KR20120018158A

KR20120018158A - 황반변성을 치료하기 위한 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20120018158A
Application number: KR1020117027110A
Authority: KR
Inventors: 류지 우에노; 존 커포레티
Original assignee: 수캄포 아게
Priority date: 2009-04-15
Filing date: 2010-04-15
Publication date: 2012-02-29
Also published as: US20140066506A1; WO2010119986A1; CN102458413A; MX338490B; US8609729B2; JP6109476B2; BRPI1016081A2; US20100267832A1; EP2419107A1; IL215556A0; JP2015205915A; ZA201108151B; CN102458413B; JP2012524025A; RU2011146128A; CA2757762A1; TWI501769B; AU2010237744A1; NZ596035A; AU2010237744B2

Abstract

본 발명은 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-프로스타글란딘 F_2α이소프로필 에스테르와 같은 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 포함하는 포유동물 피험자의 황반변성 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

황반변성을 치료하기 위한 방법 및 조성물 {METHOD AND COMPOSITION FOR TREATING MACULAR DEGENERATION}

본 발명은 황반변성, 특히 노인성 황반변성, 더욱 특히 건성 노인성 황반변성을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

황반변성은 보이는 영상을 기록하여 눈에서 시신경을 통해 뇌로 전달하는 눈 안쪽 후부층인 망막의 중심 부위의 악화에 기인한다. 황반으로 알려진 망막의 중심 부위은 읽고, 운전하며, 얼굴 또는 색상을 인식하고, 세부부분의 개체를 보는 능력을 조절하는 눈의 중심 시력의 초점을 담당한다.

노인성 황반변성 (AMD) 은 65 세 이상의 사람들에서 법적 시각상실의 주된 원인이다. AMD 를 앓고 있는 사람은 미세한 세부부분을 보는 능력을 상실한다. 이러한 환자는 영상의 가장자리를 볼 수 있지만, 영상의 중앙은 비어있거나, 암점으로 불리는 짙은 반점으로 나타난다. 이러한 증상은 한쪽눈 또는 양쪽눈에서 발생할 수 있다.

AMD 는 "습성 AMD" 및 "건성 AMD" 로 알려진 2 가지 기본 형태가 있다. 건성 AMD 는 비-신생혈관 또는 비-삼출 AMD 로도 언급된다. AMD 를 앓고 있는 환자의 약 85 % 내지 90 % 는 건성 (위축성) 형 AMD 를 가진다. 이러한 형태의 AMD 를 앓고 있는 환자는 양호한 중심 시력 (20/40 이상) 을 가질 수 있지만, 상당한 기능적 제한을 가질 수 있다. 건성 AMD 에서, 망막의 악화는 황반 아래에 백색침전물 (drusen) 의 형성과 관련이 있다. 백색침전물은 망막 색소 상피의 기저막 아래의 무세포성 (조그만 황색 침전물), 무정형 파편의 축적물이다. 이러한 현상은 황반을 얇게 만들고 건조하게 하여, 황반의 기능을 상실하게 한다. 현재, 건성 AMD 의 치유는 알려져 있지 않으며, 상기 질환에 대한 약리학적 치료도 승인되지 않았다. 그러므로, 황반변성을 감소시키고 제한하는 치료에 대한 강력한 요구가 존재한다.

프로스타글란딘 (이하, PG 라고 한다) 은 사람 또는 기타 포유동물의 조직 또는 기관에 함유되며 다양한 범위의 생리학적 활성을 나타내는 유기 카르복실산 부류의 일원이다. 자연에서 발견되는 PG (1 차 PG) 는 일반적인 구조적 특성으로서 하기 화학식 (A) 로 표시되는 프로스탄산 골격을 가진다:

이에 반해, 1 차 PG 의 합성 유사체의 일부는 개질된 골격을 가진다. 1 차 PG 는 5-원 고리 부분의 구조에 따라서 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI 및 PGJ 로 분류되며, 또한 탄소 사슬 부분의 불포화 결합의 수 및 위치에 의해 하기의 3 가지 유형으로 분류된다:

아래의 숫자 1: 13,14-불포화-15-OH

아래의 숫자 2: 5,6- 및 13,14-이불포화-15-OH

아래의 숫자 3: 5,6-, 13,14- 및 17,18-삼불포화-15-OH.

또한, PGF 는 9-위치의 히드록실기의 배치에 따라서 α 형 (히드록실기가 α-배치임) 및 β 형 (히드록실기가 β-배치임) 으로 분류된다.

또한, 일부의 15-케토 PG (즉, 위치 15 에 히드록시기 대신 옥소기를 갖는 것) 및 13,14-디히드로 (즉, 위치 13 과 14 사이에 단일 결합을 갖는 것)-15-케토-PG 는 1 차 PG 의 생체내 대사 동안에 효소적 작용에 의해 자연적으로 생성되며 일부의 치료 효과를 갖는 물질로서 알려져 있다. 예를 들어, 15-케토-프로스타글란딘 화합물은 고안압증 및 녹내장의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다 (미국 특허 제 5,001,153 호 및 제 5,151,444 호, 이들 문헌은 본원에서 참고로 인용된다).

그러나, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 황반변성, 특히 AMD, 더욱 특히 건성 AMD 에 어떻게 작용하는지는 알려지지 않았다.

