CN1039586C - 制备n,n′－二乙酰胱氨酸的有机盐的方法 - Google Patents

制备n,n′－二乙酰胱氨酸的有机盐的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1039586C
CN1039586C CN92113666A CN92113666A CN1039586C CN 1039586 C CN1039586 C CN 1039586C CN 92113666 A CN92113666 A CN 92113666A CN 92113666 A CN92113666 A CN 92113666A CN 1039586 C CN1039586 C CN 1039586C
Authority
CN
China
Prior art keywords
salt
diacetyl
gelucystine
compound
organic bases
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN92113666A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1073683A (zh
Inventor
C·-M·安德逊
H·贝格斯特兰
E·雅库波维克
B·-G·约瑟夫森
M·林瓦尔
B·萨恩斯特兰
E·滕尼堡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
Astra AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra AB filed Critical Astra AB
Publication of CN1073683A publication Critical patent/CN1073683A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1039586C publication Critical patent/CN1039586C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

具有免疫调节作用的N，N’-二乙酰胱氨酸的新结晶有机盐、其制备方法、含有该盐的药物组合物及其药理应用方法。

Description

制备N，N′-二乙酰胱氨酸的有机盐的方法
本发明涉及具有免疫调节活性的N，N′-二乙酰胱氨酸的有机盐、以及以这些盐为基础的药物组合物及其药理应用方法。本发明具体涉及制备含有无毒有机阳离子的盐的方法，这些盐是不吸湿且在化学上具有稳定性的结晶盐，可用于治疗表现出免疫系统缺陷症状的疾病。
N-乙酰-L-半胱氨酸是一种公知的化合物，常用作慢性阻塞性疾病和慢性支气管炎的治疗剂。虽然早在1964年就有人申请了有关该化合物的第一个专利(GB954268)，但尚未阐明其作用机理。最近发现，N-乙酰-L-半胱氨酸的相应二硫化物，即N，N′-二乙酰-L-胱氨酸，具有强效免疫刺激剂的作用(瑞典专利申请SE9002067-8)，其活性与现有的免疫刺激剂如二乙基二硫代氨基甲酸钠或2，2′-联硫基双乙醇差不多。
已有许多专利报道了制备N，N′-二乙酰胱氨酸的合成路线(美国专利4,827,016、4,724,239和4,708,965；欧洲专利300100；德国专利2326444)。但N，N′-二乙酰胱氨酸无定形且吸湿，因而难于分离和制成药物组合物，通常只能以水溶液形式施用。N，N′-二乙酰胱氨酸与无机或有机阳离子所成的盐，多数都具有与游离二酸相同的不利物理性质。专利文献中也出现了其他含硫氨基酸的盐的例子(美国专利3,647,834、日本专利56155298和法国专利8106592)。
现已出人意料地发现，有几种N，N′-二乙酰胱氨酸与有机碱所成的盐，具有不吸湿性与结晶性的有利组合，使这些盐能以固体形式分离出来并制成制剂，并能以固体形式吸入施用，如果临床上需要也可以以其他干制剂形式施用。
本发明提供具有式Ia或Ib的N，N′-二乙酰胱氨酸的有机盐：
Figure C9211366600041
其中R+有R2+分别为单质子化和二质子化的有机胺。该有机胺选自赖氨酸鎓、1，2-乙二铵、N，N′-二苄基-1，2-乙二铵、N-苄基-2-苯基乙铵、哌嗪鎓、1-金刚铵。
赖氨酸鎓可以是D型或L型。最优选的是L型。
本发明包括水合盐和溶剂化盐，例如被低级烷类溶剂化的盐。本发明包括N，N′-二乙酰胱氨酸盐的单个异构体，即D型、L型、内消旋型及外消旋型。最优选的是这些盐的L型。
我们发现，本发明的新型盐满足易于结晶、不吸湿及化学上稳定的要求，同时仍保留了N，N′-二乙酰胱氨酸的免疫调节活性，因而可在医学上使用。
因此，本发明所提供的化合物所具有的性质，有利于治疗可能由于无免疫反应、免疫反应失常或宿主防御无效而引起的疾病。这些疾病包括慢性支气管炎。据以前报道，免疫反应调节剂，如Biostim(Radermecker，M.等，Int.J.Immunopharm ac.10：913-917，1988；Scheffer，J.等，Arzneim.Forsch/Drug Res.41：815-820，1991)、Ribomunyl和BronchoVaxom(Paupe，J.Respiration 58：150-154，1991)，以及N-乙酰半胱氨酸(参见Bergstrand，H.等，J.FreeRadic.Biol.Med.2：119-127，1986)，能降低慢性支气管炎的恶化速度。
