CN1324349A - 吡嗪类化合物 - Google Patents

吡嗪类化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1324349A
CN1324349A CN99812550A CN99812550A CN1324349A CN 1324349 A CN1324349 A CN 1324349A CN 99812550 A CN99812550 A CN 99812550A CN 99812550 A CN99812550 A CN 99812550A CN 1324349 A CN1324349 A CN 1324349A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
medicine
trichlorophenyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99812550A
Other languages
English (en)
Inventor
B·科克斯
M·P·赫利
D·维尔德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CN1324349A publication Critical patent/CN1324349A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

式(Ⅰ)的化合物及其在药学上可接受的衍生物,其中R1是被一个或多个卤原子取代的苯基;R2是－NH2;R3是－NH2或者氢原子;R4是－CXNRaRb,－CXNH－(CH2)y－NRaRb;其中X是=O或=S;y是整数0,1或2;Ra和Rb可能是相同的或不同的,它们为氢原子或C1－4烷基,或者和与其相连的氮原子组成饱和的含一个或两个氮原子的5－或6－元杂环结构,其中杂环可进一步被一个或多个C1－4烷基取代。

Description

吡嗪类化合物
本发明涉及一类用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病和病症的吡嗪类化合物、其药学上可接受的衍生物、包含它们的药物组合物、它们在治疗这些疾病中的应用、以及制备方法。
在现有技术中人们已经知道了众多的苯基吡嗪衍生物。例如：Synthesis(1987),(10),914-915，描述了苯基吡嗪衍生物，其中特别包括了3-(4-氯苯基)-吡嗪胺。然而，在现有技术专业文献中都没有记录它们在医药方面的应用。
本发明涉及为钠通道阻滞剂的吡嗪衍生物。这类化合物是令人吃惊的强效抗惊厥剂，比拉莫三嗪(Lamotrigine)效价更高；就CNS的副作用和对二氢叶酸还原酶的抑制性而言，其选择性更好。因此，这类化合物可用于治疗CNS疾病如癫痫。
因此本发明提供下式(1)化合物及其药学上可接受的衍生物：
Figure A9981255000051
其中：R1是被一个或多个卤素原子取代的苯基；R2为-NH2；R3为-NH2或氢；R4为-CXNRaRb、-CXNH-(CH2)y-NRaRb；其中
X为=O或=S；
Y是一个整数0,1或2；
Ra和Rb可以相同或不同，它们选自氢或C1-4烷基、或者和与它们相连的氮原子一起形成含一个或两个氮杂原子的饱和5-或6-元杂环，此杂环可以进一步被一个或多个C1-4烷基基团取代。
药学上可接受的衍生物是指任何药学上可接受的盐、溶剂化物或酯、或这种式(1)化合物酯的盐或溶剂化物、或者给予接受者时能直接或间接提供式(Ⅰ)化合物或其活性代谢物或残基(residue)(如药物前体)的任何其它化合物。
需要指出的是：作为药物用途，上述的盐应该是生理学上可接受的盐，但在例如制备式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的盐的过程中可以使用其它盐。
合适的药学上可接受的式(1)化合物的盐包括与无机或有机酸、优选无机酸形成的酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐等无机酸。
各种合适的药物前体是本领域众所周知的，包括例如式(1)化合物上的任何一个氮原子的N-酰基衍生物，例如诸如乙酰基、丙酰基等或诸如R-O-CH2-N或R-O-C(O)-N基团的简单酰基衍生物。
本文使用的术语卤素原子包括氟、氯、溴或碘。
本文使用的术语C1-4烷基包括含1-4个碳原子的直链烷基和支链烷基，特别包括甲基和异丙基。
本文使用的术语含1-2个氮杂原子的饱和5-或6-元杂环包括含有至少一个、最好两个氮杂原子的5-或6-元杂环，该杂环可进一步被一个或多个C1-4烷基取代。尤为合适的杂环为吡咯烷环或哌嗪环。
合适的R1选自一个或多个卤原子取代的苯基。R1最好是一个以上卤原子取代的苯基，例如二或三卤代苯基。所述卤原子最好都相同。R1中的卤原子取代基最好是氯基。合适的R1选自2,3,5-三氯苯基、2,3-二氯苯基、2,5-二氯苯基，最好是2,3,5-三氯苯基。
R3最好是-NH2。
当R4是-CXNRaRb或-CXNH-(CH2)y-NRaRb基团时，Ra和Rb与它们相连的氮原子形成含一个或两个氮杂原子的饱和5-或6-元杂环，这种饱和的5-或6-元杂环最好为吡咯环或哌嗪环。
X最好为=O。
整数y最好为2。
当R4是-CXNH-(CH2)y-NRaRb基团时，Ra和Rb最好是C1-4烷基。-CXNH-(CH2)y-NRaRb的优选值包括例如：-CONH-(CH2)2-N(CH3)2。
R4最好是-CXNRaRb基团。X最好为=O，并且进一步优选的化合物是其中Ra和Rb选自氢和C1-4烷基。R4优选为-CONH2、-CONH(CH3)、-CONH(CH2CH3)、-CONH[CH(CH3)2]或-CON(CH3)2基团。R4特别优选为-CONH2。
应该知道的是：本发明包括式(Ⅰ)化合物的所有异构体及其药学上可接受的衍生物，包括所有的几何异构体、互变异构体和旋光形式以及它们的混合物(如外消旋混合物)。
本发明的优选化合物包括：
5-甲酰胺基(carboxamido)-2,6-二氨基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪
2,6-二氨基-5-N-甲基甲酰胺基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪
2,6-二氨基-5-N-乙基甲酰胺基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪
2,6-二氨基-5-N-异丙基甲酰胺基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪
2,6-二氨基-5-N,N-二甲基甲酰胺基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪
2,6-二氨基-5-硫代甲酰胺基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪
和它们在药学上可接受的衍生物。
