CN102491926B - 一种硫普罗宁二硫化物的制备和纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种硫普罗宁二硫化物的制备和纯化方法，是用过氧化氢来氧化硫普罗宁制备硫普罗宁二硫化物，并采用C18为填充材料的色谱柱，流动相为含乙腈体积浓度比例为5％-10％的0.1％甲酸水溶液来纯化。本发明的制备方法，用硫普罗宁为原料，易于购得，且采用过氧化氢作为氧化剂，易于去除；制备过程中只采用水溶液，纯化过程主要采用0.1％甲酸水溶液，仅含5％-10％的乙腈，有机溶剂用量少，既减少环境污染，也降低了成本，同时减少硫普罗宁二硫化物对照品中的有机溶剂残留；整个过程工艺步骤简单，易于操作，重现性好。

Description

一种硫普罗宁二硫化物的制备和纯化方法
技术领域
本发明属于药品制备纯化技术领域，具体涉及一种硫普罗宁二硫化物对照品的制备纯化的方法，以及该化合物的应用。
背景技术
硫普罗宁注射液具有保护肝脏组织及细胞的作用，临床用于改善各类急、慢性肝炎的肝功能，脂肪肝、酒精肝、药物性肝损伤及重金属的解毒，降低放化疗的不良反应，预防放化疗所致的外周白细胞减少及用于老年性早期白内障和玻璃体混浊等。根据我们实验室的研究工作，发现硫普罗宁分子中的巯基在空气中容易被氧化成硫普罗宁二硫化物，硫普罗宁二硫化物是硫普罗宁原料药和制剂中存在的主要杂质。目前没有关于硫普罗宁二硫化物结构及制备的文献报道，因此，制备高纯度的硫普罗宁二硫化物并确证其结构，对硫普罗宁原料药及制剂的质量控制具有重要意义。但目前对于硫普罗宁二硫化物的制备纯化一直是难以解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种硫普罗宁二硫化物的制备纯化方法，从而可以制备出高纯度的硫普罗宁二硫化物，从而弥补现有技术的不足。
硫普罗宁二硫化物的化学式如下：
本发明的硫普罗宁二硫化物，是用过氧化氢来氧化硫普罗宁制备的。
制备的具体操作如下：将硫普罗宁用水溶液溶解制成浓度为0.05-0.1g/ml的硫普罗宁水溶液，然后滴加入体积浓度10％-30％的过氧化氢水溶液，滴加的过氧化氢水溶液的体积与硫普罗宁水溶液的体积比为0.5-1，并不断搅拌反应24-72小时，最后将反应液减压蒸馏至近干得淡黄色粘稠的硫普罗宁二硫化物。
为了获得更好纯度的硫普罗宁二硫化物，对上述制备的产物进行纯化，纯化方法如下：首先用含乙腈体积浓度比例为5％-10％的0.1％甲酸水溶液将硫普罗宁二硫化物配制成供试品溶液，并用0.45μm微孔滤膜过滤；然后采用C18为填充材料的色谱柱，色谱柱长10-30cm、直径2-10cm；流动相为含乙腈体积浓度比例为5％-10％的0.1％甲酸水溶液，流速为140ml-180ml/min；；在线紫外检测，检测波长为210nm；收集保留时间为13.5-16.8min的流份；然后将上述流份减压蒸馏至近干，加水溶解后再减压蒸馏，重复3-5次后，真空冷冻干燥获得硫普罗宁二硫化物。
本发明的制备方法，用硫普罗宁为原料，易于购得，且采用过氧化氢作为氧化剂，易于去除；制备过程中只采用水溶液，纯化过程主要采用0.1％甲酸水溶液，仅含5％-10％的乙腈，有机溶剂用量少，即减少环境污染，也降低了成本，同时减少硫普罗宁二硫化物对照品中的有机溶剂残留；整个过程步骤简单，易于操作，重现性好。
附图说明
图1：本发明制备的硫普罗宁二硫化物的IR图。
图2：本发明的硫普罗宁二硫化物的UV图。
图3：本发明的硫普罗宁二硫化物的HR-MS图。
图4：本发明的硫普罗宁二硫化物的1H-NMR图。
图5：本发明的硫普罗宁二硫化物的13C-NMR图。
图6：本发明的硫普罗宁二硫化物的HPLC图-A。
图7：本发明的硫普罗宁二硫化物的HPLC图-B。
图8：本发明的硫普罗宁二硫化物的HPLC图-C。
具体实施方式
现结合实施例和附图对本发明做进一步详细说明，实施例仅限于说明本发明，而非对本发明的限定。
实施例1
1)氧化硫普罗宁得到硫普罗宁二硫化物：
硫普罗宁5g，用100ml水溶解，滴加体积浓度为10％的过氧化氢水溶液50ml，并不断搅拌反应24小时，反应液减压蒸馏至近干得淡黄色粘稠溶液，得到纯度约为79％的硫普罗宁二硫化物。
2)制备高效液相色谱纯化：
浅黄色粘稠溶液用含乙腈体积浓度比例为10％的0.1％甲酸水溶液50ml溶解制成供试品溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤；制备色谱柱的填充材料品牌为Chromatorex C18键合相填料，制备柱长10cm、直径7.5cm；以含乙腈体积浓度比例为10％的0.1％甲酸水溶液为流动相；进样体积为10ml，流速控制在160ml/min；检测波长为210nm；收集保留时间为13.5-15.6min的流份。
3)硫普罗宁二硫化物的获得
上述流份减压蒸馏至近干，加水50ml溶解后再减压蒸馏至近干，重复3次后，真空冷冻干燥获得纯度为99.2％的硫普罗宁二硫化物对照品3.15g，其外观为白色粉末。
为确证本发明所制备的硫普罗宁二硫化物的结构，分别测试了红外光谱(IR)、紫外光谱(UV)、高分辨质谱(HR-MS)、核磁共振氢谱和碳谱(1H-NMR和13C-NMR)，测定数据确证为硫普罗宁二硫化物(图1-图5)。
所制备的对照品在三种不同的展开剂系统下，点样量达到20μg时，色谱显示为单一斑点。经高效液相色谱分析，三种不同色谱柱和流动相测定结果均为一个主色谱峰(图6-图8)。
实施例2
1)氧化硫普罗宁得到硫普罗宁二硫化物：
硫普罗宁10g，用100ml水溶解，滴加体积浓度为20％的过氧化氢水溶液100ml，并不断搅拌反应48小时，反应液减压蒸馏至近干得淡黄色粘稠溶液，得到纯度约为72％的硫普罗宁二硫化物。
2)制备高效液相色谱纯化：
浅黄色粘稠溶液加含乙腈体积浓度比例为7％的0.1％甲酸水溶液100ml溶解制成供试品溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤；制备色谱柱的填充材料品牌为Microsorb C18键合相填料，制备柱长15cm、直径5cm；以含乙腈体积浓度比例为7％的0.1％甲酸水溶液为流动相；进样体积为10ml，流速控制在180ml/min；检测波长为210nm；收集保留时间为14.5-16.4min的流份。
3)硫普罗宁二硫化物对照品的获得
上述流份减压蒸馏至近干，加水50ml溶解后再减压蒸馏至近干，重复4次后，真空冷冻干燥获得纯度为99.3％的硫普罗宁二硫化物对照品6.23g，其外观为白色粉末。
实施例3
1)氧化硫普罗宁得到硫普罗宁二硫化物：
硫普罗宁10g，用100ml水溶解，滴加体积浓度为30％的过氧化氢水溶液100ml，并不断搅拌反应72小时，反应液减压蒸馏至近干得淡黄色粘稠溶液，得到纯度约为76％的硫普罗宁二硫化物粗产品。
2)制备高效液相色谱纯化：
浅黄色粘稠溶液用含乙腈体积浓度比例为5％的0.1％甲酸水溶液120ml溶解制成供试品溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤；制备色谱柱的填充材料品牌为Chromatorex C18键合相填料，制备柱长20cm、直径7.5cm；以含乙腈体积浓度比例为5％的0.1％甲酸水溶液为洗脱体系；进样体积为40ml，流速控制在140ml/min；检测波长为210nm；收集保留时间为15.1-16.8min的流份。
3)硫普罗宁二硫化物对照品的获得
上述流份减压蒸馏至近干，加水50ml溶解后再减压蒸馏至近干，重复5次后，真空冷冻干燥获得纯度为99.6％的硫普罗宁二硫化物对照品6.72g，其外观为白色粉末。
4)硫普罗宁二硫化物对照品应用于注射用硫普罗宁粉针制剂的杂质检查
精密称取上述硫普罗宁二硫化物对照品适量，加0.1mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.2)-乙腈(体积比例为95∶5)溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.01mg硫普罗宁二硫化物的溶液，作为对照品溶液。取注射用硫普罗宁粉针制剂适量，精密称定，加0.1mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.2)-乙腈(体积比例为95∶5)溶解并稀释制成每1ml中约含硫普罗宁1mg的溶液，作为供试品溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.2)-乙腈(体积比例为95∶5)为流动相，检测波长为210nm。精密量取供试品溶液及对照品溶液各20μl，分别注入高效液相色谱仪，按峰面积计算注射用硫普罗宁粉针中硫普罗宁二硫化物的含量，共测定注射用硫普罗宁粉针两批，测得的这两批样品中硫普罗宁二硫化物的含量分别为1.1％和0.98％(质量分数)。