这类疾病还包括某些形式的恶性疾病。因此，世界上许多研究机构都致力于寻找刺激各类恶性疾病患者免疫反应的途径，文献中也有许多综述阐述这一课题(Stevenson，F.K.FASEB J.5：2250-2257，1991)。举一个例子：颅内肿瘤(神经胶质瘤)患者的免疫性大大降低，这可能是由于这些患者的T细胞内IL-2分泌和IL-2受体表达的缺陷(Roszman，T.等，Immunology Today 12：370-374，1991)。另外据记载，免疫刺激剂左咪唑在黑素瘤和结肠癌的免疫疗法中有显著的辅助作用(Van Wauwe，J.和Janssen，P.A.J.，Int.J.Immunopharmac.13：3-9，1991)。用IL-2’在体内进行免疫治疗，或者用IL-2在体外处理患者的经过淋巴细胞活素活化的杀伤细胞，在所选择的患者体内引起癌的消退(Rosenberg，S.A.，Immunology Today 9：58-，1988)。可望用化合物I产生有益效果的恶性疾病包括：间质起源的肿瘤，例如象纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤或脊索瘤一类的肉瘤；象血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜肉瘤或间皮肉瘤一类的肉瘤；象粒细胞性白血病、单核细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、网状细胞肉瘤或何杰金病一类的白血病和淋巴瘤；象平滑肌肉瘤或横纹肌肉瘤一类的肉瘤；上皮来源的肿瘤(癌)，如鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、汗腺癌、皮脂腺癌、腺癌、乳头癌、乳头腺癌、囊腺癌、髓样癌、未分化癌、支气管癌、黑素瘤、肾细胞癌、肝细胞瘤-肝细胞癌、胆管癌、移行细胞癌、绒膜癌、精原细胞瘤或胚胎性癌；中枢神经系统肿瘤，如神经胶质瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤、神经鞘瘤或室管膜瘤。
此外，这些化合物的性质还有利于治疗那些据以前报道可以用免疫刺激剂(如左咪唑)治疗来改善临床症状的慢性感染，如疱疹、口疮性口炎和微小变化综合症(minimal change syndrome)；以及可受益于用免疫刺激剂(如Biostim、Broncho-Vaxom和Ribomunyl)治疗的尿道或耳、鼻、喉的其他慢性炎性疾病，或HIV感染或艾滋病。
另外据猜测，在诸如特应性皮炎、鼻炎和哮喘等特应性疾病中，存在着免疫反应的损害、缺陷或失调(Katz，D.H.TransplantationReviews 41：77-108，1977)。从理论上推测，刺激免疫反应可能是使免疫失调和自身免疫病康复的最佳途径(Varela，F.J.和Coutinho，A.Immunology Today 12：159-166，1991)，所以，可以预计这些化合物的性质也有利于治疗哮喘、鼻炎、特应性皮炎和自身免疫疾病，如非肥胖性糖尿病、全身性红斑狼疮、硬皮病、斯耶格伦综合症、皮肤肌炎或多发性硬化、类风湿性关节炎，可能还有牛皮癣。
另外，这些化合物由于具有免疫刺激性质，预计在各种形式的疫苗制剂中能够具有优异的佐剂性质。
最后，可以预计这些化合物的性质有利于治疗动脉粥样硬化，而不论它是否影响这种病症中公认的发炎过程(Hansson.G.K.等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 88：10530，1991)。
治疗肿瘤生长的免疫刺激药的重要性，以我们的相关肿瘤生长测试体系来说明。下述的大鼠肿瘤实验模型，很清楚地反映了与业已成熟的免疫刺激药左咪唑相比，本发明化合物的肿瘤抑制效力。这些模型在临床上很清楚地反映了一种快速生长的肿瘤(乳腺癌)和一种缓慢进行性生长的肿瘤(神经胶质瘤)。在这两种体系中，上述药物对肿瘤生长都具有优异的抑制作用。
特别适于用本发明化合物治疗的疾病有：恶性肿瘤、例如黑素瘤、乳腺癌、胃肠癌、神经胶质瘤、膀胱癌、以及颈部和头部的鳞状上皮细胞癌；感染，例如慢性支气管炎、肝炎、感染后无反应、以及获得性免疫缺陷(如艾滋病)；创伤后无免疫反应；有关的自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、多发性硬化和牛皮癣。
治疗上述疾病的有效剂量在每天0.1-100mg的范围，优选1.0-60mg。
                    制备方法
式Ia和Ib有机盐的一般制备方法是，将上述的N，N′-二乙酰胱氨酸和有机碱分别溶解或分散在溶剂或溶剂混合物中，再将二者混合起来。可以使用的溶剂有水、醇类、二元醇类、酮类、酰胺类、亚砜类、或其他极性溶剂或溶剂混合物。所生成的盐或者直接从反应混合物中沉淀出来，或者通过加入极性较弱的溶剂，或通过蒸发或冰冻干燥而得到。该反应依反应物在介质中的溶解度而在高温或室温下进行。也可以先在水溶液或醇溶液中氧化适当的N-乙酰半胱氨酸盐，再如上所述通过沉淀制得盐。既可以用化学方法利用(例如)过氧化氢或卤素进行氧化，也可用电化学法进行氧化。
                    药物制剂
按照本发明，式Ia和Ib化合物可以用或不用可药用载体配成制剂，以供吸入给药及以其他途径给药，如口服或局部给药。
这些物质可以由加压定量吸入器吸入，也可以由干粉吸入器如Turbuhaler吸入，也可以由使用明胶胶囊、塑料胶囊或其他胶囊的干粉吸入器吸入。可以在粉状物质中加入化学上惰性的无毒物质，例如乳糖、海藻糖、甘露糖醇或葡萄糖。
该物质也可以以胶囊剂或片剂的形式口服给药，其中的胶囊、药片或活性物质本身，可以包衣也可以不包衣。这种包衣可以由(例如)异丙醇或其他合适溶剂中的羟丙基纤维素和高分散硅胶组成。可以在粉状物质中加入化学上惰性的无毒物质，以达到理想的物理或药学性质。
这些新化合物也可以肠胃外给药。
                    药理实验
化合物N，N′-二乙酰-L-胱氨酸二-L-赖氨酸鎓盐(Ia；R＝赖氨酸)调节免疫反应的能力，以其在小鼠迟发型超敏反应(DTH)的动物试验中的效力来说明。
使用体重为18-20克的雄性和雌性Balb/c小鼠(得自丹麦的Bomholtsgaard)。4-乙氧基亚甲基-2-苯基噁唑啉-5-酮(OXA)购自BDH(英格兰)，在本试验中作为抗原。
