CN102458413A - 治疗黄斑变性的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗哺乳动物受试者黄斑变性的组合物，所述组合物包含有效量的15-酮基-前列腺素化合物，比如13，14-二氢-15-酮基-20-乙基-前列腺素F2α异丙酯。

Description

治疗黄斑变性的方法和组合物
技术领域
本发明涉及一种用于治疗黄斑变性(特别是与年龄有关的黄斑变性，更特别是干性与年龄有关的黄斑变性)的方法和组合物。
背景技术
黄斑变性由视网膜的中央部分退化而引起，眼睛的内部黑色层记录我们看到的图像并将它们通过视神经从眼睛送至大脑。视网膜的中央部分(称为黄斑)负责在眼睛中聚焦中央视觉，中央视觉控制我们阅读、开车、识别面部或颜色以及看到物体细微细节的能力。
与年龄有关的黄斑变性(AMD)为在超过65岁的人中法定盲(legalblindness)的主要起因。患有AMD的人失去看到细微细节的能力。患者能看到图像的边缘，但是图像的中央是空白的或者看起来是暗点(称为盲点)。这种状况可以在一只或两只眼睛中发生。
存在两种基本形式的AMD，称为“湿性AMD”和“干性AMD”。干性AMD也称为非新生血管性或非渗出性AMD。约85％-90％的患有AMD的患者具有干性(萎缩性)类型AMD。患有这种形式的AMD的患者可具有良好的中央视觉(20/40或更好)，但具有实质上的功能限制。在干性AMD中，视网膜的退化与在黄斑下玻璃疣(drusen)的形成有关。玻璃疣为视网膜色素上皮的基底膜下面的无细胞的(小的黄色沉积物)，无定形的碎片的累积。这种现象导致黄斑稀释和干燥，引起黄斑失去其功能。目前，对于干性AMD没有已知的药物，也没有对于这种病症的经认可的药理学治疗。因此，对于减少或限制黄斑变性的治疗存在强烈需求。
前列腺素(下文中，称为PG)为一类有机羧酸的成员，其包含在人或其它哺乳动物的组织或器官中，并且表现出多种多样的生理学活性。作为其总的结构性质，在自然界中发现的PG(主要PG)具有式(A)所示的前列腺烷酸骨架：
Figure BPA00001481749600021
另一方面，主要PG的一些合成的类似物具有改性骨架。根据五元环部分的结构，主要PG分类为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ，并且根据在碳链部分不饱和键的数量和位置，进一步分类为以下三种类型：
下标1：13，14-不饱和-15-OH
下标2：5，6-和13，14-二不饱和-15-OH
下标3：5，6-、13，14-和17，18-三不饱和-15-OH。
此外，根据在9-位羟基的构型，将PGF分类为α类型(羟基为α-构型)和β类型(羟基为β-构型)。
此外，已知一些15-酮基PG(即，在15位具有氧代基团代替羟基的那些)和13，14-二氢(即，在13和14位之间具有单键的那些)-15-酮基-PG是在主要PG的体内代谢期间通过酶作用而天然产生的物质并且具有一些治疗效果。例如，已知15-酮基-前列腺素化合物可用于治疗眼高血压和青光眼(USP No.5,001,153和5,151,444，这些公布通过引用结合到本文中)。
然而，不知道15-酮基-前列腺素化合物如何对黄斑变性(特别是AMD，更特别是干性AMD)起作用。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于治疗哺乳动物受试者(包括人)黄斑变性(特别是与年龄有关的黄斑变性，更特别是干性与年龄有关的黄斑变性)的方法和组合物。
本发明涉及一种用于治疗哺乳动物受试者黄斑变性的方法，所述方法包括给予对其有需要的受试者有效量的15-酮基-前列腺素化合物。
特别是，本发明涉及一种用于治疗哺乳动物受试者与年龄有关的黄斑变性的方法，所述方法包括给予对其有需要的受试者有效量的15-酮基-前列腺素化合物。
更特别是本发明涉及一种用于治疗哺乳动物受试者干性与年龄有关的黄斑变性的方法，所述方法包括给予对其有需要的受试者有效量的15-酮基-前列腺素化合物。
此外，本发明涉及一种用于治疗哺乳动物受试者黄斑变性(特别是与年龄有关的黄斑变性，更特别是干性与年龄有关的黄斑变性)的药物组合物，所述组合物包含有效量的15-酮基-前列腺素化合物。
本发明还涉及15-酮基前列腺素化合物在制造用于治疗哺乳动物受试者黄斑变性(特别是与年龄有关的黄斑变性，更特别是干性与年龄有关的黄斑变性)的药物组合物中的用途。
附图简述
图1描述表示异丙基乌诺前列酮对由叔丁基过氧化氢(tBH)引起的人视网膜色素上皮细胞经表皮电阻(TER)损失的影响的图表。