본 발명의 목적은 사람을 포함한 포유동물 피험자의 황반변성, 특히 노인성 황반변성, 더욱 특히 건성 노인성 황반변성을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 황반변성의 치료가 필요한 포유동물 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 피험자의 황반변성 치료 방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 노인성 황반변성의 치료가 필요한 포유동물 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 피험자의 노인성 황반변성 치료 방법에 관한 것이다.

더욱 특히, 본 발명은 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 건성 노인성 황반변성의 치료가 필요한 포유동물 피험자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 피험자의 건성 노인성 황반변성 치료 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 포함하는, 포유동물 피험자의 황반변성, 특히 노인성 황반변성, 더욱 특히 건성 노인성 황반변성 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 포유동물 피험자의 황반변성, 특히 노인성 황반변성, 더욱 특히 건성 노인성 황반변성 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 15-케토 프로스타글란딘 화합물의 용도에 관한 것이다.

도 1 은 tert-부틸 하이드로퍼록사이드 (tBH) 에 기인한 사람 망막 색소 상피 세포의 경상피 저항 (trans-epitherial resistance, TER) 의 상실에 대한 이소프로필 우노프로스톤의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2 는 tert-부틸 하이드로퍼록사이드 (tBH) 에 기인한 사람 망막 색소 상피 세포의 변성에 대한 이소프로필 우노프로스톤의 효과를 나타내는 그래프이다.

본 발명에 있어서, "15-케토-프로스타글란딘 화합물" (이하, "15-케토-PG 화합물" 이라 한다) 은 5-원 고리의 배치, 이중 결합의 수, 치환기의 존재 또는 부재, 또는 α 또는 ω 사슬에서의 임의의 기타 개질에 관계없이, 프로스탄산 골격의 15-위치에 히드록시기 대신 옥소기를 갖는 화합물의 유도체 또는 유사체 (치환 유도체 포함) 중 임의의 것을 포함할 수 있다.

여기에서 사용된 15-케토-PG 화합물의 명명은 상기 화학식 (A) 로 표시되는 프로스탄산의 번호매김 체계 (numbering system) 에 근거한다.

화학식 (A) 는 C-20 탄소 원자의 기본 골격을 보여주지만, 본 발명에서의 15-케토-PG 화합물은 상기 탄소 원자수를 갖는 것으로 한정되지 않는다. 화학식 (A) 에 있어서, PG 화합물의 기본 골격을 구성하는 탄소 원자의 번호매김은 카르복실산 (1 번) 에서 시작하고, α-사슬에서의 탄소 원자는 5-원 고리쪽으로 2 에서 7 번이며, 고리에서의 탄소 원자는 8 에서 12 번이고, ω-사슬에서의 탄소 원자는 13 에서 20 번이다. α-사슬에서 탄소 원자의 수가 감소하는 경우, 위치 2 에서 시작하여 순서대로 번호가 삭제되고; α-사슬에서 탄소 원자의 수가 증가하는 경우, 화합물은 위치 2 에 카르복시기 (C-1) 대신 각각의 치환기를 갖는 치환 화합물로서 명명된다. 유사하게, ω-사슬에서 탄소 원자의 수가 감소하는 경우, 위치 20 에서 시작하여 순서대로 번호가 삭제되고; ω-사슬에서 탄소 원자의 수가 증가하는 경우, 위치 20 을 넘은 탄소 원자는 치환기로서 명명된다. 이들 화합물의 입체화학은 달리 기술하지 않는 한, 상기 화학식 (A) 와 동일하다.

일반적으로, 용어 PGD, PGE 및 PGF 각각은 위치 9 및/또는 11 에 히드록시기를 갖는 PG 화합물을 나타내지만, 본 명세서에서, 이들 용어는 또한 위치 9 및/또는 11 에 히드록시기 이외의 치환기를 갖는 것도 포함한다. 이러한 화합물은 9-데히드록시-9-치환-PG 화합물 또는 11-데히드록시-11-치환-PG 화합물로서 언급된다. 히드록시기 대신에 수소를 갖는 PG 화합물은 간단히 9- 또는 11-데옥시-PG 화합물로서 명명된다.

상기에서 언급한 바와 같이, 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 명명은 프로스탄산 골격에 근거한다. 그러나, 화합물이 프로스타글란딘과 유사한 부분 구성을 갖는 경우, "PG" 의 약어를 사용할 수 있다. 따라서, α-사슬이 2 개의 탄소 원자에 의해 연장된, 즉, α-사슬에 9 개의 탄소 원자를 갖는 PG 화합물은 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-15-케토-PG 화합물로서 명명된다. 유사하게, α-사슬에 11 개의 탄소 원자를 갖는 PG 화합물은 2-데카르복시-2-(4-카르복시부틸)-15-케토-PGF 화합물로서 명명된다. 또한, ω-사슬이 2 개의 탄소 원자에 의해 연장된, 즉, ω-사슬에 10 개의 탄소 원자를 갖는 PG 화합물은 15-케토-20-에틸-PG 화합물로서 명명된다. 그러나, 이들 화합물은 또한 IUPAC 명명법에 따라 명명될 수 있다.

