CZ282085B6 - Organické soli N,N'-diacetylcystinu - Google Patents
Organické soli N,N'-diacetylcystinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282085B6 CZ282085B6 CZ941297A CZ129794A CZ282085B6 CZ 282085 B6 CZ282085 B6 CZ 282085B6 CZ 941297 A CZ941297 A CZ 941297A CZ 129794 A CZ129794 A CZ 129794A CZ 282085 B6 CZ282085 B6 CZ 282085B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- organic base
- preparation
- diacetylcystine
- diacetyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- YTPQSLLEROSACP-YUMQZZPRSA-N (2R)-2-acetamido-3-[[(2R)-2-acetamido-2-carboxyethyl]disulfanyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O YTPQSLLEROSACP-YUMQZZPRSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 14
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 7
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 5
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 4
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- SJHPCNCNNSSLPL-NTMALXAHSA-N (4z)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)/N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-NTMALXAHSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dithiodiethanol Chemical compound OCCSSCCO KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- SDNKLUOXYMKGJK-UHFFFAOYSA-N ClC(F)(F)Cl.FC(C(F)(F)F)(F)F Chemical compound ClC(F)(F)Cl.FC(C(F)(F)F)(F)F SDNKLUOXYMKGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- -1 di-Llysinium-N Chemical compound 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018554 digestive system carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 229950004394 ditiocarb Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- SNYDMZJXWYXCKT-UHFFFAOYSA-M sodium propane-1,2,3-triol benzoate Chemical compound [Na+].OCC(O)CO.[O-]C(=O)c1ccccc1 SNYDMZJXWYXCKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000011637 wistar furth rat Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Jsou popsány soli organické báze N, N'-diacetylcystinu ve formě svých jednotlivých isomerů, to jest v D-, L- a meso-formě, stejně jako v racemické formě, které jsou charakterizovány obecným vzorcem Ia nebo Ib, v kterýchžto vzorcích R.sup.+.n. a R.sup.2+.n. znamenají kation organické báze lysinu, ethylendiaminu, N,N'-dibenzylethylendiaminu, adamantanaminu, N-benzyl-2-fenylthylaminu nebo piperazinu, způsoby jejich výroby, farmaceutické prostředky, které tyto soli obsahují, a použití těchto solí jako farmaceuticky účinných látek.ŕ
Description
Tento vynález se týká organických solí Ν,Ν'-diacetylcystinu, dále též někdy označovaného jako DiNAc, s imunomodulačním účinkem, stejně jako farmaceutických prostředků, které jsou založeny na těchto solích, a způsobů jejich farmakologického použití. Vynález se zvláště týká způsobů získávání krystalických, nehygroskopických a chemicky stabilních solí, obsahujících netoxické organické kationy, které jsou vhodné pro terapii chorob, u kterých je uváděna závada v imunitním systému.
Dosavadní stav techniky
N-Acetyl-L-cystein je dobře známá sloučenina, která se běžně používá jako terapeutický přípravek pro ošetřování chronických obstruktivních chorob a chronické bronchitidy. Třebaže první patent byl udělen v roce 1964 (GB patent č. 954 268), mechanizmus účinku této sloučeniny nebyl dosud stanoven. Nedávno bylo nalezeno, že odpovídající disulfid N-acetyl-L-cysteinu, to znamená L-DiNAc, působí jako silný imunostimulátor (SE patentová přihláška č. SE 90020678), který projevuje aktivitu, srovnatelnou se současnými imunostimulátory, jako je natriumdiethyldithiokarbamát nebo 2,2'-dithiobisethanol.
Způsoby, vedoucí k výrobě Ν,Ν'-diacetylcystinu, jsou uvedeny v řadě patentů (US patenty č. 4 827 016, 4 724 239 a 4 708 965, evropský patent č. 300 100 a německý patent č. 23 26 444). Ν,Ν'-Diacetylcystin je však amorfní a hygroskopický, takže je obtížné provést jeho izolaci a zpracování na farmaceutické prostředky, a jeho podávání je obvykle prováděno pouze ve formě vodných roztoků. Většina solí Ν,Ν'-diacetylcystinu s anorganickými nebo organickými kationy má stejně nepříznivé fyzikální vlastnosti s volnou dikyselinou. Příklady solí jiných aminokyselin, obsahujících síru, se v patentové literatuře vyskytují (US patent č. 3 367 834, japonský patent č. 56 155 298 a francouzský patent č. 8 106 592).
Původci tohoto vynálezu nyní s překvapením nalezli, že několik solí Ν,Ν'-diacetylcystinu s organickými bázemi projevuje příznivou kombinaci nehygroskopičnosti a krystalinity, což dovoluje izolovat a zpracovávat tyto soli na tuhou formu a umožňuje je podávat inhalačně v tuhé formě nebo v jiných suchých prostředcích, pokud by tyto formy byly klinicky žádoucí.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je především sůl organické báze a Ν,Ν'-diacetylcystinu ve formě jednotlivých isomerů, zahrnujících D-, L- ameso-formu, a v racemických formách obecného vzorce I
OOC
COO'
(I), ve kterém
Rk+ znamená kation organické báze, zvolené z množiny, zahrnující lysin, ethylendiamin, N,N'dibenzylethylendiamin, adamantanamin, N-benzyl-2-fenylethylamin a piperazin,
- 1 CZ 282085 B6 n znamená 1 nebo 2 a k znamená 1 nebo 2, přičemž platí, že n = 2, když k = 1 a n = 1, když k = 2.
Solí podle vynálezu je výhodně sůl N,N'-diacetyl-L-cystin.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy soli podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se Ν,Ν'-diacetylcystin uvede v reakci s organickou bází, zvolenou z množiny, zahrnující lysin, ethylendiamin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, adamantanamin, N-benzyl-2-fenylethylamin apiperazin, nebo se solí, obsahující kation Rk+ uvedené organické báze, přičemž se reakční složky rozpustí nebo dispergují v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, načež se izoluje sůl, která může případně být v hydratované nebo solvatované formě.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy soli podle vynálezu, jehož podstata spočívá vtom, že se oxiduje odpovídající sůl N-acetyl-L-cysteinu a organické báze, načež se izoluje sůl N,N'-diacetyl-L-cystinu a organické báze, která může být případně v hydratované nebo solvatované formě.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje sůl podle vynálezu obecného vzorce I. Farmaceutický prostředek podle vynálezu výhodně obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku, přidanou k prostředku.
Dalším předmětem vynálezu je sůl podle vynálezu obecného vzorce I pro použití jako terapeuticky účinná látka, zejména pro použití k ošetření maligních chorob.
Konečně posledním předmětem vynálezu je použití soli podle vynálezu obecného vzorce I při výrobě léčiva s imunomodulačním účinkem, zejména při výrobě léčiva pro ošetření maligních chorob.
Vynález zahrnuje hydratované a solvatované soli, například solvatované nižšími alkanoly. Vynález zahrnuje soli Ν,Ν'-diacetylcystinu ve formě svých jednotlivých isomerů, to znamená jako D-, L- a meso-formy, stejně jako racemické formy. Nejvýhodnější jsou L-formy těchto solí.