图2描述表示异丙基乌诺前列酮对由叔丁基过氧化氢(tBH)引起的人视网膜色素上皮细胞退化的影响的图表。
发明详述
在本发明中，“15-酮基-前列腺素化合物”(下文中，称为“15-酮基-PG化合物”)可包括在前列腺烷酸骨架的15-位具有氧代基团代替羟基的化合物的任何衍生物或类似物(包括取代的衍生物)，而与五元环的构型、双键的数量、存在或不存在取代基、或在α链或ω链的任何其它改性无关。
本文使用的15-酮基-PG化合物的命名原则基于上式(A)表示的前列腺烷酸的编号体系。
式(A)显示C-20碳原子的基本骨架，但是本发明中的15-酮基-PG化合物不局限于具有相同数目碳原子的那些。在式(A)中，构成PG化合物的基本骨架的碳原子的编号从羧酸开始(编号1)，α-链中的碳原子朝向五元环编号2-7，环中的那些为8-12，而ω-链中的那些为13-20。当α-链中的碳原子的数量下降时，按照从2位开始的顺序将编号删除；而当α-链中的碳原子的数量增加时，化合物命名为在2位具有相应的取代基来代替羧基(C-1)的取代化合物。类似地，当ω-链中的碳原子的数量下降时，按照从20位开始的顺序将编号删除；而当ω-链中的碳原子的数量增加时，超过20位的碳原子命名为取代基。除非另外说明，否则化合物的立体化学与上式(A)相同。
总的来说，术语PGD、PGE和PGF各自表示在9和/或11位具有羟基的PG化合物，但是在本说明书中，这些术语还包括在9和/或11位具有除羟基外的取代基的那些。这种化合物称为9-脱羟基-9-取代-PG化合物或11-脱羟基-11-取代-PG化合物。具有氢来代替羟基的PG化合物简单地称为9-或11-脱氧-PG化合物。
如上所述，15-酮基-前列腺素化合物的命名原则基于前列腺烷酸骨架。然而，在化合物具有与前列腺素类似的部分结构的情况下，可使用缩写“PG”。因此，其中α-链被两个碳原子延伸(也就是，在α-链中具有9个碳原子)的PG化合物命名为2-脱羧基-2-(2-羧基乙基)-15-酮基-PG化合物。类似地，在α-链中具有11个碳原子的PG化合物命名为2-脱羧基-2-(4-羧基丁基)-15-酮基-PGF化合物。此外，其中ω-链被两个碳原子延伸(也就是，在ω-链中具有10个碳原子)的PG化合物命名为15-酮基-20-乙基-PG化合物。然而，这些化合物也可根据IUPAC命名原则进行命名。
用于本发明的15-酮基-PG可包括在15位具有氧代基团来代替羟基的任何PG衍生物或类似物。因此，例如，15-酮基-PG类型1化合物在13-14位具有双键，15-酮基-PG类型2化合物在13-14和5-6位具有两个双键，15-酮基-PG类型3化合物在5-6、13-14和17-18位具有三个双键，13，14-二氢-15-酮基-PG化合物中在13-14位的双键为单键。
用于本发明的化合物的典型实例包括15-酮基-PG类型1、15-酮基-PG类型2、15-酮基-PG类型3、13，14-二氢-15-酮基-PG类型1、13，14-二氢-15-酮基-PG类型2、13，14-二氢-15-酮基-PG类型3和它们的衍生物或类似物。
类似物(包括取代的衍生物)或衍生物的实例包括其中在α-链的末端处的羧基被酯化的15-酮基-PG化合物；其中α-链被延伸的化合物；它们的生理学上可接受的盐；在2-3位具有双键或在5-6位具有三键的化合物；在3、5、6、16、17、18、19和/或20位具有取代基的化合物；和在9和/或11位具有低级烷基或羟基(低级)烷基来代替羟基的化合物。
根据本发明，在3、17、18和/或19位的优选的取代基包括具有1-4个碳原子的烷基，特别是甲基和乙基。在16位的优选的取代基包括低级烷基比如甲基和乙基、羟基、卤素原子比如氯和氟、以及芳氧基比如三氟甲基苯氧基。在17位的优选的取代基包括低级烷基比如甲基和乙基、羟基、卤素原子比如氯和氟、芳氧基比如三氟甲基苯氧基。在20位的优选的取代基包括饱和或不饱和的低级烷基比如C1-4烷基、低级烷氧基比如C1-4烷氧基、以及低级烷氧基烷基比如C1-4烷氧基-C1-4烷基。在5位的优选的取代基包括卤素原子比如氯和氟。在6位的优选的取代基包括形成羰基的氧代基团。在9和11位具有羟基、低级烷基或羟基(低级)烷基取代基的PG的立体化学可为α、β或它们的混合物。
此外，上述类似物可为在ω-链的末端具有烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯氧基或苯基的化合物，其中所述链比主要PG短。
特别优选的化合物包括在13-14位具有单键的13，14-二氢-15-酮基-PG化合物；一种其中ω-链被延伸的化合物。