본 발명에 사용되는 15-케토-PG 는 위치 15 에 히드록시기 대신 옥소기를 갖는 한, 모든 PG 유도체 또는 유사체를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 13-14 위치에 하나의 이중 결합을 갖는 15-케토-PG 1형 화합물, 13-14 및 5-6 위치에 2 개의 이중 결합을 갖는 15-케토-PG 2형화합물, 5-6, 13-14 및 17-18 위치에 3 개의 이중 결합을 갖는 15-케토-PG 3형 화합물, 13-14 위치의 이중 결합이 단일 결합인 13,14-디히드로-15-케토-PG 화합물.

본 발명에 사용되는 화합물의 대표적인 예는 15-케토-PG 1형, 15-케토-PG 2형, 15-케토-PG 3형, 13,14-디히드로-15-케토-PG 1형, 13,14-디히드로-15-케토-PG 2형, 13,14-디히드로-15-케토-PG 3형 및 이들의 유도체 또는 유사체를 포함한다.

유사체 (치환 유도체 포함) 또는 유도체의 예는 α-사슬의 말단의 카르복시기가 에스테르화된 15-케토-PG 화합물; α-사슬이 연장된 화합물; 이의 생리학적으로 허용 가능한 염; 2-3 위치에 이중 결합 또는 5-6 위치에 삼중 결합을 갖는 화합물, 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 및/또는 20 위치에 치환기(들)를 갖는 화합물; 및 위치 9 및/또는 11 에 히드록시기 대신 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬기를 갖는 화합물을 포함한다.

본 발명에 의하면, 위치 3, 17, 18 및/또는 19 의 바람직한 치환기는 탄소수 1 내지 4 의 알킬, 특히 메틸 및 에틸을 포함한다. 위치 16 의 바람직한 치환기는 메틸 및 에틸과 같은 저급 알킬, 히드록시, 염소 및 불소와 같은 할로겐 원자, 및 트리플루오로메틸페녹시와 같은 아릴옥시를 포함한다. 위치 17 의 바람직한 치환기는 메틸 및 에틸과 같은 저급 알킬, 히드록시, 염소 및 불소와 같은 할로겐 원자, 및 트리플루오로메틸페녹시와 같은 아릴옥시를 포함한다. 위치 20 의 바람직한 치환기는 C1-4 알킬과 같은 포화 또는 불포화 저급 알킬, C1-4 알콕시와 같은 저급 알콕시, 및 C1-4 알콕시-C1-4 알킬과 같은 저급 알콕시 알킬을 포함한다. 위치 5 의 바람직한 치환기는 염소 및 불소와 같은 할로겐 원자를 포함한다. 위치 6 의 바람직한 치환기는 카르보닐기를 형성하는 옥소기를 포함한다. 위치 9 및 11 에 히드록시, 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬 치환기를 갖는 PG 의 입체화학은 α, β 또는 이들의 혼합일 수 있다.

또한, 상기 유사체는 1 차 PG 보다 짧은 ω-사슬의 말단에 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 페녹시 또는 페닐기를 갖는 화합물일 수 있다.

특히 바람직한 화합물은 위치 13-14 에 단일 결합을 갖는 13,14-디히드로-15-케토-PG 화합물; ω-사슬이 연장된 화합물을 포함한다.

본 발명에 사용되는 바람직한 화합물은 하기 화학식 (I) 로 표시된다:

(상기 식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으며;

A 는 -CH₃, -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이고;

B 는 -CH₂-CH₂-, -CH=CH- 또는 -C≡C- 이며;

R₁ 은 치환되지 않거나 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 상기 지방족 탄화수소의 탄소 원자의 하나 이상은 임의로 산소, 질소 또는 황으로 치환되며;

Ra 는 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭옥시기로 치환되는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소기; 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭옥시기이다).

상기 기술한 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물 군은 하기 화학식 (II) 로 표시된다:

(상기 식 중, L 및 M 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으며;

B 는 -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C≡C- 이며;

X₁ 및 X₂ 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;

R₁ 은 치환되지 않거나 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 상기 지방족 탄화수소의 탄소 원자의 하나 이상은 임의로 산소, 질소 또는 황으로 치환되며;

R₂ 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고;

R₃ 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭옥시기이다).

상기 화학식에 있어서, R₁ 및 Ra 에 대한 정의에서의 용어 "불포화" 는 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자 사이에 고립적으로, 분리적으로 또는 연속적으로 존재하는 적어도 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 것으로 의도된다. 통상의 명명법에 의하면, 2 개의 연속하는 위치 사이의 불포화 결합은 2 개의 위치중 낮은 번호를 표시하여 나타내고, 2 개의 말단 위치 사이의 불포화 결합은 2 개의 위치 모두를 표시하여 나타낸다.

용어 "저급 또는 중급 지방족 탄화수소" 는 탄소수 1 내지 14 (측쇄의 경우, 탄소수 1 내지 3 이 바람직하다), 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 특히 탄소수 1 내지 8 의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다.

용어 "할로겐 원자" 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.

명세서 전반의 용어 "저급" 은 달리 언급하지 않는 한, 탄소수 1 내지 6 의 기를 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.

용어 "저급 알킬렌" 은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 2 가 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다.

용어 "저급 알콕시" 는, 저급 알킬이 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬-O- 기를 의미한다.

용어 "히드록시(저급)알킬" 은 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸과 같은 히드록시기 하나 이상으로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬을 의미한다.

용어 "저급 알카노일옥시" 는 화학식 RCO-O- (식 중, RCO- 는 아세틸과 같은, 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기의 산화에 의해 형성된 아실기이다) 로 표시되는 기를 의미한다.