本发明特别优选的化合物是：
5-甲酰胺基-2,6-二氨基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪及其药学上可接受的衍生物。
当然本发明包括上述具体和优选的各组混合物的所有组合物。
式(Ⅰ)化合物尤其适宜用作抗惊厥药。它们因而可用于治疗癫痫。它们可用于改善患有癫痫的患者(通常为人类)的病情。它们可用于减轻患者的癫痫症状。“癫痫”在此包括以下发作：单纯局限性发作、复杂型部分发作、继发性大发作以及包括失神性发作、肌阵挛性发作、阵挛性发作、强直性发作、强直阵挛性发作和非强直性发作在内的各种大发作。
另外，式(Ⅰ)化合物可用于治疗“双相性精神障碍”，又称为躁狂抑郁症。也可用于治疗Ⅰ型和Ⅱ型“双相性精神障碍”。所以，式(Ⅰ)化合物可用于改善患有“双相性精神障碍”的病人的病情。它们可用于减轻“双相性精神障碍”患者的症状。式(Ⅰ)化合物也可被用于单纯性抑郁症(unipolar depression)。
式(Ⅰ)化合物也可用作镇痛剂。它们因此可用于治疗或预防疼痛。它们可用于改善患者(通常为人类)的病情。它们可用于减轻患者的疼痛。因此，式(Ⅰ)化合物可用作优选镇痛剂治疗急性疼痛诸如肌肉骨骼疼痛、术后和外科疼痛、慢性疼痛例如慢性炎性疼痛(例如风湿性关节炎和骨关节炎)、神经性疼痛(例如疱疹性神经痛、三叉神经痛和交感性持续疼痛)和癌症相关性疼痛和fibromyalgia。式(Ⅰ)化合物也可用于治疗和预防与偏头痛有关的疼痛。
式(Ⅰ)化合物还可用于治疗功能性内脏疾病，包括非溃疡性消化不良、非心源性胸痛、尤其是过敏性肠综合症。过敏性肠综合症是一种以腹痛和排便习惯改变而没有任何器质性疾病证据的胃肠道紊乱。因此式(Ⅰ)化合物可用于减轻过敏性肠综合症的疼痛。过敏性肠综合症病人的病情因此可得到改善。
式(Ⅰ)化合物也可用于治疗神经变性性疾病，例如早老性痴呆(Alzheimer’s疾病)、ALS、运动神经元病、帕金森氏病、黄斑变性和青光眼。式(Ⅰ)化合物也可用于神经保护和治疗由于中风、心跳骤停、肺分流、创伤性脑损伤、脊髓损伤或诸如此类疾病造成的神经变性。
式(Ⅰ)化合物还可用于耳鸣的治疗。
另外，式(Ⅰ)化合物也可用于防止或减少对可引起依赖性的药物的依赖，或者防止或减少或逆转对引起依赖性的药物的耐受性。引起依赖性的药物实例包括阿片样物质(如吗啡)、中枢神经系统抑制剂(如酒精)、精神兴奋剂(如可卡因)和烟碱。
根据本发明再一方面，我们提供用于人类医学或兽医学的式(Ⅰ)化合物或者其药学上可接受的衍生物。
根据本发明另一方面，我们提供式(Ⅰ)化合物或者其药学上可接受的衍生物用于生产治疗大致如本文所述的病症的药物。
根据本发明的再一方面，我们提供对患有大致如本文所述的病症或对这种病症易感的人或动物的治疗方法，所述方法包括给予给予所述患者有效治疗量的式(Ⅰ)化合物或者其药学上可接受的衍生物。
除非另有明确的说明，否则本文所指的治疗应理解为包括确定症状的治疗和预防性治疗。
以游离碱计算，式(Ⅰ)化合物及其盐的每日口服剂量为0.1-10mg/kg体重，更准确为每日0.3-3mg/kg体重。以游离碱计，成年人剂量范围一般为8-1000mg/日，例如35-800mg/日，优选20-200mg/日。
给予患者(特别是人类患者)式(Ⅰ)化合物的准确剂量将由主治医师确定。然而，所使用的剂量将根据多个因素而定，包括患者的年龄和性别、需要治疗的确切病症及其严重程度以及给药途径。
式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的衍生物以药用组合物的形式方便地给予。因此，本发明的另一方面，我们提供适用于人类医学或兽医学的含有式(Ⅰ)化合物或者其药学上可接受的衍生物的药用组合物。可适当地提供与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂的混合物的这种组合物以便以常规方式使用。
虽然式(Ⅰ)化合物或者其药学上可接受的衍生物可以化学原料的形式给予，但最好还是提供其药用制剂。本发明的制剂包括式(Ⅰ)化合物或者其药学上可接受的衍生物与一种或多种可接受的载体或稀释剂以及任选的其它治疗成分。载体必须是与所述制剂中的其它成分可配伍和对接受者无害的意义上的“可接受”。
所述制剂包括适合口服、非胃肠道给药(包括皮下给药例如注射或埋片(depot tablet)；皮内给药；鞘内给药；肌肉给药，如长效制剂(depot)；静脉给药)、直肠给药和局部给药(包括皮肤、口颊和舌下)的制剂，尽管最合适的给药途径可能取决于比如接受者的状况和病症。所述制剂可以单位剂型方便地提供，并可用药学领域众所周知的任何一种方法制备。所有方法均包括将式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的酸加成盐(“活性成分”)与含有一种或多种辅助成分的载体结合在一起的步骤。通常所述制剂是将活性成分与液体载体或粉碎的固体载体或同时与二者充分均匀地混合制得，然后如果需要的话还可将所述制品成形为所需要的制剂。
适合口服的本发明制剂可以以下述剂型提供：独立单位，如胶囊、扁囊剂或片剂(例如尤其是小儿用咀嚼片)，每个独立单位含有预定剂量的活性成分；散剂或颗粒剂；溶液剂或水溶液或非水溶液悬浮剂；水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性成分也可以大丸剂、药糖剂或糊剂提供。
片剂可选择性地与一种或多种辅助成分压缩或模压制得。压片可在合适机器内自由流动的活性成分(如粉末或颗粒)选择性地与一种粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑的表面活性剂或分散剂压制而成。模制片剂可在合适机器内将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物模塑而成。片剂可任选包衣或刻痕，以使其中的活性成分缓慢释放或有控制地释放。
胃肠道外给药的制剂包括水溶液和非水溶液的无菌注射液，它可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂达到与预定接收者血液渗透压相等的溶质；以及包括水溶液和非水溶液的无菌悬浮制剂，它可含有悬浮剂和增稠剂。所述制剂可以用单位剂量容器或多个剂量容器内提供，例如密封的安瓿和小玻璃瓶；并可以以冻干状态保存，在使用前仅需加入无菌的液体载体例如注射用水。可用上述类型无菌的散剂、颗粒剂和片剂制备临时的注射溶液和悬浮液。
直肠给药的制剂可以以用常用载体(如可可脂、硬脂或聚乙二醇)的栓剂提供。
口腔局部应用(例如口颊或舌下给药)制剂包括含所述活性成分和调味性基础成分(如蔗糖和金合欢胶或西黄蓍胶)的锭剂和含所述活性成分和基础成分如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶的软锭剂。
本发明的化合物也可配制成长效制剂(depot preparations)。这些长效制剂可通过植入(如皮下或肌肉内)或通过肌肉注射的途径给药。因此，例如可用合适的聚合物或疏水物质(如以可接受的油配制成乳剂)或离子交换树脂配制本发明的化合物，或将本发明化合物配制成难溶性衍生物例如制成难溶性盐。