用于本发明的优选的化合物用式(I)表示：
其中L、M和N为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基或氧代，并且所述五元环可具有至少一个双键；
A为-CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或它们的官能衍生物；
B为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R1为饱和或不饱和的二价低级或中等(medium)脂族烃残基，其未被取代或被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代，并且所述脂族烃中的碳原子中至少一个被氧、氮或硫任选取代；和
Ra为饱和或不饱和的低级或中等脂族烃基，其未被取代或被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基。
在上述化合物中，一组特别优选的化合物用式(II)表示：
Figure BPA00001481749600062
其中L和M为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或氧代，并且所述五元环可具有至少一个双键；
A为-CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或它们的官能衍生物；
B为-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-；
X1和X2为氢、低级烷基或卤素；
R1为饱和或不饱和的二价低级或中等脂族烃残基，其未被取代或被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代，并且所述脂族烃中的碳原子中至少一个被氧、氮或硫任选取代；
R2为单键或低级亚烷基；和
R3为低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。
在上式中，在R1和Ra的定义中的术语“不饱和的”旨在包括至少一个或多个双键和/或三键，它们在主链和/或侧链的碳原子之间孤立地、分离地或连续地存在。根据常用的命名原则，在两个连续位置之间的不饱和键通过指示两个位置的较低编号表示，而在两个远侧位置之间的不饱和键通过指示两个位置来表示。
术语“低级或中等脂族烃”是指具有1-14个碳原子(对于侧链，优选1-3个碳原子)，优选1-10，特别是1-8个碳原子的直链或支链烃基。
术语“卤素原子”覆盖氟、氯、溴和碘。
除非另外说明，否则在整个说明书中的术语“低级”旨在包括具有1-6个碳原子的基团。
术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，并且包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“低级亚烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链二价饱和烃基，并且包括，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基和亚己基。
术语“低级烷氧基”是指低级烷基-O-的基团，其中低级烷基如上定义。
术语“羟基(低级)烷基”是指被至少一个羟基取代的如上定义的低级烷基，比如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和1-甲基-1-羟基乙基。
术语“低级烷酰基氧基”是指式RCO-O-表示的基团，其中RCO-为通过如上定义的低级烷基的氧化而形成的酰基，比如乙酰基。
术语“环(低级)烷基”是指通过如上定义但是含有三个或更多个碳原子的低级烷基的环化而形成的环状基团，并且包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环(低级)烷氧基”是指环(低级)烷基-O-的基团，其中环(低级)烷基如上定义。
术语“芳基”可包括未取代或取代的芳族烃环(优选单环基团)，例如，苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的实例为卤素原子和卤代(低级)烷基，其中卤素原子和低级烷基如上定义。
术语“芳氧基”是指式ArO-表示的基团，其中Ar为如上定义的芳基。
