CN1483716A - 二苯乙烯衍生物有机胺盐及其制备方法、用途和药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及二苯乙烯衍生物有机胺盐及其制备方法、用途和药物组合物。本发明提供了二苯乙烯衍生物的多种有机胺盐。其制备方法是将二苯乙烯衍生物与氨或有机胺类化合物反应，生成相应的有机胺盐。本发明的化合物可用于制备预防和治疗肿瘤和癌前病变药物、制备治疗结缔组织病或皮肤病药物；可制成各种口服、注射及外用制剂。本发明化合物的水溶性比其母体化合物二苯乙烯衍生物大大增加，因此用量小，疗效好。
Description
技术领域：
本发明涉及二苯乙烯衍生物的多种有机胺盐、其制备方法和用于制备预防和治疗肿瘤和癌前病变药物、制备治疗结缔组织病或皮肤病药物的用途。本发明还涉及含二苯乙烯衍生物有机胺盐的药物组合物。
背景技术：
二苯乙烯衍生物类化合物是一种已知抗肿瘤药物。有关二苯乙烯衍生物类化合物及其制备方法，GB2010836首先进行了报道(1978年12月21日)，1982年4月20日US4326055又进一步报道了其制备方法及其临床应用前景。二苯乙烯衍生物局部外用或全身给药均有预防和治疗良、恶性肿瘤和癌前病变的作用，而且抗肿瘤作用显著。该类化合物可制成多种类型的制剂，适应不同途径的给药方法，因而适应征广泛。
但是，由于二苯乙烯衍生物的水溶性极低，使其药理作用强度和范围均受到限制。
发明内容：
本发明要解决的技术问题是，对二苯乙烯衍生物进行改造，提高其水溶性，以增加疗效。
本发明的目的是研制二苯乙烯衍生物的有机胺盐类化合物及其药物组合物。
本发明将二苯乙烯衍生物(式II)与氨或有机胺类化合物(式III)反应，生成相应的有机胺盐(式I)，经试验证实，式I化合物可提高二苯乙烯衍生物水溶性若干倍；而且经药效学研究表明，在不改变二苯乙烯衍生物的原有药理作用特征的同时，其有机胺盐，即式I化合物可增强疗效。
NR10 R11 R12
(III)
式I和式III化合物中，R10、R11、R12表示：
(1)R10、R11、R12均是氢，即式III化合物为氨；
(2)R10和R11是氢，R12是不超过12个碳原子的链烃基、取代链烃基、芳烃基、取代芳烃基；所述取代基可以是任何已知的官能团，如羟烷基、氨基烷基、羧基取代的烷基、氨基酸类链烃基等。即式III化合物为伯胺；
(3)R10是氢，R11和R12是不超过12个碳原子的链烃基、环烃基、取代链烃基、取代环烃基、芳烃基、取代芳烃基，所述取代基可以是任何已知的官能团，即式III化合物为仲胺，如葡萄糖甲胺；
(4)R10、R11和R12均为不超过12个碳原子的链烃基、环烃基、取代链烃基、取代环烃基、芳烃基、取代芳烃基，所述取代基可以是任何已知的官能团，即式III化合物为叔胺；
(5)R10是氢，R11和R12与它们共同相连的氮原子一起构成不超过6元环的环状仲胺和环状叔胺，这些环状仲胺或环状叔胺环上的碳原子可被杂原子取代，如被氮原子取代，即式III化合物为环胺，如六氢吡啶、哌啶等。
上述链烃基，包括羟烷基、氨基烷基、羧基取代的烷基、氨基酸类链烃基等可以是直链或支链，例如链烃基可以是甲基、乙基、异丙基和2-甲基丙基；羟烷基可以是羟甲基、羟乙基、羟基异丙基等。
式I和式II化合物中：
n是1或2，优选2；
R1和R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，优选氢；
R3和R1是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，优选甲基；
R5和R6是氢、甲基，优选氢；
R7是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，优选甲基；
R8和R9是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，优选氢。式I化合物由式II化合物和式III化合物通过中和反应制得，反应式为：
反应温度：溶剂回流状态下反应，通常在60℃～80℃；
反应时间：0.5～4小时，通常用2小时；