在第0天给小鼠腹部备皮，用含有3％OXA的150μl无水乙醇-丙酮(3∶1)溶液涂在腹部上表皮上，使小鼠致敏。致敏后立即开始口服二硫化物盐或媒液(0.9％NaCl)处理，并保持每天处理一次，直到第6天。致敏7天后(第6天)，所有小鼠的两只耳朵都在两侧局部涂以20μl 1％OXA的花生油溶液进行激发。激发前、激发24小时或48小时后，用Oditest弹簧卡尺测量耳厚。激发和测量在轻微戊巴比妥麻醉下进行。
DTH反应的强度以下式表示：Tt24/48-Tt0(μm)，其中t0、t24和t48分别代表各次试验(T)中激发前、激发24小时或48小时后的耳厚。结果以平均值±平均标准误差来表示。用“学生”双尾t检验法计算出各组平均值之间的显著性水平。表1和表2分别显示了由一个代表性实验得到的24小时和48小时测量的结果。耳厚的增加比之对照组有显著性差异，反映了化合物的免疫刺激效力。例如，处理组动物24小时后的反应约为对照组动物的两倍(15μm比8μm，表1)。
                    表1
    用所示剂量的N，N′-二乙酰-L-胱氨酸二
    -L-赖氨酸鎓盐或媒液(NaCl)处理过的
         动物激发24小时后的耳厚
剂量            N     差值  平均标准误差  症状
(微摩尔/千克)         Tt24-Tt0
    NaCl        10    8.25     0.56
    0.03        10    15.00    0.42       ***
    3.0         10    15.80    0.77       ***
    ***P＜0.001.
                            表2
            用所示剂量的N，N′-二乙酰-L-胱氨酸二
            -L-赖氨酸鎓盐或媒液(NaCl)处理过
                的动物激发48小时后的耳厚
剂量            N      差值   平均标准误差    症状
(微摩尔/千克)          Tt48-Tt0
NaCl            10     8.83      0.31
0.03            10     12.55     0.41         ***
3.0             10     13.20     0.28         ***
***P＜0.001.
同一试验化合物(Ia，R＝赖氨酸)延长或增加患有肿瘤的大鼠存活时间的能力，用两个不同的大鼠肿瘤接种实验来说明。
将Wistar Furth品系大鼠分为两组，每组10只，给每只大鼠皮下接种104个乳腺癌细胞，每周测量肿瘤大小两次。一组大鼠饮用普通水，另一组大鼠饮用试验化合物的水溶液达到每千克动物体重每天0.03微摩尔的剂量。38天后，饮水组中只有一只动物仍然存活，而饮化合物组有七只动物存活。
在另一个实验中，将Lewis品系大鼠分为三组，每组10只，给每只大鼠皮下接种106个神经胶质瘤细胞，每周测量肿瘤大小两次。一组大鼠饮用普通水，第二组大鼠饮用试验化合物的水溶液达到每千克动物体重每天0.03微摩尔的剂量，而第三组大鼠饮用含左咪唑(一种公知的抗癌药)的水，其剂量也是每千克动物体重每天0.03微摩尔。119天后，饮水组中已没有大鼠存活。在饮用试验化合物那一组中，有六只大鼠仍然存活，而饮用左咪唑那一组中，119天后有三只大鼠存活。
在两个肿瘤实验中，肿瘤阳性动物的出现频率都比较低。在两个实验中，饮用化合物水溶液的实验组中已形成的肿瘤的生长都受到抑制。
在另一个实验中，将SCID小鼠(患有严重联合免疫缺陷病的小鼠)分为两组，每组8只，分别用2×103个乳腺癌细胞接种，每周测量其生长两次。一组小鼠饮用普通水，第二组小鼠饮用试验化合物的水溶液达到每千克动物体重每天0.03微摩尔的剂量。这两组的生长速度和发病率都没有显著性差异。这表明，该化合物对肿瘤细胞并没有直接的影响，而是通过免疫系统而起作用的。
在一个狼疮(实验性鼠全身性红斑狼疮(SLE))动物模型中，MRL lpr/lpr小鼠自发产生淋巴增生、皮炎、关节炎和肾小球性肾炎。在这个鼠狼疮模型中，研究了N，N′-二乙酰-L-胱氨酸二-L-赖氨酸鎓盐对由肾小球性肾炎引起的蛋白尿和血尿以及动物存活率的影响。N，N′-二乙酰-L-胱氨酸二-L-赖氨酸鎓盐在饮用水中给予，并通过计算使平均剂量为0.03微摩尔/千克/天。对照小鼠则给予自来水。两组小鼠均随意摄取饮用水。在动物达到8周龄时开始进行处理，并持续到死亡或46周龄，届时结束实验。
蛋白尿和血尿的评定用Boehringer Mannheim公司的Eour-Test试剂条进行。
给予N，N′-二乙酰-L-胱氨酸二-L-赖氨酸鎓盐后，存活率比对照小鼠显著提高。未处理组(21只)的死亡率在25周龄左右时达到50％。而经过N，N′-二乙酰-L-胱氨酸二-L-赖氨酸鎓盐处理的MRL-lpr/lpr小鼠(12只)，直到44周龄时死亡率仍未达到50％。
这种形式的处理还使蛋白尿和血尿的评分都比未处理组显著改善，这种评分是以试剂条的任意单位来量度的。
这些结果表明了本发明化合物的免疫调节效力，尤其是对全身性红斑狼疮的免疫调节效力。
                    实施例
                    药物制剂
下列实施例代表准备以不同方式局部施用和全身性施用的药物制剂。
                    实施例1
            供吸入的加压气雾剂
该气雾剂体系设计成每个计量剂量含0.1-1.0mg。
粉碎的化合物Ia或Ib              1.0％(W/W)
脱水山梨糖醇三油酸酯            0.7％(W/W)
三氯一氟甲烷                    24.4％(W/W)
二氯四氟乙烷                    24.4％(W/W)
二氯二氟甲烷                    49.5％(W/W)
                实施例2
        供吸入纯物质的粉末气雾剂制备供由Turbuhaler吸入的纯物质。每个单次剂量含0.1-1.0mg。经过加工的化合物Ia或Ib 0.1-1.0mg