Původci nyní zjistili, že nové soli podle tohoto vynálezu splňují požadavek snadné krystalizace, nejsou hygroskopické a také splňují požadavek chemické stability, přičemž si stále uchovávají imunomodulační účinek Ν,Ν'-diacetylcystinu, a tak jsou vhodné pro lékařství.
Vynález tak poskytuje sloučeniny s výhodnými vlastnosti pro ošetřování chorob, u kterých může být podezření na nedostatečnost imunitní odezvy, odchylnou imunitní odezvu nebo neúčinnost pacientovy obrany. Takové choroby zahrnují chronickou bronchitidu, kde bylo již dříve referováno o snížení rozsahu nového vzplanutí chorobného procesu, kterého se dosahovalo modifikátory imunitní odezvy, jako je Biostim (M. Radermecker a kol., Int. J. Immunopharmac. 10, 913 - 917 /1988/, J. Scheffer a kol., Arzneim. Forsch/Drug Res. 41, 815 - 820 /1991/), Ribomunyl a Broncho-Vaxom (J. Paupe, Respiration 58, 150 - 154 /1991/), stejně jako sNacetylcysteinem (viz H. Bergstrand a kol., J. Free Rádie. Biol. Med. 2, 119- 127 /1986/).
Takové choroby také zahrnují určité formy maligních onemocnění. Tak řada výzkumných institucí na celém světě usiluje o nalezení cesty pro stimulaci imunitní odezvy u pacientů s různými formami maligních onemocnění a řada přehledných článků v literatuře se týká tohoto přístupu (F. K. Stevenson, FASEB J 5, 2250 - 2257 /1991/). Připomíná se příklad pacientů s intrakraniálními tumory (gliomy), u kterých se projevuje vážný pokles imunity, který je možný
-2CZ 282085 B6 v důsledku defektu v sekreci IL-2, stejně jako expresi IL-2 receptorů v T buňkách takových pacientů (T. Roszman a kol., Immunology Today 12, 370 - 374 /1991/). Kromě toho signifikantní účinek adjuvans v imunoterapii melanomu a karcinomu tračníku byl dokumentován pro imunostimulátor Levamisole (J. van Wauwe a P. A. J. Janssen, Immunopharmac., 13, 3-9 5 /1991/) a imunoterapii s IL-2 in vivo; ošetření pacientů s buňkami, ničenými aktivovaným lymfokinem, pomocí IL-2 ex vivo způsobuje regresi rakoviny u vybraných pacientů (S. A. Rosenberg a kol., Immunology Today 9, 58 a násl. /1988/). Maligní choroby, u kterých se očekává, že sloučeniny obecného vzorce Imají výhodné účinky, zahrnují nádory mesenchymálního původu, jako jsou sarkomy, jako fibrosarkom, myxosarkom, liposarkom, ío chondrosarkom, osteogenní sarkom nebo chordosarkom, sarkomy, jako je angiosarkom, endotheliosarkom, lymfangiosarkom, synoviosarkom nebo mesotheliosarkom, leukemie a lymfomy, jako je granulocytámí leukemie, monocytámí leukemie, lymfocytámí leukemie, maligní lymfom, plasmocytom, retikulámí buněčný sarkom nebo Hodkinsova choroba, sarkomy, jako je leiomyosarkom nebo rabdomyosarkom, nádory výstelkového původu (karcinomy), jako je 15 karcinom plochých buněk, karcinom bazálních buněk, karcinom potní žlázy, karcinom mazové žlázy, adenokarcinom, papilámí karcinom, papilámí adenokarcinom, cystadenokarcinom, medulámí karcinom, nerozlišený karcinom, bronchogenní karcinom, melanom, karcinom renálních buněk, hepatom - karcinom jatemích buněk, karcinom žlučovodu - cholangiokarcinom, papilámí karcinom, karcinom přechodných buněk, karcinom plochých buněk, choriokarcinom, 20 seminom nebo embryonální karcinom, nádory centrálního nervového systému, jako je gliom, meningom, meduloblastom, schwannom nebo ependymom.
Kromě toho sloučeniny mají také výhodné vlastnosti pro ošetřování chronických infekcí, jako je opar, aftózní stomatitida a nejmenší příznaky změn, kde klinické zlepšení bylo dosud uváděno 25 při ošetření imunostimulátorem, jako Levamisolem, stejně jako jiných chronických zánětlivých chorob močového traktu nebo ucha, nosu nebo jícnu, které se zlepší při ošetření imunostimulátory, jako je Biostim, Broncho-Vaxom aRibomunyl, nebo při HIV infekci nebo AIDS.
Kromě toho se předpokládá, že poškození, defekt nebo nerovnováha imunitní odezvy také existují u atopických chorob, jako je atopická dermatitida, rhinitida a astma (D. H. Katz, Transplantation Rewiews 41, 77 - 108 /1977/). Protože teoretické úvahy svědčí o tom, že stimulace imunitní odezvy by pravděpodobně byla nej lepší cestou k vyléčení nerovnováhy a autoimunity (F. J. Varela a A. Coutinho, Immunology Today 12, 159 - 166 /1991/), mohou se 35 také očekávat sloučeniny, které mají výhodné vlastnosti pro ošetřování astmatu, rhinitidy, atopické dermatitidy a autoimunitních chorob, jako je neobézní diabetes, systémický lupus erythematodes, sklerodermie, Sjogrenův syndrom, dermatomyositida nebo rozptýlená skleróza, reumatoidní artritida a možná lupénka.
Kromě toho se může očekávat u sloučenin, díky jejich vlastnostem, stimulujícím imunitu, že mají výhodné vlastnosti jako adjuvans v různých formách vakcinových prostředků.
Konečně se očekává, že sloučeniny mají mít výhodné vlastnosti pro ošetřování aterosklerózy, které buď budou, nebo nebudou ovlivňovat údajné zánětlivé procesy tohoto stavu (G. K. 45 Hansson a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. USA 88, 10 530 /1991/).
Důležitost imunostimulačních léčivých látek na růst nádorů je ilustrována na testovacích systémech růstu relevantních nádorů, které vypracovali původci tohoto vynálezu. Experimentální modely na krysách s nádorem, popsané dále, ukazují velmi dobře tumorstatickou schopnost 50 sloučenin podle tohoto vynálezu, v porovnání s dobře zavedenou léčivou látkou stimulující imunitu Levamisolem, a projevují se klinicky velmi dobře u rychle rostoucího nádoru, karcinomu prsu, pomalu progresivně rostoucího nádoru a gliomu, přičemž v obou systémech má léčivá látka vynikající statický účinek na růst nádoru.