反应溶剂：甲醇、乙醇、氯仿、水或它们的混合物。
本发明的式I化合物可用于制备预防和治疗肿瘤和癌前病变药物，还可用于制备治疗结缔组织病如风湿性关节炎等和治疗皮肤病如银屑病等的药物。
该类化合物可制成口服制剂、注射剂和外用制剂等多种制剂形式。
适宜的口服制剂剂型有片剂、胶囊、混悬液等；适宜的注射剂剂型有注射液、冻干粉剂等；适宜的外用制剂剂型有乳膏、软膏、洗剂等。
各种制剂中可包含各种药物可接受的载体、辅剂，如包括各种无活性但可影响其药代动力学特征的活性成分。例如，固态制剂中可包含填充剂、固定剂、载体物质等；液态制剂中可包含杀菌剂等。前提条件是所有辅料都必须无毒、无药理活性并且与相应的剂型相适宜。
在临床应用中本发明的新化合物的剂量因剂型而定，同时还应个体化。片剂和胶囊的常用剂量分别为0.01-5.0mg/天和0.1-1.0mg/天。
式I化合物的母体二苯乙烯衍生物(式II化合物)的水溶性极低，其与式III化合物反应所生成的相应胺盐类式I化合物(本发明提供的一类新化合物)能提高水溶性。
用HPLC法可证实：成胺盐后的式I化合物的水溶性比原式II化合物大大增加，其相应的水溶性参见下表。
二苯乙烯衍生物与其有机胺盐水溶性对比(HPLC法测定)
| 化合物 | 式II | 式I | ||||||
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | ||
| 浓度(μg/ml) | 0.04 | 14.4 | 117.5 | 8.8 | 24 | 82.9 | 20.9 | 8.0 |
发明者还比较了式I化合物与其母体式II化合物的疗效及与水溶性的关系。结果表明，式I化合物的药理活性是其母体式II化合物的若干倍，且与水溶性呈正相关。
经药效学试验证实，本发明提供的二苯乙烯衍生物的有机胺类新化合物有肯定的抗肿瘤作用。此外，本发明的新化合物口服可治疗风湿性关节炎等结缔组织病，外用对多种皮肤病具有良好疗效，治疗此两种疾病疗效确切。与其母体相比，用少量药物即可达到相同的疗效。因此，本发明的化合物是一种优质、高效、药理作用广泛的药物。
药理试验证实；本发明的新化合物具有极强的抗肿瘤活性，在小鼠的病理模型试验中，用二甲基苯并蒽和巴豆油诱导动物产生乳头状瘤，再按0.2mg/kg/周、0.1mg/kg/周和0.05mg/kg/周的剂量给动物腹腔注射本发明的新化合物，以观察其对该肿瘤的疗效，结果，2周后肿瘤的直径分别缩小了75％、56％和48％。而让动物混食0.4mg/kg/周的药物，2周后肿瘤直径缩小了63％。上述结果与空白对照及用式II化合物进行的阳性对照相比均有显著性差异。
本发明的新化合物过量使用时的副作用主要表现为维生素A过多征，症状主要表现在皮肤、皮肤的附属器和粘膜组织上，如脱屑、脱发等。
下面借助实施例和试验例对本发明加以详细阐述，但应该理解的是，实施例和试验例并不限制本发明。
具体实施方式：实施例1～7中式I化合物的制备
式I化合物由式II化合物和式III化合物通过中和反应制得。
所用式II化合物是4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸，其结构式为：
式II
所用式III化合物见下表式III化合物
实施例1 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羟甲基-2-氨基-1，3-丙二醇盐
在250ml三口瓶中加入3.5g(10mmol)4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸、130ml甲醇、20ml氯仿，升温回流，溶解完全后加入1.21g(10mmol)三羟甲基甲胺，有不溶物析出，升温回流2小时，冷却后冰冻30分钟，抽滤，冰冻甲醇洗，重结晶后烘干得4.4g白色固体标题化合物。收率93.8％，熔点190.5～192.6℃。
13CNMR(DMSO)：170.196、144.335、143.774、140.561、139.975、137.826、129.262、128.525、126.464、126.364、123.723、123.414、60.955、60.054、34.942、34.747、34.104、33.865、31.785、31.697、17.504。
元素分析结果
| C(％) | H(％) | N(％) |
| 73.24 | 8.44 | 3.12 |
| 73.15 | 8.37 | 3.20 |
实施例2 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸葡甲胺盐
将2g 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸以110m]三氯甲烷溶解，回流下滴加1.15g葡甲胺的20ml DMF溶液，加毕回流1.5小时，减压蒸干溶剂的油状物，加入10ml无水乙醇，溶清，冰柜析出固体。
抽滤得白色固体物标题化合物，烘干得2.6g，熔点212～214℃，收率85.8％。
13CNMR(DMSO)：170.817、144.418、143.836、140.665、138.749、137.765、135.826、129.336、128.545、126.572、126.510、123.802、123.497、71.638、70.954、70.615、69.010、63.713、51.769、35.003、74.810、34.194、33.962、33.476、31.865、31.786.17.598。
元素分析结果
| C(％) | H(％) | N(％) |
| 68.62 | 8.07 | 2.98 |
| 69.60 | 7.95 | 2.51 |
实施例3 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸赖氨酸盐
在250ml三口瓶中加入3.5g(10mmol)4-[(E)-2(5，6，7，8-四氢5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸、150ml甲醇，回流溶后滴加1.46g(10mmol)赖氨酸的10ml水溶液，1小时内滴完，滴完后继续回流2小时。冷却后抽滤，冰冻甲醇洗涤，重结晶，烘干得标题化合物白色粉末4.5g，收率91.0％，熔点187～195℃。
元素分析结果
| C(％) | H(％) | N(％) |
| 72.01 | 8.52 | 6.21 |
| 71.86 | 8.46 | 5.89 |
实施例4 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸哌嗪盐
将1g 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸以25ml三氯甲烷、50ml乙醇溶解，升温回流滴加0.5g哌嗪，滴5ml乙醇溶液，加毕回流3小时，冷却析出晶体，抽滤，冰冻甲醇洗，得晶体化合物，重结晶后，烘干得标题化合物固体0.75g，熔点258～262℃，收率60.1％。
元素分析结果
| C(％) | H(％) | N(％) |
| 76.15 | 8.51 | 6.04 |
| 78.16 | 8.79 | 6.22 |
实施例5 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸六氢吡啶盐
将1g 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸以25ml三氯甲烷、50ml乙醇溶解，升温回流滴加0.3g六氢吡啶，滴5ml乙醇溶液，加毕回流3小时，冷却析出晶体，抽滤，冰冻甲醇洗，得晶体化合物，重结晶后，烘干得标题化合物固体0.8g，熔点181.0～185.5℃，收率64.5％。
元素分析结果
| C(％) | H(％) | N(％) |
| 81.00 | 9.64 | 3.12 |
| 80.92 | 9.03 | 3.02 |
实施例6 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸二甲基乙醇胺盐
将1g 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸以25ml三氯甲烷、50ml乙醇溶解，升温回流滴加0.3g二甲基乙醇胺，滴5ml乙醇溶液，加毕回流3小时，冷却析出晶体，抽滤，冰冻甲醇洗，得晶体化合物，重结晶后，烘干得标题化合物固体0.85g，熔点168～170℃，收率67.7％。
元素分析结果
| C(％) | H(％) | N(％) |
| 77.63 | 8.68 | 3.10 |
| 76.60 | 8.69 | 3.08 |
实施例7 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸二乙胺盐
将1g 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸以25ml三氯甲烷、50ml乙醇溶解，升温回流滴加0.3g二甲基乙醇胺，滴5ml乙醇溶液，加毕回流3小时，冷却析出晶体，抽滤，冰冻甲醇洗，得晶体化合物，重结晶后，烘干得标题化合物固体0.8，熔点169～172℃，收率68.4％。
元素分析结果
| C(％) | H(％) | N(％) |
| 77.85 | 8.09 | 6.95 |
| 78.03 | 8.69 | 6.57 |
实施例8 式I化合物胶囊配方
| 成分 | 每个胶囊中含量 |
| 实施例1式I化合物* | 0.2mg |
| 蜂腊 | 50mg |
| 植物油 | 96.8mg |
| 乙二胺四乙酸三钠 | 1mg |
| 丙二醇 | 2mg |
*为4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸2-羟甲基-2-氨基-1，3-丙二醇盐
实施例9 式I化合物油膏配方
| 成分 | 含量 |
| 实施例1式I化合物 | 0.05％ |
| 十六醇 | 2.5g |
| 羊毛脂 | 6.0g |
| 凡士林 | 15.0g |
| 十八醇 | 2.0g |
| 蒸馏水加至 | 100.0g |
以下是本发明的试验例。
试验例1 本发明化合物与其母体化合物的抗肿瘤疗效比较
1、受试药物：
本发明的新化合物(5)(即4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸六氢吡啶盐)的片剂和注射液
2、试验动物：成年C57BL/6纯种小鼠，体重20±2g，雌雄兼用，每组10只。
3、剂量：
受试药物及对照药物均为：
腹腔注射：0.2mg/kg/周、0.1mg/kg/周和0.05mg/kg/周共三组。给药容量为5mL/只。
口服(以混食方法给药)：0.4mg/kg/周。
上述剂量均以原料药计。
4、试验对照：
阳性对照：式II化合物(本发明化合物的母体化合物)的片剂和注射液。
空白对照：腹腔注射法给予相同容量的溶剂，口服法给予空白片。
5、给药方法：腹腔注射和口服。
6、试验方法：
小鼠的病理模型试验。用二甲基苯并蒽和巴豆油诱导动物产生乳头状瘤，造模成功后以腹腔注射和口服两种途径给药，连续给药两周，每周的总药量分成7次完成，每天给药一次。停药后24小时处死动物，计算肿瘤直径缩小的百分率，最后将受试药物组与空白对照组、阳性对照组与空白对照组、受试药物组与阳性对照组的结果进行比较。
7、试验结果：
用药2周后，腹腔注射给药的动物，受试药物组肿瘤直径分别缩小了75％、56％和48％，阳性对照组分别缩小了49％、41％和34％空白对照组缩小了-30％，受试药物组与空白对照组、阳性对照组与空白对照组、受试药物组与阳性对照组的缩小率均有显著性差异(p＜0.01)；口服给药的动物，受试药物组肿瘤直径缩小了63％、阳性对照组缩小了41％、空白对照组缩小了-29％，受试药物组与空白对照组、阳性对照组与空白对照组、受试药物组与阳性对照组的缩小率有显著性差异(p＜0.01)。
8、结论：
本发明的新化合物(5)的抗肿瘤作用显著优于对照药物式II化合物。
试验例2本发明各化合物的抗肿瘤作用及其与水溶性的关系
1、受试药物：实施例1～7各化合物的片剂
2、试验动物：成年C57BL/6纯种小鼠，体重20±2g，雌雄兼用，每组10只。
3、受试药物剂量及给药方法：
口服(以混食方法给药)：各组均为0.4mg/kg/周。剂量以原料药计。
4、试验对照：
阳性对照：式II化合物(本发明化合物的母体化合物)的片剂空白对照，即口服空白片。
5、试验方法：
小鼠的病理模型试验。用二甲基苯并蒽和巴豆油诱导动物产生乳头状瘤，造模成功后给动物口服受试药物，对照组口服空白片，连续给药两周，每周的总药量分成7次完成，每天给药一次。停药后24小时处死动物，计算各组肿瘤直径缩小的百分率，将各组的缩小率与空白对照组比较，并分析肿瘤直径缩小百分率和化合物水溶性的关系。
6、试验结果：
用药2周后，阳性对照组、实施例1～7药物组和空白对照组肿瘤直径依次分别缩小了38％、55％、56％、58％、60％、61％、67％、72％、-28％，各试验组与对照组的百分率之间均有显著性差异(p＜0.01)，且肿瘤直径缩小率与化合物的水溶性之间呈正相关关系。
7、结论：
本发明的新化合物口服具有确切的抗肿瘤作用，其抗肿瘤作用与水溶性之间呈正相关。
试验例3 本发明化合物治疗风湿性关节炎的疗效
试验动物：健康成年SD大鼠，2～3月龄，体重150±30g，雌雄兼用，每组10只。
受试药物：
含本发明的新化合物4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸六氢吡啶盐的胶囊，
试验对照：
空白对照：仅含有与受试药物相同辅剂不含活性成分的胶囊。
阳性对照：含化合物II(本发明新化合物的母体化合物)的胶囊。
剂量：1mg/kg/天(以原料药计)。
给药方法：口服。
试验方法：
大鼠的病理模型试验(大鼠棉球肉芽肿法)。将实验动物随机分为3组，每组10只。用乙醚浅麻醉动物，无菌操作，经上腹部切口将两个灭菌脱脂棉球分别植入大鼠两侧腋窝部皮下，术后当天开始给药，连续给药7天，第8天脱臼处死大鼠，取出棉球，置60℃烤箱烘至恒重，减去原棉球重量，即为肉芽肿重量。肉芽肿重量以mg(肉芽肿)/100g(体重)表示，比较各组肉芽肿重量，并计算抑制率，并进行显著性检验。
试验结果：本发明的新化合物(5)和其母体化合物口服对风湿性关节炎具有确切的疗效，新化合物(5)、母体化合物和空白对照组的平均抑制率分别为83％、61％和0％，各组抑制率间的差异均具有统计学意义。
结论：本发明化合物疗效对风湿性关节炎疗效显著优于其母体化合物。
试验例4 本发明的新化合物治疗银屑病的疗效
受试药物：本发明的新化合物4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]苯甲酸六氢吡啶盐的乳膏。
试验动物：健康成年新西南家兔，体重2～3kg，雌雄兼用，每组6只。
剂量：1.5g/kg/天(以原料药计)。
试验对照：
空白对照：含有与受试药物相同但不含活性成分的乳膏基质
阳性对照：含本发明新化合物的母体化合物(化合物II)的乳膏。
给药方法：外用。
试验方法：将实验动物随机分为3组，每组10只。依法制造银屑病模型。造模成功后在动物的银屑病皮损上分别涂搽本发明新化合物(5)的乳膏、含本发明新化合物的母体化合物的乳膏和空白乳膏，每日一次，共两周，其疗效从抗增殖作用、调节细胞分化、抗炎作用三方面来考察。
试验结果：
1、抗增殖作用：本发明新化合物(5)的乳膏和含本发明新化合物的母体化合物的乳膏均可下调银屑病皮损中表皮生长因子受体(EGF-R)、鸟氨酸脱羧酶(ODC)及抗癌基因蛋白AP1等角朊细胞增殖标志的表达，但本发明新化合物(5)的乳膏的下调作用明显强于后者(p＜0.01)，且两者的下调作用与空白乳膏相比均具有显著性差异(p＜0.01)。
2、调节细胞分化作用：本发明新化合物(5)的乳膏和含本发明新化合物的母体化合物的乳膏均可下调银屑病皮损中多种细胞分化标志的表达，如角质形成细胞转谷氨酰胺酶(TGase-K)、移动抑制因子相关蛋白(MRP-8)、角蛋白6、10、16、丝聚合蛋白等。但本发明新化合物(5)的乳膏下调幅度大(89％)于含本发明新化合物的母体化合物的乳膏(73％)，且该差异具有统计学意义(p＝0.04)，且两者的下调作用与空白乳膏相比均具有显著性差异(p＜0.01)。
3、抗炎作用：三者下调银屑病皮损中炎性标志(如：HLA-DR、I-CAM-1、IL-6等)表达的作用依次为：本发明新化合物(5)的乳膏＞含本发明新化合物的母体化合物的乳膏＞空白乳膏。三者间的差异均具有统计学意义(P＜0.01)。
结论：本发明化合物和其母体化合物口服对银屑病均有确切的治疗作用，但本发明化合物的疗效显著优于其母体化合物。
Claims (10)
1、通式I化合物：
式I
式中：
n是1或2；
R1和R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；
R3和R4是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；
R5和R6是氢、甲基；
R7是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；
R8和R9是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；
R10、R11、R12表示：
(1)R10、R11、R12均是氢；
(2)R10和R11是氢，R12是不超过12个碳原子的链烃基、取代链烃基、芳烃基、取代芳烃基；所述取代基是任何已知的官能团，如羟烷基、氨基烷基、羧基取代的烷基、氨基酸类链烃基；
(3)R10是氢，R11和R12是不超过12个碳原子的链烃基、环烃基、取代链烃基、取代环烃基、芳烃基、取代芳烃基，所述取代基是任何已知的官能团；
(4)R10、R11和R12均为不超过12个碳原子的链烃基、环烃基、取代链烃基、取代环烃基、芳烃基、取代芳烃基，所述取代基是任何已知的官能团；
(5)R10是氢，R11和R12与它们共同相连的氮原子一起构成不超过6元环的环状仲胺和环状叔胺，这些环状仲胺或环状叔胺环上的碳原子可被杂原子取代，如被氮原子取代；
上述链烃基，包括羟烷基、氨基烷基、羧基取代的烷基、氨基酸类链烃基，是直链或支链，例如链烃基是甲基、乙基、异丙基和2-甲基丙基；羟烷基是羟甲基、羟乙基、羟基异丙基。
2、权利要求1所述的式I化合物，其中：
n是2；
R1和R2是氢；
R3和R4是甲基；
R5和R5是氢；
R7是甲基；
R8和R9是氢；
3、权利要求1或2所述的式I化合物，其中R10、R11、R12表示：
(1)R10和R11是氢，R12是取代链烃基；所述取代基是羟烷基、氨基烷基、羧基取代的烷基、氨基酸类链烃基；
(2)R10是氢，R11和R12是不超过12个碳原子的链烃基、环烃基、取代链烃基；
(3)R10、R11和R12均为不超过12个碳原子的链烃基、环烃基、取代链烃基、取代环烃基，所述取代基是羟烷基、氨基烷基、羧基取代的烷基、氨基酸类链烃基；
(4)R10是氢，R11和R12与它们共同相连的氮原子一起构成不超过6元环的环状仲胺和环状叔胺，这些环状仲胺或环状叔胺环上的碳原子可被氮原子取代。
4、权利要求1或2所述的式I化合物的制备方法，将二苯乙烯衍生物(式II)与氨或有机胺类化合物(式IH)反应，生成相应的有机胺盐(式I)：
式IINR10 R11 R12
式III式II和式III中，n及R1～R12定义同权利要求1。
5、权利要求4所述的式I化合物的制备方法，其中反应温度是溶剂回流状态；反应时间是0.5～4小时；反应溶剂是甲醇、乙醇、氯仿、水或它们的混合物。
6、权利要求1或2所述的式I化合物用于制备预防和治疗肿瘤和癌前病变药物的用途。
7、权利要求1或2所述的式I化合物用于制备治疗结缔组织病或皮肤病的用途。
8、一种药物组合物，其特征为含有权利要求1或2所述的式I化合物。
9、权利要求8所述的药物组合物，其特征为剂型是口服制剂、注射剂或外用制剂。
10、权利要求8所述的药物组合物，其特征为口服制剂中式I化合物的常用剂量分别为：片剂0.01-5.0mg/天，胶囊0.1-1.0mg/天。
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