除了上面具体述及的成分外，根据所述制剂的类型，所述制剂还可含有本领域其它常规成分，例如口服制剂可含有调味剂。
式(Ⅰ)化合物可与其它治疗药物联合使用，例如其它抗惊厥药。当式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物与其它治疗药物一起使用时，所述化合物可通过合适途径序贯给药或同时给药。因此，另一方面，本发明提供包含式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物与其它治疗药物的组合物。
上述联合应用组合可以适当的药用制剂形式提供以供使用，因而包含上述组合药物和药学上可接受的载体或赋形剂的制剂构成了本发明的又一方面。这种组合的各成分可以单独的制剂或联合制剂先后给予或同时给予。
式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的衍生物与第二个治疗同样疾病的药物一起使用时，这两种化合物的剂量与它们单独使用时的剂量可以不同。本技术领域的人员将容易地确定合适的剂量。
如上所述，优选的的单位剂量制剂为含有活性成分的一天有效量的制剂或含有日剂量的适当比例活性成分的制剂。以游离碱计算，合适剂量为5mg至1000mg，例如8mg至1000mg；35mg至800mg则更好；20mg至200mg最合适。
本发明提供式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的衍生物的制备方法。
式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的衍生物可通过本技术领域已知的制备类似结构化合物的任何方法来制备。
下面将叙述制备式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的衍生物的适当方法，并构成本发明的又一方面。在下述分子式中，除非另外说明，R1和R4按式(Ⅰ)定义。
根据第一种方法(A)，可以利用其它式(Ⅰ)化合物作为前体，通过相互转换制备式(Ⅰ)化合物。
因此，可用相应的其中X是O的式(Ⅰ)化合物，通过硫杂化试剂、优选用Lawessons试剂处理来制备其中X是S的式(Ⅰ)化合物。在一种溶剂或多种溶剂如一种卤代烃(例如二氯甲烷)和/或甲苯中而且温度升高(如100℃)的情况下可有效进行所述反应。
根据另一种方法(B)，式(Ⅰ)中R4是-CONH2的化合物可以在适当的反应条件下并按照常规方法(如使用硫酸)通过水解反应由下式(Ⅱ)化合物制备。
根据另一种方法(C)，其中X是O的式(Ⅰ)化合物的制备如下：在一氧化碳存在的情况下，在适当的条件下，使下式(Ⅲ)化合物或其保护的衍生物与钯催化剂(优选乙酸钯(Ⅱ))、二茂铁(优选二(二苯基膦基)二茂铁)和胺进行反应，在所述式(Ⅲ)中Hal(D)代表一个卤原子，最好是溴原子。在溶剂例如二甲基甲酰胺中而且温度升至例如65℃至125℃之间进行所述反应。
如下制备式(Ⅱ)的化合物：使式(Ⅲ)化合物或其受保护的衍生物与氰化剂、最好是氰化钠和氰化铜(Ⅰ)的混合物进行反应来制备，在所述式(Ⅲ)中Hal(D)代表一个卤原子，最好是溴原子。在诸如二甲基甲酰胺的溶剂中而且温度升至例如130℃下进行所述反应。
如下制备式(Ⅲ)的化合物：使下式(Ⅳ)化合物或其受保护的衍生物与合适的卤化剂(如N-溴代琥珀酰亚胺)进行反应来制备。在适当的溶剂(如二甲基亚砜)中而且在室温(如15℃)以下适当地进行所述反应。
如下制备其中R2为NH2的式(Ⅳ)化合物：可以按照常规方法，通过对下式(Ⅴ)化合物或其盐进行环化和氧化反应来制备，例如在合适的溶剂例如醇类(如甲醇)中，在式(Ⅳ)化合物自然发生氧化的条件下例如用氢氧化锂中和式(Ⅴ)化合物的盐来制备。
如下制备式(Ⅴ)化合物：在氰化物(如氰化钾)存在的情况下，使式(Ⅵ)R1C(O)H的化合物和下式(Ⅶ)化合物
Figure A9981255000142
或其盐进行反应来制备。其中R1为三卤代取代苯基(Ⅵ)的化合物例如2,3,5-三氯代苯甲醛)是已知的，可按照WO95/07877叙述的方法制备。其中R1为其它基团的化合物或者是已知的，或者可按照制备已知化合物的方法制备。
式(Ⅶ)化合物如氨基乙脒可以用已知的方法制备，例如ChemBerichte,89,1185(1956)所叙述的方法。
也可以用其中Hal(B)为卤素原子、优选为氯的下式(Ⅷ)化合物或其受保护的衍生物制备式(Ⅳ)化合物。
Figure A9981255000151
例如在溶剂如乙醇溶液中而且温度升至例如180℃的条件下，通过与适当的胺反应使Hal(B)转化为-NRbRc。
在催化剂钯(最好是四(三苯基磷)钯(O))的作用下，使下式(Ⅸ)化合物或其受保护的衍生物与式(X)R1B(OH)2化合物进行反应适当地制备式(Ⅷ)化合物。式(Ⅹ)R1B(OH)2化合物的例子包括2,3,5-三氯苯硼酸(boronic acid)、2,3-二氯苯硼酸和2,5-二氯苯硼酸。上述式(Ⅸ)中Hal(A)比Hal(B)的活性更高，合适的Hal(A)是溴或碘，而合适的Hal(B)是氯。式(Ⅹ)化合物可以通过购买得到；或者按照下面所附实施例中更为详细描述的方法，用可购买得到的苯的类似物如1-溴-2,3-二氯苯或2-溴-4,6-二氯苯胺制得。
如下适当制备式(Ⅸ)化合物：在低于室温(如-5℃-0℃)、搅拌下通过与卤化剂(如N-溴代琥珀酰亚胺)反应数小时，使下式(Ⅺ)化合物或其受保护的衍生物进一步卤化进行制备。
式(Ⅺ)化合物可以通过下式(Ⅻ)
Figure A9981255000162
的二卤化物和R2H进行反应来制备，在式(Ⅻ)中Hal(B)和Hal(C)可以是相同的或不同的卤素取代基，二者最好都是氯。式(Ⅻ)化合物可以购买到。反应在高温(如150℃)下进行。
上述的某些中间体是新的化合物，应该指出的是：本文的所有新的中间体构成本发明的又一方面。
本发明的化合物在处理后以游离碱的形式分离出来。本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐可用常规方法制备。
本发明化合物的溶剂化物(如水化物)可在一个前述的加工步骤的处理过程中形成。
下面的实施例是用于说明本发明的，而不是限制本发明。中间体12,3,5-三氯溴苯
将亚硝酸钠(3.88g,0.056mol)在低于10℃、搅拌下分批加入浓硫酸(28.16ml)中。加入含2-溴-4,6-二氯苯胺(12g,0.05mol,Lancaster)的冰醋酸(126ml)，并维持温度低于10℃。在10℃以下搅拌混合物1小时，然后在室温下缓慢地加入搅拌着的含氯化亚铜(10.11g,0.10mol)的浓盐酸(101.05ml)溶液。然后在室温下搅拌混合物17小时。产物过滤后，用水(3×50ml)洗涤；接着用氯仿(150ml)溶解，经无水硫酸镁干燥后过滤；滤出液在真空下蒸发，得到所需要的产物。产量10g(77％)，熔点：55-57℃。中间体22,3,5-三氯苯硼酸