                实施例3
    供吸入的粉末气雾剂每个单次剂量含0.1-1.0mg/胶囊。粉碎的化合物I     0.1-1.0mg乳糖                   50mg
                实施例4
            供喷雾的溶液该溶液每毫升含1.0-10.0mg，每个单次剂量可施用1-3ml。化合物I               1.0-10.0mg注射和水               加至1.0ml
                实施例5
                  片剂每片含：化合物I               0.1-100mg玉米淀粉                   50mg乳糖                      150mg聚乙烯吡咯烷酮         7mg微晶纤维素            20mg硬脂酸镁               2mg
                 实施例6
                 口服液一个10ml的单次剂量含  10-100mg。化合物I                 1-10mg70％山梨糖醇             150mg甘油                     100mg苯甲酸钠                   1mg调味剂                    适量纯化水               加至1.0ml
                实施例7
                缓释片剂1片中含有：化合物I               1-100mg特种石蜡                145mg乳糖粉末                 50mg胶体二氧化硅              5mg10厘泊的乙基纤维素       13mg99.5％(体积)乙醇         85mg硬脂酸镁                2.5mg
                实施例8
                缓释粒剂1克粒含有：化合物I                       1-100mg乙基纤维素分散体              10mg乙酰柠檬酸三丁酯              0.5mgEudragit L 100-55             55mg柠檬酸三乙酯                  5mg滑                            30mg新蒸水                        350mg中性颗粒                      加至1000mg
                实施例9
                注射液1ml的一个单次剂量含有 1.0-10.0mg。化合物Ia或Ib          1.0-10.0mg氯化钠                8.9-7.7mg注射用水              加至1.0ml
                实施例10
            供局部涂用的霜剂1克霜剂含有：化合物I                       0.1-1mg软白石蜡                      75mg液体石蜡                      10mg
十六醇十八醇混合物          75mg
聚乙二醇1000单鲸蜡基醚      20mg
尼泊金甲酯                  0.8mg
尼泊金丙酯                  0.2mg
纯化水                      加至1.0g
                        实施例11
                    供局部涂用的软膏
1克软膏含有：
化合物I                     0.1-1mg
液体石蜡                    150mg
软白石蜡                    加至1.0g
                        实施例12
                        滴眼液
一个2滴的剂量含有0.01-0.1mg化合物1。
化合物I                     0.1-1mg
洁尔灭                      0.1mg
氯化钠                      9.0mg
无菌水                      加至1.0ml
化学
                        实施例13
N，N′-二乙酰-L-胱氨酸二-L-赖氨酸鎓盐(Ia；R＝H2N(COOH)CH(CH2)4NH3)：
将N-乙酰-L-半胱氨酸(22摩尔，3.59千克)溶于2.6升去离子水中。在搅拌下加入45％氢氧化钠水溶液(22摩尔，1.92千克)，温度保持低于20℃。将温度调节到5℃，然后在90分钟时间内小心滴加过氧化氢(11.0摩尔，0.95升)。在滴加过程中温度保持不超过10℃。在所得溶液中加入9升经过活化的强酸型阳离子交换剂。搅拌10分钟后pH为2.0，滤掉离子交换剂。利用由纯物质制得的标准物，用HPLC法测得滤液中含有9.65摩尔N，N′-二乙酰-L-胱氨酸。在这个粗制溶液中加入L-赖氨酸(19.3摩尔，3.17千克)。将形成的粘稠溶液缓慢地加到50升含有0.23千克结晶N，N′-二乙酰-L-胱氨酸二-L-赖氨酸鎓盐的回流乙醇中。加完后，使该浆液冷却，滤出晶体。用乙醇(8升)洗涤并干燥(真空，40℃)12小时，得到5.36千克(90％)标题物质，为白色结晶固体。
物理数据：Mp：210℃(分解)；[α]D 25＝-70(c＝0.54，H2O)；1H-NMR
(D2O)δ：1.36-1.60[4H，m，LysγCH2]，1.73[4H，p，LysδCH2]，1.84-1.96
[4H，m，LysβCH2]，2.05[6H，s，CH3]，2.95[2H，dd，CH2S]，3.02[4H，t，Lys