-3 CZ 282085 B6
Zvláště vhodné pro ošetření sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou:
zhoubná bujení, jako je melanom, karcinom prsu, gastrointestinální karcinom, gliom, karcinom močového měchýře a karcinom plochých buněk krku a oblasti hlavy, infekce, jako je chronická bronchitida, hepatitida, postinfekční nedostatečnost a získané selhání imunity, jako je AIDS, posttraumatická imunitní nedostatečnost a údajně autoimunitní choroby, jako je reumatoidní artritida, rozptýlená skleróza a lupénka.
Účinné dávky pro ošetřování, uvedená výše, jsou v rozmezí od 0,1 do 100 mg, výhodně od 1,0 do 60 mg za den.
Způsoby výroby
Soli podle vynálezu obecného vzorce I se v rámci vynálezu vyrábějí smícháním N,N'diacetylcystinu a organické báze, jak je vymezena výše, buď rozpuštěné nebo dispergované v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Mohou se používat rozpouštědla, jako voda, alkoholy, glykoly, ketony, amidy, sulfoxidy nebo jiná polární rozpouštědla, nebo také směsi rozpouštědel. Sůl se buď sráží přímo z reakční směsi, nebo se dostane přídavkem méně polárního rozpouštědla, popřípadě odpařením nebo lyofilizací. Reakce se provádí za zvýšené teploty nebo za teploty místnosti, v závislosti na rozpustnosti v prostředí. Podle jiného provedení se sůl může vyrobit oxidací vhodné soli N-acetylcysteinu ve vodném nebo alkoholickém roztoku s následujícím srážením, jako je uvedeno výše. Oxidace se může provádět buď chemicky, za použití například peroxidu vodíku nebo halogenu, nebo elektrochemicky.
Farmaceutické prostředky
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou zpracovávat pro inhalační podání, stejně jako pro podání jinými cestami, například orálně nebo lokálně, s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo bez této nosné látky.
Substance se může inhalovat z tlakového zásobníku odměřujícího dávky, z inhalátoru suchého prášku, jako je například TurbuhalerR, nebo ze zásobníku suchého prášku, využívajícího želatinové, plastické nebo jiné kapsle. K práškové substanci se mohou přidávat netoxické a chemicky inertní látky, například laktóza, trehalóza, mannitol nebo glukóza.
Využitelnost
Substance se může podávat orálně, ve formě kapslí nebo tablet, přičemž kapsle, tableta nebo samotná účinná látka mohou být povlečeny nebo v nepovlečené formě. Tento povlak může sestávat například z hydroxypropylcelulózy a aerosilu v isopropanolu nebo v jiných vhodných rozpouštědlech. Netoxická a chemicky inertní látka se může přidat k práškové substanci, aby se dosáhlo požadovaných fyzikálních nebo farmaceutických vlastností.
Parenterální podání nových sloučenin je také možné.
Farmakologické experimenty
Dostupnost sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rk+ znamená kation lysinu, tedy di-Llysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu, k ovlivnění imunitní odezvy je ilustrována její účinností při testu na zvířatech s opožděným typem hypersenzitivity (DTH), prováděném na myši.
-4CZ 282085 B6
Použijí se jak samčí, tak samičí myši kmene Balb/c, získané z chovu v Bomhotsgaard (Dánsko), které mají hmotnost 18 až 20 g. 4-Ethoxymethylen-2-fenyloxazolon (OXA) se získá od firmy BDH (Velká Británie) a při tomto testu slouží jako antigen.
V den 0 se myši senzitivují epikutánní aplikací 150 μΐ roztoku 3% 4-ethoxymethylen-2fenyloxazolonu ve směsi absolutního ethanolu a acetonu v poměru 3:1 v místě oholené hrudi nebo břišní dutiny. Ošetřování disulfidovou solí nebo vehikulem (0,9% chloridem sodným) se iniciuje orálním podáním bezprostředně po senzitivaci a pokračuje jednou denně do dne 6. io Sedmého dne (den 6) po senzitivaci se obě uši všech myší stimulují na obou stranách lokální aplikací 20 μΐ 1% 4-ethoxymethylen-2-fenyloxazolonu, rozpuštěného v podzemnicovém oleji. Tloušťka uší se měří před testem a 24 nebo 48 hodin po stimulaci, za použití roztahovacího posuvného měřítka (Oditest spring calliper). Stimulace a měření se provádí za použití slabé anestezie pentobarbitalem.
Intenzita DTH reakcí se vyjadřuje v jednotkách μιη vzorcem:
Τβ4/48 - To , kde tO at24 a t48 představují tloušťku ucha před a 24 nebo 48 hodin po stimulaci při jednotlivých testech T.
Výsledky jsou vyjádřeny jako střední hodnota ± směrodatná odchylka. Úroveň statisticky významných hodnot mezi středními hodnotami u skupin se dostane pomocí dvouramenného Studentova T-testu. Tabulky 1 a 2 ukazují výsledky měření po 24 a 48 hodinách z reprezentativních experimentů. Imunostimulační síla sloučeniny se ukazuje při signifikantním rozdílu zvětšení tloušťky ucha vzhledem ke kontrolnímu stanovení. Tak u ošetřených zvířat po 30 24 hodinách je odezva přibližně dvojnásobná než u kontrolních zvířat (15 μπι v porovnání s 8 pm, tabulka 1).
Tabulka 1
Tloušťka ucha za 24 hodiny po expozici zvířat, ošetřených uvedenou dávkou di-L-lysinium-N,N'diacetyl-L-cystinátu nebo vehikula (chloridu sodného)
| Dávka pmol/kg | Počet | Rozdíl Tt24-Tt0 | Směrodatná odchylka | Významnost |
| NaCl | 10 | 8,25 | 0,56 | |
| 0,03 | 10 | 15,00 | 0,42 | *♦* |
| 3,0 | 10 | 15,80 | 0,77 | *** |
***P< 0,001
Tabulka 2
Tloušťka ucha za 48 hodin po expozici zvířat, ošetřených uvedenou dávkou di-L-lysinium-Ν,Ν'diacetyl-L-cystinátu nebo vehikula (chloridu sodného)
-5CZ 282085 B6
| Dávka μπιοΐ/kg | Počet | Rozdíl Tt48-Tt0 | Směrodatná odchylka | Významnost |
| NaCl | 10 | 8,83 | 0,31 | |
| 0,03 | 10 | 12,55 | 0,41 | *** |
| 3,0 | 10 | 13,20 | 0,28 | *** |
*** P< 0,001
Schopnost stejné testované sloučeniny (obecného vzorce Ia, ve kterém R představuje lysin) prodloužit nebo zvýšit přežití krys, postižených nádorem, je ilustrována dvěma rozdílnými experimenty s nádorem, který byl naočkován krysám.
Obě skupiny, tvořené vždy deseti krysami kmene Wistar Furth, se naočkují subkutánně 104 buňkami karcinomu prsu na krysu a velikost nádoru se měří dvakrát za týden. V jedné skupině krysy pijí obyčejnou vodu a v druhé skupině testovanou sloučeninu, která je rozpuštěna ve vodě tak, že výsledkem je dávka 0,03 gmol/kg hmotnosti zvířete za den. Po 38 dnech jedno zvíře ze skupiny, popíjející vodu, je stále na živu, zatímco ze skupiny, která dostává sloučeninu, přežívá sedm zvířat.