术语“杂环基”可包括单环至三环，优选具有任选取代的碳原子和1-4个，优选1-3个一种或两种类型的选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-14元，优选5-10元环的单环杂环基。杂环基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在这种情况下，取代基的实例包括卤素和卤素取代的低级烷基，其中卤素原子和低级烷基如上所述。
术语“杂环氧基”是指式HcO-表示的基团，其中Hc为如上所述的杂环基。
术语A的“官能衍生物”包括盐(优选药学上可接受的盐)、醚、酯和酰胺。
合适的“药学上可接受的盐”包括常规使用的非毒性盐，例如与无机碱的盐，比如碱金属盐(比如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(比如钙盐和镁盐)、铵盐；或与有机碱的盐，例如，胺盐(比如甲基胺盐、二甲基胺盐、环己基胺盐、苄基胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟基甲基氨基)乙烷盐、单甲基-单乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐)、碱性氨基酸盐(比如精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐等。这些盐可通过常规的方法制备，例如由相应的酸和碱或通过盐互换。
醚的实例包括烷基醚，例如，低级烷基醚，比如甲基醚、乙基醚、丙基醚、异丙基醚、丁基醚、异丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-环丙基乙基醚；和中等或高级烷基醚，比如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和鲸蜡基醚；不饱和的醚，比如油烯基醚和亚麻基醚；低级烯基醚，比如乙烯基醚、烯丙基醚；低级炔基醚，比如乙炔基醚和丙炔基醚；羟基(低级)烷基醚，比如羟基乙基醚和羟基异丙基醚；低级烷氧基(低级)烷基醚，比如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任选取代的芳基醚，比如苯基醚、甲苯磺酰基醚、叔丁基苯基醚、水杨基醚、3，4-二甲氧基苯基醚和苯并酰氨基苯基醚；和芳基(低级)烷基醚，比如苄基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的实例包括脂族酯，例如，低级烷基酯，比如甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙酯、丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、戊基酯和1-环丙基乙基酯；低级烯基酯，比如乙烯基酯和烯丙基酯；低级炔基酯，比如乙炔基酯和丙炔基酯；羟基(低级)烷基酯，比如羟基乙基酯；低级烷氧基(低级)烷基酯，比如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；和任选取代的芳基酯，比如，例如，苯基酯、甲苯基酯、叔丁基苯基酯、水杨基酯、3，4-二甲氧基苯基酯和苯并酰氨基苯基酯；和芳基(低级)烷基酯，比如苄基酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。
A的酰胺是指式-CONR′R″表示的基团，其中R′和R″各自为氢、低级烷基、芳基、烷基-磺酰基或芳基-磺酰基、低级烯基和低级炔基，并且包括例如，低级烷基酰胺，比如甲基酰胺、乙基酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺，比如苯胺和酰替甲苯胺；和烷基-磺酰基酰胺或芳基-磺酰基酰胺，比如甲基磺酰基酰胺、乙基磺酰基-酰胺和甲苯基磺酰基酰胺。
L和M的优选的实例为其中L和M两者为羟基的组合，其具有所谓的PGF类型的5-元环结构；其中L为羟基而M为氧代的组合，其具有所谓的PGE类型的5-元环结构；和其中L为氧代而M为氢的组合，其具有所谓的11-脱氧-PG类型的5-元环结构。
优选的实例A为-COOH、其药学上可接受的盐、酯或酰胺。
优选的实例B为-CH2-CH2-，其提供所谓的13，14-二氢类型的结构。
X1和X2的优选的实例为氢或卤素，优选它们中的至少一个为卤素，更优选两个均是卤素，特别是氟，其提供所谓的16，16-二氟类型的结构。
优选的R1为含有1-10个碳原子，优选6-10个碳原子的烃。此外，脂族烃中的至少一个碳原子被氧、氮或硫任选取代。