在室温下将含2,3,5-三氯溴苯(8.60g,0.033mol)的无水乙醚和溴代乙烷(4.73ml,7.31g,0.067mol)滴入含金属镁碎屑(magnesiumturnings)(2.80g,0.12mol)的无水乙醚(21.50ml)悬浮液中。使混合物回流0.5小时，然后冷却到室温。维持温度低于-60℃，在氮气下将混合物滴入含硼酸三甲基酯(5.16ml,5.16g,0.05mol)的无水乙醚(8.60ml)溶液中。使其温热至室温过夜，然后在冰浴中冷却，并用2M的盐酸(10ml)处理。分离乙醚层，用水(2×20ml)洗涤，接着用无水硫酸镁干燥，过滤，使滤出液在真空下蒸发。将残留物与40-60℃的石油醚一起研磨，过滤，并真空干燥。产量4.57g(61％)，熔点：257-260℃。中间体32-氯-6-氨基-吡嗪
在搪玻璃的高压釜中，将含2,6-二氯吡嗪(100g,0.67mol,Lancaster)的0.880氨水(500ml)悬浮液在20atm、150℃下搅拌并加热16小时。将冷却后的混合物过滤，用水(200ml)充分洗涤并干燥。产物用氯仿重结晶。得率41.98g(48％)，熔点：150-152℃。中间体42-氯-3-溴-6-氨基吡嗪和2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪
在-5℃至0℃下，搅拌含2-氯-6-氨基吡嗪(20g,0.15mol)的氯仿(1940ml)。保持温度在-5℃到0℃之间，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(27.58g,0.15mol)。将混合物温热至室温并搅拌3.50小时。然后依次用饱和重碳酸钠水溶液(1×300ml)和水(1×500ml)洗涤混合物，随后用无水硫酸镁干燥，过滤，滤出液在真空下蒸发。以氯仿为洗脱液，用‘快速色谱法’提纯残留物。2-氯-3-溴-6-氨基吡嗪的得率为13.89g(43％)，熔点：146-147℃。2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的得率为4.90g(15％)，熔点：124-125℃。中间体52-氨基-6-氯-3-(2,3.5-三氯苯基)吡嗪
将含2,3,5-三氯苯硼酸(1.62g,7.18×10-3mol)的无水乙醇(2.05ml)溶液缓慢加入含2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(1g,5.1×10-3mol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.334g,2.89×10-4mol)的苯(10.20ml)/2M碳酸钠水溶液(5.50ml)的混合液中。将混合物回流17小时。冷却后的反应混合物在真空下蒸发，再用氯仿(50ml)萃取。氯仿层用水(2×30ml)洗涤后用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液在真空下蒸发。将残留物与40-60℃石油醚一起研磨，过滤并真空干燥。得率0.205g(14％)，熔点211-214℃。中间体62-{[氰基-(2,3,5-三氯苯基)-甲基]-氨基}-乙脒氢溴酸盐
在室温下，氨基乙脒二氢溴酸盐(162.1g,0.774mol)分批加入2,3,5-三氯苯甲醛(200.0g,0.851mol)的甲醇(2.43L)溶液中。完毕后，立即一次性将氰化钾(50.4g,0.774mol)加入上述所得到的混合物中。将悬浮液在25℃搅拌4小时后，温热到50℃。于50℃搅拌24小时。真空去除甲醇，所得到的固体用水(1.5L)和乙酸乙酯(2.5L)搅拌成浆状，过滤收集。滤得的固体在50℃真空干燥过夜，得到目标产物。得率96.31g(33.4％),1H nmr(d-6 DMSO)δ/ppm 8.72(3H,br,NH)；7.99(1H,d,J2.3Hz,ArH)；7.99(1H,d,J2.3Hz,ArH)；5.39(1H,d,J10.6Hz,ArCH(CN)NH；4.35(1H,m,ArCH(CN)NH)；3.56(2H,d,J6.4Hz,ArCH(CN)NHCH2C(=NH)NH2).中间体72,6-二氨基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪
在室温下将2-{[氰基-(2,3,5-三氯苯基)-甲基]-氨基}-乙脒氢溴酸盐(95.36g,0.256mol)分批加入一水合氢氧化锂(16.11g,0.384mol)的甲醇(1.9L)溶液内。将所得的溶液在室温下搅拌3小时，然后真空蒸发至干。得到的固体用水(1.15L)搅拌成浆状，过滤收集。在50℃下真空干燥后，将粗品物质用甲苯重结晶得到目标产物。得率69.51g(93.8％)，熔点178-180℃。
在高压釜内于180℃将2-氨基-6-氯-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪(0.3g,9.71×10-4mol)的无水乙醇(4ml)和0.880氨水(8.24ml)的悬浮液搅拌加热44小时。在真空下蒸发冷却后的混合物，残留物用氯仿(3×30ml)萃取。合并氯仿萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液真空蒸发。以氯仿至98∶2的氯仿∶甲醇为洗脱液，将残留物用快速色谱法提纯。将得到的产物与40-60℃的石油醚一起研磨，过滤并真空干燥。得率0.155g(56％)，熔点178-180℃。中间体85-溴-2,6-二氨基-3-(2,3,5-三氨苯基)吡嗪
在低于15℃条件下，在20分钟内将N-溴丁二酰亚胺(0.194g,1.09×10-3mol)加入2,6-二氨基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪(0.3g,1.04×10-3mol)的二甲基亚砜(10ml)和水(0.25ml)的混合液中。将形成的反应混合物在15℃搅拌1小时，倒入冰水(150ml)内，并用乙酸乙酯(2×75ml)萃取。然后用2M碳酸钠溶液(50ml)和水(100ml)洗涤萃取物，无水硫酸镁干燥后过滤，真空蒸发滤液。以含5-13％乙酸乙酯的环己烷为洗脱液，将残留物用快速色谱法提纯。得率0.183g(48％)，熔点222-224℃。中间体95-氰基-2,6-二氨基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪
将97％氰化钠(0.064g,1.306×10-3mol)和90％氰化铜(0.135g,1.306×10-3mol)的无水二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液搅拌并加热至130℃。以多次少量的方式，在得到的澄清液中加入5-溴-2,6-二氨基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪(0.35g,0.95×10-3mol),将溶液在140-150℃保持16小时。使反应混合物冷却并真空蒸发。残留物用乙酸乙酯(100ml)萃取，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发滤液。以含5-17％乙酸乙酯的环己烷为洗脱液，将残留物用快速色谱法提纯。得率0.152g(48％)，熔点277-279℃。