Při jiném experimentu tři skupiny, z nichž každá je tvořena deseti krysami kmene Lewis, se naočkují subkutánně 106 buňkami gliomu na krysu a velikost nádoru se měří dvakrát za týden. V jedné skupině krysy pijí obyčejnou vodu a v druhé skupině testovanou sloučeninu, která je rozpuštěna ve vodě tak, že výsledkem je dávka 0,03 gmol/kg hmotnosti zvířete za den, zatímco ve třetí skupině krysy pijí vodu, obsahující Levamisole, dobře známou terapeuticky účinnou látku proti rakovině, v dávce 0,03 μΓηοΙ/kg hmotnosti zvířete za den. Po 119 dnech není žádná přežívající krysa ve skupině, pijící vodu. Ve skupině, která dostává testovanou sloučeninu, stále přežívá šest zvířat, přičemž ve skupině, která dostává Levamisole, po 119 dnech jsou naživu tři krysy.
Při obou experimentech s nádory jde o nízkou četnost nádorově pozitivních zvířat a v obou experimentech se dosahuje inhibice růstu nádoru z vyvinutých nádorů ve skupinách, které dostávají sloučeninu, rozpuštěnou ve vodě.
Při dalším experimentu dvě skupiny, které vždy sestávají z osmi SCID myší (myší s imunitní poruchou SCID, tj. severe combined immunodeficiency disease, vážnou chorobou kombinované imunitní nedostatečnosti), se naočkují 2.103 buňkami karcinomu prsu a růst nádoru se měří dvakrát za týden. V jedné skupině krysy pijí obyčejnou vodu a v druhé skupině testovanou sloučeninu, která je rozpuštěna ve vodě tak, že výsledkem je dávka 0,03 pmol/kg hmotnosti zvířete za den. Nezjistí se žádný významný rozdíl mezi skupinami s ohledem na rychlost a rozsah růstu nádoru. To ukazuje, že sloučenina nemá žádný přímý účinek na nádorové buňky, ale působí cestou imunitního aparátu.
U zvířecího modelu sžíravého vředu, experimentálního systémického lupus erythematodes (SLE) na myši se u myší kmene MRL Ipr/Ipr spontánně vyvine lymfoidní hyperplasmie, dermatitida, artritida a glomerulonefritida. Na tomto modelu sžíravého vředu myší se studuje účinek di-Llysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu na glomerulonefritidu, jako proteinurie a hematurie, a také rozsah přežití zvířat. Di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinát se podává v pitné vodě a střední dávka se vypočítá pro 0,03 pmol/kg za den. Kontrolní myši dostávají vodovodní vodu. Obě skupiny mají volný přístup k pitné vodě. Ošetření začíná, když zvířata dosáhnou stáří 8 týdnů a pokračuje až do jejich smrti nebo do věku 46 týdnů, kdy se studie ukončí.
Stanovení proteinurie a hematurie se provádí za použití reagenčních papírků Eour-Test*, Boehringer Mannheim.
-6CZ 282085 B6
Po podání di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu přežívající počet se významně zvýší v porovnání s kontrolní skupinou myší. Rozsah úmrtnosti pro neošetřenou skupinu myší (21 zvíře) dosahuje 50 % okolo 25. týdne stáří. U myší kmene MRL-Ipr/Ipr, ošetřených di-L5 lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátem (12 zvířat) se tento rozsah mortality nedosáhne až do 44 týdne.
Tato forma ošetření také signifikantně zlepšuje výsledek u proteinurie a hematurie, stanovený v dohodnutých jednotkách reakčních papírků, v porovnání s neošetřenou skupinou.
Tyto výsledky ukazují imunomodulační schopnost sloučenin podle tohoto vynálezu, zvláště s ohledem na systémický lupus erythematodes.
Příklady provedení vynálezu
Pracovní příklady
Farmaceutické prostředky
Dále uvedené příklady uvádějí reprezentativní farmaceutické prostředky, které jsou určeny pro rozdílné způsoby lokálního a systematického podávání.
Příklad 1: tlakový aerosol pro inhalace
Aerosolový systém je uspořádán tak, že vždy odměří dávku, která obsahuje od 0,1 do 1,0 mg.
sloučenina obecného vzorce la nebo lb trioleját sorbitanu trichlormonofluormethan difluortetrafluorethan dichlordifluormethan
1,0 % hmotnostní
0,7 % hmotnostního
24,4 % hmotnostních
24.4 % hmotnostních
49.5 % hmotnostních
Příklad 2: práškový aerosol pro inhalace čisté substance
Čistá substance se připraví pro inhalace z aparátu Turbuhaler.
Každá jednotlivá dávka obsahuje od 0,1 do 1,0 mg.
sloučenina obecného vzorce la nebo lb, zpracovaná 0,1 až 1,0 mg
Příklad 3: práškový aerosol pro inhalace
Každá jednotlivá dávka obsahuje od 0,1 do 1,0 mg v kapsli.
sloučenina obecného vzorce I, mikronizovaná laktóza
0,1 až 1,0 mg mg
-7CZ 282085 B6
Příklad 4: roztok pro rozprašování
Roztok obsahuje 1,0 až 10,0 mg/ml a 1 až 3 ml se mohou podávat v jednotlivé dávce.
sloučenina obecného vzorce I voda pro injekce
Příklad 5: tablety
Každá tableta obsahuje:
sloučenina obecného vzorce I kukuřičný škrob laktóza polyvidon celulóza mikrokrystalická stearát hořečnatý
0,1 až 100 mg do 1,0 ml
0,1 až 100 mg mg
150 mg mg mg mg
Příklad 6: orální roztok
Jedna dávka o objemu 10 ml obsahuje 10 až 100 mg.
| sloučenina obecného vzorce I sorbitol, 70% glycerol benzoát sodný ochucovadlo voda čištěná | 1 až 10 mg 150 mg 100 mg 1 mg podle potřeby do 1,0 ml |
Příklad 7: tableta pro řízené uvolňování
Jedna tableta obsahuje:
| sloučenina obecného vzorce I parafín speciální laktóza prášková oxid křemičitý koloidní ethylcelulóza 1 mPa.s ethanol 99,5 % obj. stearát hořečnatý | 1 až 100 mg 145 mg 50 mg 5 mg 13 mg 85 mg 2,5 mg |
Příklad 8: granule pro řízené uvolňování
Jeden gram granulátu obsahuje:
-8CZ 282085 B6
| sloučenina obecného vzorce I ethylcelulóza, disperze acetyltributylcitrát Eudragit L 100-55 triethylcitrát mastek voda, nově destilovaná pelety, neutrální | 1 až 100 mg 10 mg 0,5 mg 55 mg 5 mg 30 mg 350 mg do 1000 mg |
Příklad 9: roztok pro injekce ml v jedné dávce obsahuje 0,1 až 10,0 mg.