용어 "시클로(저급)알킬" 은, 상기 정의한 바와 같으나 3 개 이상의 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬기의 시클릭화에 의해 형성된 시클릭기를 의미하며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.

용어 "시클로(저급)알킬옥시" 는, 시클로(저급)알킬이 상기 정의한 바와 같은 시클로(저급)알킬-O- 기를 의미한다.

용어 "아릴" 은 비치환 또는 치환 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는 모노시클릭기), 예를 들어 페닐, 톨릴, 크실릴을 포함할 수 있다. 치환기의 예는 할로겐 원자 및 할로(저급)알킬이며, 할로겐 원자 및 저급 알킬은 상기 정의한 바와 같다.

용어 "아릴옥시" 는 화학식 ArO- (식 중, Ar 은 상기 정의한 바와 같은 아릴이다) 로 표시되는 기를 의미한다.

용어 "헤테로시클릭기" 는 임의로 치환되는 탄소 원자, 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에 선택되는 헤테로 원자의 1 또는 2 종을 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3 개 갖는 5 내지 14, 바람직하게는 5 내지 10-원 고리인 모노- 내지 트리-시클릭, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릭기를 포함할 수 있다. 헤테로시클릭기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤조티아졸릴, 페노티아지닐을 포함한다. 이 경우의 치환기의 예는 할로겐 및 할로겐 치환 저급 알킬기를 포함하고, 할로겐 원자 및 저급 알킬기는 상기 정의한 바와 같다.

용어 "헤테로시클릭옥시기" 는 화학식 HcO- (식 중, Hc 는 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릭기이다) 로 표시되는 기를 의미한다.

A 의 용어 "관능성 유도체" 는 염 (바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염), 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.

적합한 "약학적으로 허용 가능한 염" 은 통상적으로 사용되는 비독성 염, 예를 들어 알칼리 금속염 (예, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예, 칼슘염 및 마그네슘염), 암모늄염과 같은 무기 염기와의 염; 또는 유기 염기와의 염, 예를 들어 아민염 (예, 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸-모노에탄올아민염, 프로카인염 및 카페인염), 염기성 아미노산염 (예, 아르기닌염 및 리신염), 테트라알킬 암모늄염 등을 포함한다. 이들 염은 통상적인 방법에 의해서, 예를 들어 상응하는 산 및 염기로부터 또는 염 교환에 의해서 제조될 수 있다.

에테르의 예는 알킬 에테르, 예를 들어, 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르와 같은 저급 알킬 에테르; 및 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르와 같은 중급 또는 고급 알킬 에테르; 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르와 같은 불포화 에테르; 비닐 에테르, 알릴 에테르와 같은 저급 알케닐 에테르; 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르와 같은 저급 알키닐 에테르; 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르와 같은 히드록시(저급)알킬 에테르; 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르와 같은 저급 알콕시(저급)알킬 에테르; 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르와 같은 임의로 치환되는 아릴 에테르; 및 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르와 같은 아릴(저급)알킬 에테르를 포함한다.

에스테르의 예는 지방족 에스테르, 예를 들어, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르와 같은 저급 알킬 에스테르; 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르와 같은 저급 알케닐 에스테르; 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르와 같은 저급 알키닐 에스테르; 히드록시에틸 에스테르와 같은 히드록시(저급)알킬 에스테르; 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르와 같은 저급 알콕시(저급)알킬 에스테르; 및 예를 들어 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르와 같은 임의로 치환되는 아릴 에스테르; 및 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르와 같은 아릴(저급)알킬 에스테르를 포함한다.

A 의 아미드는 화학식 -CONR'R" (식 중, R' 및 R" 각각은 수소, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-설포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐이다) 로 표시되는 기를 의미하고, 예를 들어 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드와 같은 저급 알킬 아미드; 아닐리드 및 톨루이디드와 같은 아릴아미드; 및 메틸설포닐아미드, 에틸설포닐아미드 및 톨릴설포닐아미드와 같은 알킬- 또는 아릴-설포닐아미드를 포함한다.

L 및 M 의 바람직한 예는, 이른바 PGF 형의 5-원 고리 구조를 갖는, L 및 M 이 히드록시인 조합; 이른바 PGE 형의 5-원 고리 구조를 갖는, L 이 히드록시이고 M 이 옥소인 조합; 및 이른바 11-데옥시-PG 형의 5-원 고리 구조를 갖는, L 이 옥소이고 M 이 수소인 조합이다.

A 의 바람직한 예는 -COOH, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 에스테르 또는 아미드이다.

B 의 바람직한 예는, 이른바 13,14-디히드로 형의 구조를 제공하는 -CH₂-CH₂- 이다.

X₁ 및 X₂ 의 바람직한 예는 수소 또는 할로겐이고, 바람직하게는 이들중 하나 이상은 할로겐이며, 더욱 바람직하게는 둘 모두가 할로겐이고, 특히, 이른바 16,16-디플루오로 유형의 구조를 제공하는 불소이다.

바람직한 R₁ 은 탄소수 1-10, 바람직하게는 탄소수 6-10 의 탄화수소이다. 또한, 지방족 탄화수소의 탄소 원자 하나 이상은 임의로 산소, 질소 또는 황으로 치환된다.