实施例15-甲酰胺基-2,6-二氨基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪
将5-氰基-2,6-二氨基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪(0.1g,3.14×10-4mol)溶解在75％的硫酸溶液(8ml)中，加热至90℃20分钟。然后将反应物冷却至0℃，并滴加2M氢氧化钠溶液进行碱化。黄色悬浮液用乙酸乙酯(100ml)萃取，用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，滤液在真空下蒸发。以含9-27％乙酸乙酯的环己烷为洗脱液，将残留物用快速色谱法提纯。得率0.079g(75％)，熔点245-247℃。C11H8N5C13O的分析计算值：C,39.73；H,2.42；N,21.06。实测值：C,39.88；H,2.13；N,20.53。
实施例22,6-二氨基-5-N-甲基甲酰胺基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪
将5-溴-2,6-二氨基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪(0.5g,1.36×10-3mol)、乙酸钯(Ⅱ)(1.0×10-2g,4.45×10-5mol,3mol％)和二(二苯基膦基)二茂铁(2.3×10-2g,4.15×10-5mol,3mol％)均加到二甲基甲酰胺(5ml)内。向液体中持续通入一氧化碳气体和甲胺气体，同时于70℃加热6小时。混合物冷却后，注入水(50ml)内，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并有机相，用10％的柠檬酸水溶液(2×20ml)、盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发滤液。以50％环己烷/乙酸乙酯为洗脱液，通过快速色谱法进行纯化。得率0.078g(16.6％)。C12H10N5Cl3O的分析计算值：C,41.56；H,2.89；N,20.20。实测值：C,41.42；H,2.64；N,19.87。核磁共振(N.m.r.)(CDCl3)δppm:2.91+2.92(3H,2xs),7.34(1H,d).7.49(1H,s宽),7.57(1H,d)。
实施例32,6-二氨基-5-N-乙基甲酰胺基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪
将5-溴-2,6-二氨基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪(0.5g,1.36×10-3mol)、乙酸钯(Ⅱ)(3.0×10-2g,1.36×10-4mol,10mol％)、二(二苯基膦基)二茂铁(7.5×10-2g,1.36×10-4mol,10mol％)和2M乙胺的四氢呋喃(9ml,1.8×10-2,13eq)均加到二甲基甲酰胺(50ml)内。向混合液内通入一氧化碳气体10分钟，然后将混合液于100℃加热4小时。使混合物冷却，真空去除挥发成分，棕色的油分配在水和乙醚之间。水相用乙醚(×2)重复萃取。合并有机相，通过J2 harborlite垫过滤，用10％的柠檬酸水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发滤液。以1∶1环己烷/乙酸乙酯为洗脱液，通过快速色谱法纯化。得率0.048g(9.8％)，核磁共振(CDCl3)δppm:1.22(3H,t),3.41(2H,m),4.60(2H,宽s),7.37(1H,d),7.42(1H,s宽),7.57(1H,d)。LC/MS EIM+=360/362。
实施例42,6-二氨基-5-N-异丙基甲酰胺基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪
将5-溴-2,6-二氨基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪(0.5g,1.36×10-3mol)、乙酸钯(Ⅱ)(3.0×10-2g,1.36×10-4mol,10mol％)、二(二苯基膦基)二茂铁(7.5×10-2g,1.36×10-4mol,10mol％)和异丙胺(5ml,5.9×10-2,43eq)均加到高压釜内的二甲基甲酰胺(50ml)中。向该混合液中通入一氧化碳气体10分钟，然后密闭高压釜，并于120℃加热4小时。使混合物冷却，再次加入乙酸钯(Ⅱ)(3.0×10-2g,1.36×10-4mol,10mol％)、二(二苯基膦基)二茂铁(7.5×10-2g,1.36×10-4mol,10mol％)和异丙胺(4ml,4.7×10-2,34.5eq),向混合物中再次通入一氧化碳气体10分钟。然后密闭高压釜，再于120℃加热4小时。然后冷却混合物，真空去除挥发成分，棕色的油分配在水和乙醚之间。水相用乙醚重复萃取(×2)。合并有机相，通过J2 harborlite垫过滤，用10％的柠檬酸水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发滤液。以1∶1环己烷/乙酸乙酯为洗脱液，通过快速色谱法纯化。得率0.098g(19.3％)。核磁共振(CDCl3)δppm:1.23(6H,d),4.16(1H,m),4.59(2H,宽s),7.24(1H,宽s),7.34(1H,d),7.57(1H,d)。LC/MS EI M+=374/376。
实施例52,6-二氨基-5-N,N-二甲基甲酰胺基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪
将5-溴-2,6-二氨基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪(0.5g,1.36×10-3mol)、乙酸钯(Ⅱ)(2.3×10-2g,1.02×10-4mol,7.6mol％)和二(二苯基膦基)二茂铁(4.6×10-2g,8.30×10-5mol,6.1mol％)均加入二甲基甲酰胺(50ml)内。通入一氧化碳气体10分钟，然后将甲胺气体连续通入该溶液，同时于70℃加热4.5小时。使混合物冷却，再次加入乙酸钯(Ⅱ)(2.3×10-2g,1.02×10-4mol,7.6mol％)、二(二苯基膦基)二茂铁(4.6×10-2g,8.30×10-5mol,6.1mol％)，再次向混合物中一氧化碳气体通入10分钟。向溶液中连续通入甲胺气体，同时于70℃加热3小时。冷却混合物，又一次加入乙酸钯(Ⅱ)(2.3×10-2g,1.02×10-4mol,7.6mol％)、二(二苯基膦基)二茂铁(4.6×10-2g,8.30×10-5mol,6.1mol％)，又一次向混合物中通入一氧化碳气体10分钟。将甲胺气体连续通入该溶液，同时于70℃加热2.5小时。然后，冷却混合物，真空去除挥发成分，棕色油分配在水和乙醚之间。水相用乙醚重复萃取(×2)。合并有机相，用10％的柠檬酸水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，滤液在真空下蒸发。以2∶1-1∶1环己烷/乙酸乙酯为洗脱液，通过快速色谱法进行纯化。得率0.061g(12.5％)。核磁共振(CDCl3)δppm:3.07+3.24(2×3H,2×s),4.45(2H，宽s)，6.06(1H，宽s),7.30(1H,d),7.54(1H,d)。LC/MS EI M+=360/362。