| sloučenina obecného vzorce Ia nebo Ib chlorid sodný voda pro injekce | 1,0 až 10,0 mg 8,9 až Ί,Ί mg do 1,0 ml |
Příklad 10: krém pro lokální aplikaci
Jeden gram krému obsahuje:
| sloučenina obecného vzorce I parafin bílý tuhý parafin kapalný cetostearylalkohol Cetomacrogol 1000 metagin propagin voda čištěná | 0,1 až 1 mg 75 mg 10 mg 75 mg 20 mg 0,8 mg 0,2 mg do 1,0 g |
Příklad 11: mast pro lokální aplikaci
Jeden gram masti obsahuje:
| sloučenina obecného vzorce I parafin kapalný parafín bílý tuhý | 0,1 až 1 mg 150 mg do 1,0 g |
Příklad 12: oftalmický roztok
Jedna dávka dvou kapek obsahuje 0,01 až 0,1 mg sloučeniny obecného vzorce I.
| sloučenina obecného vzorce I benzalkoniumchlorid chlorid sodný voda sterilní | 0,1 až 1 mg 0,1 mg 9,0 mg do 1,0 ml |
-9CZ 282085 B6
Chemická část
Příklad 13
Způsob výroby di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu (Ia, R = H2N(COOH)CH(CH2)4NH3)
3,59 kg (22 mol) N-acetyl-L-cysteinu se rozpustí v 2,6 litrech deionizované vody. K roztoku se přidá 1,92 kg (22 mol) 45% vodného roztoku hydroxidu sodného za míchání a teplota se udržuje pod 20 °C. Po snížení teploty na 5 °C se opatrně přikapává 0,95 litru (11,0 mol) peroxidu vodíku po dobu 90 minut a během tohoto přidávání se teplota nechá vystoupit na 10 °C. K výslednému roztoku se přidá 9 litrů aktivovaného silně kyselého kationtoměniče. Hodnota pH po míchání během 10 minut činí 2,0 a iontoměnič se odfiltruje. Filtrát obsahuje 9,65 mol N,N'-diacetyl-Lcystinu podle stanovení vysoko účinnou kapalinovou chromatografií za použití standardu, vyrobeného z čisté látky. K tomuto surovému roztoku se přidá 3,17 kg (19,3 mol) L-lysinu. Vzniklý viskózní roztok se pomalu vnese do 50 litrů ethanolu, udržovaného za varu pod zpětným chladičem, který obsahuje 0,23 kg krystalického di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu. Po ukončení přidávání se suspenze nechá ochladit a krystaly se odfiltrují, promyjí se 8 litry ethanolu a vysuší za teploty 40 °C při sníženém tlaku během 12 hodin. Dostane se 5,36 kg sloučeniny, pojmenované v nadpise, jako bílé krystalické tuhé látky. Výtěžek odpovídá 90 % teorie.
Fyzikální parametry:
teplota tání: 210 °C (rozklad), [a]D 25 = -70 ° (c = 0,54, voda), ‘H-NMR spektrum (D2O) δ: 1,36 až 1,60 (4H, m, Lys τ CH2), 1,73 (4H, p, Lys δ CH2), 1,84 až 1,96 (4H, m, Lys β CH2), 2,05 (6H, s, CH3), 2,95 (2H, dd, CH2S), 3,02 (4H, t, Lys ε CH2), 3,25 (2H, dd, CH2S), 3,76 (2H, t, Lys a CH), 4,50 (2H, dd, CHN) ppm, 13C-NMR spektrum (D2O) δ: 24,27, 24,80, 29,24, 32,72, 41,89, 42,78, 52,96, 57,30, 176,53, 177,41, 179,74 ppm, analýza pro C22H44O]0N6S2:
vypočteno: 42,8 % C, 7,2 % H, 13,6%N, nalezeno: 42,6 %C, 7,4 % H, 13,7%N,
MS m/z = 325 (MH*), m/z = 471 (MLysH+), m/z = 617 (MLys2H+).
Příklad 14
Způsob výroby ethylendiaminium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu (Ib, R = H3NCH2CH2NH3)
K 10 g (30,9 mmol) N,N'-diacetyl-L-cystinu, rozpuštěnému ve 20 ml vody, se přidá 3,73 g (61,8 mmol) ethylendiaminu a 30 ml ethanolu. Roztok se odpaří na hustou pastu, která se znovu rozpustí v 80 ml ethanolu. Krystalizace nastane za teploty 10 °C při míchání po 2 hodinách. Filtrací a vysušením se dostane 6,2 g sloučeniny, pojmenované v nadpise. Výtěžek odpovídá 45 % teorie.
- 10CZ 282085 B6
Fyzikální parametry:
teplota tání: 185,2 až 192,4 °C, ‘H-NMR spektrum (D2O) δ: 2,06 (6H, s, CH3), 2,96 (2H, dd, CH2S), 3,26 (2H, dd, CH2S), 3,28 (4H, s, H3N+CH2CH2N'H3), 4,50 (2H, dd, CHN) ppm, !3C-NMR spektrum (D2O) δ: 24,78, 39,99, 42,74, 56,98, 176,55, 179,82 ppm, analýza:
vypočteno: 37,5 % C, 6,3 % H, 14,6 % N, 16,7 % S, nalezeno: 37,3 % C, 6,8 % H, 15,3 %N, 15,2 % S,
MS m/z = 385 (M(H2NCH2CH2NH2)H+).
Příklad 15
Způsob výroby N,N'-dibenzylethyiendiaminium-N,N’-diacetyl-L-cystinátu (Ib, R = PhCH2NH2CH2CH2NH2CH2Ph)
K 21,8 g (67 mmol) 63% roztoku N,N'-diacetyl-L-cystinu ve vodě se přidá 16,0 g (67 mmol) Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu. Exotermická reakce skýtá slabě olejovitou látku, kterou je možné rekrystalovat z vody. Dostane se 12,0 g sloučeniny, pojmenované v nadpise, jako bílých krystalických jehliček. Výtěžek odpovídá 32 % teorie.
Fyzikální parametry:
teplota tání: 163,8 až 165,3 °C, 'H-NMR spektrum (D2O) δ: 2,04 (6H, s, CH3), 2,93 (2H, dd, CH2S), 3,22 (2H, dd, CH2S), 3,44 (4H, s, CH2NBn), 4,27 (4H, s, PhCH2N), 4,47 (2H, dd, CHN), 7,44 až 7,54 (10H, m, Ph) ppm, 13C-NMR spektrum (D,O) δ: 24,82, 42,82, 45,71, 54,47, 56,99, 132,22 132,58, 132,67, 133,52, 176,56, 179,80 ppm, analýza pro monohydrát:
vypočteno: 53,6 % C, 6,6 % H, 9,6 %N, ll,0%S, nalezeno: 54,5 % C, 6,6 % H, 9,6 %N, 11,2%S.