R₁ 의 예는, 예를 들어 하기의 기를 포함한다:

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-O-CH₂-,

-CH₂-C≡C-CH₂-O-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- 및

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-.

바람직한 Ra 는 탄소수 1-10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1-8 의 탄화수소이다. Ra 는 하나의 탄소 원자를 갖는 측쇄를 하나 또는 두개 가질 수 있다.

상기 화학식 (I) 및 (II) 에서의 고리 및 α- 및/또는 ω-사슬의 배치는 1 차 PG 와 동일하거나 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명은 또한 1 차형 배치를 갖는 화합물과 비-1 차형 배치를 갖는 화합물의 혼합물을 포함한다.

본 발명에서의 대표적인 화합물의 예는 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸 PGF 화합물, 및 이의 유도체 또는 유사체이다. 본 발명에서의 가장 바람직한 화합물의 예는 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸 F_2α이소프로필 에스테르 (이하, 또한 "이소프로필 우노프로스톤" 이라 한다) 이다.

본 발명에 있어서, 13 과 14 위치 사이에 디히드로가 있고 15 위치에 케토 (=O) 가 있는 PG 화합물은 위치 11 의 히드록시와 위치 15 의 케토 사이에 헤미아세탈의 형성에 의해 케토-헤미아세탈 평형일 수 있다.

예를 들어, X₁ 및 X₂ 가 모두 할로겐 원자, 특히 불소 원자인 경우, 상기 화합물은 호변 이성질체인 바이시클릭 화합물을 함유하는 것으로 알려져 있다.

상기와 같이 이러한 호변 이성질체가 존재하는 경우, 양자의 호변 이성질체의 비율은 분자의 나머지 부분의 구조 또는 존재하는 치환기의 종류에 따라 달라진다. 때로는, 하나의 이성질체가 다른 하나의 이성질체에 비해서 우세하게 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명은 양자의 이성질체를 포함하는 것으로 인식될 것이다.

또한, 본 발명에 사용되는 15-케토-PG 화합물은 바이시클릭 화합물 및 이의 유사체 또는 유도체를 포함한다.

바이시클릭 화합물은 하기 화학식 (III) 으로 표시된다:

[상기 식 중, A 는 -CH₃, 또는 -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이고;

X₁' 및 X₂' 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이며;

Y 는

(식 중, R₄' 및 R₅' 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, R₄' 및 R₅' 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니다) 이며;

R₁ 은 치환되지 않거나 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 지방족 탄화수소의 탄소 원자의 하나 이상은 임의로 산소, 질소 또는 황으로 치환되며;

R₂' 는 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭옥시기로 치환되는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭옥시기이고;

R₃' 는 수소, 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기이다].

또한, 본 발명에 사용되는 화합물은 화학식, 또는 이성질체의 존재 또는 부재에 관계없이 케토형에 기초한 명칭으로 나타낼 수 있는 반면, 이러한 구조 또는 명칭이 헤미아세탈형 화합물을 배제하는 것으로 의도되지 않는 점에 주의한다.

본 발명에서는, 개개의 호변 이성질체, 이의 혼합물, 또는 광학 이성질체, 이의 혼합물, 라세미 혼합물, 및 기타 입체 이성질체와 같은 이성질체중 임의의 것이 상기와 동일한 목적으로 사용될 수 있다.

본 발명에 사용되는 화합물의 일부는 미국 특허 제 5,073,569 호, 제 5,166,174 호, 제 5,221,763 호, 제 5,212,324 호, 제 5,739,161 호 및 제 6,242,485 호 (이들 인용 문헌은 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명에 의하면, 포유동물 피험자는 본 발명에 사용되는 화합물을 투여함으로써 본 발명에 의해 치료할 수 있다. 피험자는 사람을 포함한 임의의 포유동물 피험자일 수 있다. 화합물은 전신 또는 국소 적용될 수 있다. 통상적으로, 화합물은 경구 투여, 정맥 주사 (주입 포함), 안구 국소 투여 (예, 안구주위 (예, 하위장부 (subTenon's)), 결막하, 안구내, 유리체내, 전방내, 망막하, 맥락막위 및 안구뒤 투여) 등에 의해 투여될 수 있다.

투여량은 동물의 혈통, 연령, 체중, 치료하고자 하는 증상, 원하는 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 등에 따라서 달라질 수 있다. 만족스러운 효과는 1 일 0.00001-500 mg/kg, 더욱 바람직하게는 1 일 0.0001-100 mg/kg 의 양으로 전신 투여 1 일 1-4 회 또는 연속 투여에 의해 수득할 수 있다.

상기 화합물은 바람직하게는 통상적인 방식으로 투여하는데 적합한 약학 조성물로 제제화할 수 있다. 조성물은 경구 투여, 안구 국소 투여, 주사 또는 관류에 적합한 것일 수 있으며, 뿐만 아니라 외용제일 수 있다.

본 발명의 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 첨가제는 부형제, 희석제, 충전제, 용해제, 윤활제, 보조제, 결합제, 붕괴제, 피복제, 캡슐화제, 연고 기제, 좌약 기제, 에어로졸화제, 유화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 긴장제 (tonicity agent), 완충제, 진정제, 방부제, 산화방지제, 교정제, 풍미제, 착색제, 시클로덱스트린 및 생분해성 중합체와 같은 기능성 물질, 안정화제와 같은, 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 성분을 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 당업계에 충분히 공지되어 있으며, 일반적인 약학 문헌에 기재된 것들에서 선택될 수 있다.