R1的实例包括，例如，以下基团：
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、
-CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-、
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
优选的Ra为含有1-10个碳原子，更优选1-8个碳原子的烃。Ra可具有一个或两个具有一个碳原子的侧链。
上式(I)和(II)中的环和α链和/或ω链的构型可与主要PG相同或不同。然而，本发明还包括具有主要类型构型的化合物和具有非主要类型构型的化合物的混合物。
在本发明中，典型的化合物的实例为13，14-二氢-15-酮基-20-乙基PGF化合物和它们的衍生物或类似物。在本发明中，最优选的化合物的实例为13，14-二氢-15-酮基-20-乙基F2α异丙酯(下文中，也称为“异丙基乌诺前列酮”)。
在本发明中，通过在11位的羟基和在15位的酮基之间形成半缩醛，在13和14之间为二氢并且在15位为酮基(＝O)的PG化合物可为酮基-半缩醛平衡。
例如，已显示，当X1和X2均为卤素原子，特别是，氟原子时，该化合物含有互变异构体，双环化合物。
如果存在上述这种互变异构体，两种互变异构体的比例随着分子的其余部分的结构或存在的取代基的种类而变。与另一种异构体相比，有时一种异构体可占优势地存在。然而，应理解的是，本发明包括两种异构体。
此外，用于本发明的15-酮基-PG化合物包括双环化合物和它们的类似物或衍生物。
所述双环化合物用式(III)表示
其中，A为-CH3、或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或它们的官能衍生物；
X1′和X2′为氢、低级烷基或卤素；
Y为
Figure BPA00001481749600122
其中R4′和R5′为氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4′和R5′不同时为羟基和低级烷氧基。
R1为饱和或不饱和的二价低级或中等脂族烃残基，其未被取代或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代，并且所述脂族烃中的碳原子中至少一个被氧、氮或硫任选取代；和
R2′为饱和或不饱和的低级或中等脂族烃残基，其未被取代或被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰基氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基。
R3′为氢、低级烷基、环(低级)烷基、芳基或杂环基。
此外，虽然用于本发明的化合物可用基于酮基-类型的化学式或名称表示，而无论存在或不存在异构体，但应注意到，这种结构或名称不旨在排除半缩醛类型化合物。
在本发明中，任何异构体可用于相同的目的，比如单个的互变异构体、其混合物、或光学异构体、其混合物、外消旋混合物和其它立体异构体。
用于本发明的一些化合物可通过在USP No.5,073,569、5,166,174、5,221,763、5,212,324、5,739,161和6,242,485中所公开的方法来制备(这些引用的参考文献通过引用结合到本文中)。
根据本发明，通过给予用于本发明的化合物，哺乳动物受试者可经本发明治疗。所述受试者可为任何哺乳动物受试者，包括人。所述化合物可全身或局部施用。通常，所述化合物可通过如下给药：经口给药、静脉内注射(包括灌注)、眼睛局部给药(例如眼周(例如，眼球下)、结膜下、眼内、玻璃体内、前房内、视网膜下、脉络膜上和眼球后给药)等。
剂量可根据动物的种系、年龄、体重、待治疗的症状、期望的治疗效果、给药路线、治疗周期等而变。通过全身给药1-4次/天或连续给药0.00001-500mg/kg/天，更优选0.0001-100mg/kg/天的量，可得到令人满意的效果。
可优选将所述化合物配制成适合于以常规方式给药的药物组合物。所述组合物可为适用于经口给药、眼睛局部给药、注射或灌注的那些，以及所述组合物可为外用药剂。
本发明的组合物还可含有生理学上可接受的添加剂。所述添加剂可包括与本发明的化合物一起使用的成分，比如赋形剂、稀释剂、填料、消散剂、润滑剂、助剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、胶囊化剂、软膏基、栓剂基质、气溶胶化剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、张度剂、缓冲剂、安慰剂、防腐剂、抗氧化剂、矫正剂、调味剂、着色剂、功能性材料比如环糊精、和可生物降解的聚合物、稳定剂。添加剂为本领域公知的，并且可选自在制药学的普通参考书中所述的那些。