Příklad 16
Způsob výroby di-(l-adamantanaminium)-N,N'-diacetyl-L-cystinátu (Ia, R = [C( 1) CH(3,5,7) CH2(2,4,6,8,9,10) NH3)
K 1,73 g (5,35 mmol) N,N'-diacetyl-L-cystinu, rozpuštěného v 5 ml vody, se přidá 1,61 g (10,7 mmol) 1-adamantanaminu. K roztoku se přikape 60 ml acetonu. Výsledná krystalická sůl se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 2,3 g sloučeniny, pojmenované v nadpise.
Výtěžek odpovídá 67 % teorie.
-11 CZ 282085 B6
Fyzikální parametry:
teplota tání: 162 °C, ‘H-NMR spektrum (D2O) δ: 1,71 (12H, široký dd, CH2(4,6,10)), 1,87 (12H, d, CH2(2,8,9)), 2,05 (6H, s, CH3), 2,17 (6H, široký s, CH(3,5,7)), 2,96 (2H, dd, CH2S), 3,26 (2H, dd, CH2S), 4,50 (2H, dd, CHN) ppm.
Příklad 17
Způsob výroby di-(N-benzyl-2-fenylethylaminium)-N,N'-L-cystinátu (Ia, R = PhCH2CH2NH2CH2Ph)
K 9,3 g (28,7 mmol) N,N'-diacetyl-L-cystinu, rozpuštěného ve 20 ml vody, se přidá 12,1 g (57,4 mmol) N-benzyl-2-fenylethylaminu. Roztok se odpaří na hustou pastu, ze které pomalu krystaluje sůl. Krystaly sloučeniny, pojmenované v nadpise, se izolují a suší.
Fyzikální parametry:
teplota tání: 87 °C, 'H-NMR spektrum (D2O) δ: 2,05 (6H, s, CH3), 2,95 (2H, dd, CH2S), 3,04 (4H, t, PhCH2C), 3,24 (2H, dd. CH2S), 3,33 (4H, t, CH2NBn), 4,25 (4H, s, PhCH2N), 4,49 (2H, dd, CHN), 7,30 až 7,52 (20H, m, Ph) ppm.
Příklad 18
Způsob výroby piperazinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu (Ib,R = NH2(l,4)CH2(2,3,5,6))
K 1,49 g (4,60 mmol) N,N'-diacetyl-L-cystinu, rozpuštěného v 5 ml vody, se přidá 0,90 g (4,60 mmol) piperazinu. K roztoku se přidá dostatečné množství isopropanolu, což způsobí tvorbu oleje, který- pomalu tuhne. Sůl se izoluje a suší.
Fyzikální parametry:
teplota tání: >170 °C (rozklad), 'H-NMR spektrum (D2O) δ: 2,05 (6H, s, CH3), 2,96 (2H, dd, CH2S), 3,26 (2H, dd, CH2S), 3,42 (8H, s, CH2(2,3,5,6)), 4,49 (2H, dd, CHN) ppm.
Příklad 19
Způsob výroby di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu (Ia, R = H2N(COOH)CH(CH2)4NH3)
6,0 g (37 mmol) N-acetyl-L-cysteinu a 5,4 g (37 mmol) L-lysinu se rozpustí v 10 ml deionizované vody. K roztoku se za míchání přikape 1,5 ml (18 mmol) peroxidu vodíku a teplota se udržuje pod 25 °C. Vzniklý roztok se míchá po dobu dalších 4 hodin. Viskózní roztok se pomalu vnese do 150 ml ethanolu, udržovaného za varu pod zpětným chladičem, který obsahuje
- 12CZ 282085 B6
0,50 g krystalického di-L-lysinium-N,N'-diacetyl-L-cystinátu. Poté co je přidáváni ukončeno, roztok se ochladí a krystaly se odfiltrují. Promytím 20 ml ethanolu a vysušením za sníženého tlaku při teplotě 45 °C během 24 hodin se dostane 10,0 g sloučeniny, pojmenované v nadpise, jako bílé krystalické tuhé látky. Výtěžek odpovídá 84 % teorie.
Fyzikální parametry:
teplota tání: 208 °C, [a]D 25 = -73 ° (c = 0,54, voda).
Claims (10)
1. Sůl organické báze a Ν,Ν'-diacetylcystinu ve formě jednotlivých isomerů, zahrnujících D-, L- a meso-formu, a v racemických formách obecného vzorce I
NHCOCHj NHCOCH3 n Rk+ (I), ve kterém
Rk+ znamená kation organické báze, zvolené z množiny, zahrnující lysin, ethylendiamin, N,N'dibenzylethylendiamin, adamantanamin, N-benzyl-2-fenylethylamin a piperazin, n znamená 1 nebo 2 a k znamená 1 nebo 2, přičemž platí, že n = 2, když k = 1 a n = 1, když k = 2.
2. Sůl podle nároku 1, kterou je sůl N,N'-diacetyl-L-cystinu.
3. Způsob přípravy soli podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že se N,N'diacetylcystin uvede v reakci s organickou bází, zvolenou z množiny, zahrnující lysin, ethylendiamin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, adamantanamin, N-benzyl-2-fenylethylamin a piperazin, nebo se solí, obsahující kation Rk+ uvedené organické báze, přičemž se reakční složky rozpustí nebo dispergují v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, načež se izoluje sůl, která může případně být v hydratované nebo solvatované formě.
4. Způsob přípravy soli podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že se oxiduje odpovídající sůl N-acetyl-L-cysteinu a organické báze, načež se izoluje sůl N,N'-diacetyl-Lcystinu a organické báze, která může případně být v hydratované nebo solvatované formě.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že jako účinnou látku obsahuje sůl podle nároku 1 nebo 2.
- 13CZ 282085 B6
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačený tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku, přidanou k prostředku.