εCH2]，3.25[2H，dd，CH2S]，3.76[2H，t，LysαCH]，4.50[2H，dd，CHN]
13C-NMR(D2Oδ：24.27；24.80；29.24；32.72；41.89；42.78；52.96；57.30；
176.53；177.41；179.74；元素分析计算值：C22H44O10N6S2，C：42.8 H：7.2
N：13.6实测值C：42.6 H：7.4 N：13.7；MS m/z＝325(MH+)，m/z＝471
(MLysH+)，m/z＝617(MLys2H+)。
                    实施例14
N，N′-二乙酰-L-胱氨酸-1，2-乙二铵盐(Ib；R＝H3NCH2CH2NH3)：
在N，N′-二乙酰-L-胱氨酸(30.9毫摩尔，10克)的20ml水溶液中，加入1，2-乙二胺(61.8毫摩尔，3.73克)和乙醇(30ml)。将该溶液浓缩成粘稠糊状物，并重新溶解于80ml乙醇中。在10℃下搅拌2小时后出现结晶。过滤并干燥后得到6.2克(45％)标题化合物。
物理数据：Mp 185.2-1924℃.1H-NMR(D2O)δ；2.06[6H，s，CH3]，
2.96[2H，dd，CH2S]，3.26[2H，dd，CH2S]，3.28[4H，s，H3N+CH2CH2N+H3]，
4.50[2H，dd，CHN].
13C-NMR(D2O)δ：24.78；39.99；42.74；56.98；176.55；179.82；元素分析
计算值C：37.5，H：6.3，N：14.6，S：16.7.实测值C：37.3，H：6.8，N：15.3，S：
15.2；MS m/z＝385[M(H2NCH2CH2NH2)H+]
                    实施例15
N，N′-二乙酰-L-胱氨酸N，N′-二苄基-1，2-乙二铵盐(Ib；R＝PhCH2NH2CH2CH2NH2CH2Ph)：
在N，N′-二乙酰-L-胱氨酸(67毫摩尔，21.8克)的63％水溶液中，加入N，N′-二苄基-1，2-乙二胺(67毫摩尔，16.0克)。经过放热反应，得到一种略呈油性的产物，可以用水使其重结晶而得到12.0克(32％)标题物质，为白色针状结晶。
物理数据：Mp163.8-165.3℃.1H-NMR(D2O)δ：2.04[6H，s，CH3]，2.93
[2H，dd，CH2S]，3.22[2H，dd，CH2S]，3.44[4H，s，CH2NBn]，4.27
[4H，s，PhCH2N]，4.47[2H，dd，CHN]，7.44-7.54[10H，m，Ph].13C-NMR(D2O)
δ：24.82，42.82，45.71，54.47，56.99，132.22，132.58，132.67，133.52，
176.56，179.80.元素分析(单水合物)计算值C：53.6，H：6.6，N：9.6，S：
11.0实测值C：54.5，H：6.6，N：9.6，S：11.2
                    实施例16
N，N′-二乙酰-L-胱氨酸二(1-金刚铵)盐(Ia；R＝[C(1)CH(3，5，7)CH2(2，4，6，8，9，10)NH3]
在N，N-二乙酰-L-胱氨酸(5.35毫摩尔，1.73克)的5ml水溶液中，加入1-金刚胺(10.7毫摩尔，1.61克)。向该溶液中滴加60ml丙酮。滤出所得的结晶盐并真空干燥，得到2.3克(67％)标题化合物。物理数据：Mp162℃，1H-NMR(D2O)δ：1.71[12H，宽dd，CH2(4，6，10)]，1.87[12H，d，CH2(2，8，9)]，2.05[6H，s，CH3]，2.17[6H，宽s，CH(3，5，7)]，2.96[2H，dd，CH2S]，3.26[2H，dd，CH2S]，4.50[2H，dd，CHN]
                    实施例17
N，N′-二乙酰-L-胱氨酸二(N-苄基-2-苯基乙铵)盐(Ia；R＝PhCH2CH2NH2CH2Ph)：
在N，N′-二乙酰-L-胱氨酸(28.7毫摩尔，9.3克)的20ml水溶液中，加入N-苄基-2-苯基乙胺(57.4毫摩尔，12.1克)。将该溶液浓缩成粘稠糊状物，从中缓慢结晶出盐，分离并干燥结晶的标题化合物。
物理数据：Mp 87℃.1H-NMR(D2O)δ：2.05[6H，s，CH3]，2.95
[2H，dd，CH2S]，3.04[4H，t，PhCH2C]，3.24[2H，dd，CH2S]，3.33[4H，t，CH2NBn]，
4.25[4H，s，PhCH2N]，4.49[2H，dd，CHN]，7.30-7.52[20H，m，Ph]
                    实施例18
N，N′-二乙酰-L-胱氨酸哌嗪鎓盐(Ib；R＝NH2(1，4)CH2(2，3，5，6)]
在N，N′-二乙酰-L-胱氨酸(4.60毫摩尔，1.49克)的5ml水溶液中，加入哌嗪(4.60毫摩尔，0.90克)。向该溶液中加入足够的异丙醇形成油状物，该油状物缓慢固化。分离出盐并干燥。  物理数据：Mp＞170℃(分解)1H-NMR(D2O)δ：2.05[6H，s，CH3]，2.96[2H，dd，CH2S]，3.26[2H，dd，CH2S]，3.42[8H，s，CH2(2，3，5，6)]，4.49[2H，dd，CHN]
                    实施例19
N，N′-二乙酰-L-胱氨酸二-L-赖氨酸鎓盐(Ia；R＝H2N(COOH)CH(CH2)4NH3)
将N-乙酰-L-半胱氨酸(37毫摩尔，6.0克)和L-赖氨酸(37毫摩尔，5.4克)溶于10ml去离子水中。搅拌下滴加过氧化氢(18毫摩尔，1.5ml)，并保持温度低于25℃。将该溶液再搅拌4小时。将该粘稠溶液缓慢加到150ml含有0.50克结晶N，N′-二乙酰-L-胱氨酸二-L-赖氨酸鎓盐的回流乙醇中。加完后使溶液冷却，滤出结晶。用乙醇(20ml)洗涤并干燥(真空，45℃)24小时，得到10.0克(84％)标题物质，为白色结晶固体。
物理数据：Mp：208℃；[α]25 D＝-73°(c＝0.54，H2O)