在本发明的组合物中的如上定义的化合物的量可根据组合物的配方而变，并且通常可为0.000001-10.0％，更优选0.00001-5.0％，最优选0.0001-1％。
用于经口给药的固体组合物的实例包括片剂、锭剂、舌下片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。固体组合物可通过将一种或多种活性成分与至少一种非活性稀释剂混合而制备。所述组合物还可含有除非活性稀释剂外的添加剂，例如，润滑剂、崩解剂和稳定剂。如果需要，片剂和丸剂可用肠溶膜或胃肠溶膜包衣。
所述组合物可以覆盖两层或更多层。所述组合物还可被吸附于缓释材料，或微囊化。此外，所述组合物可通过可容易降解的材料(如明胶)胶囊化。可将所述组合物进一步溶解于适当的溶剂(比如脂肪酸或其甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯)中以成为软胶囊剂。在需要快速作用性质时，可使用舌下片剂。
用于经口给药的液体组合物的实例包括乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂等。所述组合物还可含有常规使用的非活性稀释剂，例如净化水或乙醇。所述组合物可含有除非活性稀释剂外的添加剂，比如助剂，例如润湿剂和悬浮剂、增甜剂、调味剂、香料和防腐剂。
本发明的组合物可为喷雾组合物形式，其含有一种或多种活性成分并且可根据已知的方法制备。
用于肠胃外给药的本发明的可注射组合物的实例包括无菌水性或非水性溶液、混悬液和乳液。
用于水性溶液或悬浮液的稀释剂可包括，例如，用于注射的蒸馏水、生理盐水和林格溶液。
用于溶液和悬浮液的非水性稀释剂可包括，例如，丙二醇、聚乙二醇、植物油比如橄榄油、醇比如乙醇和聚山梨醇酯。所述组合物还可包含添加剂，比如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂等。所述组合物可如下灭菌，例如通过保留细菌的过滤器过滤、与灭菌器共混、或通过气体或放射性同位素照射灭菌。
可注射的组合物还可作为已灭菌的粉末组合物提供，在使用前溶解于已灭菌的用于注射的溶剂中。
本发明的化合物还可配制成为眼用组合物，比如滴眼剂和眼用软膏。所述形式可包括在眼用领域使用的用于局部眼睛给药的所有的眼用制剂。
滴眼剂通过将活性成分溶解于无菌水性溶液(比如盐水和缓冲溶液)中来制备。滴眼剂可作为粉末组合物提供，在使用前将其溶解，或者通过将粉末组合物组合，在使用前溶解。眼用软膏通过将活性成分在软膏基质中混合而制备。制剂根据常规的方法制备。
同渗容摩调节剂包括氯化钠、氯化钾、氯化钙、碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸镁、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐酸、甘露糖醇、异山梨糖醇、丙二醇、葡萄糖和甘油，但不限于此，只要它们常用于眼用领域。
此外，可按需将常用于眼用领域的添加剂加入到本发明的组合物。这种添加剂包括，例如，缓冲剂(例如，硼酸、磷酸一氢钠和磷酸二氢钠)、防腐剂(例如，苯扎氯铵、苯索氯铵和氯丁醇)、增稠剂(例如，糖比如乳糖、甘露糖醇和麦芽糖；例如，透明质酸或其盐，比如透明质酸钠和透明质酸钾；例如，粘多糖，比如软骨素硫酸盐；例如，聚丙烯酸钠、羧基乙烯基聚合物和交联的聚丙烯酸酯)。
在制备作为眼用软膏的本发明组合物中，除上述添加剂外，所述组合物可含有常用的眼用软膏基质。这种眼用软膏基质包括但不限于油基，比如凡士林、液体石蜡、聚乙烯、selen 50、液体石腊和聚乙烯的复合软膏基质(plastibase)、聚乙二醇(macrogol)或它们的组合；用表面活性剂乳化的具有油相和水相的乳液基质；和水溶性碱，比如羟丙基甲基纤维素、羧基丙基甲基纤维素和聚乙二醇。
根据本发明，优选的实施方案包括基本上不含苯扎氯铵的眼用组合物。本文使用的短语“基本上不含苯扎氯铵的眼用组合物”是指所述组合物不含苯扎氯铵，或者所述组合物含有尽可能低的苯扎氯铵。在本发明中，“基本上不含苯扎氯铵的眼用组合物”可含有浓度低于0.01％，优选0.005％或更低，更优选0.003％或更低的苯扎氯铵。
本发明的滴眼剂可配制成为不含防腐剂(比如苯扎氯铵)的无菌单位剂量类型制剂(一天类型或单一的单位剂量类型)。
