powoli do 150 ml wrzącego etanolu, zawierającego 0,50 g krystalicznego N,N’-diacetylo-L-cystynianu di-L-llzyniowego. Po dodaniu roztwór pozostawiono do ochłodzenia i odsączono kryształy. Po przemyciu etanolem (20 ml) i wysuszeniu (próżnia, 45°C) przez 24 godziny otrzymano 10,0 g (84%) tytułowej substancji w postaci białego, krystalicznego osadu.

Claims (2)

  1. Sposób wytwarzania soli organicznej i N,N’-diacetylocystyny we
    Sposób wytwarzania soli organicznej i N,N’-<hacetylocystyny w postaci pojedynczych izomerów, D-, L- i mezo, jak również w postaci racemicznej o ogólnym wzorze 1a lub 1b ooc coo-
    S-S
  2. 2R
    NHCOCH3 NHCOCH3 wzór la wzór 1b w którym R+ i oznaczają kation zasady organicznej lizyny, etylenodiaminy, N,N’-dibenzyloetylenodiaminy, adamantanyloaminy, N-bemzylo-2-feey loeey loaiminy lub piperazyny, znamienny tym, że sól N-acetylocysteiny i zasady organicznej utlenia się i izoluje sól DiNac, ewentualnie w postaci uwodnionej lub solwatowanej.
PL92314567A 1991-11-29 1992-11-25 Method of obtaining an organic salt and n,n'-diacetylocystine PL171336B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9103572A SE9103572D0 (sv) 1991-11-29 1991-11-29 Organic salts of n,n'-diacetyl cystine
PCT/SE1992/000807 WO1993011104A1 (en) 1991-11-29 1992-11-25 Organic salts of n, n'-diacetyl cystine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL171336B1 true PL171336B1 (en) 1997-04-30

Family

ID=20384494

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92314567A PL171336B1 (en) 1991-11-29 1992-11-25 Method of obtaining an organic salt and n,n'-diacetylocystine
PL92303924A PL170787B1 (en) 1991-11-29 1992-11-25 Method of obtaining an organic salt and n,n'-diacetlocystine

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92303924A PL170787B1 (en) 1991-11-29 1992-11-25 Method of obtaining an organic salt and n,n'-diacetlocystine

Country Status (38)