Claims (4)

1.一种硫普罗宁二硫化物的制备和纯化方法，其特征在于，其步骤如下：
（1）水溶液配置：将硫普罗宁用水溶液溶解制成浓度为0.05-0.1g/ml的硫普罗宁水溶液；
（2）氧化：向硫普罗宁水溶液中滴加入体积浓度10%-30%的过氧化氢水溶液，滴加的过氧化氢水溶液的体积与硫普罗宁水溶液的体积比为0.5-1，并不断搅拌反应24-72小时；
（3）减压蒸馏：将反应液减压蒸馏至近干，得淡黄色粘稠的硫普罗宁二硫化物；
（4）纯化：首先用含乙腈体积浓度比例为5%-10%的0.1%甲酸水溶液将硫普罗宁二硫化物配制成供试品溶液，并用滤膜过滤；然后采用C18为填充材料的色谱柱，流动相为含乙腈体积浓度比例为5%-10%的0.1%甲酸水溶液；紫外线检测，检测波长为210nm；收集保留时间为13.5-16.8min的流份；然后将上述流份减压蒸馏至近干，加水溶解后再减压干燥，重复3-5次后，真空冷冻干燥获得硫普罗宁二硫化物。
2.如权利要求1所述的一种硫普罗宁二硫化物的制备方法，其特征在于所述纯化过程中，滤膜为0.45μm微孔滤膜。
3.如权利要求1所述的一种硫普罗宁二硫化物的制备方法，其特征在于所述的纯化过程中色谱柱长为10-30cm、直径为2-10cm。
4.如权利要求1所述的一种硫普罗宁二硫化物的制备方法，其特征在于所述纯化过程中的流动相的流速为140ml-180ml/min。
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