所述眼用组合物还包括缓释形式，比如凝胶制剂、脂质体制剂、脂质微乳液制剂、微球体制剂、纳米球体制剂和移植物制剂，以提供持久到达眼睛背后的活性化合物。
用于本发明的滴眼剂的活性成分的浓度和给药数量可根据以下而变：例如，待使用的化合物、受试者的种类(比如动物或人)、年龄、重量、待治疗的症状、期望的治疗效果、给药方法、给药体积和治疗时间。因此，合适的浓度和给药数量可按需选择。以异丙基乌诺前列酮为例，其为本发明的一种形式，含有0.01-1.0％，优选0.05-0.5％，更优选至少0.12％、0.15％或0.18％的异丙基乌诺前列酮的制剂可通常一天1-10次给予成人。
本文使用的术语“治疗”包括任何控制方法，比如预防、护理、缓解症状、减弱症状和阻止发展。
本发明的药物组合物可含有单一的活性成分或两种或更多种活性成分的组合。在多种活性成分的组合中，考虑其治疗效果和安全性，它们相应的含量可适宜地增大或减小。
此外，本发明的制剂可适宜含有其它药理学活性成分，只要它们不与本发明的目的相对。
将参考以下实施例来详细描述本发明，然而，这些实施例不旨在限制本发明范围。
实施例1
方法
人视网膜色素上皮细胞(ARPE-19细胞，购自American TypeCulture Collection(ATCC))用于本研究。ARPE-19细胞在含有10％胎牛血清的Dulbecco改性Eagles培养基中在Corning Transwell 0.4μm孔径过滤器(Corning Incorporated，NY，USA)上生长。使用EVOM伏特-欧姆计测定经培养的细胞的经表皮电阻(TER)。通过从使用经培养的细胞测得的值中减去单独使用过滤器测得的电阻值，测定经培养的细胞的TER。
使细胞生长，直至它们达到TER为约50欧姆/1.2cm2。随后将它们用以下物质处理：0.1％癸烷中的100μM叔丁基过氧化氢(tBH)、DMSO中(0.1％最终的DMSO)的100nM化合物A(异丙基乌诺前列酮，即，13，14-二氢-15-酮基-20-乙基-PGF2α异丙酯)或tBH加上化合物A的组合。在处理后0、6、18、24和48小时时测定TER。结果示于图1。
使ARPE-19细胞生长，直至它们达到TER为约50欧姆/1.2cm2，用以下物质处理：0.1％癸烷中的100μM tBH、DMSO中(0.1％最终的DMSO)的100nM化合物A或tBH加上化合物A的组合(初始处理)。在初始处理后20小时，以0.1mg/ml的浓度将3,000道尔顿FITC-标记的葡聚糖加入到细胞培养物的顶表面，并将培养物进一步培育。随后在44小时测定沉浸了基底外侧表面的培养基的荧光。用于FITC的波长为494ex/518em。结果示于图2。
结果
tBH引起快速和大量TER损失。化合物A保护免受由tBH引起的TER损失(图1)。化合物A还保护免受由tBH引起的阻挡功能损失(图2)，这通过3,000道尔顿荧光葡聚糖从顶端通向基底外侧培养基而测定。这些结果说明化合物A保护由反应性氧物种引起的视网膜色素上皮细胞的破坏。
结果说明化合物A可用于治疗黄斑变性，特别是AMD。
实施例2
在含有视网膜色素上皮(RPE)细胞的吡啶鎓双类视色素(A2E)中，化合物A保护免受光诱导的细胞死亡
方法
人视网膜色素上皮细胞(ARPE-19细胞)用于本研究。在25cm2或75cm2培养瓶中，将ARPE-19细胞保持在DMEM/F12培养基(补充10％FBS和1％青霉素-链霉素混合溶液)中。对于实验，将细胞接种在多孔室载玻片上。在证实细胞粘附于载玻片之后，将培养基变为含有培养物培养基的吡啶鎓双类视色素(A2E)，将细胞培养5-14天。将培养基变为磷酸盐缓冲的盐水(含有A2E)，随后将细胞暴露于由卤素源发出的蓝光(430nm)20分钟。在光暴露之前1小时，加入溶解于二甲亚砜中的化合物A(最终的浓度为10和50nM)。在光暴露之后，将细胞在DMEM/F12培养基中培养24小时。随后将细胞在含有10％WST-8(不含A2Z)的DMEM/F12培养基中培育4小时。测定在450nm的吸光度。吸光度增大说明细胞的生存能力。
结果
化合物A防止由A2E/光暴露诱导的细胞死亡(表1)。
表1
  化合物   浓度   条件   细胞生存能力(％)
  媒介物(DMSO)   ---   A2E+光暴露   55
  化合物A   50nM   A2E+光暴露   89
  化合物A   10nM   A2E+光暴露   90
示于表1的结果说明，化合物A可用于治疗黄斑变性，特别是AMD。
制剂实施例1