Country Link
US (5) US5385904A (pl)
EP (1) EP0621862B1 (pl)
JP (1) JP3302018B2 (pl)
KR (1) KR100256185B1 (pl)
CN (1) CN1039586C (pl)
AP (1) AP350A (pl)
AT (1) ATE141913T1 (pl)
AU (1) AU657827B2 (pl)
CA (1) CA2123516A1 (pl)
CZ (1) CZ282085B6 (pl)
DE (1) DE69213256T2 (pl)
DK (1) DK0621862T3 (pl)
DZ (1) DZ1637A1 (pl)
EE (1) EE03025B1 (pl)
ES (1) ES2090713T3 (pl)
FI (1) FI942504A0 (pl)
GR (1) GR3021546T3 (pl)
HK (1) HK62297A (pl)
HR (1) HRP921322B1 (pl)
HU (1) HU215390B (pl)
IL (1) IL103778A (pl)
IS (1) IS1645B (pl)
LV (1) LV11949B (pl)
MA (1) MA22716A1 (pl)
MX (1) MX9206851A (pl)
MY (1) MY110523A (pl)
NO (1) NO301325B1 (pl)
NZ (1) NZ245077A (pl)
PL (2) PL171336B1 (pl)
RU (1) RU2135468C1 (pl)
SE (1) SE9103572D0 (pl)
SG (1) SG73962A1 (pl)
SI (1) SI9200351A (pl)
SK (1) SK281697B6 (pl)
TN (1) TNSN92108A1 (pl)
WO (1) WO1993011104A1 (pl)
YU (1) YU48594B (pl)
ZA (1) ZA928739B (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865463A (en) * 1973-11-12 1975-02-11 Busch & Co Inc Ag Electrical adapter plug
ES2092539T3 (es) * 1991-01-10 1996-12-01 Transcend Therapeutics Inc Uso de derivados de la tiazolidina-4-carboxilato para el tratamiento de enfermedades pulmonares.
US5747459A (en) * 1991-02-04 1998-05-05 Nestec, Ltd. Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue
US5430045A (en) * 1992-04-23 1995-07-04 Free Radical Sciences, Inc. Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia
US5447712A (en) * 1993-12-09 1995-09-05 Free Radical Sciences Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis
SE9500897D0 (sv) * 1995-03-14 1995-03-14 Astra Ab The pharmacological use of certain cystine derivatives
SE9602262D0 (sv) * 1996-06-06 1996-06-06 Astra Ab New use of derivatives of cystine
AR007398A1 (es) * 1996-06-18 1999-10-27 Astrazeneca Ab Proceso para preparar sales inorganicas de n-n'-diacetilcistina
SE9602416D0 (sv) * 1996-06-18 1996-06-18 Astra Ab New forms of an organic salt of N'N-diacetylcystine
US6017959A (en) * 1996-06-18 2000-01-25 Astra Aktiebolag Forms of organic salts of N,N'-diacetylcystine
CN1059907C (zh) * 1997-05-23 2000-12-27 中国石油化工集团公司巴陵石化岳阳石油化工总厂 一种含共轭二烯轻聚合物的选择氢化方法
US20030203006A1 (en) * 1997-10-29 2003-10-30 Ajinomoto Co. Inc. Immunomodulator
US6197749B1 (en) * 1997-10-29 2001-03-06 Ajinomoto Co., Inc. Method of suppressing immune responses by reducing intracellular content of glutathione in macrophages and monocytes
SE9800932D0 (sv) * 1998-03-20 1998-03-20 Astra Ab New compunds
EP1004302A3 (en) * 1998-10-29 2003-06-04 Ajinomoto Co., Inc. Immunomodulator
SE9900438D0 (sv) * 1999-02-10 1999-02-10 Astra Ab The pharmacological use of certian cystine derivatives
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
SE518784C2 (sv) * 2000-12-27 2002-11-19 Nactilus Ab "N-Acetyl-L-cystein med kompositioner för behandling av neoplasier"
WO2002072040A1 (fr) * 2001-03-13 2002-09-19 Ajinomoto Co., Inc. Produits cosmetiques ou preparations a usage externe pour la peau
DE60318938T2 (de) 2002-03-20 2009-01-22 Mannkind Corp., Valencia Inhalationsgerät
DK1786784T3 (da) 2004-08-20 2011-02-14 Mannkind Corp Katalyse af diketopiperazinsyntese
JP4990142B2 (ja) 2004-08-23 2012-08-01 マンカインド コーポレイション 薬物送達のためのジケトピペラジン塩、ジケトモルホリン塩、又はジケトジオキサン塩
HUE028691T2 (en) 2005-09-14 2016-12-28 Mannkind Corp A method for formulating a drug based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces towards active ingredients
AU2007216966C1 (en) 2006-02-22 2014-03-20 Mannkind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
US8438729B2 (en) * 2006-03-09 2013-05-14 Canon Kabushiki Kaisha Method of producing liquid discharge head
ES2655921T3 (es) 2008-06-13 2018-02-22 Mannkind Corporation Un inhalador de polvo seco y sistema para administración de fármacos
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
ES2904623T3 (es) 2008-06-20 2022-04-05 Mannkind Corp Aparato interactivo para establecer un perfil en tiempo real de esfuerzos de inhalación
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
EP2405963B1 (en) 2009-03-11 2013-11-06 MannKind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
WO2010144789A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Mannkind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
KR20130117755A (ko) 2010-06-21 2013-10-28 맨카인드 코포레이션 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법
CN105667994B (zh) 2011-04-01 2018-04-06 曼金德公司 用于药物药盒的泡罩包装
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
WO2013063160A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
CN102491926B (zh) * 2011-12-15 2013-09-25 青岛市药品检验所 一种硫普罗宁二硫化物的制备和纯化方法
CN108057154B (zh) 2012-07-12 2021-04-16 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
JP6523247B2 (ja) 2013-03-15 2019-05-29 マンカインド コーポレイション 微結晶性ジケトピペラジン粒子の製造方法および乾燥粉末組成物の製造方法
EP3021834A1 (en) 2013-07-18 2016-05-25 MannKind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
WO2021219376A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-04 Unilever Ip Holdings B.V. Personal care compositions with enhanced solubility actives
WO2022067248A1 (en) * 2020-09-28 2022-03-31 Georgia Tech Research Corporation Use of cystine and derivatives thereof as anti-thrombotic and thrombolytic agents