7. Sůl podle nároku 1 nebo 2 pro použití jako terapeuticky účinná látka.
8. Sůl podle nároku 1 nebo 2 pro použití k ošetření maligních chorob.
9. Použití soli podle nároku 1 nebo 2 při výrobě léčiva s imunomodulačním účinkem.
ío
10. Použití soli podle nároku 1 nebo 2 při výrobě léčiva pro ošetření maligních chorob.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9103572A SE9103572D0 (sv) | 1991-11-29 | 1991-11-29 | Organic salts of n,n'-diacetyl cystine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ129794A3 CZ129794A3 (en) | 1995-01-18 |
| CZ282085B6 true CZ282085B6 (cs) | 1997-05-14 |
Family
ID=20384494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941297A CZ282085B6 (cs) | 1991-11-29 | 1992-11-25 | Organické soli N,N'-diacetylcystinu |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5385904A (cs) |
| EP (1) | EP0621862B1 (cs) |
| JP (1) | JP3302018B2 (cs) |
| KR (1) | KR100256185B1 (cs) |
| CN (1) | CN1039586C (cs) |
| AP (1) | AP350A (cs) |
| AT (1) | ATE141913T1 (cs) |
| AU (1) | AU657827B2 (cs) |
| CA (1) | CA2123516A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282085B6 (cs) |
| DE (1) | DE69213256T2 (cs) |
| DK (1) | DK0621862T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ1637A1 (cs) |
| EE (1) | EE03025B1 (cs) |
| ES (1) | ES2090713T3 (cs) |
| FI (1) | FI942504A0 (cs) |
| GR (1) | GR3021546T3 (cs) |
| HK (1) | HK62297A (cs) |
| HR (1) | HRP921322B1 (cs) |
| HU (1) | HU215390B (cs) |
| IL (1) | IL103778A (cs) |
| IS (1) | IS1645B (cs) |
| LV (1) | LV11949B (cs) |
| MA (1) | MA22716A1 (cs) |
| MX (1) | MX9206851A (cs) |
| MY (1) | MY110523A (cs) |
| NO (1) | NO301325B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ245077A (cs) |
| PL (2) | PL171336B1 (cs) |
| RU (1) | RU2135468C1 (cs) |
| SE (1) | SE9103572D0 (cs) |
| SG (1) | SG73962A1 (cs) |
| SI (1) | SI9200351A (cs) |
| SK (1) | SK281697B6 (cs) |
| TN (1) | TNSN92108A1 (cs) |
| WO (1) | WO1993011104A1 (cs) |
| YU (1) | YU48594B (cs) |
| ZA (1) | ZA928739B (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3865463A (en) * | 1973-11-12 | 1975-02-11 | Busch & Co Inc Ag | Electrical adapter plug |
| ES2092539T3 (es) * | 1991-01-10 | 1996-12-01 | Transcend Therapeutics Inc | Uso de derivados de la tiazolidina-4-carboxilato para el tratamiento de enfermedades pulmonares. |
| US5747459A (en) * | 1991-02-04 | 1998-05-05 | Nestec, Ltd. | Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue |
| US5430045A (en) * | 1992-04-23 | 1995-07-04 | Free Radical Sciences, Inc. | Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia |
| US5447712A (en) * | 1993-12-09 | 1995-09-05 | Free Radical Sciences | Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis |
| SE9500897D0 (sv) * | 1995-03-14 | 1995-03-14 | Astra Ab | The pharmacological use of certain cystine derivatives |
| SE9602262D0 (sv) * | 1996-06-06 | 1996-06-06 | Astra Ab | New use of derivatives of cystine |
| AR007398A1 (es) * | 1996-06-18 | 1999-10-27 | Astrazeneca Ab | Proceso para preparar sales inorganicas de n-n'-diacetilcistina |
| SE9602416D0 (sv) * | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Astra Ab | New forms of an organic salt of N'N-diacetylcystine |
| US6017959A (en) * | 1996-06-18 | 2000-01-25 | Astra Aktiebolag | Forms of organic salts of N,N'-diacetylcystine |
| CN1059907C (zh) * | 1997-05-23 | 2000-12-27 | 中国石油化工集团公司巴陵石化岳阳石油化工总厂 | 一种含共轭二烯轻聚合物的选择氢化方法 |
| US20030203006A1 (en) * | 1997-10-29 | 2003-10-30 | Ajinomoto Co. Inc. | Immunomodulator |
| US6197749B1 (en) * | 1997-10-29 | 2001-03-06 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of suppressing immune responses by reducing intracellular content of glutathione in macrophages and monocytes |
| SE9800932D0 (sv) * | 1998-03-20 | 1998-03-20 | Astra Ab | New compunds |
| EP1004302A3 (en) * | 1998-10-29 | 2003-06-04 | Ajinomoto Co., Inc. | Immunomodulator |
| SE9900438D0 (sv) * | 1999-02-10 | 1999-02-10 | Astra Ab | The pharmacological use of certian cystine derivatives |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| SE518784C2 (sv) * | 2000-12-27 | 2002-11-19 | Nactilus Ab | "N-Acetyl-L-cystein med kompositioner för behandling av neoplasier" |
| WO2002072040A1 (fr) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Produits cosmetiques ou preparations a usage externe pour la peau |
| DE60318938T2 (de) | 2002-03-20 | 2009-01-22 | Mannkind Corp., Valencia | Inhalationsgerät |
| DK1786784T3 (da) | 2004-08-20 | 2011-02-14 | Mannkind Corp | Katalyse af diketopiperazinsyntese |
| JP4990142B2 (ja) | 2004-08-23 | 2012-08-01 | マンカインド コーポレイション | 薬物送達のためのジケトピペラジン塩、ジケトモルホリン塩、又はジケトジオキサン塩 |
| HUE028691T2 (en) | 2005-09-14 | 2016-12-28 | Mannkind Corp | A method for formulating a drug based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces towards active ingredients |
| AU2007216966C1 (en) | 2006-02-22 | 2014-03-20 | Mannkind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| US8438729B2 (en) * | 2006-03-09 | 2013-05-14 | Canon Kabushiki Kaisha | Method of producing liquid discharge head |
| ES2655921T3 (es) | 2008-06-13 | 2018-02-22 | Mannkind Corporation | Un inhalador de polvo seco y sistema para administración de fármacos |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| ES2904623T3 (es) | 2008-06-20 | 2022-04-05 | Mannkind Corp | Aparato interactivo para establecer un perfil en tiempo real de esfuerzos de inhalación |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| EP2405963B1 (en) | 2009-03-11 | 2013-11-06 | MannKind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| WO2010144789A2 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
| WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| KR20130117755A (ko) | 2010-06-21 | 2013-10-28 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법 |
| CN105667994B (zh) | 2011-04-01 | 2018-04-06 | 曼金德公司 | 用于药物药盒的泡罩包装 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| WO2013063160A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| CN102491926B (zh) * | 2011-12-15 | 2013-09-25 | 青岛市药品检验所 | 一种硫普罗宁二硫化物的制备和纯化方法 |
| CN108057154B (zh) | 2012-07-12 | 2021-04-16 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| JP6523247B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-05-29 | マンカインド コーポレイション | 微結晶性ジケトピペラジン粒子の製造方法および乾燥粉末組成物の製造方法 |
| EP3021834A1 (en) | 2013-07-18 | 2016-05-25 | MannKind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| EP3030294B1 (en) | 2013-08-05 | 2020-10-07 | MannKind Corporation | Insufflation apparatus |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| WO2021219376A1 (en) * | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Unilever Ip Holdings B.V. | Personal care compositions with enhanced solubility actives |
| WO2022067248A1 (en) * | 2020-09-28 | 2022-03-31 | Georgia Tech Research Corporation | Use of cystine and derivatives thereof as anti-thrombotic and thrombolytic agents |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB592631A (en) * | 1945-04-04 | 1947-09-24 | Du Pont | Cysteine and cystine |