본 발명의 조성물 중의 상기 정의한 화합물의 양은 조성물의 제제에 따라 다를 수 있으며, 일반적으로 0.000001-10.0 %, 더욱 바람직하게는 0.00001-5.0 %, 가장 바람직하게는 0.0001-1 % 일 수 있다.

경구 투여용 고체 조성물의 예는 정제, 구중정, 설하정, 캡슐제, 환약, 분말제, 과립제 등을 포함한다. 고체 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 상기 조성물은 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들어 윤활제, 붕괴제 및 안정화제를 추가로 함유할 수 있다. 정제 및 환약은 필요에 따라 장용 또는 위장용 필름으로 피복할 수 있다.

이들은 2 이상의 층으로 피복될 수 있다. 이들은 또한 서방성 물질에 흡착될 수 있거나, 또는 마이크로캡슐화될 수 있다. 게다가, 상기 조성물은 젤라틴과 같은 용이하게 분해 가능한 물질에 의해 캡슐화될 수 있다. 이들은 또한 지방산 또는 이의 모노, 디 또는 트리글리세라이드와 같은 적절한 용매에 용해되어 연질 캡슐제가 될 수 있다. 설하정은 급속 작용 성질이 필요한 경우에 사용될 수 있다.

경구 투여용 액체 조성물의 예는 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 등을 포함한다. 상기 조성물은 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에틸 알코올을 추가로 함유할 수 있다. 상기 조성물은 불활성 희석제 이외에, 보조제, 예를 들어 습윤제 및 현탁제, 감미제, 풍미제, 향료 및 방부제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 스프레이 조성물의 형태일 수 있으며, 공지의 방법에 따라서 제조될 수 있다.

비경구 투여용의 본 발명의 주사용 조성물의 예는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다.

수성 용액 또는 현탁액용 희석제는, 예를 들어 주사용 증류수, 생리학적 식염수 및 링거액을 포함할 수 있다.

용액 및 현탁액 용의 비수성 희석제는, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 오일, 에탄올 및 폴리소르베이트와 같은 알코올을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제 등과 같은 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 이들은, 예를 들어 세균 보유 필터에 의한 여과, 멸균자와의 배합, 또는 기체 또는 방사성 동위원소 조사 멸균에 의해 멸균될 수 있다.

주사용 조성물은 또한 사용전에 주사용 멸균 용매에 용해되도록 멸균 분말 조성물로서 제공될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 점안액 및 안 연고와 같은 안과용 조성물로서 제제화될 수 있다. 상기 형태는 안과 분야에서 사용되는 국소 안구 투여용의 모든 안과용 제제를 포함할 수 있다.

점안액은 활성 성분을 식염수 및 완충액과 같은 멸균 수용액에 용해시킴으로써 제조된다. 점안액은 사용전에 용해되도록 분말 조성물로서 제공될 수 있거나, 또는 사용전에 용해되도록 분말 조성물과 배합함으로써 제공될 수 있다. 안 연고는 활성 성분을 연고 기제에 혼합함으로써 제조된다. 상기 제제는 통상적인 방법에 따라서 제조된다.

오스몰농도 개질제는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 황산마그네슘, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이칼륨, 붕산, 붕사, 수산화나트륨, 염산, 만니톨, 이소소르비톨, 프로필렌 글리콜, 글루코오스 및 글리세린을 포함하나, 이들로 제한되지 않으며, 안과 분야에서 통상적으로 사용되는 것이면 가능하다.

또한, 안과 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제가 필요에 따라 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제는, 예를 들어 완충제 (예, 붕산, 인산일수소나트륨 및 인산이수소나트륨), 방부제 (예, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 및 클로로부탄올), 증점제 (예, 락토오스, 만니톨 및 말토오스와 같은 당류; 예, 히알루론산 또는 나트륨 히알루로네이트 및 칼륨 히알루로네이트와 같은 이의 염; 예, 콘드로이틴 설페이트와 같은 뮤코다당류; 예, 나트륨 폴리아크릴레이트, 카르복시비닐 중합체 및 가교 폴리아크릴레이트) 를 포함한다.

본 발명의 조성물을 안 연고로서 제조하는 경우, 조성물은 상기 첨가제 이외에, 통상적으로 사용되는 안 연고 기제를 함유할 수 있다. 이러한 안 연고 기제는 바셀린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌, 셀렌 50, 플라스티베이스, 마크로골 또는 이들의 조합과 같은 오일 기제; 계면활성제로 에멀젼화한 유상 및 수상을 갖는 에멀젼 기제; 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 기제를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.

본 발명에 의하면, 바람직한 구현예는 안과용 조성물이 벤잘코늄 클로라이드를 실질적으로 함유하지 않는 것을 포함한다. 여기에서 사용된 "안과용 조성물이 벤잘코늄 클로라이드를 실질적으로 함유하지 않는다" 는 조성물이 벤잘코늄 클로라이드를 함유하지 않거나, 또는 조성물이 벤잘코늄 클로라이드를 가능한 적게 함유한다는 것을 의미한다. 본 발명에 있어서, "벤잘코늄 클로라이드를 실질적으로 함유하지 않는 안과용 조성물" 은 벤잘코늄 클로라이드를 0.01 % 미만, 바람직하게는 0.005 % 이하, 더욱 바람직하게는 0.003 % 이하의 농도로 함유할 수 있다.

본 발명의 점안액은 벤잘코늄 클로라이드와 같은 방부제를 함유하지 않는 멸균 단위 투여형 제제 (1 일형 또는 단일 단위 투여형) 로서 제제화할 수 있다.

안과용 조성물은 또한 눈의 뒷부분까지 활성 화합물을 지속적으로 제공하기 위해서, 겔 제제, 리포솜 제제, 지질 마이크로에멀젼 제제, 마이크로스피어 제제, 나노스피어 제제 및 임플란트 제제와 같은 서방성 형태를 포함한다.

본 발명에 사용되는 점안액의 활성 성분의 농도 및 투여 횟수는, 예를 들어 사용되는 화합물, 피험자의 종류 (예, 동물 또는 사람), 연령, 체중, 치료하고자 하는 증상, 원하는 치료 효과, 투여 방법, 투여량 및 치료 기간에 따라서 달라질 수 있다. 따라서, 적합한 농도 및 투여 횟수는 필요에 따라서 선택될 수 있다. 본 발명의 하나의 형태인 이소프로필 우노프로스톤을 예로 들면, 0.01-1.0 %, 바람직하게는 0.05-0.5 %, 더욱 바람직하게는 적어도 0.12 %, 0.15 % 또는 0.18 % 의 이소프로필 우노프로스톤을 함유하는 제제는 통상적으로 성인에게 1 일 1-10 회 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "치료" 는 예방, 관리, 상태의 경감, 상태의 약화, 및 진행의 정지와 같은 임의의 조절 수단을 포함한다.

본 발명의 약학 조성물은 단일 활성 성분 또는 2 종 이상의 활성 성분의 조합을 함유할 수 있다. 복수의 활성 성분의 조합에 있어서, 이들의 각 함량은 이들의 치료 효과 및 안전성을 고려해서 적절히 증가 또는 감소될 수 있다.

또한, 본 발명의 제제는 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 기타 약리학적 활성 성분을 적절히 함유할 수 있다.

이하에서, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 이것이 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지는 않는다.

실시예 1

방법

사람 망막 색소 상피 세포 (ARPE-19 세포, American Type Culture Collection (ATCC) 에서 구입) 를 연구에 사용하였다. ARPE-19 세포를 10 % 우태혈청을 포함하는 DMEM (Dulbecco's modified Eagles medium) 내의 Corning Transwell 0.4 ㎛ 공극 크기 필터 (Corning Incorporated, NY, USA) 상에서 성장시켰다. EVOM 전기전압-저항 측정기 (EVOM volt-ohm meter) 를 이용해 배양 세포의 경상피 저항 (TER) 을 구하였다. 배양 세포로 측정한 저항값으로부터 필터 단독으로 측정한 저항값을 공제하여 배양 세포의 TER 을 구하였다.

TER 이 약 50 Ohm/1.2 ㎠ 가 될 때까지 상기 세포를 성장시켰다. 이어서, 이들을 0.1 % 데칸 중의 100 μM tert-부틸 하이드로퍼록사이드 (tBH), DMSO (0.1 % 최종 DMSO) 중의 100 nM 화합물 A (이소프로필 우노프로스톤, 즉, 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_2α 이소프로필 에스테르), 또는 tBH 와 화합물 A 의 조합으로 처리하였다. 처리 0, 6, 18, 24 및 48 시간 후에 TER 을 구하였다. 결과를 도 1 에 도시하였다.

TER 이 약 50 Ohm/1.2 ㎠ 가 될 때까지 성장시킨 ARPE-19 세포를 0.1 % 데칸 중의 100 μM tBH, DMSO (0.1 % 최종 DMSO) 중의 100 nM 화합물 A, 또는 tBH 와 화합물 A 의 조합으로 처리하였다 (초기 처리). 초기 처리 20 시간 후, 3,000 Dalton FITC-표지된 덱스트란을 0.1 ㎎/㎖ 의 농도로 세포 배양물의 정단 표면에 첨가하고, 배양물을 추가로 인큐베이션하였다. 이어서, 44 시간째에, 측저부 표면에 닿아있는 배지의 형광성을 측정하였다. FITC 에 대한 파장은 494 ex/518 em 이었다. 결과를 도 2 에 도시하였다.

결과

tBH 는 TER 의 신속하고 커다란 손실을 일으켰다. 화합물 A 는 tBH 에 기인한 TER 의 손실을 방지하였다 (도 1). 또한, 화합물 A 는 3,000 Dalton 형광성 덱스트란을 정단에서부터 측저부 배지까지 통과시켜 측정한 바와 같은 tBH 에 기인한 장벽 기능의 손실을 방지하였다 (도 2). 이들 결과는 화합물 A 가 반응성 산소 종에 기인한 망막 색소 상피 세포의 손상을 방지한다는 것을 보여준다.

상기 결과는 화합물 A 가 황반변성, 특히 AMD 의 치료에 유용하다는 것을 보여준다.

실시예 2

망막 색소 상피 (RPE) 세포를 함유하는 피리디늄 비스-레티노이드 (A2E) 중에서의 광유도 세포사로부터 화합물 A 에 의한 방지

방법

사람 망막 색소 상피 세포 (ARPE-19 세포) 를 연구에 사용하였다. ARPE-19 세포를 25 ㎠ 또는 75 ㎠ 배양 플라스크내에서 DMEM/F12 배지 (10 % FBS 및 1 % 페니실린-스트렙토마이신 혼합 용액 보충) 내에 유지시켰다. 실험을 위해서, 상기 세포를 멀티-웰 챔버 슬라이드 상에 파종하였다. 세포가 슬라이드에 부착되었는지를 확인한 후, 배지를 피리디늄 비스-레티노이드 (A2E) 함유 배지로 변경하고, 세포를 5-14 일간 배양하였다. 배지를 포스페이트 완충 식염수 (A2E 함유) 로 변경한 후, 세포를 할로겐 광원에서 전달되는 청색광 (430 ㎚) 에 20 분간 노출시켰다. 광 노출 1 시간 전에, 디메틸 술폭시드에 용해시킨 화합물 A 를 첨가하였다 (최종 농도는 10 및 50 nM 임). 광 노출 후, 세포를 DMEM/F12 배지에서 24 시간 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 10 % WST-8 을 함유하는 DMEM/F12 배지 (A2Z 비함유) 에서 4 시간 동안 인큐베이션하였다. 450 ㎚ 에서의 흡광도를 측정하였다. 흡광도의 증가는 세포 생존력의 표시이다.

결과

화합물 A 는 A2E/광 노출에 의해 유도되는 세포사를 방지하였다 (표 1).

화합물	농도	조건	세포 생존력 (%)
비히클 (DMSO)	---	A2E + 광 노출	55
화합물 A	50 nM	A2E + 광 노출	89
화합물 A	10 nM	A2E + 광 노출	90

표 1 에 나타낸 결과는 화합물 A 가 황반변성, 특히 AMD 의 치료에 유용하다는 것을 보여준다.

제제예 1

하기에 나타낸 양 (w/v%) 의 성분을 정제수에 용해시켜 안과용 용액을 수득하고, 멸균 조건하에서 멸균 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE) 용기에 충전하였다 (1 방울: 약 35 μL).

0.15 % 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_2α이소프로필 에스테르 (이소프로필 우노프로스톤)

1.0 % 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레에이트

1.0 % 만니톨

1.9 % 글리세린

0.05 % 에데테이트 이나트륨

0.003 % 벤잘코늄 클로라이드

제제예 2

하기에 나타낸 양 (w/v%) 의 성분을 정제수에 용해시켜 멸균 단일 단위 투여 안과용 용액을 수득하고, 멸균 조건하에서 단위 투여형 용기에 충전하였다.

0.18 % 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_2α이소프로필 에스테르 (이소프로필 우노프로스톤)

0.70 % 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레에이트

0.30 % 폴리옥실 10 올레일 에테르

4.7 % 만니톨

0.01 % 에데테이트 이나트륨

제제예 3

0.24 % 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_2α이소프로필 에스테르 (이소프로필 우노프로스톤)

0.95 % 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레에이트

0.42 % 폴리옥실 10 올레일 에테르

4.7 % 만니톨

0.01 % 에데테이트 이나트륨

Claims

15-케토-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 포함하는 포유동물 피험자의 황반변성 치료용 약학 조성물.

제 1 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물인 조성물:

(상기 식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으며;
A 는 -CH₃, -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이고;
B 는 -CH₂-CH₂-, -CH=CH- 또는 -C≡C- 이며;
R₁ 은 치환되지 않거나 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 상기 지방족 탄화수소의 탄소 원자의 하나 이상은 임의로 산소, 질소 또는 황으로 치환되며;
Ra 는 치환되지 않거나 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭옥시기로 치환되는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소기; 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭옥시기이다).

제 1 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 화합물인 조성물.

제 1 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 15-케토-20-저급 알킬-프로스타글란딘 화합물인 조성물.

제 1 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-20-저급 알킬-프로스타글란딘 화합물인 조성물.

제 1 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 15-케토-20-에틸-프로스타글란딘 F 화합물인 조성물.

제 1 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-프로스타글란딘 F 화합물인 조성물.

제 1 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-프로스타글란딘 F_2α화합물인 조성물.

제 1 항에 있어서, 상기 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-프로스타글란딘 F_2α이소프로필 에스테르인 조성물.

제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 황반변성이 노인성 황반변성인 조성물.

제 10 항에 있어서, 상기 노인성 황반변성이 건성 노인성 황반변성인 조성물.

제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여용 조성물로서 제제화되는 조성물.

제 12 항에 있어서, 안구 국소 투여용 안과용 조성물인 조성물.

제 13 항에 있어서, 상기 안과용 조성물이 점안액으로서 제제화되는 조성물.

제 14 항에 있어서, 상기 점안액이 방부제를 함유하지 않는 멸균 단위 투여형 점안액으로서 제제화되는 조성물.

제 13 항에 있어서, 상기 안과용 조성물이 벤잘코늄 클로라이드를 실질적으로 함유하지 않는 조성물.

포유동물 피험자의 황반변성 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 15-케토 프로스타글란딘 화합물의 용도.

포유동물 피험자의 황반변성을 치료하기 위한 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 용도.

15-케토-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 황반변성의 치료가 필요한 포유동물 피험자에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물 피험자의 황반변성 치료 방법.