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB592631A (en) * 1945-04-04 1947-09-24 Du Pont Cysteine and cystine
GB954268A (en) 1962-02-26 1964-04-02 Mead Johnson & Co Decongestant compositions comprising n-acylated sulphydryl compounds
FR8205M (pl) * 1968-12-20 1970-09-14
US3647834A (en) 1969-08-11 1972-03-07 Mead Johnson & Co Zinc mercaptide n-acetylcysteine carboxylate salts
US3878305A (en) 1972-05-25 1975-04-15 Procter & Gamble Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids
US3952115A (en) * 1975-04-02 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters
US4141734A (en) * 1975-09-11 1979-02-27 Ciba-Geiby Ag Photographic developing process
US4093739A (en) * 1977-06-15 1978-06-06 Mead Johnson & Company Mercaptoacylamidobenzoyl glycine and mucolytic process
JPS6011888B2 (ja) * 1978-10-11 1985-03-28 参天製薬株式会社 リウマチ疾患治療薬
JPS56155298A (en) 1980-05-02 1981-12-01 Tanabe Seiyaku Co Shampoo composition
GB2097256B (en) * 1981-04-02 1985-05-30 Morelle Jean V Compositions containing n-butyryl alphaaminoacids
FR2503151A1 (fr) * 1981-04-02 1982-10-08 Morelle Jean Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux
JPS58164566A (ja) * 1982-03-09 1983-09-29 Kenji Okawa シスチン類の製造法
US4827016A (en) * 1985-09-16 1989-05-02 Morgan Lee R Method and compounds for reducing dermal inflammations
US4708965A (en) 1985-09-16 1987-11-24 Morgan Lee R Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives
US4724239A (en) * 1985-09-16 1988-02-09 Morgan Lee R Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine
JPH0660157B2 (ja) * 1985-11-20 1994-08-10 三井東圧化学株式会社 システインからシスチンを製造する方法
JPS62195356A (ja) * 1986-02-20 1987-08-28 Seiwa Kasei:Kk シスチン誘導体及びその塩
AT402931B (de) * 1986-11-07 1997-09-25 Pharmacia Gmbh Verfahren zur herstellung von neuen cystinverbindungen und derenverwendung
SE8704542D0 (sv) * 1987-11-19 1987-11-19 Draco Ab New derivatives of cysteine
IL98310A (en) * 1990-06-08 1996-08-04 Astra Ab Medicinal preparations containing a history of cystine
TW221376B (pl) * 1990-06-28 1994-03-01 Astra Ab
GB9111885D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Erba Carlo Spa Nerve growth factor for use in the prevention and treatment of viral infections