实施例62,6-二氨基-5-硫代甲酰胺基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪
将5-甲酰胺基-2,6-二氨基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪(0.05g,1.50×10-4mol)溶入甲苯(20ml)和二氯甲烷(5ml)中。加入Lawessons试剂(0.061g,1.50×10-4mol)，然后在氮气中于100℃搅拌反应物16小时。然后加入另外3个等量的Lawessons试剂(0.183g)，再继续搅拌反应物6小时。反应物冷却后进行真空蒸发。残留物用快速色谱法纯化，洗脱液为5-20％乙酸乙酯的环己烷。得率0.009g(17％)。
质谱：(电子喷雾)   350(MH+)
保留时间：         3.23分钟
微量平台系列2(Micomass Platform Series 2)
5min Grad.(2mmABZ)
设备：Red          流速：0.8ml/min
洗脱液：   A-0.1％V/V甲酸+10mmol乙酸铵
           B-95％MeCN+0.05％V/V甲酸
柱：       5cm×2.1mm ID ABZ+PLUS
进样量：   5μl
温度：     室温
时间       A％   B％
0.00       100    0
3.50       0.0    100
5.00       0.0    100
550        100    0
制剂实施例
无菌制剂
实施例A
                         mg/ml
本发明化合物             0.1mg
USP级氯化钠              9.0mg
USP级注射用水适量配至    1ml
将各成分先用部分注射用水溶解，将溶液加至终体积，配制成0.1mg/ml的本发明化合物。当使用该化合物的盐时，必须增加用量以得到0.1mg/ml本发明化合物游离碱。将该溶液包装成注射液，如通过灌装和密封入安瓿瓶、小瓶或注射器中。这些步骤在无菌条件下进行和/或最终例如于121℃高压灭菌进行灭菌。
可用相似的方法制备其它无菌制剂以得到不同浓度的所述化合物。
实施例B
                    mg/ml
本发明化合物        0.5mg
甘露糖醇            50.0mg
注射用水适量配至    1.0ml
将上述成分先用部分注射用水溶解。加到最终体积并混合均相。用无菌过滤器过滤制剂，并灌入玻璃小瓶中。冻干并密封。使用前用适当的溶剂重新配制。口服制剂
可以用通常的方法如直接压片或湿制粒法制备片剂。可采用标准的技术，用适当的薄膜形成剂如Opadry对片剂进行包衣。也可用糖包衣片剂。
实施例C直接压制片剂
                                  mg/片
本发明化合物                      5.0mg
硬脂酸镁                          4.0mg
微晶纤维素(Avicel PH102)适量配至  400.0mg
将本发明化合物过30目筛，并将其与微晶纤维素和硬脂酸镁混合。使用冲头直径为11.0mm的合适压片机将得到的混合物进行压片，以得到每片含本发明化合物5mg的片剂。可用相似的方法制备其它规格的片剂，例如每片含25或100mg本发明化合物的片剂。
实施例D湿制粒法片剂
                                mg/片
本发明化合物                    5.0mg
预胶凝淀粉(pregelled starch)    28.0mg
淀粉羟基乙酸钠                  16.0mg
硬脂酸镁                        4.0mg
乳糖适量至                      400.0mg
将本发明化合物、乳糖、预胶凝淀粉和淀粉羟基乙酸钠干混合，然后用适当体积的纯水制粒。将得到的颗粒干燥后使其与硬脂酸镁混合。用冲头直径为11.0mm的合适压片机对干燥的颗粒进行压片，以得到每片含5mg本发明化合物的片剂。
可以制备其它规格片剂，例如25mg/片和100mg/片的片剂。实施例E硬明胶胶囊
                                  mg/胶囊
本发明化合物                      5.0m
微晶纤维素(Avicel PH102)适量至    700.0mg
将本发明化合物过30目筛，然后将其与微晶纤维素混合得到一均匀混合物。然后将混合物充入0号硬明胶胶囊壳以得到含本发明化合物5mg/胶囊的胶囊剂。可用相似的方法制备其它规格胶囊，例如25mg/胶囊或100mg/胶囊的本发明化合物的胶囊剂。
实施例F软明胶胶囊
                mg/胶囊
本发明化合物    10.0mg
聚乙二醇        90.0mg
丙二醇适量至    200.0mg
将聚乙二醇和丙二醇混合，必要时可加热。搅拌至均匀。加入本发明化合物并混合均匀。填充入适当的明胶胶囊内，使其成为含200mg所述制剂的软明胶胶囊，以此获得的软胶囊剂含10.0mg/胶囊的本发明化合物。
可用相似的方法制备其它规格的软明胶胶囊，例如含本发明化合物5mg/胶囊和25mg/胶囊的软明胶胶囊剂。实施例G糖浆剂
本发明化合物    5.0mg
山梨醇溶液      1500.0mg
甘油            1000.0mg
苯甲酸钠        5.0mg
香料            12.5mg
纯水适量配至    5.0ml
将苯甲酸钠溶解在适量纯水中，加入山梨醇溶液。然后，加入本发明化合物、香料和甘油并混合均匀。在形成的混合物中加入纯水至5.0ml。其它制剂
实施例H栓剂
                             mg/粒
本发明化合物                10.0mg
Witepsol W32硬脂肪适量至    2000.0mg
在约36℃下熔解Witepsol W32。将本发明化合物加到适量的熔解的Witepsol W32内并混合。加入剩余的熔解的Witepsol W32，混合至均匀。用2000mg制剂装模，以得到含10.0mg/粒的本发明化合物的栓剂。实施例I透皮吸收制剂(Transdermal)
本发明化合物    5.0mg
硅酮液          90.9mg