Claims (3)

1.一种制备由有机碱与N，N′-二乙酰胱氨酸的单个异构体形成的盐的方法，所述盐具有下列通式
Figure C9211366600021
其中R+和R2+为以下有机碱的阳离子：赖氨酸、1，2-乙二胺、N，N′-二苄基-1，2-乙二胺、金刚胺、N-苄基-2-苯基乙胺或哌嗪，
所述单个异构体为D型、L型、内消旋型和外消旋型，该方法包括：用有机碱或含有有机碱阳离子的盐处理N，N′-二乙酰胱氨酸，其中各反应物溶解或分散在溶剂或溶剂混合物中；分离该盐，其中该盐可以是水合形式或溶剂化形式。
2.根据权利要求1的方法，该方法包括，氧化N-乙酰半胱氨酸和有机碱的盐，并分离出N，N′-二乙酰胱氨酸的盐，其中该盐可以是水合形式或溶剂化形式。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述盐为N，N′-二乙酰-L-胱氨酸的盐。
CN92113666A 1991-11-29 1992-11-28 制备n,n′－二乙酰胱氨酸的有机盐的方法 Expired - Fee Related CN1039586C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9103572A SE9103572D0 (sv) 1991-11-29 1991-11-29 Organic salts of n,n'-diacetyl cystine
SE9103572 1991-11-29