Also Published As

Publication number Publication date
HU9401473D0 (en) 1994-08-29
US5804582A (en) 1998-09-08
DZ1637A1 (fr) 2002-02-17
US5385904A (en) 1995-01-31
EP0621862A1 (en) 1994-11-02
JPH07501539A (ja) 1995-02-16
NO301325B1 (no) 1997-10-13
AP9200448A0 (en) 1993-01-31
US5824681A (en) 1998-10-20
DE69213256T2 (de) 1997-01-23
WO1993011104A1 (en) 1993-06-10
HRP921322A2 (en) 1996-10-31
EP0621862B1 (en) 1996-08-28
IS1645B (is) 1997-03-25
HUT70851A (en) 1995-11-28
SK281697B6 (sk) 2001-06-11
AP350A (en) 1994-08-09
SG73962A1 (en) 2000-07-18
ZA928739B (en) 1993-06-09
LV11949A (lv) 1998-01-20
TNSN92108A1 (fr) 1993-06-08
NO941968L (no) 1994-05-26
SE9103572D0 (sv) 1991-11-29
CN1073683A (zh) 1993-06-30
PL170787B1 (en) 1997-01-31
MX9206851A (es) 1993-05-01
JP3302018B2 (ja) 2002-07-15
IS3949A (is) 1993-05-30
YU99092A (sh) 1995-12-04
HK62297A (en) 1997-05-16
GR3021546T3 (en) 1997-02-28
RU2135468C1 (ru) 1999-08-27
DK0621862T3 (da) 1996-09-16
YU48594B (sh) 1998-12-23
NZ245077A (en) 1995-04-27
CZ282085B6 (cs) 1997-05-14
CA2123516A1 (en) 1993-06-10
AU3099692A (en) 1993-06-28
SI9200351A (en) 1993-06-30
MY110523A (en) 1998-07-31
ATE141913T1 (de) 1996-09-15
NO941968D0 (no) 1994-05-26
IL103778A (en) 1997-08-14
FI942504A (fi) 1994-05-27
FI942504A0 (fi) 1994-05-27
CN1039586C (zh) 1998-08-26
EE03025B1 (et) 1997-08-15
SK63294A3 (en) 1995-02-08
IL103778A0 (en) 1993-04-04
CZ129794A3 (en) 1995-01-18
US5693858A (en) 1997-12-02
KR100256185B1 (ko) 2000-05-15
US5650538A (en) 1997-07-22
AU657827B2 (en) 1995-03-23
MA22716A1 (fr) 1993-07-01
HRP921322B1 (en) 1998-12-31
ES2090713T3 (es) 1996-10-16
LV11949B (en) 1998-07-20
HU215390B (hu) 1998-12-28
DE69213256D1 (de) 1996-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL171336B1 (en) Method of obtaining an organic salt and n,n&#39;-diacetylocystine
JP2023509360A (ja) 発毛を促進する化合物の合成
BRPI0810192B1 (pt) aspartato do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(8-metoxiimino-2,6-diaza-espiro [3,4] oct-6-il)-4-oxo-1,4-diidro- [1,8] naftiridina-3-carboxílico, método para preparação do mesmo e composição farmacêutica antimicrobiana compreendendo o mesmo.
CZ303241B6 (cs) Krystalické formy pyrimidinového nukleosidového derivátu
US11524948B2 (en) Prodrugs of alpha-ketoglutarate, alpha-ketobutyrate, alpha-ketoisovalerate, and alpha-ketoisohexanoate, and uses thereof
US4338319A (en) Method for the treatment of chronic obstructive airway or cardiac diseases
EP0906275B1 (en) New forms of organic salts of n&#39;n-diacetylcystine
SK13902000A3 (sk) Trisulfidy, spôsob ich prípravy a farmaceuticky prijateľná kompozícia, ktorá ich obsahuje
JP4424644B2 (ja) ノイラミン酸化合物を含有する医薬
PL185709B1 (pl) Nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny i środek farmaceutyczny
WO2021257660A1 (en) Small molecule covalent activators of ucp1
AU2020274362A1 (en) Substituted fluorine-containing imidazole salt compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and use thereof
SU1604160A3 (ru) Способ получени соединений цефема или их солей
JPH0656829A (ja) ３− （シス− ２，６− ジメチルピペリジノ）− シドノンイミンの塩
WO1990015811A1 (en) Spicamycin x and its use
WO2015103901A1 (zh) 硬脂酰氨基酸盐及其制备方法和应用
IE49930B1 (en) Water-soluble hydrazones of 3-formylrifamycin sv