| GB954268A (en) | 1962-02-26 | 1964-04-02 | Mead Johnson & Co | Decongestant compositions comprising n-acylated sulphydryl compounds |
| FR8205M (cs) * | 1968-12-20 | 1970-09-14 | ||
| US3647834A (en) | 1969-08-11 | 1972-03-07 | Mead Johnson & Co | Zinc mercaptide n-acetylcysteine carboxylate salts |
| US3878305A (en) | 1972-05-25 | 1975-04-15 | Procter & Gamble | Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids |
| US3952115A (en) * | 1975-04-02 | 1976-04-20 | The Procter & Gamble Company | Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters |
| US4141734A (en) * | 1975-09-11 | 1979-02-27 | Ciba-Geiby Ag | Photographic developing process |
| US4093739A (en) * | 1977-06-15 | 1978-06-06 | Mead Johnson & Company | Mercaptoacylamidobenzoyl glycine and mucolytic process |
| JPS6011888B2 (ja) * | 1978-10-11 | 1985-03-28 | 参天製薬株式会社 | リウマチ疾患治療薬 |
| JPS56155298A (en) | 1980-05-02 | 1981-12-01 | Tanabe Seiyaku Co | Shampoo composition |
| GB2097256B (en) * | 1981-04-02 | 1985-05-30 | Morelle Jean V | Compositions containing n-butyryl alphaaminoacids |
| FR2503151A1 (fr) * | 1981-04-02 | 1982-10-08 | Morelle Jean | Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux |
| JPS58164566A (ja) * | 1982-03-09 | 1983-09-29 | Kenji Okawa | シスチン類の製造法 |
| US4827016A (en) * | 1985-09-16 | 1989-05-02 | Morgan Lee R | Method and compounds for reducing dermal inflammations |
| US4708965A (en) | 1985-09-16 | 1987-11-24 | Morgan Lee R | Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives |
| US4724239A (en) * | 1985-09-16 | 1988-02-09 | Morgan Lee R | Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine |
| JPH0660157B2 (ja) * | 1985-11-20 | 1994-08-10 | 三井東圧化学株式会社 | システインからシスチンを製造する方法 |
| JPS62195356A (ja) * | 1986-02-20 | 1987-08-28 | Seiwa Kasei:Kk | シスチン誘導体及びその塩 |
| AT402931B (de) * | 1986-11-07 | 1997-09-25 | Pharmacia Gmbh | Verfahren zur herstellung von neuen cystinverbindungen und derenverwendung |
| SE8704542D0 (sv) * | 1987-11-19 | 1987-11-19 | Draco Ab | New derivatives of cysteine |
| IL98310A (en) * | 1990-06-08 | 1996-08-04 | Astra Ab | Medicinal preparations containing a history of cystine |
| TW221376B (cs) * | 1990-06-28 | 1994-03-01 | Astra Ab | |
| GB9111885D0 (en) * | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Erba Carlo Spa | Nerve growth factor for use in the prevention and treatment of viral infections |
-
1991
- 1991-11-29 SE SE9103572A patent/SE9103572D0/xx unknown
-
1992
- 1992-11-10 NZ NZ245077A patent/NZ245077A/en unknown
- 1992-11-12 ZA ZA928739A patent/ZA928739B/xx unknown
- 1992-11-17 IL IL10377892A patent/IL103778A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-18 YU YU99092A patent/YU48594B/sh unknown
- 1992-11-20 AP APAP/P/1992/000448A patent/AP350A/en active
- 1992-11-23 HR HR9103572-5A patent/HRP921322B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-23 TN TNTNSN92108A patent/TNSN92108A1/fr unknown
- 1992-11-24 MA MA23006A patent/MA22716A1/fr unknown
- 1992-11-24 IS IS3949A patent/IS1645B/is unknown
- 1992-11-25 MY MYPI92002155A patent/MY110523A/en unknown
- 1992-11-25 ES ES92924975T patent/ES2090713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 EP EP92924975A patent/EP0621862B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DZ DZ920148A patent/DZ1637A1/fr active
- 1992-11-25 SK SK632-94A patent/SK281697B6/sk unknown
- 1992-11-25 DK DK92924975.3T patent/DK0621862T3/da active
- 1992-11-25 PL PL92314567A patent/PL171336B1/pl unknown
- 1992-11-25 PL PL92303924A patent/PL170787B1/pl unknown
- 1992-11-25 HU HU9401473A patent/HU215390B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 US US07/981,373 patent/US5385904A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 SG SG1996004497A patent/SG73962A1/en unknown
- 1992-11-25 DE DE69213256T patent/DE69213256T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-25 CA CA002123516A patent/CA2123516A1/en not_active Abandoned
- 1992-11-25 AU AU30996/92A patent/AU657827B2/en not_active Ceased
- 1992-11-25 RU RU94027569/04A patent/RU2135468C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 KR KR1019940701815A patent/KR100256185B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 CZ CZ941297A patent/CZ282085B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 JP JP51003993A patent/JP3302018B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-25 AT AT92924975T patent/ATE141913T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 WO PCT/SE1992/000807 patent/WO1993011104A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-27 MX MX9206851A patent/MX9206851A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-28 CN CN92113666A patent/CN1039586C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-30 SI SI19929200351A patent/SI9200351A/sl unknown
-
1994
- 1994-05-26 NO NO941968A patent/NO301325B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-05-27 FI FI942504A patent/FI942504A0/fi unknown
- 1994-11-08 US US08/335,941 patent/US5693858A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-17 EE EE9400378A patent/EE03025B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-07 US US08/476,218 patent/US5650538A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/484,143 patent/US5824681A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/477,387 patent/US5804582A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-06 GR GR960402920T patent/GR3021546T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-08 HK HK62297A patent/HK62297A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-28 LV LVP-97-158A patent/LV11949B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282085B6 (cs) | Organické soli N,N'-diacetylcystinu | |
| JPS62161728A (ja) | 抗菌剤 | |
| US20230002337A1 (en) | Cystine diamide analogs for the prevention of cystine stone formation in cystinuria | |
| JP2023509360A (ja) | 発毛を促進する化合物の合成 | |
| MXPA02011160A (es) | Inhibidores del transporte de fosfato. | |
| JP5475877B2 (ja) | ピペラジンジチオクト酸塩及びこれを含む薬剤学的組成物 | |
| BRPI0810192B1 (pt) | aspartato do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(8-metoxiimino-2,6-diaza-espiro [3,4] oct-6-il)-4-oxo-1,4-diidro- [1,8] naftiridina-3-carboxílico, método para preparação do mesmo e composição farmacêutica antimicrobiana compreendendo o mesmo. | |
| FR2476071A1 (fr) | Nouveaux acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et leurs esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPS6049629B2 (ja) | 新規アミノ酸誘導体の製法 | |
| US20190270698A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| EP0317540B1 (en) | Cysteine derivatives, processes for their preparation and their use | |
| SK13902000A3 (sk) | Trisulfidy, spôsob ich prípravy a farmaceuticky prijateľná kompozícia, ktorá ich obsahuje | |
| CS209860B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů aminokyselin | |
| JPS59155382A (ja) | 麦角アルカロイド誘導体 | |
| MXPA00008966A (en) | New compounds | |
| CN1205875A (zh) | N,n′－二乙酰胱氨酸的有机盐的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20031125 |