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 98103873 Division CN1205875A (zh) 1991-11-29 1998-02-10 N,n′－二乙酰胱氨酸的有机盐的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1073683A CN1073683A (zh) 1993-06-30
CN1039586C true CN1039586C (zh) 1998-08-26

Family

ID=20384494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN92113666A Expired - Fee Related CN1039586C (zh) 1991-11-29 1992-11-28 制备n,n′－二乙酰胱氨酸的有机盐的方法

Country Status (38)

Country Link
US (5) US5385904A (zh)
EP (1) EP0621862B1 (zh)
JP (1) JP3302018B2 (zh)
KR (1) KR100256185B1 (zh)
CN (1) CN1039586C (zh)
AP (1) AP350A (zh)
AT (1) ATE141913T1 (zh)
AU (1) AU657827B2 (zh)
CA (1) CA2123516A1 (zh)
CZ (1) CZ282085B6 (zh)
DE (1) DE69213256T2 (zh)
DK (1) DK0621862T3 (zh)
DZ (1) DZ1637A1 (zh)
EE (1) EE03025B1 (zh)
ES (1) ES2090713T3 (zh)
FI (1) FI942504A0 (zh)
GR (1) GR3021546T3 (zh)
HK (1) HK62297A (zh)
HR (1) HRP921322B1 (zh)
HU (1) HU215390B (zh)
IL (1) IL103778A (zh)
IS (1) IS1645B (zh)
LV (1) LV11949B (zh)
MA (1) MA22716A1 (zh)
MX (1) MX9206851A (zh)
MY (1) MY110523A (zh)
NO (1) NO301325B1 (zh)
NZ (1) NZ245077A (zh)
PL (2) PL171336B1 (zh)
RU (1) RU2135468C1 (zh)
SE (1) SE9103572D0 (zh)
SG (1) SG73962A1 (zh)
SI (1) SI9200351A (zh)
SK (1) SK281697B6 (zh)
TN (1) TNSN92108A1 (zh)
WO (1) WO1993011104A1 (zh)
YU (1) YU48594B (zh)
ZA (1) ZA928739B (zh)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865463A (en) * 1973-11-12 1975-02-11 Busch & Co Inc Ag Electrical adapter plug
ES2092539T3 (es) * 1991-01-10 1996-12-01 Transcend Therapeutics Inc Uso de derivados de la tiazolidina-4-carboxilato para el tratamiento de enfermedades pulmonares.
US5747459A (en) * 1991-02-04 1998-05-05 Nestec, Ltd. Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue
US5430045A (en) * 1992-04-23 1995-07-04 Free Radical Sciences, Inc. Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia
US5447712A (en) * 1993-12-09 1995-09-05 Free Radical Sciences Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis
SE9500897D0 (sv) * 1995-03-14 1995-03-14 Astra Ab The pharmacological use of certain cystine derivatives
SE9602262D0 (sv) * 1996-06-06 1996-06-06 Astra Ab New use of derivatives of cystine
AR007398A1 (es) * 1996-06-18 1999-10-27 Astrazeneca Ab Proceso para preparar sales inorganicas de n-n'-diacetilcistina
SE9602416D0 (sv) * 1996-06-18 1996-06-18 Astra Ab New forms of an organic salt of N'N-diacetylcystine
US6017959A (en) * 1996-06-18 2000-01-25 Astra Aktiebolag Forms of organic salts of N,N'-diacetylcystine
CN1059907C (zh) * 1997-05-23 2000-12-27 中国石油化工集团公司巴陵石化岳阳石油化工总厂 一种含共轭二烯轻聚合物的选择氢化方法
US20030203006A1 (en) * 1997-10-29 2003-10-30 Ajinomoto Co. Inc. Immunomodulator
US6197749B1 (en) * 1997-10-29 2001-03-06 Ajinomoto Co., Inc. Method of suppressing immune responses by reducing intracellular content of glutathione in macrophages and monocytes
SE9800932D0 (sv) * 1998-03-20 1998-03-20 Astra Ab New compunds
EP1004302A3 (en) * 1998-10-29 2003-06-04 Ajinomoto Co., Inc. Immunomodulator
SE9900438D0 (sv) * 1999-02-10 1999-02-10 Astra Ab The pharmacological use of certian cystine derivatives
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
SE518784C2 (sv) * 2000-12-27 2002-11-19 Nactilus Ab "N-Acetyl-L-cystein med kompositioner för behandling av neoplasier"
WO2002072040A1 (fr) * 2001-03-13 2002-09-19 Ajinomoto Co., Inc. Produits cosmetiques ou preparations a usage externe pour la peau
DE60318938T2 (de) 2002-03-20 2009-01-22 Mannkind Corp., Valencia Inhalationsgerät
DK1786784T3 (da) 2004-08-20 2011-02-14 Mannkind Corp Katalyse af diketopiperazinsyntese
JP4990142B2 (ja) 2004-08-23 2012-08-01 マンカインド コーポレイション 薬物送達のためのジケトピペラジン塩、ジケトモルホリン塩、又はジケトジオキサン塩
HUE028691T2 (en) 2005-09-14 2016-12-28 Mannkind Corp A method for formulating a drug based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces towards active ingredients
AU2007216966C1 (en) 2006-02-22 2014-03-20 Mannkind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
US8438729B2 (en) * 2006-03-09 2013-05-14 Canon Kabushiki Kaisha Method of producing liquid discharge head
ES2655921T3 (es) 2008-06-13 2018-02-22 Mannkind Corporation Un inhalador de polvo seco y sistema para administración de fármacos
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
ES2904623T3 (es) 2008-06-20 2022-04-05 Mannkind Corp Aparato interactivo para establecer un perfil en tiempo real de esfuerzos de inhalación
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
EP2405963B1 (en) 2009-03-11 2013-11-06 MannKind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
WO2010144789A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Mannkind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
KR20130117755A (ko) 2010-06-21 2013-10-28 맨카인드 코포레이션 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법
CN105667994B (zh) 2011-04-01 2018-04-06 曼金德公司 用于药物药盒的泡罩包装
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
WO2013063160A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
CN102491926B (zh) * 2011-12-15 2013-09-25 青岛市药品检验所 一种硫普罗宁二硫化物的制备和纯化方法
CN108057154B (zh) 2012-07-12 2021-04-16 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
JP6523247B2 (ja) 2013-03-15 2019-05-29 マンカインド コーポレイション 微結晶性ジケトピペラジン粒子の製造方法および乾燥粉末組成物の製造方法
EP3021834A1 (en) 2013-07-18 2016-05-25 MannKind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
WO2021219376A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-04 Unilever Ip Holdings B.V. Personal care compositions with enhanced solubility actives
WO2022067248A1 (en) * 2020-09-28 2022-03-31 Georgia Tech Research Corporation Use of cystine and derivatives thereof as anti-thrombotic and thrombolytic agents

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4827016A (en) * 1985-09-16 1989-05-02 Morgan Lee R Method and compounds for reducing dermal inflammations
US4859653A (en) * 1981-04-02 1989-08-22 Morelle Jean V Use of compositions of matter containing N-acylates of alpha aminoacids for the treatment of skin

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB592631A (en) * 1945-04-04 1947-09-24 Du Pont Cysteine and cystine
GB954268A (en) 1962-02-26 1964-04-02 Mead Johnson & Co Decongestant compositions comprising n-acylated sulphydryl compounds
FR8205M (zh) * 1968-12-20 1970-09-14
US3647834A (en) 1969-08-11 1972-03-07 Mead Johnson & Co Zinc mercaptide n-acetylcysteine carboxylate salts
US3878305A (en) 1972-05-25 1975-04-15 Procter & Gamble Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids
US3952115A (en) * 1975-04-02 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters
US4141734A (en) * 1975-09-11 1979-02-27 Ciba-Geiby Ag Photographic developing process
US4093739A (en) * 1977-06-15 1978-06-06 Mead Johnson & Company Mercaptoacylamidobenzoyl glycine and mucolytic process
JPS6011888B2 (ja) * 1978-10-11 1985-03-28 参天製薬株式会社 リウマチ疾患治療薬
JPS56155298A (en) 1980-05-02 1981-12-01 Tanabe Seiyaku Co Shampoo composition
FR2503151A1 (fr) * 1981-04-02 1982-10-08 Morelle Jean Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux
JPS58164566A (ja) * 1982-03-09 1983-09-29 Kenji Okawa シスチン類の製造法
US4708965A (en) 1985-09-16 1987-11-24 Morgan Lee R Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives
US4724239A (en) * 1985-09-16 1988-02-09 Morgan Lee R Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine
JPH0660157B2 (ja) * 1985-11-20 1994-08-10 三井東圧化学株式会社 システインからシスチンを製造する方法
JPS62195356A (ja) * 1986-02-20 1987-08-28 Seiwa Kasei:Kk シスチン誘導体及びその塩
AT402931B (de) * 1986-11-07 1997-09-25 Pharmacia Gmbh Verfahren zur herstellung von neuen cystinverbindungen und derenverwendung
SE8704542D0 (sv) * 1987-11-19 1987-11-19 Draco Ab New derivatives of cysteine
IL98310A (en) * 1990-06-08 1996-08-04 Astra Ab Medicinal preparations containing a history of cystine
TW221376B (zh) * 1990-06-28 1994-03-01 Astra Ab
GB9111885D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Erba Carlo Spa Nerve growth factor for use in the prevention and treatment of viral infections

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4859653A (en) * 1981-04-02 1989-08-22 Morelle Jean V Use of compositions of matter containing N-acylates of alpha aminoacids for the treatment of skin
US4827016A (en) * 1985-09-16 1989-05-02 Morgan Lee R Method and compounds for reducing dermal inflammations

Also Published As

Publication number Publication date
HU9401473D0 (en) 1994-08-29
US5804582A (en) 1998-09-08
DZ1637A1 (fr) 2002-02-17
US5385904A (en) 1995-01-31
EP0621862A1 (en) 1994-11-02
JPH07501539A (ja) 1995-02-16
NO301325B1 (no) 1997-10-13
AP9200448A0 (en) 1993-01-31
US5824681A (en) 1998-10-20
DE69213256T2 (de) 1997-01-23
WO1993011104A1 (en) 1993-06-10
HRP921322A2 (en) 1996-10-31
EP0621862B1 (en) 1996-08-28
IS1645B (is) 1997-03-25
HUT70851A (en) 1995-11-28
SK281697B6 (sk) 2001-06-11
AP350A (en) 1994-08-09
SG73962A1 (en) 2000-07-18
ZA928739B (en) 1993-06-09
LV11949A (lv) 1998-01-20
TNSN92108A1 (fr) 1993-06-08
NO941968L (no) 1994-05-26
SE9103572D0 (sv) 1991-11-29
CN1073683A (zh) 1993-06-30
PL170787B1 (en) 1997-01-31
MX9206851A (es) 1993-05-01
PL171336B1 (en) 1997-04-30
JP3302018B2 (ja) 2002-07-15
IS3949A (is) 1993-05-30
YU99092A (sh) 1995-12-04
HK62297A (en) 1997-05-16
GR3021546T3 (en) 1997-02-28
RU2135468C1 (ru) 1999-08-27
DK0621862T3 (da) 1996-09-16
YU48594B (sh) 1998-12-23
NZ245077A (en) 1995-04-27
CZ282085B6 (cs) 1997-05-14
CA2123516A1 (en) 1993-06-10
AU3099692A (en) 1993-06-28
SI9200351A (en) 1993-06-30
MY110523A (en) 1998-07-31
ATE141913T1 (de) 1996-09-15
NO941968D0 (no) 1994-05-26
IL103778A (en) 1997-08-14
FI942504A (fi) 1994-05-27
FI942504A0 (fi) 1994-05-27
EE03025B1 (et) 1997-08-15
SK63294A3 (en) 1995-02-08
IL103778A0 (en) 1993-04-04
CZ129794A3 (en) 1995-01-18
US5693858A (en) 1997-12-02
KR100256185B1 (ko) 2000-05-15
US5650538A (en) 1997-07-22
AU657827B2 (en) 1995-03-23
MA22716A1 (fr) 1993-07-01
HRP921322B1 (en) 1998-12-31
ES2090713T3 (es) 1996-10-16
LV11949B (en) 1998-07-20
HU215390B (hu) 1998-12-28
DE69213256D1 (de) 1996-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1039586C (zh) 制备n,n′－二乙酰胱氨酸的有机盐的方法
CN1149190C (zh) 一氧化氮合成酶抑制剂
CN1070849C (zh) 酶抑制剂
CN100338062C (zh) 作为c－Jun N－末端激酶抑制剂的氮杂吲哚类化合物
CN1089948A (zh) 三唑基硫甲基硫代头孢菌素氢氯化物，它的结晶水合物及其制备
CN1142227A (zh) 新的噻唑烷-4-酮衍生物
JP2023509360A (ja) 発毛を促進する化合物の合成
WO2019104851A4 (zh) 一种β-羟基丁酰-氨基酸化合物及制备方法和应用
JP5475877B2 (ja) ピペラジンジチオクト酸塩及びこれを含む薬剤学的組成物
CN1041723C (zh) N,n'－二乙酰胱氨酸的有机盐
JPS6133816B2 (zh)
CN1205875A (zh) N,n′－二乙酰胱氨酸的有机盐的应用
CN1033802A (zh) 新的胱氨酸衍生物及其制备方法
CN1764450A (zh) 结晶型n－甲酰基羟胺化合物
CN1046853C (zh) 制备药用组合物的方法
CN1483716A (zh) 二苯乙烯衍生物有机胺盐及其制备方法、用途和药物组合物
WO2015103901A1 (zh) 硬脂酰氨基酸盐及其制备方法和应用
CN1048703A (zh) 新型丙烯酰胺、其制备方法、含有该成分的药物制剂及其在医药中的应用
EP0001644A1 (en) N-substituted mercaptoacetamidines and pharmaceutical composition containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee