CZ282085B6 - Organické soli N,N'-diacetylcystinu - Google Patents

Organické soli N,N'-diacetylcystinu Download PDF

Info

Publication number
CZ282085B6
CZ282085B6 CZ941297A CZ129794A CZ282085B6 CZ 282085 B6 CZ282085 B6 CZ 282085B6 CZ 941297 A CZ941297 A CZ 941297A CZ 129794 A CZ129794 A CZ 129794A CZ 282085 B6 CZ282085 B6 CZ 282085B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
salt
organic base
preparation
diacetylcystine
diacetyl
Prior art date
Application number
CZ941297A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ129794A3 (en
Inventor
Carl-Magnus Andersson
Hakan Bergstrand
Edib Jakupovic
Bo-Göran Josefsson
Magnus Lindvall
Bengt Särnstrand
Eric Teneberg
Original Assignee
Ab Astra
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ab Astra filed Critical Ab Astra
Publication of CZ129794A3 publication Critical patent/CZ129794A3/cs
Publication of CZ282085B6 publication Critical patent/CZ282085B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Jsou popsány soli organické báze N, N'-diacetylcystinu ve formě svých jednotlivých isomerů, to jest v D-, L- a meso-formě, stejně jako v racemické formě, které jsou charakterizovány obecným vzorcem Ia nebo Ib, v kterýchžto vzorcích R.sup.+.n. a R.sup.2+.n. znamenají kation organické báze lysinu, ethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, adamantanaminu, N-benzyl-2-fenylthylaminu nebo piperazinu, způsoby jejich výroby, farmaceutické prostředky, které tyto soli obsahují, a použití těchto solí jako farmaceuticky účinných látek.ŕ

Description

Tento vynález se týká organických solí Ν,Ν'-diacetylcystinu, dále též někdy označovaného jako DiNAc, s imunomodulačním účinkem, stejně jako farmaceutických prostředků, které jsou založeny na těchto solích, a způsobů jejich farmakologického použití. Vynález se zvláště týká způsobů získávání krystalických, nehygroskopických a chemicky stabilních solí, obsahujících netoxické organické kationy, které jsou vhodné pro terapii chorob, u kterých je uváděna závada v imunitním systému.
Dosavadní stav techniky
N-Acetyl-L-cystein je dobře známá sloučenina, která se běžně používá jako terapeutický přípravek pro ošetřování chronických obstruktivních chorob a chronické bronchitidy. Třebaže první patent byl udělen v roce 1964 (GB patent č. 954 268), mechanizmus účinku této sloučeniny nebyl dosud stanoven. Nedávno bylo nalezeno, že odpovídající disulfid N-acetyl-L-cysteinu, to znamená L-DiNAc, působí jako silný imunostimulátor (SE patentová přihláška č. SE 90020678), který projevuje aktivitu, srovnatelnou se současnými imunostimulátory, jako je natriumdiethyldithiokarbamát nebo 2,2'-dithiobisethanol.
Způsoby, vedoucí k výrobě Ν,Ν'-diacetylcystinu, jsou uvedeny v řadě patentů (US patenty č. 4 827 016, 4 724 239 a 4 708 965, evropský patent č. 300 100 a německý patent č. 23 26 444). Ν,Ν'-Diacetylcystin je však amorfní a hygroskopický, takže je obtížné provést jeho izolaci a zpracování na farmaceutické prostředky, a jeho podávání je obvykle prováděno pouze ve formě vodných roztoků. Většina solí Ν,Ν'-diacetylcystinu s anorganickými nebo organickými kationy má stejně nepříznivé fyzikální vlastnosti s volnou dikyselinou. Příklady solí jiných aminokyselin, obsahujících síru, se v patentové literatuře vyskytují (US patent č. 3 367 834, japonský patent č. 56 155 298 a francouzský patent č. 8 106 592).
Původci tohoto vynálezu nyní s překvapením nalezli, že několik solí Ν,Ν'-diacetylcystinu s organickými bázemi projevuje příznivou kombinaci nehygroskopičnosti a krystalinity, což dovoluje izolovat a zpracovávat tyto soli na tuhou formu a umožňuje je podávat inhalačně v tuhé formě nebo v jiných suchých prostředcích, pokud by tyto formy byly klinicky žádoucí.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je především sůl organické báze a Ν,Ν'-diacetylcystinu ve formě jednotlivých isomerů, zahrnujících D-, L- ameso-formu, a v racemických formách obecného vzorce I
OOC
COO'
(I), ve kterém
Rk+ znamená kation organické báze, zvolené z množiny, zahrnující lysin, ethylendiamin, N,N'dibenzylethylendiamin, adamantanamin, N-benzyl-2-fenylethylamin a piperazin,
- 1 CZ 282085 B6 n znamená 1 nebo 2 a k znamená 1 nebo 2, přičemž platí, že n = 2, když k = 1 a n = 1, když k = 2.
Solí podle vynálezu je výhodně sůl N,N'-diacetyl-L-cystin.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy soli podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se Ν,Ν'-diacetylcystin uvede v reakci s organickou bází, zvolenou z množiny, zahrnující lysin, ethylendiamin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, adamantanamin, N-benzyl-2-fenylethylamin apiperazin, nebo se solí, obsahující kation Rk+ uvedené organické báze, přičemž se reakční složky rozpustí nebo dispergují v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, načež se izoluje sůl, která může případně být v hydratované nebo solvatované formě.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy soli podle vynálezu, jehož podstata spočívá vtom, že se oxiduje odpovídající sůl N-acetyl-L-cysteinu a organické báze, načež se izoluje sůl N,N'-diacetyl-L-cystinu a organické báze, která může být případně v hydratované nebo solvatované formě.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje sůl podle vynálezu obecného vzorce I. Farmaceutický prostředek podle vynálezu výhodně obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku, přidanou k prostředku.
Dalším předmětem vynálezu je sůl podle vynálezu obecného vzorce I pro použití jako terapeuticky účinná látka, zejména pro použití k ošetření maligních chorob.
Konečně posledním předmětem vynálezu je použití soli podle vynálezu obecného vzorce I při výrobě léčiva s imunomodulačním účinkem, zejména při výrobě léčiva pro ošetření maligních chorob.
Vynález zahrnuje hydratované a solvatované soli, například solvatované nižšími alkanoly. Vynález zahrnuje soli Ν,Ν'-diacetylcystinu ve formě svých jednotlivých isomerů, to znamená jako D-, L- a meso-formy, stejně jako racemické formy. Nejvýhodnější jsou L-formy těchto solí.
Původci nyní zjistili, že nové soli podle tohoto vynálezu splňují požadavek snadné krystalizace, nejsou hygroskopické a také splňují požadavek chemické stability, přičemž si stále uchovávají imunomodulační účinek Ν,Ν'-diacetylcystinu, a tak jsou vhodné pro lékařství.
Vynález tak poskytuje sloučeniny s výhodnými vlastnosti pro ošetřování chorob, u kterých může být podezření na nedostatečnost imunitní odezvy, odchylnou imunitní odezvu nebo neúčinnost pacientovy obrany. Takové choroby zahrnují chronickou bronchitidu, kde bylo již dříve referováno o snížení rozsahu nového vzplanutí chorobného procesu, kterého se dosahovalo modifikátory imunitní odezvy, jako je Biostim (M. Radermecker a kol., Int. J. Immunopharmac. 10, 913 - 917 /1988/, J. Scheffer a kol., Arzneim. Forsch/Drug Res. 41, 815 - 820 /1991/), Ribomunyl a Broncho-Vaxom (J. Paupe, Respiration 58, 150 - 154 /1991/), stejně jako sNacetylcysteinem (viz H. Bergstrand a kol., J. Free Rádie. Biol. Med. 2, 119- 127 /1986/).
Takové choroby také zahrnují určité formy maligních onemocnění. Tak řada výzkumných institucí na celém světě usiluje o nalezení cesty pro stimulaci imunitní odezvy u pacientů s různými formami maligních onemocnění a řada přehledných článků v literatuře se týká tohoto přístupu (F. K. Stevenson, FASEB J 5, 2250 - 2257 /1991/). Připomíná se příklad pacientů s intrakraniálními tumory (gliomy), u kterých se projevuje vážný pokles imunity, který je možný
-2CZ 282085 B6 v důsledku defektu v sekreci IL-2, stejně jako expresi IL-2 receptorů v T buňkách takových pacientů (T. Roszman a kol., Immunology Today 12, 370 - 374 /1991/). Kromě toho signifikantní účinek adjuvans v imunoterapii melanomu a karcinomu tračníku byl dokumentován pro imunostimulátor Levamisole (J. van Wauwe a P. A. J. Janssen, Immunopharmac., 13, 3-9 5 /1991/) a imunoterapii s IL-2 in vivo; ošetření pacientů s buňkami, ničenými aktivovaným lymfokinem, pomocí IL-2 ex vivo způsobuje regresi rakoviny u vybraných pacientů (S. A. Rosenberg a kol., Immunology Today 9, 58 a násl. /1988/). Maligní choroby, u kterých se očekává, že sloučeniny obecného vzorce Imají výhodné účinky, zahrnují nádory mesenchymálního původu, jako jsou sarkomy, jako fibrosarkom, myxosarkom, liposarkom, ío chondrosarkom, osteogenní sarkom nebo chordosarkom, sarkomy, jako je angiosarkom, endotheliosarkom, lymfangiosarkom, synoviosarkom nebo mesotheliosarkom, leukemie a lymfomy, jako je granulocytámí leukemie, monocytámí leukemie, lymfocytámí leukemie, maligní lymfom, plasmocytom, retikulámí buněčný sarkom nebo Hodkinsova choroba, sarkomy, jako je leiomyosarkom nebo rabdomyosarkom, nádory výstelkového původu (karcinomy), jako je 15 karcinom plochých buněk, karcinom bazálních buněk, karcinom potní žlázy, karcinom mazové žlázy, adenokarcinom, papilámí karcinom, papilámí adenokarcinom, cystadenokarcinom, medulámí karcinom, nerozlišený karcinom, bronchogenní karcinom, melanom, karcinom renálních buněk, hepatom - karcinom jatemích buněk, karcinom žlučovodu - cholangiokarcinom, papilámí karcinom, karcinom přechodných buněk, karcinom plochých buněk, choriokarcinom, 20 seminom nebo embryonální karcinom, nádory centrálního nervového systému, jako je gliom, meningom, meduloblastom, schwannom nebo ependymom.
Kromě toho sloučeniny mají také výhodné vlastnosti pro ošetřování chronických infekcí, jako je opar, aftózní stomatitida a nejmenší příznaky změn, kde klinické zlepšení bylo dosud uváděno 25 při ošetření imunostimulátorem, jako Levamisolem, stejně jako jiných chronických zánětlivých chorob močového traktu nebo ucha, nosu nebo jícnu, které se zlepší při ošetření imunostimulátory, jako je Biostim, Broncho-Vaxom aRibomunyl, nebo při HIV infekci nebo AIDS.
Kromě toho se předpokládá, že poškození, defekt nebo nerovnováha imunitní odezvy také existují u atopických chorob, jako je atopická dermatitida, rhinitida a astma (D. H. Katz, Transplantation Rewiews 41, 77 - 108 /1977/). Protože teoretické úvahy svědčí o tom, že stimulace imunitní odezvy by pravděpodobně byla nej lepší cestou k vyléčení nerovnováhy a autoimunity (F. J. Varela a A. Coutinho, Immunology Today 12, 159 - 166 /1991/), mohou se 35 také očekávat sloučeniny, které mají výhodné vlastnosti pro ošetřování astmatu, rhinitidy, atopické dermatitidy a autoimunitních chorob, jako je neobézní diabetes, systémický lupus erythematodes, sklerodermie, Sjogrenův syndrom, dermatomyositida nebo rozptýlená skleróza, reumatoidní artritida a možná lupénka.
Kromě toho se může očekávat u sloučenin, díky jejich vlastnostem, stimulujícím imunitu, že mají výhodné vlastnosti jako adjuvans v různých formách vakcinových prostředků.
Konečně se očekává, že sloučeniny mají mít výhodné vlastnosti pro ošetřování aterosklerózy, které buď budou, nebo nebudou ovlivňovat údajné zánětlivé procesy tohoto stavu (G. K. 45 Hansson a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. USA 88, 10 530 /1991/).
Důležitost imunostimulačních léčivých látek na růst nádorů je ilustrována na testovacích systémech růstu relevantních nádorů, které vypracovali původci tohoto vynálezu. Experimentální modely na krysách s nádorem, popsané dále, ukazují velmi dobře tumorstatickou schopnost 50 sloučenin podle tohoto vynálezu, v porovnání s dobře zavedenou léčivou látkou stimulující imunitu Levamisolem, a projevují se klinicky velmi dobře u rychle rostoucího nádoru, karcinomu prsu, pomalu progresivně rostoucího nádoru a gliomu, přičemž v obou systémech má léčivá látka vynikající statický účinek na růst nádoru.
-3 CZ 282085 B6
Zvláště vhodné pro ošetření sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou:
zhoubná bujení, jako je melanom, karcinom prsu, gastrointestinální karcinom, gliom, karcinom močového měchýře a karcinom plochých buněk krku a oblasti hlavy, infekce, jako je chronická bronchitida, hepatitida, postinfekční nedostatečnost a získané selhání imunity, jako je AIDS, posttraumatická imunitní nedostatečnost a údajně autoimunitní choroby, jako je reumatoidní artritida, rozptýlená skleróza a lupénka.
Účinné dávky pro ošetřování, uvedená výše, jsou v rozmezí od 0,1 do 100 mg, výhodně od 1,0 do 60 mg za den.
Způsoby výroby
Soli podle vynálezu obecného vzorce I se v rámci vynálezu vyrábějí smícháním N,N'diacetylcystinu a organické báze, jak je vymezena výše, buď rozpuštěné nebo dispergované v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Mohou se používat rozpouštědla, jako voda, alkoholy, glykoly, ketony, amidy, sulfoxidy nebo jiná polární rozpouštědla, nebo také směsi rozpouštědel. Sůl se buď sráží přímo z reakční směsi, nebo se dostane přídavkem méně polárního rozpouštědla, popřípadě odpařením nebo lyofilizací. Reakce se provádí za zvýšené teploty nebo za teploty místnosti, v závislosti na rozpustnosti v prostředí. Podle jiného provedení se sůl může vyrobit oxidací vhodné soli N-acetylcysteinu ve vodném nebo alkoholickém roztoku s následujícím srážením, jako je uvedeno výše. Oxidace se může provádět buď chemicky, za použití například peroxidu vodíku nebo halogenu, nebo elektrochemicky.
Farmaceutické prostředky
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou zpracovávat pro inhalační podání, stejně jako pro podání jinými cestami, například orálně nebo lokálně, s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo bez této nosné látky.
Substance se může inhalovat z tlakového zásobníku odměřujícího dávky, z inhalátoru suchého prášku, jako je například TurbuhalerR, nebo ze zásobníku suchého prášku, využívajícího želatinové, plastické nebo jiné kapsle. K práškové substanci se mohou přidávat netoxické a chemicky inertní látky, například laktóza, trehalóza, mannitol nebo glukóza.
Využitelnost
Substance se může podávat orálně, ve formě kapslí nebo tablet, přičemž kapsle, tableta nebo samotná účinná látka mohou být povlečeny nebo v nepovlečené formě. Tento povlak může sestávat například z hydroxypropylcelulózy a aerosilu v isopropanolu nebo v jiných vhodných rozpouštědlech. Netoxická a chemicky inertní látka se může přidat k práškové substanci, aby se dosáhlo požadovaných fyzikálních nebo farmaceutických vlastností.
Parenterální podání nových sloučenin je také možné.
Farmakologické experimenty
Dostupnost sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rk+ znamená kation lysinu, tedy di-Llysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu, k ovlivnění imunitní odezvy je ilustrována její účinností při testu na zvířatech s opožděným typem hypersenzitivity (DTH), prováděném na myši.
-4CZ 282085 B6
Použijí se jak samčí, tak samičí myši kmene Balb/c, získané z chovu v Bomhotsgaard (Dánsko), které mají hmotnost 18 až 20 g. 4-Ethoxymethylen-2-fenyloxazolon (OXA) se získá od firmy BDH (Velká Británie) a při tomto testu slouží jako antigen.
V den 0 se myši senzitivují epikutánní aplikací 150 μΐ roztoku 3% 4-ethoxymethylen-2fenyloxazolonu ve směsi absolutního ethanolu a acetonu v poměru 3:1 v místě oholené hrudi nebo břišní dutiny. Ošetřování disulfidovou solí nebo vehikulem (0,9% chloridem sodným) se iniciuje orálním podáním bezprostředně po senzitivaci a pokračuje jednou denně do dne 6. io Sedmého dne (den 6) po senzitivaci se obě uši všech myší stimulují na obou stranách lokální aplikací 20 μΐ 1% 4-ethoxymethylen-2-fenyloxazolonu, rozpuštěného v podzemnicovém oleji. Tloušťka uší se měří před testem a 24 nebo 48 hodin po stimulaci, za použití roztahovacího posuvného měřítka (Oditest spring calliper). Stimulace a měření se provádí za použití slabé anestezie pentobarbitalem.
Intenzita DTH reakcí se vyjadřuje v jednotkách μιη vzorcem:
Τβ4/48 - To , kde tO at24 a t48 představují tloušťku ucha před a 24 nebo 48 hodin po stimulaci při jednotlivých testech T.
Výsledky jsou vyjádřeny jako střední hodnota ± směrodatná odchylka. Úroveň statisticky významných hodnot mezi středními hodnotami u skupin se dostane pomocí dvouramenného Studentova T-testu. Tabulky 1 a 2 ukazují výsledky měření po 24 a 48 hodinách z reprezentativních experimentů. Imunostimulační síla sloučeniny se ukazuje při signifikantním rozdílu zvětšení tloušťky ucha vzhledem ke kontrolnímu stanovení. Tak u ošetřených zvířat po 30 24 hodinách je odezva přibližně dvojnásobná než u kontrolních zvířat (15 μπι v porovnání s 8 pm, tabulka 1).
Tabulka 1
Tloušťka ucha za 24 hodiny po expozici zvířat, ošetřených uvedenou dávkou di-L-lysinium-N,N'diacetyl-L-cystinátu nebo vehikula (chloridu sodného)
Dávka pmol/kg Počet Rozdíl Tt24-Tt0 Směrodatná odchylka Významnost
NaCl 10 8,25 0,56
0,03 10 15,00 0,42 *♦*
3,0 10 15,80 0,77 ***
***P< 0,001
Tabulka 2
Tloušťka ucha za 48 hodin po expozici zvířat, ošetřených uvedenou dávkou di-L-lysinium-Ν,Ν'diacetyl-L-cystinátu nebo vehikula (chloridu sodného)
-5CZ 282085 B6
Dávka μπιοΐ/kg Počet Rozdíl Tt48-Tt0 Směrodatná odchylka Významnost
NaCl 10 8,83 0,31
0,03 10 12,55 0,41 ***
3,0 10 13,20 0,28 ***
*** P< 0,001
Schopnost stejné testované sloučeniny (obecného vzorce Ia, ve kterém R představuje lysin) prodloužit nebo zvýšit přežití krys, postižených nádorem, je ilustrována dvěma rozdílnými experimenty s nádorem, který byl naočkován krysám.
Obě skupiny, tvořené vždy deseti krysami kmene Wistar Furth, se naočkují subkutánně 104 buňkami karcinomu prsu na krysu a velikost nádoru se měří dvakrát za týden. V jedné skupině krysy pijí obyčejnou vodu a v druhé skupině testovanou sloučeninu, která je rozpuštěna ve vodě tak, že výsledkem je dávka 0,03 gmol/kg hmotnosti zvířete za den. Po 38 dnech jedno zvíře ze skupiny, popíjející vodu, je stále na živu, zatímco ze skupiny, která dostává sloučeninu, přežívá sedm zvířat.
Při jiném experimentu tři skupiny, z nichž každá je tvořena deseti krysami kmene Lewis, se naočkují subkutánně 106 buňkami gliomu na krysu a velikost nádoru se měří dvakrát za týden. V jedné skupině krysy pijí obyčejnou vodu a v druhé skupině testovanou sloučeninu, která je rozpuštěna ve vodě tak, že výsledkem je dávka 0,03 gmol/kg hmotnosti zvířete za den, zatímco ve třetí skupině krysy pijí vodu, obsahující Levamisole, dobře známou terapeuticky účinnou látku proti rakovině, v dávce 0,03 μΓηοΙ/kg hmotnosti zvířete za den. Po 119 dnech není žádná přežívající krysa ve skupině, pijící vodu. Ve skupině, která dostává testovanou sloučeninu, stále přežívá šest zvířat, přičemž ve skupině, která dostává Levamisole, po 119 dnech jsou naživu tři krysy.
Při obou experimentech s nádory jde o nízkou četnost nádorově pozitivních zvířat a v obou experimentech se dosahuje inhibice růstu nádoru z vyvinutých nádorů ve skupinách, které dostávají sloučeninu, rozpuštěnou ve vodě.
Při dalším experimentu dvě skupiny, které vždy sestávají z osmi SCID myší (myší s imunitní poruchou SCID, tj. severe combined immunodeficiency disease, vážnou chorobou kombinované imunitní nedostatečnosti), se naočkují 2.103 buňkami karcinomu prsu a růst nádoru se měří dvakrát za týden. V jedné skupině krysy pijí obyčejnou vodu a v druhé skupině testovanou sloučeninu, která je rozpuštěna ve vodě tak, že výsledkem je dávka 0,03 pmol/kg hmotnosti zvířete za den. Nezjistí se žádný významný rozdíl mezi skupinami s ohledem na rychlost a rozsah růstu nádoru. To ukazuje, že sloučenina nemá žádný přímý účinek na nádorové buňky, ale působí cestou imunitního aparátu.
U zvířecího modelu sžíravého vředu, experimentálního systémického lupus erythematodes (SLE) na myši se u myší kmene MRL Ipr/Ipr spontánně vyvine lymfoidní hyperplasmie, dermatitida, artritida a glomerulonefritida. Na tomto modelu sžíravého vředu myší se studuje účinek di-Llysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu na glomerulonefritidu, jako proteinurie a hematurie, a také rozsah přežití zvířat. Di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinát se podává v pitné vodě a střední dávka se vypočítá pro 0,03 pmol/kg za den. Kontrolní myši dostávají vodovodní vodu. Obě skupiny mají volný přístup k pitné vodě. Ošetření začíná, když zvířata dosáhnou stáří 8 týdnů a pokračuje až do jejich smrti nebo do věku 46 týdnů, kdy se studie ukončí.
Stanovení proteinurie a hematurie se provádí za použití reagenčních papírků Eour-Test*, Boehringer Mannheim.
-6CZ 282085 B6
Po podání di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu přežívající počet se významně zvýší v porovnání s kontrolní skupinou myší. Rozsah úmrtnosti pro neošetřenou skupinu myší (21 zvíře) dosahuje 50 % okolo 25. týdne stáří. U myší kmene MRL-Ipr/Ipr, ošetřených di-L5 lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátem (12 zvířat) se tento rozsah mortality nedosáhne až do 44 týdne.
Tato forma ošetření také signifikantně zlepšuje výsledek u proteinurie a hematurie, stanovený v dohodnutých jednotkách reakčních papírků, v porovnání s neošetřenou skupinou.
Tyto výsledky ukazují imunomodulační schopnost sloučenin podle tohoto vynálezu, zvláště s ohledem na systémický lupus erythematodes.
Příklady provedení vynálezu
Pracovní příklady
Farmaceutické prostředky
Dále uvedené příklady uvádějí reprezentativní farmaceutické prostředky, které jsou určeny pro rozdílné způsoby lokálního a systematického podávání.
Příklad 1: tlakový aerosol pro inhalace
Aerosolový systém je uspořádán tak, že vždy odměří dávku, která obsahuje od 0,1 do 1,0 mg.
sloučenina obecného vzorce la nebo lb trioleját sorbitanu trichlormonofluormethan difluortetrafluorethan dichlordifluormethan
1,0 % hmotnostní
0,7 % hmotnostního
24,4 % hmotnostních
24.4 % hmotnostních
49.5 % hmotnostních
Příklad 2: práškový aerosol pro inhalace čisté substance
Čistá substance se připraví pro inhalace z aparátu Turbuhaler.
Každá jednotlivá dávka obsahuje od 0,1 do 1,0 mg.
sloučenina obecného vzorce la nebo lb, zpracovaná 0,1 až 1,0 mg
Příklad 3: práškový aerosol pro inhalace
Každá jednotlivá dávka obsahuje od 0,1 do 1,0 mg v kapsli.
sloučenina obecného vzorce I, mikronizovaná laktóza
0,1 až 1,0 mg mg
-7CZ 282085 B6
Příklad 4: roztok pro rozprašování
Roztok obsahuje 1,0 až 10,0 mg/ml a 1 až 3 ml se mohou podávat v jednotlivé dávce.
sloučenina obecného vzorce I voda pro injekce
Příklad 5: tablety
Každá tableta obsahuje:
sloučenina obecného vzorce I kukuřičný škrob laktóza polyvidon celulóza mikrokrystalická stearát hořečnatý
0,1 až 100 mg do 1,0 ml
0,1 až 100 mg mg
150 mg mg mg mg
Příklad 6: orální roztok
Jedna dávka o objemu 10 ml obsahuje 10 až 100 mg.
sloučenina obecného vzorce I sorbitol, 70% glycerol benzoát sodný ochucovadlo voda čištěná 1 až 10 mg 150 mg 100 mg 1 mg podle potřeby do 1,0 ml
Příklad 7: tableta pro řízené uvolňování
Jedna tableta obsahuje:
sloučenina obecného vzorce I parafín speciální laktóza prášková oxid křemičitý koloidní ethylcelulóza 1 mPa.s ethanol 99,5 % obj. stearát hořečnatý 1 až 100 mg 145 mg 50 mg 5 mg 13 mg 85 mg 2,5 mg
Příklad 8: granule pro řízené uvolňování
Jeden gram granulátu obsahuje:
-8CZ 282085 B6
sloučenina obecného vzorce I ethylcelulóza, disperze acetyltributylcitrát Eudragit L 100-55 triethylcitrát mastek voda, nově destilovaná pelety, neutrální 1 až 100 mg 10 mg 0,5 mg 55 mg 5 mg 30 mg 350 mg do 1000 mg
Příklad 9: roztok pro injekce ml v jedné dávce obsahuje 0,1 až 10,0 mg.
sloučenina obecného vzorce Ia nebo Ib chlorid sodný voda pro injekce 1,0 až 10,0 mg 8,9 až Ί,Ί mg do 1,0 ml
Příklad 10: krém pro lokální aplikaci
Jeden gram krému obsahuje:
sloučenina obecného vzorce I parafin bílý tuhý parafin kapalný cetostearylalkohol Cetomacrogol 1000 metagin propagin voda čištěná 0,1 až 1 mg 75 mg 10 mg 75 mg 20 mg 0,8 mg 0,2 mg do 1,0 g
Příklad 11: mast pro lokální aplikaci
Jeden gram masti obsahuje:
sloučenina obecného vzorce I parafin kapalný parafín bílý tuhý 0,1 až 1 mg 150 mg do 1,0 g
Příklad 12: oftalmický roztok
Jedna dávka dvou kapek obsahuje 0,01 až 0,1 mg sloučeniny obecného vzorce I.
sloučenina obecného vzorce I benzalkoniumchlorid chlorid sodný voda sterilní 0,1 až 1 mg 0,1 mg 9,0 mg do 1,0 ml
-9CZ 282085 B6
Chemická část
Příklad 13
Způsob výroby di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu (Ia, R = H2N(COOH)CH(CH2)4NH3)
3,59 kg (22 mol) N-acetyl-L-cysteinu se rozpustí v 2,6 litrech deionizované vody. K roztoku se přidá 1,92 kg (22 mol) 45% vodného roztoku hydroxidu sodného za míchání a teplota se udržuje pod 20 °C. Po snížení teploty na 5 °C se opatrně přikapává 0,95 litru (11,0 mol) peroxidu vodíku po dobu 90 minut a během tohoto přidávání se teplota nechá vystoupit na 10 °C. K výslednému roztoku se přidá 9 litrů aktivovaného silně kyselého kationtoměniče. Hodnota pH po míchání během 10 minut činí 2,0 a iontoměnič se odfiltruje. Filtrát obsahuje 9,65 mol N,N'-diacetyl-Lcystinu podle stanovení vysoko účinnou kapalinovou chromatografií za použití standardu, vyrobeného z čisté látky. K tomuto surovému roztoku se přidá 3,17 kg (19,3 mol) L-lysinu. Vzniklý viskózní roztok se pomalu vnese do 50 litrů ethanolu, udržovaného za varu pod zpětným chladičem, který obsahuje 0,23 kg krystalického di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu. Po ukončení přidávání se suspenze nechá ochladit a krystaly se odfiltrují, promyjí se 8 litry ethanolu a vysuší za teploty 40 °C při sníženém tlaku během 12 hodin. Dostane se 5,36 kg sloučeniny, pojmenované v nadpise, jako bílé krystalické tuhé látky. Výtěžek odpovídá 90 % teorie.
Fyzikální parametry:
teplota tání: 210 °C (rozklad), [a]D 25 = -70 ° (c = 0,54, voda), ‘H-NMR spektrum (D2O) δ: 1,36 až 1,60 (4H, m, Lys τ CH2), 1,73 (4H, p, Lys δ CH2), 1,84 až 1,96 (4H, m, Lys β CH2), 2,05 (6H, s, CH3), 2,95 (2H, dd, CH2S), 3,02 (4H, t, Lys ε CH2), 3,25 (2H, dd, CH2S), 3,76 (2H, t, Lys a CH), 4,50 (2H, dd, CHN) ppm, 13C-NMR spektrum (D2O) δ: 24,27, 24,80, 29,24, 32,72, 41,89, 42,78, 52,96, 57,30, 176,53, 177,41, 179,74 ppm, analýza pro C22H44O]0N6S2:
vypočteno: 42,8 % C, 7,2 % H, 13,6%N, nalezeno: 42,6 %C, 7,4 % H, 13,7%N,
MS m/z = 325 (MH*), m/z = 471 (MLysH+), m/z = 617 (MLys2H+).
Příklad 14
Způsob výroby ethylendiaminium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu (Ib, R = H3NCH2CH2NH3)
K 10 g (30,9 mmol) N,N'-diacetyl-L-cystinu, rozpuštěnému ve 20 ml vody, se přidá 3,73 g (61,8 mmol) ethylendiaminu a 30 ml ethanolu. Roztok se odpaří na hustou pastu, která se znovu rozpustí v 80 ml ethanolu. Krystalizace nastane za teploty 10 °C při míchání po 2 hodinách. Filtrací a vysušením se dostane 6,2 g sloučeniny, pojmenované v nadpise. Výtěžek odpovídá 45 % teorie.
- 10CZ 282085 B6
Fyzikální parametry:
teplota tání: 185,2 až 192,4 °C, ‘H-NMR spektrum (D2O) δ: 2,06 (6H, s, CH3), 2,96 (2H, dd, CH2S), 3,26 (2H, dd, CH2S), 3,28 (4H, s, H3N+CH2CH2N'H3), 4,50 (2H, dd, CHN) ppm, !3C-NMR spektrum (D2O) δ: 24,78, 39,99, 42,74, 56,98, 176,55, 179,82 ppm, analýza:
vypočteno: 37,5 % C, 6,3 % H, 14,6 % N, 16,7 % S, nalezeno: 37,3 % C, 6,8 % H, 15,3 %N, 15,2 % S,
MS m/z = 385 (M(H2NCH2CH2NH2)H+).
Příklad 15
Způsob výroby N,N'-dibenzylethyiendiaminium-N,N’-diacetyl-L-cystinátu (Ib, R = PhCH2NH2CH2CH2NH2CH2Ph)
K 21,8 g (67 mmol) 63% roztoku N,N'-diacetyl-L-cystinu ve vodě se přidá 16,0 g (67 mmol) Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu. Exotermická reakce skýtá slabě olejovitou látku, kterou je možné rekrystalovat z vody. Dostane se 12,0 g sloučeniny, pojmenované v nadpise, jako bílých krystalických jehliček. Výtěžek odpovídá 32 % teorie.
Fyzikální parametry:
teplota tání: 163,8 až 165,3 °C, 'H-NMR spektrum (D2O) δ: 2,04 (6H, s, CH3), 2,93 (2H, dd, CH2S), 3,22 (2H, dd, CH2S), 3,44 (4H, s, CH2NBn), 4,27 (4H, s, PhCH2N), 4,47 (2H, dd, CHN), 7,44 až 7,54 (10H, m, Ph) ppm, 13C-NMR spektrum (D,O) δ: 24,82, 42,82, 45,71, 54,47, 56,99, 132,22 132,58, 132,67, 133,52, 176,56, 179,80 ppm, analýza pro monohydrát:
vypočteno: 53,6 % C, 6,6 % H, 9,6 %N, ll,0%S, nalezeno: 54,5 % C, 6,6 % H, 9,6 %N, 11,2%S.
Příklad 16
Způsob výroby di-(l-adamantanaminium)-N,N'-diacetyl-L-cystinátu (Ia, R = [C( 1) CH(3,5,7) CH2(2,4,6,8,9,10) NH3)
K 1,73 g (5,35 mmol) N,N'-diacetyl-L-cystinu, rozpuštěného v 5 ml vody, se přidá 1,61 g (10,7 mmol) 1-adamantanaminu. K roztoku se přikape 60 ml acetonu. Výsledná krystalická sůl se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 2,3 g sloučeniny, pojmenované v nadpise.
Výtěžek odpovídá 67 % teorie.
-11 CZ 282085 B6
Fyzikální parametry:
teplota tání: 162 °C, ‘H-NMR spektrum (D2O) δ: 1,71 (12H, široký dd, CH2(4,6,10)), 1,87 (12H, d, CH2(2,8,9)), 2,05 (6H, s, CH3), 2,17 (6H, široký s, CH(3,5,7)), 2,96 (2H, dd, CH2S), 3,26 (2H, dd, CH2S), 4,50 (2H, dd, CHN) ppm.
Příklad 17
Způsob výroby di-(N-benzyl-2-fenylethylaminium)-N,N'-L-cystinátu (Ia, R = PhCH2CH2NH2CH2Ph)
K 9,3 g (28,7 mmol) N,N'-diacetyl-L-cystinu, rozpuštěného ve 20 ml vody, se přidá 12,1 g (57,4 mmol) N-benzyl-2-fenylethylaminu. Roztok se odpaří na hustou pastu, ze které pomalu krystaluje sůl. Krystaly sloučeniny, pojmenované v nadpise, se izolují a suší.
Fyzikální parametry:
teplota tání: 87 °C, 'H-NMR spektrum (D2O) δ: 2,05 (6H, s, CH3), 2,95 (2H, dd, CH2S), 3,04 (4H, t, PhCH2C), 3,24 (2H, dd. CH2S), 3,33 (4H, t, CH2NBn), 4,25 (4H, s, PhCH2N), 4,49 (2H, dd, CHN), 7,30 až 7,52 (20H, m, Ph) ppm.
Příklad 18
Způsob výroby piperazinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu (Ib,R = NH2(l,4)CH2(2,3,5,6))
K 1,49 g (4,60 mmol) N,N'-diacetyl-L-cystinu, rozpuštěného v 5 ml vody, se přidá 0,90 g (4,60 mmol) piperazinu. K roztoku se přidá dostatečné množství isopropanolu, což způsobí tvorbu oleje, který- pomalu tuhne. Sůl se izoluje a suší.
Fyzikální parametry:
teplota tání: >170 °C (rozklad), 'H-NMR spektrum (D2O) δ: 2,05 (6H, s, CH3), 2,96 (2H, dd, CH2S), 3,26 (2H, dd, CH2S), 3,42 (8H, s, CH2(2,3,5,6)), 4,49 (2H, dd, CHN) ppm.
Příklad 19
Způsob výroby di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu (Ia, R = H2N(COOH)CH(CH2)4NH3)
6,0 g (37 mmol) N-acetyl-L-cysteinu a 5,4 g (37 mmol) L-lysinu se rozpustí v 10 ml deionizované vody. K roztoku se za míchání přikape 1,5 ml (18 mmol) peroxidu vodíku a teplota se udržuje pod 25 °C. Vzniklý roztok se míchá po dobu dalších 4 hodin. Viskózní roztok se pomalu vnese do 150 ml ethanolu, udržovaného za varu pod zpětným chladičem, který obsahuje
- 12CZ 282085 B6
0,50 g krystalického di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu. Poté co je přidáváni ukončeno, roztok se ochladí a krystaly se odfiltrují. Promytím 20 ml ethanolu a vysušením za sníženého tlaku při teplotě 45 °C během 24 hodin se dostane 10,0 g sloučeniny, pojmenované v nadpise, jako bílé krystalické tuhé látky. Výtěžek odpovídá 84 % teorie.
Fyzikální parametry:
teplota tání: 208 °C, [a]D 25 = -73 ° (c = 0,54, voda).

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Sůl organické báze a Ν,Ν'-diacetylcystinu ve formě jednotlivých isomerů, zahrnujících D-, L- a meso-formu, a v racemických formách obecného vzorce I
NHCOCHj NHCOCH3 n Rk+ (I), ve kterém
Rk+ znamená kation organické báze, zvolené z množiny, zahrnující lysin, ethylendiamin, N,N'dibenzylethylendiamin, adamantanamin, N-benzyl-2-fenylethylamin a piperazin, n znamená 1 nebo 2 a k znamená 1 nebo 2, přičemž platí, že n = 2, když k = 1 a n = 1, když k = 2.
2. Sůl podle nároku 1, kterou je sůl N,N'-diacetyl-L-cystinu.
3. Způsob přípravy soli podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že se N,N'diacetylcystin uvede v reakci s organickou bází, zvolenou z množiny, zahrnující lysin, ethylendiamin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, adamantanamin, N-benzyl-2-fenylethylamin a piperazin, nebo se solí, obsahující kation Rk+ uvedené organické báze, přičemž se reakční složky rozpustí nebo dispergují v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, načež se izoluje sůl, která může případně být v hydratované nebo solvatované formě.
4. Způsob přípravy soli podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že se oxiduje odpovídající sůl N-acetyl-L-cysteinu a organické báze, načež se izoluje sůl N,N'-diacetyl-Lcystinu a organické báze, která může případně být v hydratované nebo solvatované formě.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že jako účinnou látku obsahuje sůl podle nároku 1 nebo 2.
- 13CZ 282085 B6
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačený tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku, přidanou k prostředku.
7. Sůl podle nároku 1 nebo 2 pro použití jako terapeuticky účinná látka.
8. Sůl podle nároku 1 nebo 2 pro použití k ošetření maligních chorob.
9. Použití soli podle nároku 1 nebo 2 při výrobě léčiva s imunomodulačním účinkem.
ío
10. Použití soli podle nároku 1 nebo 2 při výrobě léčiva pro ošetření maligních chorob.
CZ941297A 1991-11-29 1992-11-25 Organické soli N,N'-diacetylcystinu CZ282085B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9103572A SE9103572D0 (sv) 1991-11-29 1991-11-29 Organic salts of n,n'-diacetyl cystine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ129794A3 CZ129794A3 (en) 1995-01-18
CZ282085B6 true CZ282085B6 (cs) 1997-05-14

Family

ID=20384494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941297A CZ282085B6 (cs) 1991-11-29 1992-11-25 Organické soli N,N'-diacetylcystinu

Country Status (38)

Country Link
US (5) US5385904A (cs)
EP (1) EP0621862B1 (cs)
JP (1) JP3302018B2 (cs)
KR (1) KR100256185B1 (cs)
CN (1) CN1039586C (cs)
AP (1) AP350A (cs)
AT (1) ATE141913T1 (cs)
AU (1) AU657827B2 (cs)
CA (1) CA2123516A1 (cs)
CZ (1) CZ282085B6 (cs)
DE (1) DE69213256T2 (cs)
DK (1) DK0621862T3 (cs)
DZ (1) DZ1637A1 (cs)
EE (1) EE03025B1 (cs)
ES (1) ES2090713T3 (cs)
FI (1) FI942504A0 (cs)
GR (1) GR3021546T3 (cs)
HK (1) HK62297A (cs)
HR (1) HRP921322B1 (cs)
HU (1) HU215390B (cs)
IL (1) IL103778A (cs)
IS (1) IS1645B (cs)
LV (1) LV11949B (cs)
MA (1) MA22716A1 (cs)
MX (1) MX9206851A (cs)
MY (1) MY110523A (cs)
NO (1) NO301325B1 (cs)
NZ (1) NZ245077A (cs)
PL (2) PL171336B1 (cs)
RU (1) RU2135468C1 (cs)
SE (1) SE9103572D0 (cs)
SG (1) SG73962A1 (cs)
SI (1) SI9200351A (cs)
SK (1) SK281697B6 (cs)
TN (1) TNSN92108A1 (cs)
WO (1) WO1993011104A1 (cs)
YU (1) YU48594B (cs)
ZA (1) ZA928739B (cs)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865463A (en) * 1973-11-12 1975-02-11 Busch & Co Inc Ag Electrical adapter plug
EP0715853A1 (en) * 1991-01-10 1996-06-12 Transcend Therapeutics, Inc. Use of glutathione esters for the treatment of pulmonary diseases
US5747459A (en) * 1991-02-04 1998-05-05 Nestec, Ltd. Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue
US5430045A (en) * 1992-04-23 1995-07-04 Free Radical Sciences, Inc. Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia
US5447712A (en) * 1993-12-09 1995-09-05 Free Radical Sciences Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis
SE9500897D0 (sv) * 1995-03-14 1995-03-14 Astra Ab The pharmacological use of certain cystine derivatives
SE9602262D0 (sv) * 1996-06-06 1996-06-06 Astra Ab New use of derivatives of cystine
SE9602416D0 (sv) * 1996-06-18 1996-06-18 Astra Ab New forms of an organic salt of N'N-diacetylcystine
AR007398A1 (es) * 1996-06-18 1999-10-27 Astrazeneca Ab Proceso para preparar sales inorganicas de n-n'-diacetilcistina
US6017959A (en) * 1996-06-18 2000-01-25 Astra Aktiebolag Forms of organic salts of N,N'-diacetylcystine
CN1059907C (zh) * 1997-05-23 2000-12-27 中国石油化工集团公司巴陵石化岳阳石油化工总厂 一种含共轭二烯轻聚合物的选择氢化方法
US20030203006A1 (en) * 1997-10-29 2003-10-30 Ajinomoto Co. Inc. Immunomodulator
US6197749B1 (en) * 1997-10-29 2001-03-06 Ajinomoto Co., Inc. Method of suppressing immune responses by reducing intracellular content of glutathione in macrophages and monocytes
SE9800932D0 (sv) * 1998-03-20 1998-03-20 Astra Ab New compunds
EP1004302A3 (en) * 1998-10-29 2003-06-04 Ajinomoto Co., Inc. Immunomodulator
SE9900438D0 (sv) * 1999-02-10 1999-02-10 Astra Ab The pharmacological use of certian cystine derivatives
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
NO20003591L (no) * 2000-07-13 2002-01-14 Thia Medica As Fettsyreanaloger for behandling av kreft
SE518784C2 (sv) * 2000-12-27 2002-11-19 Nactilus Ab "N-Acetyl-L-cystein med kompositioner för behandling av neoplasier"
EP1374831A4 (en) * 2001-03-13 2007-07-11 Ajinomoto Kk COSMETICS OR TOPICAL SKIN PREPARATIONS
RU2317299C2 (ru) * 2001-08-10 2008-02-20 Кабусики Кайся Хаясибара Сеибуцу Кагаку Ассоциат, содержащий трегалозу и хлорид кальция, в форме кристаллического моногидрата или безводного кристалла
ATE385193T1 (de) 2002-03-20 2008-02-15 Mannkind Corp Inhalationsgerät
MXPA05008674A (es) * 2003-03-11 2005-10-18 Pharmacia Corp Sal cristalina clorhidrato maleato de s-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-l-cisteina.
BRPI0514263B8 (pt) 2004-08-20 2021-05-25 Mannkind Corp método para a síntese de bis-3,6-[4-aminobutil]-2,5-dicetopiperazina n-protegida
HUE025151T2 (en) 2004-08-23 2016-01-28 Mannkind Corp Diceto-piperazine salts for drug delivery
CA2621806C (en) 2005-09-14 2016-08-02 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents
CN101389348A (zh) 2006-02-22 2009-03-18 曼金德公司 用于改善包含二酮哌嗪和活性剂的微粒的药物性质的方法
US8438729B2 (en) * 2006-03-09 2013-05-14 Canon Kabushiki Kaisha Method of producing liquid discharge head
US8485180B2 (en) * 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
KR101655053B1 (ko) 2008-06-13 2016-09-07 맨카인드 코포레이션 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템
CA2728523C (en) * 2008-06-20 2020-03-10 Mannkind Corporation An interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
DK2405963T3 (da) 2009-03-11 2013-12-16 Mannkind Corp Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator
TWI547487B (zh) 2009-06-12 2016-09-01 曼凱公司 具限定比表面積之二酮基哌微粒子
JP5784622B2 (ja) 2009-11-03 2015-09-24 マンカインド コーポレ−ション 吸入活動をシミュレートするための装置及び方法
AU2011271097B2 (en) 2010-06-21 2014-11-27 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
BR112013025395B1 (pt) 2011-04-01 2022-02-01 Mannkind Corporation Embalagem de bolha e método de fabricação de uma embalagem de bolhas
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
WO2013063160A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
CN102491926B (zh) * 2011-12-15 2013-09-25 青岛市药品检验所 一种硫普罗宁二硫化物的制备和纯化方法
SG10201605800UA (en) 2012-07-12 2016-09-29 Mannkind Corp Dry powder drug delivery system and methods
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
EP2970149B1 (en) 2013-03-15 2019-08-21 MannKind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
US9925144B2 (en) 2013-07-18 2018-03-27 Mannkind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
US11446127B2 (en) 2013-08-05 2022-09-20 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
EP4142677A1 (en) * 2020-04-28 2023-03-08 Unilever IP Holdings B.V. Personal care compositions with enhanced solubility actives
US20230372272A1 (en) * 2020-09-28 2023-11-23 Georgia Tech Research Corporation Use of cystine and derivatives thereof as anti-thrombotic and thrombolytic agents

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB592631A (en) * 1945-04-04 1947-09-24 Du Pont Cysteine and cystine
GB954268A (en) 1962-02-26 1964-04-02 Mead Johnson & Co Decongestant compositions comprising n-acylated sulphydryl compounds
FR8205M (cs) * 1968-12-20 1970-09-14
US3647834A (en) * 1969-08-11 1972-03-07 Mead Johnson & Co Zinc mercaptide n-acetylcysteine carboxylate salts
US3878305A (en) 1972-05-25 1975-04-15 Procter & Gamble Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids
US3952115A (en) * 1975-04-02 1976-04-20 The Procter & Gamble Company Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters
US4141734A (en) * 1975-09-11 1979-02-27 Ciba-Geiby Ag Photographic developing process
US4093739A (en) * 1977-06-15 1978-06-06 Mead Johnson & Company Mercaptoacylamidobenzoyl glycine and mucolytic process
JPS6011888B2 (ja) * 1978-10-11 1985-03-28 参天製薬株式会社 リウマチ疾患治療薬
JPS56155298A (en) * 1980-05-02 1981-12-01 Tanabe Seiyaku Co Shampoo composition
FR2503151A1 (fr) * 1981-04-02 1982-10-08 Morelle Jean Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux
GB2097256B (en) * 1981-04-02 1985-05-30 Morelle Jean V Compositions containing n-butyryl alphaaminoacids
JPS58164566A (ja) * 1982-03-09 1983-09-29 Kenji Okawa シスチン類の製造法
US4724239A (en) * 1985-09-16 1988-02-09 Morgan Lee R Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine
US4708965A (en) 1985-09-16 1987-11-24 Morgan Lee R Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives
US4827016A (en) * 1985-09-16 1989-05-02 Morgan Lee R Method and compounds for reducing dermal inflammations
JPH0660157B2 (ja) * 1985-11-20 1994-08-10 三井東圧化学株式会社 システインからシスチンを製造する方法
JPS62195356A (ja) * 1986-02-20 1987-08-28 Seiwa Kasei:Kk シスチン誘導体及びその塩
AT402931B (de) * 1986-11-07 1997-09-25 Pharmacia Gmbh Verfahren zur herstellung von neuen cystinverbindungen und derenverwendung
SE8704542D0 (sv) * 1987-11-19 1987-11-19 Draco Ab New derivatives of cysteine
IL98310A (en) * 1990-06-08 1996-08-04 Astra Ab Pharmaceutical compositions comprising cystine derivatives
TW221376B (cs) * 1990-06-28 1994-03-01 Astra Ab
GB9111885D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Erba Carlo Spa Nerve growth factor for use in the prevention and treatment of viral infections

Also Published As

Publication number Publication date
FI942504L (fi) 1994-05-27
HK62297A (en) 1997-05-16
IS1645B (is) 1997-03-25
MY110523A (en) 1998-07-31
JPH07501539A (ja) 1995-02-16
FI942504A7 (fi) 1994-05-27
ES2090713T3 (es) 1996-10-16
DK0621862T3 (da) 1996-09-16
SK281697B6 (sk) 2001-06-11
AP9200448A0 (en) 1993-01-31
EP0621862B1 (en) 1996-08-28
HU215390B (hu) 1998-12-28
JP3302018B2 (ja) 2002-07-15
HUT70851A (en) 1995-11-28
YU48594B (sh) 1998-12-23
LV11949A (lv) 1998-01-20
HRP921322A2 (en) 1996-10-31
AU3099692A (en) 1993-06-28
NO301325B1 (no) 1997-10-13
FI942504A0 (fi) 1994-05-27
EE03025B1 (et) 1997-08-15
KR100256185B1 (ko) 2000-05-15
NZ245077A (en) 1995-04-27
SG73962A1 (en) 2000-07-18
AU657827B2 (en) 1995-03-23
HU9401473D0 (en) 1994-08-29
SI9200351A (en) 1993-06-30
HRP921322B1 (en) 1998-12-31
GR3021546T3 (en) 1997-02-28
AP350A (en) 1994-08-09
DE69213256D1 (de) 1996-10-02
TNSN92108A1 (fr) 1993-06-08
SE9103572D0 (sv) 1991-11-29
NO941968L (no) 1994-05-26
CN1039586C (zh) 1998-08-26
MX9206851A (es) 1993-05-01
YU99092A (sh) 1995-12-04
PL171336B1 (en) 1997-04-30
IS3949A (is) 1993-05-30
IL103778A (en) 1997-08-14
CA2123516A1 (en) 1993-06-10
MA22716A1 (fr) 1993-07-01
CN1073683A (zh) 1993-06-30
LV11949B (en) 1998-07-20
CZ129794A3 (en) 1995-01-18
EP0621862A1 (en) 1994-11-02
US5385904A (en) 1995-01-31
DE69213256T2 (de) 1997-01-23
DZ1637A1 (fr) 2002-02-17
PL170787B1 (en) 1997-01-31
NO941968D0 (no) 1994-05-26
ATE141913T1 (de) 1996-09-15
US5804582A (en) 1998-09-08
US5693858A (en) 1997-12-02
US5650538A (en) 1997-07-22
SK63294A3 (en) 1995-02-08
US5824681A (en) 1998-10-20
RU2135468C1 (ru) 1999-08-27
ZA928739B (en) 1993-06-09
WO1993011104A1 (en) 1993-06-10
IL103778A0 (en) 1993-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ282085B6 (cs) Organické soli N,N&#39;-diacetylcystinu
JPS62161728A (ja) 抗菌剤
US12391661B2 (en) Cystine diamide analogs for the prevention of cystine stone formation in cystinuria
JP2023509360A (ja) 発毛を促進する化合物の合成
JP5475877B2 (ja) ピペラジンジチオクト酸塩及びこれを含む薬剤学的組成物
FR2476071A1 (fr) Nouveaux acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et leurs esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant
JPS6049629B2 (ja) 新規アミノ酸誘導体の製法
EP0317540B1 (en) Cysteine derivatives, processes for their preparation and their use
US20190270698A1 (en) Compounds and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
SK13902000A3 (sk) Trisulfidy, spôsob ich prípravy a farmaceuticky prijateľná kompozícia, ktorá ich obsahuje
CS209860B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů aminokyselin
CZ20003414A3 (cs) Nové trisulfidy, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
MXPA00008966A (en) New compounds
JPS59155382A (ja) 麦角アルカロイド誘導体
CN1205875A (zh) N,n′－二乙酰胱氨酸的有机盐的应用

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20031125