胶体二氧化硅    5.0mg
将硅酮液与活性物混合，加入胶体二氧化硅。然后将上述物配入聚合物薄片中，并加热封闭，所述聚合物薄片的组成包括：释放药物的聚酯衬垫、接触皮肤的胶粘剂(含硅酮或丙烯酸聚合物)、聚烯烃(例如聚乙烯或聚乙酸乙烯酯)或聚氨基甲酸酯的控制膜以及不透水的多层聚酯背膜。生物学资料抗惊厥活性
已经证实式(Ⅰ)化合物在啮齿类动物癫痫大发作模型-大鼠最大电休克(MES)实验中具有抗癫痫活性，该动物模型可反映人类的全身性强直-阵挛性大发作。例如在实验前2小时，对雄性Han Wistar大鼠(150-200g)腹腔注射用0.25％甲基纤维素配制的试验化合物的悬浮液。在测试前肉眼观察共济失调的存在情况。用耳电极施加200mA的电流，持续300msec，观察后肢是否伸展。式(Ⅰ)化合物的ED50为1.4mg/kg，治疗指数(共济失调的ED50与MES的ED50的比值)为21.6。相比之下，拉莫三嗪的ED50为6.1mg/kg，治疗指数为3.3。
在体内实验中，未发现给予本发明的化合物引起明显毒副作用。

Claims (10)

1．下式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的衍生物：
Figure A9981255000021
其中
R1是被一个或多个卤素原子取代的苯基；
R2为-NH2；
R3为-NH2或氢；
R4为-CXNRaRb、-CXNH-(CH2)y-NRaRb；
其中
X为=O或=S；
Y是整数0、1或2；
Ra和Rb可以相同或不同，它们选自氢或C1-4烷基、或者和与它们相连的氮原子一起形成含一个或两个氮杂原子的饱和5-或6-元杂环，该杂环可以进一步被一个或多个C1-4烷基基团取代。
2．按照权利要求2的化合物，其中R1是2,3,5-三氯苯基。
3．按照权利要求1或2的化合物，其中R3是-NH2。
4．按照权利要求1到3任何一项的化合物，其中R4是-CONH2。
5．按照权利要求1到4任何一项的化合物，所述化合物是2,6-二氨基-5-甲酰胺基-3-(2,3,5-三氯苯基)吡嗪。
6．按照权利要求1到5任何一项的化合物，用作人类药物或兽用药物。
7．按照权利要求1到5任何一项的化合物的用途，用于生产治疗癫痫、双相性精神障碍或躁狂抑郁症、单纯性抑郁症、疼痛、功能性肠疾病、神经系统疾病、神经保护、神经变性、耳鸣、或者预防或减少对引起依赖性的药物的依赖、或者预防或减少或逆转对引起依赖性的药物的耐受性的药物。
8．用于患有或易患以下疾病的人类个体或动物的方法，所述疾病是癫痫、双相性精神障碍或躁狂抑郁症、单纯性抑郁症、疼痛、功能性肠疾病、神经系统疾病、神经保护、神经变性、耳鸣、或者预防或减少对引起依赖性的药物的依赖、或者预防或减少或逆转对引起依赖性的药物的耐受性，所述方法包括给予所述个体有效治疗剂量的权利要求1至5任何一项的化合物。
9．一种药用组合物，它包含权利要求1至5任何一项的化合物和一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂。
10．制备权利要求1至5任何一项的式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的衍生物的方法，该方法包括：
(A)使一种式(Ⅰ)化合物转化成另一种式(Ⅰ)化合物；或
(B)使其中R4是-CONH2的下式(Ⅱ)化合物与水解剂进行反应；或
(C)使其中R4是C1-4烷基的下式(Ⅲ)的化合物或其受保护的衍生物与乙酸钯(Ⅱ)、二(二苯基膦基)二茂铁和胺反应；或
(D)使下式(Ⅲ)化合物
Figure A9981255000041
或其受保护的衍生物与氰化钠和氰化铜(Ⅰ)反应；
以及任选将用(A)到(D)任一方法制备的式(Ⅰ)化合物转化为其药学上可接受的衍生物。
CN99812550A 1998-08-28 1999-08-26 吡嗪类化合物 Pending CN1324349A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9818881.6 1998-08-28
GBGB9818881.6A GB9818881D0 (en) 1998-08-28 1998-08-28 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1324349A true CN1324349A (zh) 2001-11-28

Family

ID=10838055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99812550A Pending CN1324349A (zh) 1998-08-28 1999-08-26 吡嗪类化合物

Country Status (15)

Country Link
US (2) US6503909B1 (zh)
EP (1) EP1107960A1 (zh)
JP (1) JP2002523499A (zh)
KR (1) KR20010079696A (zh)
CN (1) CN1324349A (zh)
AU (1) AU5624999A (zh)
BR (1) BR9913183A (zh)
CA (1) CA2341543A1 (zh)
CO (1) CO5130006A1 (zh)
GB (1) GB9818881D0 (zh)
MA (1) MA26681A1 (zh)
PE (1) PE20001022A1 (zh)
TR (1) TR200100603T2 (zh)
TW (1) TW429255B (zh)
WO (1) WO2000012488A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6995161B2 (en) 2000-02-16 2006-02-07 Neurogen Corporation Substituted arylpyrazines
EP1500653A1 (en) * 2000-02-16 2005-01-26 Neurogen Corporation Substituted arylpyrazines
GB0010971D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Glaxo Group Ltd Process
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
CA2484209C (en) * 2002-05-03 2013-06-11 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US7179807B2 (en) 2002-08-20 2007-02-20 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyrazines
BRPI0411552A (pt) * 2003-06-16 2006-08-01 Celltech R & D Inc anticorpos especìficos a esclerostina e métodos para aumentar a mineralização óssea