通过如下得到眼用溶液：将以下所示量(w/v％)的成分在净化水中溶解，并在无菌条件下填充在经灭菌的低密度聚乙烯(LDPE)容器中(1滴：约35μL)。
Figure BPA00001481749600181
Figure BPA00001481749600191
制剂实施例2
通过如下得到无菌单一单位剂量眼用溶液：将以下所示量(w/v％)的成分在净化水中溶解，并在无菌条件下填充在单位剂量类型容器中。
制剂实施例3
通过如下得到无菌单一单位剂量眼用溶液：将以下所示量(w/v％)的成分在净化水中溶解，并在无菌条件下向单位类型容器给药。
Figure BPA00001481749600193

Claims (19)

1.一种用于治疗哺乳动物受试者黄斑变性的药物组合物，所述组合物包含有效量的15-酮基-前列腺素化合物。
2.权利要求1的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为以下通式(I)所示的化合物：
Figure FPA00001481749500011
其中L、M和N为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基或氧代，并且所述五元环可具有至少一个双键；
A为-CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或它们的官能衍生物；
B为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R1为饱和或不饱和的二价低级或中等脂族烃残基，其未被取代或被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代，并且所述脂族烃中的碳原子中至少一个被氧、氮或硫任选取代；和
Ra为饱和或不饱和的低级或中等脂族烃基，其未被取代或被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基。
3.权利要求1的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为13，14-二氢-15-酮基-前列腺素化合物。
4.权利要求1的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为15-酮基-20-低级烷基-前列腺素化合物。
5.权利要求1的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为13，14-二氢-15-酮基-20-低级烷基-前列腺素化合物。
6.权利要求1的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为15-酮基-20-乙基-前列腺素F化合物。
7.权利要求1的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为13，14-二氢-15-酮基-20-乙基-前列腺素F化合物。
8.权利要求1的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为13，14-二氢-15-酮基-20-乙基-前列腺素F2α化合物。
9.权利要求1的组合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物为13，14-二氢-15-酮基-20-乙基-前列腺素F2α异丙酯。
10.权利要求1-9中任一项的组合物，其中所述黄斑变性为与年龄有关的黄斑变性。
11.权利要求10的组合物，其中所述与年龄有关的黄斑变性为干性与年龄有关的黄斑变性。
12.权利要求1-9中任一项的组合物，其中所述组合物配制成为用于局部给药的组合物。
13.权利要求12的组合物，其中所述组合物为用于眼睛局部给药的眼用组合物。
14.权利要求13的组合物，其中所述眼用组合物配制成为滴眼剂。
15.权利要求14的组合物，其中所述滴眼剂配制成为不含防腐剂的无菌单位剂量类型滴眼剂。
16.权利要求13的组合物，其中所述眼用组合物基本上不包含苯扎氯铵。
17.15-酮基前列腺素化合物在制造用于治疗哺乳动物受试者黄斑变性的药物组合物中的用途。
18.15-酮基-前列腺素化合物在治疗哺乳动物受试者黄斑变性中的用途。
19.一种治疗哺乳动物受试者黄斑变性的方法，所述方法包括给予对其有需要的受试者有效量的15-酮基-前列腺素化合物。
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