US20070287677A1 (en) * 2004-03-30 2007-12-13 Genomldea Inc. Rad51 Expression Inhibitors, Pharmaceutical Agents Containing The Inhibitors As Active Ingredients, And Uses Thereof
US7592429B2 (en) 2005-05-03 2009-09-22 Ucb Sa Sclerostin-binding antibody
EP2094731A2 (en) * 2006-11-10 2009-09-02 UCB Pharma S.A. Anti human sclerostin antibodies
EP2097450A2 (en) * 2006-11-10 2009-09-09 Amgen Inc. Antibody-based diagnostics and therapeutics
CL2008002775A1 (es) * 2007-09-17 2008-11-07 Amgen Inc Uso de un agente de unión a esclerostina para inhibir la resorción ósea.
JP2011506483A (ja) * 2007-12-14 2011-03-03 アムジエン・インコーポレーテツド 抗スクレロスチン抗体を用いた骨折の治療方法
KR20230135541A (ko) * 2022-03-16 2023-09-25 (주)아름테라퓨틱스 신규한 화합물 및 이의 체크포인트 키나제 2 저해 용도
CN115611700A (zh) * 2022-10-11 2023-01-17 辽宁东大光明化工科技有限责任公司 一种1-溴-2,5-二氯-3-氟苯的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3575975A (en) * 1968-07-25 1971-04-20 Merck & Co Inc Process for the preparation of 3-aminopyrazinoylureas
US3544568A (en) * 1969-03-18 1970-12-01 Merck & Co Inc 3-amino-5,6-substituted pyrazinamides
US4402958A (en) 1981-11-19 1983-09-06 American Cyanamid Company Novel (substituted phenyl)-1,2,4-triazolo (4,3-A)pyrazines and novel 2-hydrazino-(substituted phenyl)pyrazine intermediates
MA26473A1 (fr) 1997-03-01 2004-12-20 Glaxo Group Ltd Composes pharmacologiquement actifs.

Also Published As

Publication number Publication date
CO5130006A1 (es) 2002-02-27
TR200100603T2 (tr) 2001-07-23
WO2000012488A1 (en) 2000-03-09
EP1107960A1 (en) 2001-06-20
PE20001022A1 (es) 2000-10-16
TW429255B (en) 2001-04-11
CA2341543A1 (en) 2000-03-09
GB9818881D0 (en) 1998-10-21
BR9913183A (pt) 2001-05-15
KR20010079696A (ko) 2001-08-22
US6503909B1 (en) 2003-01-07
US20030022904A1 (en) 2003-01-30
JP2002523499A (ja) 2002-07-30
MA26681A1 (fr) 2004-12-20
AU5624999A (en) 2000-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1105111C (zh) 吡嗪化合物
CN1324349A (zh) 吡嗪类化合物
CN1102596C (zh) 5H－噻唑并[3,2－a]嘧啶衍生物
CN1134439C (zh) 吡咯并[2,3d]嘧啶类化合物及它们作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
CN1832949A (zh) 二肽基肽酶－iv抑制剂的磷酸盐
CN85105301A (zh) (S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法
CN1014516B (zh) 新苯醚的制备方法
CN1845674A (zh) 一种二肽基肽酶iv抑制剂的磷酸盐新晶体
CN1151149C (zh) 用于抑制细胞增殖的取代的双吲哚基马来酰亚胺
CN1266428A (zh) 嘧啶酮化合物,包含该化合物的药物组合物以及制备该化合物的方法
CN1142227A (zh) 新的噻唑烷-4-酮衍生物
CN1681782A (zh) 2,7－取代的吲哚以及它们作为5－ht6调节剂的用途
CN101054346A (zh) 一组新化合物及其组合物的制备方法和用途
CN87104099A (zh) 抗变态反应和消炎药剂
CN1127476C (zh) 2－苯氧基苯胺衍生物
CN1104017A (zh) 取代的(芳烷氧基苄基)氨基丙酰胺衍生物及其制备方法
CN1202106A (zh) 选择性的β3肾上腺素能激动剂
CN1284951A (zh) 用于治疗cns病症的三嗪化合物
CN1144801C (zh) 玻璃状已知缓激肽拮抗剂
CN1939920A (zh) 东罂粟碱类化合物及其医药用途
CN1198330A (zh) 治疗原虫感染的方法
CN1829516A (zh) 作为神经肽 y 5 ( n p y 5 )配体用于肥胖的治疗的 2 －‘4－(2－羟基甲基－苯基氨基)－哌啶－1－基↓－n－(9h－咔唑－3－基)－乙酰胺衍生物和有关化合物
CN1297439A (zh) 4－(氨基)－(乙氨基)－羟吲哚多巴胺自身受体激动剂
CN1793128A (zh) 一种抗厌氧菌化合物
JP2020152732A (ja) 認識機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、５−ＨＴ３および５−ＨＴ１Ａ活性を有する化合物としての１−［２−（２，４−ジメチルフェニルスルファニル）−フェニル］ピペラジン

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication