KR20140035363A - 안정피로 치료 방법 - Google Patents

안정피로 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20140035363A
KR20140035363A KR1020137029521A KR20137029521A KR20140035363A KR 20140035363 A KR20140035363 A KR 20140035363A KR 1020137029521 A KR1020137029521 A KR 1020137029521A KR 20137029521 A KR20137029521 A KR 20137029521A KR 20140035363 A KR20140035363 A KR 20140035363A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxy
alkyl
fatty acid
hydrogen
eye
Prior art date
Application number
KR1020137029521A
Other languages
English (en)
Inventor
류지 우에노
Original Assignee
수캄포 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 수캄포 아게 filed Critical 수캄포 아게
Publication of KR20140035363A publication Critical patent/KR20140035363A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 특정 프로스타글란딘 화합물을 포유류 대상체에 투여하는 것을 포함하는 안정피로, 조절 기능이상 또는 안구 통증 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특정 프로스타글란딘 화합물을 함유하는 안정피로, 조절 기능이상 또는 안구 통증 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

안정피로 치료 방법 {METHOD FOR TREATING ASTHENOPIA}
본 발명은 안정피로의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.
안정피로는 안구 통증, 적안, 두통, 시야의 어두워짐 또는 흐려짐 및 간헐적인 복시를 종종 동반하는 눈의 약화 또는 피로감을 특징으로 한다. 그러한 증상들은 독서 또는 컴퓨터 업무과 같은 장시간의 시각적 작업 후 나타나는 경향이 있다. 안정피로는 굴절이상, 조절이상 또는 근시 (근시안 또는 근시), 노안, 원시 및 난시를 포함하여, 단안 또는 쌍안 시야에서의 비정상으로 인한 것일 수 있다. 통상적인 치료법은 비타민 B1, B6 또는 B12 를 포함하는 점안제의 이용을 포함하나, 이는 만족스런 치료가 아니다.
지방산 유도체는 인간 또는 여타 포유류의 조직 또는 장기에 포함되어 있고, 광범위한 생리학적 활성을 나타내는 유기 카르복실산 계열의 구성원들이다. 자연에서 발견되는 일부 지방산 유도체들은 일반적으로 화학식 (A) 에서 제시되는 것과 같이 프로스탄산 골격을 갖는다:
Figure pct00001
한편, 합성 프로스타글란딘 (PG) 유사체의 일부는 개질된 골격을 갖는다. 1 차 PG 는 5-원 고리 모이어티의 구조에 따라 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI 및 PGJ 로 분류되고, 탄소 사슬 모이어티의 불포화 결합의 갯수 및 위치에 의해 하기의 3 가지 유형으로 더 분류된다:
첨자 1: 13,14-불포화-15-OH
첨자 2: 5,6- 및 13,14-이중불포화-15-OH
첨자 3: 5,6-, 13, 14-, 및 17,18-삼중불포화-15-OH.
나아가, PGF 는 9-위치의 히드록실기의 배치에 따라 α 유형 (히드록실기가 α-배치로 존재함) 및 β 유형 (히드록실기가 β -배치로 존재함) 으로 분류된다.
PG 는 다양한 약학적 및 생리학적 활성, 예를 들어 혈관 확장, 염증 유도, 혈소판 응집, 자궁근 자극, 소장근 자극, 항궤양 효과 등을 갖는 것으로 공지되어 있다.
PG 는 예를 들어 안압 저하 또는 녹내장 치료를 위해 안과 분야에서 사용되는 약물로서 공지되어 있다. 예를 들어,(+)-이소프로필(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]시클로펜틸]-5-헵테노에이트 (일반명: 라타노프로스트 (latanoprost)), 이소프로필(5Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-{(1E,3R)-3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]부트-1-에닐}시클로펜틸)헵트-5-에노에이트 (일반명: 트라보프로스트 (travoprost)), (5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(1E,3S)-3-히드록시-5-페닐펜트-1-엔-1-일] 시클로펜틸}-N-에틸헵트-5-엔아미드 (일반명: 비마토프로스트 (bimatoprost)) 및 1-메티에틸 (5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-디플루오로-4-페녹시-1-부테닐]-3,5-디히드록시 시클로펜틸}-5-헵테노에이트 (일반명: 트라플루프로스트 (tafluprost)) 는 각각 상표명 Xalatan®, Travatan®, Lumigan® 및 tapros® 로 녹내장 및/또는 안내압 항진의 치료를 위한 안과용 용액으로 시판된다.
프로스탄산 골격의 위치 15 에 옥소기를 갖고 (15-케토 유형), 위치 13 및 14 사이에 단일 결합을 갖고, 위치 15 에 옥소기를 가진 (13,14-디히드로-15-케토 유형) 프로스톤은, 1 차 PG 의 대사 동안 효소 작용에 의해 제공되는 물질로서 공지된 지방산 유도체이고, 약간의 치료 효과를 갖는다. 프로스톤은 USP 번호 5,073,569, 5,534,547, 5,225,439, 5,166,174, 5,428,062 5,380,709 5,886,034 6,265,440, 5,106,869, 5,221,763, 5,591,887, 5,770,759 및 5,739,161 에 개시되어 있고, 상기 참고문헌들의 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
프로스톤은 또한 예를 들어 안압 하강 및 녹내장 치료 (USPS 5,001,153, 5,151,444, 5,166,178, 5,194,429 및 5,236,907), 백내장 치료 (USP 5,212,324 및 5,686,487), 맥락막 혈류 증대 (USP 5,221,690), 시신경 장애 치료 (USP 5,773,471) 을 위해 안과 분야에서 유용한 것으로 공지되어 있고, 상기 참고문헌들의 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다. (+)-이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (일반명: 이소프로필 우노프로스톤) 를 함유하는 안과용 용액은 녹내장 및 안내압 항진 치료를 위한 약품으로서 Rescula® 라는 명칭으로 시판된다.
그러나, 지방산 유도체가 어떻게 안정피로에 작용하는 지는 아직 밝혀지지 않았다.
발명의 개시
한 국면에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 화학식 (I) 로 나타내는 지방산 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 포유류 대상체의 안정피로 치료 방법을 제공한다:
Figure pct00002
[식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서, 하나 이상의 L 및 M 이 수소 이외의 기이고, 5-원 고리가 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
Figure pct00003
또는 단일 결합이고,
식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4 및 R5 가 동시에 히드록시 및 저급 알콕시는 아니고;
R1 은 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 복소환기로 치환된 것이고, 지방족 탄화수소 중의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의치환되고;
Ra 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 복소환기 또는 복소환-옥시기로 치환된 것; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 복소환기; 복소환-옥시기이고, 지방족 탄화수소 중의 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 임의치환됨].
또다른 국면에서, 본 발명은 포유류 대상체의 조절 기능이상의 치료 방법을 제공하는데, 이는 치료를 필요로 하는 대상체에게 L, M, N, A, B, Z, R1 및 Ra 가 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I) 로 나타내는 유효량의 지방산 유도체를 투여하는 것을 포함한다.
또다른 국면에서, 본 발명은 포유류 대상체의 안구 통증 치료 방법을 제공하는데, 이는 치료를 필요로 하는 대상체에게 L, M, N, A, B, Z, R1 및 Ra 가 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I) 로 나타내는 유효량의 지방산 유도체를 투여하는 것을 포함한다.
추가 국면에서, 본 발명은 상기 기재된 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공하는데, 이는 L, M, N, A, B, Z, R1 및 Ra 가 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I) 로 나타내는 유효량의 지방산 유도체를 함유한다.
또다른 국면에서, 본 발명은 상기 기재된 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조 또는 상기 기재된 치료를 위한, L, M, N, A, B, Z, R1 및 Ra 가 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I) 로 나타내는 유효량의 지방산 유도체의 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
본원에 사용된 지방산 유도체의 명명법은 상기 화학식 (A) 에 나타낸 프로스탄산의 번호매김 시스템을 기반으로 한다.
화학식 (A) 는 C-20 지방산 유도체의 기본적인 골격을 나타내나, 본 발명은 동일한 갯수의 탄소 원자를 가진 것만으로 한정되지는 않는다. 화학식 (A) 에서, 지방산 유도체의 기본 골격을 구성하는 탄소 원자의 번호매김은 카르복실산 (1 로 번호매김) 으로부터 시작하여, α-사슬의 탄소 원자들은 5-원 고리를 향하는 방향으로 2 부터 7 까지 번호매김되고, 고리에서는 8 부터 12 까지, 그리고 ω-사슬에서는 13 부터 20 까지 번호매김된다. 탄소 원자 갯수가 α-사슬 내에서 감소될 때, 그 숫자는 위치 2 로부터 시작하여 순서대로 감해지고; 탄소 원자의 갯수가 α-사슬 내에서 증가될 때 화합물들은 카르복실기 (C-1) 의 위치에서의 위치 2 에서 각 치환기를 가진 치환 화합물로서 명명된다. 유사하게, 탄소 원자 갯수가 ω-사슬 내에서 감소될 때, 그 숫자는 위치 20 로부터 시작하여 순서대로 감해지고; 탄소 원자의 갯수가 ω-사슬 내에서 증가될 때 위치 21 또는 그 이후의 탄소 원자는 위치 20 에서의 치환기로서 명명된다. 화합물들의 입체화학은 달리 언급하지 않는 한 상기 화학식 (A) 의 것과 동일하다.
일반적으로, 각 PGD, PGE 및 PGF 는 위치 9 및/또는 11 에 히드록실기를 가진 지방산 유도체를 나타내나, 본 명세서에서 이들은 또한 위치 9 및/또는 11 에 히드록실기 이외의 치환기를 가진 것을 포함한다. 그러한 화합물들은 9-디옥시-9-치환-지방산 유도체 또는 11-디옥시-11-치환-지방산 유도체로 명명된다. 히드록실기 대신 수소를 가진 지방산 유도체는 9- 또는 11-디옥시-지방산 유도체로 단순하게 명명된다.
상기 언급된 바와 같이, 지방산 유도체의 명명법은 프로스탄산 골격을 기본으로 한다. 화합물이 1 차 PG 와 동일한 부분 구조를 갖는 경우, 약어 "PG" 가 이용될 수 있다. 따라서, 그의 α-사슬이 탄소 원자 2 개 만큼 늘어난 지방산 유도체, 즉 α-사슬에 9 개의 탄소 원자를 가진 지방산 유도체는 2-디카르복시-2-(2-카르복시에틸)-PG 화합물로 명명된다. 유사하게, α-사슬에 11 개의 탄소 원자를 가진 지방산 유도체는 2-디카르복시-2-(4-카르복시부틸)-PG 화합물로 명명된다. 나아가, 그의 ω-사슬이 탄소원자 2 개 만큼 늘어난 지방산 유도체, 즉 ω-사슬에 10 개의 탄소 원자를 가진 지방산 유도체는 20-에틸-PG 화합물로 명명된다. 그러나, 그러한 화합물들이 또한 IUPAC 명명법에 따라 명명될 수 있다.
상기 기재된 지방산 유도체의 치환 화합물 또는 유도체를 포함한 유사체들의 예시는 그의 알파 사슬 말단의 카르복시기가 에스테르화되어 있는 지방산 유도체; 그의 α사슬이 연장되어 있는 지방산 유도체, 그의 생리학적으로 허용되는 염, 위치 2 및 3 사이의 이중 결합 또는 위치 5 및 6 사이의 삼중 결합을 가진 지방산 유도체; 위치 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 및/또는 20 의 탄소 원자(들) 상에 치환기(들)을 가진 지방산 유도체; 및 위치 9 및/또는 11 에 히드록실기 대신 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬기를 가진 지방산 유도체를 포함한다.
본 발명에 따르면, 위치(들) 3, 17, 18 및/또는 19 의 탄소 원자 상의 바람직한 치환기들은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가진 알킬, 특히 메틸 및 에틸을 포함한다. 위치 16 의 탄소 원자 상의 바람직한 치환기는 저급 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸, 히드록시, 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소, 및 아릴옥시, 예컨대트리플루오로메틸페녹시를 포함한다. 위치 17 의 탄소 원자 상의 바람직한 치환기는 저급 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸, 히드록시, 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소, 및 아릴옥시, 예컨대 트리플루오로메틸페녹시를 포함한다. 위치 20 의 탄소 원자 상의 바람직한 치환기는 포화 또는 불포화 저급 알킬, 예컨대 C1 -4 알킬, 저급 알콕시, 예컨대 C1 -4 알콕시, 및 저급 알콕시 알킬, 예컨대 C1 -4 알콕시-C1 -4 알킬을 포함한다. 위치 5 의 탄소 원자 상의 바람직한 치환기는 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소를 포함한다. 위치 6 의 탄소 원자 상의 바람직한 치환기는 카르보닐기를 형성하는 옥소기를 포함한다. 위치 9 및 11 의 탄소 원자 상에 히드록시, 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬 치환기를 가진 PG 의 입체화학은 α, β 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
나아가, 상기 기재된 유사체 또는 유도체는 1 차 PG 의 것보다 더 짧은 ω 사슬 및 절단된 ω 사슬의 말단에 치환기, 예컨대 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 페녹시 및 페닐을 가질 수 있다.
본 발명에 사용된 지방산 유도체는 화학식 (I) 로 나타낸다:
Figure pct00004
[식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서 L 및 M 중 하나 이상이 수소 이외의 기이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
Figure pct00005
또는 단일 결합이고
식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서, R4 및 R5 가 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니고;
R1 는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 복소환기로 치환된 것이고, 지방족 탄화수소 중의 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 임의치환되고;
Ra 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 복소환기 또는 복소환-옥시기로 치환된 것; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 복소환기; 복소환-옥시기이고, 지방족 탄화수소 중의 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 임의치환됨].
본 발명에 사용된 바람직한 화합물은 화학식 (II) 로 나타낸다:
Figure pct00006
[식 중, L 및 M 은 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서 L 및 M 중 하나 이상이 수소 이외의 기이고, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
Figure pct00007
또는 단일 결합이고
식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서, R4 및 R5 가 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니고;
X1 및 X2 는 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐이고;
R1 은 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 복소환기로 치환된 것이고, 지방족 탄화수소 중의 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 임의치환되고;
R2 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고;
R3 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 복소환기 또는 복소환-옥시기이고, 지방족 탄화수소 중의 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 임의치환됨].
상기 화학식에서, R1 및 Ra 에 대한 정의에서의 용어 "불포화" 는 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자들 사이에 동떨어져, 따로따로 또는 연쇄적으로 존재하는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 것을 의도로 한다. 일반적인 명명법에 따르면, 2 개의 연쇄적인 위치 사이에서의 불포화 결합은 2 개 위치 중 더 작은 수를 표시하여 나타내고, 2 개의 멀리 떨어진 위치 사이의 불포화 결합은 두 위치를 모두 표시하여 나타낸다.
용어 "저급 또는 중급 지방족 탄화수소" 는 1 내지 14 개의 탄소 원자 (측쇄에 대해서는, 1 내지 3 개의 탄소 원자가 바람직함), 바람직하게는 1 내지 10 개, 특히 1 내지 8 개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기를 지칭한다.
용어 "할로겐 원자" 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
명세서를 통틀어 용어 "저급" 은 달리 언급되지 않는 한 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가진 기를 포함한다.
용어 "저급 알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소기를 지칭하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "저급 알킬렌" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 2 가 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소기를 지칭하고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌 , 부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다.
용어 "저급 알콕시" 는 저급 알킬-0- 의 기를 지칭하고, 여기서 저급 알킬은 상기와 같이 정의된다.
용어 "히드록시(저급)알킬" 은 하나 이상의 히드록시기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬, 예컨대 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸을 지칭한다.
용어 "저급 알카노일옥시" 는 화학식 RC0-0- (식 중, RCO- 는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬의 산화에 의해 형성된 아실기임) 로 나타내는 기, 예컨대 아세틸을 지칭한다.
용어 "시클로(저급)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기의 폐환에 의해 형성되나, 3 개 이상의 탄소 원자를 포함하는 고리형 기를 지칭하며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "시클로(저급)알킬옥시" 는 시클로(저급)알킬-0- (식 중, 시클로(저급)알킬은 상기 정의된 바와 같음) 의 기를 지칭한다.
용어 "아릴" 은 비치환 또는 치환 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는 단환 고리), 예를 들어 페닐, 톨릴, 자일릴을 포함할 수 있다. 치환기의 예시는 할로겐 원자 및 할로(저급)알킬인데, 여기서 할로겐 원자 및 저급 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "아릴옥시" 는 화학식 ArO- (식 중, Ar 은 상기 정의된 바와 같은 아릴임) 로 나타내는 기를 지칭한다.
용어 "복소환기" 는 임의로 치환된 탄소 원자 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 한가지 또는 두가지 유형의 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가진 5 내지 14 개, 바람직하게는 5 내지 10 개의 구성원의 고리인 단환- 내지 삼환, 바람직하게는 단환 복소환기를 포함할 수 있다. 복소환기의 예시는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤조티아졸릴, 페노티아지닐을 포함한다. 상기의 경우 치환기의 예시는 할로겐 및 할로겐 치환 저급 알킬기를 포함하는데, 여기서 할로겐 원자 및 저급 알킬기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "복소환-옥시기" 는 화학식 HcO- (식 중, He 는 상기 정의된 바와 같은 복소환기임) 로 나타내는 기를 의미한다.
A 의 용어 "관능성 유도체" 는 염 (바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염), 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
적합한 "약제학적으로 허용되는 염" 은 통상적으로 사용되는 무독성 염, 예를 들어 무기 염기와의 염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예컨대, 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염), 암모늄 염; 또는 유기 염기와의 염, 예를 들어 아민 염 (예컨대, 메틸아민 염, 디메틸아민 염, 시클로헥실아민 염, 벤질아민 염, 피페리딘 염, 에틸렌디아민 염, 에탄올아민 염, 디에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 트리스 (히드록시메틸아미노) 에탄 염, 모노메틸-모노에탄올아민 염, 프로케인 염 및 카페인 염), 염기성 아미노산 염 (예컨대, 아르기닌 염 및 라이신 염), 테트라알킬 암모늄 염 등을 포함한다. 상기 염은 통상적인 프로세스, 예를 들어 해당하는 산 및 염기로부터 또는 염 교환에 의해 제조될 수 있다.
에테르의 예시는 알킬 에테르, 예를 들어 저급 알킬 에테르, 예컨대 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르; 및 중급 또는 더욱 고급인 알킬 에테르, 예컨대 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르; 불포화 에테르, 예컨대 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르; 저급 알케닐 에테르, 예컨대 비닐 에테르, 알릴 에테르; 저급 알키닐 에테르, 예컨대 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르; 히드록시(저급)알킬 에테르, 예컨대 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르; 저급 알콕시 (저급)알킬 에테르, 예컨대 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르,- 임의로 치환된 아릴 에테르, 예컨대 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디-메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르; 및 아릴 (저급)알킬 에테르, 예컨대 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르를 포함한다.
에스테르의 예시는 지방족 에스테르, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르; 저급 알케닐 에스테르, 예컨대 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르; 저급 알키닐 에스테르, 예컨대 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르; 히드록시(저급)알킬 에스테르, 예컨대 히드록시에틸 에스테르; 저급 알콕시 (저급)알킬 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르; 및 임의로 치환된 아릴 에스테르, 예컨대 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4 -디-메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르; 및 아릴 (저급)알킬 에스테르, 예컨대 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르를 포함한다.
A 의 아미드는 화학식 -CONR'R", (식 중, 각각의 R' 및 R" 는 수소, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-술포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐임) 로 나타내는 기를 의미하고, 예를 들어 저급 알킬 아미드, 예컨대 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드; 아릴아미드, 예컨대 아닐리드 및 톨루이다이드; 및 알킬- 또는 아릴-술포닐아미드, 예컨대 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐아미드 및 톨릴술포닐아미드를 포함한다.
L 및 M 의 바람직한 예시는 수소, 히드록시 및 옥소이고, 특별하게는 L 및 M 의 두가지 모두가 히드록시이거나, 또는 L 이 옥소이고, M 이 수소 또는 히드록시이다.
A 의 바람직한 예시는 -COOH, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 에스테르 또는 아미드이다.
X1 및 X2 의 바람직한 예시는 두가지 모두가 할로겐 원자인 것이고, 더욱 바람직하게는 불소 원자여서 소위 16,16-디플루오로 유형인 것이다.
바람직한 R1 는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소이다. 나아가, 지방족 탄화수소 중의 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 임의로 치환된다.
R1 의 예시는 예를 들어 하기의 기를 포함한다:
Figure pct00008
바람직한 Ra 는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소이다. Ra 는 1 개의 탄소 원자를 가진 1 또는 2 개의 측쇄를 가질 수 있다. 나아가, 지방족 탄화수소 중의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 지방산 유도체의 전형적 예시는 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]헵트-5-엔산 및 그의 유도체 또는 유사체이다. 본 발명의 지방산 유도체의 가장 바람직한 예시는 (+)-이소프로필(Z)-7-[ (1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (이후, 이소프로필 우노프로스톤으로 지칭함) 이다.
상기 화학식 (I) 및 (II) 에서의 고리 및 α- 및/또는 ω 사슬의 구조배치는 1 차 PG 의 것과 상동이거나 또는 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명은 또한 1 차 유형 배치를 가진 화합물 및 비-1차 유형 배치를 가진 화합물의 혼합물을 포함한다.
본 발명에서, 13 및 14 사이에서 디히드로이고 15 위치에서 케토 (=O) 인 지방산 유도체는 위치 11 의 히드록시 및 위치 15 의 케토 사이의 헤미아세탈 형성에 의한 케토-헤미아세탈 평형 중에 있을 수 있다.
예를 들어, X1 및 X2 가 전부 할로겐 원자, 특히 불소 원자일 때 화합물은 호변이성질체, 이환 화합물을 포함한다는 점이 밝혀졌다.
상기와 같은 호변이성질체가 존재하는 경우, 두가지 호변이성질체의 비율은 나머지 분자의 구조 또는 존재하는 치환기의 종류에 따라 가변적이다. 종종 1 개의 이성질체는 나머지 이성질체에 비해 우세하게 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명은 두가지 이성질체를 모두 포함하는 것으로 한다.
나아가, 본 발명에 사용되는 지방산 유도체는 이환 화합물 또는 그의 유사체 또는 유도체를 포함한다.
이환 화합물은 화학식 (III) 로 나타낸다:
Figure pct00009
[식 중, A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
X1' 및 X2' 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
Y 는:
Figure pct00010
이고,
식 중, R4' 및 R5' 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4' 및 R5' 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아니고,
R1 은 비치환이거나 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 복소환기로 치환된 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 지방족 탄화수소 중의 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 임의로 치환되어 있고;
R2' 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 복소환기 또는 복소환-옥시기로 치환된 것; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 복소환기; 복소환-옥시기이고, 지방족 탄화수소 중의 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 임의치환되어 있고,
R3' 은 수소, 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 아릴 또는 복소환기임].
나아가, 본 발명에 사용된 화합물은 이성질체의 존재 유무와 상관없이 화학식에 의해 또는 케토-유형에 근거한 명칭에 의해 나타내어질 수 있으며, 그러한 구조 또는 명칭은 헤미아세탈 유형 화합물을 배제하고자 하는 의도가 아님에 유의한다.
본 발명에서, 개별 호변이성질체와 같은 임의의 이성질체, 그의 혼합물 또는 광학 이성질체, 그의 혼합물, 라세미 혼합물 및 여타 이성질체가 동일한 목적으로 이용될 수 있다.
본 발명에 사용된 화합물들 중 일부는 USP 특허 5,073,569, 5,166,174, 5,221,763, 5,212,324, 5,739,161 및 6,242,485 (이들 인용 문헌들은 본원에 참고문헌으로 포함됨) 에 개시된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 포유류 대상체는 본 발명에 사용된 화합물을 투여함으로써 본 발명에 의해 치료될 수 있다. 대상체는 인간을 포함하는 임의의 포유류 대상체일 수 있다. 화합물은 전신적으로 또는 국소적으로 적용될 수 있다. 일반적으로, 화합물은 경구 투여, 정맥내 주사 (주입 포함), 안내 국소 투여 (예를 들어, 눈 주위에 (예를 들어, subTenon's), 결막하, 안내, 유리체내, 전방내, 망막하, 맥락막상 및 교후부 투여) 등에 의해 투여될 수 있다.
투여량은 동물의 계통, 연령, 체중, 치료항 징후, 원하는 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 등에 따라 가변적일 수 있다. 만족스런 효과는 1 일 1 내지 4 회의 전신 투여 또는 1 일 0.00001 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 0.0001 내지 1OO mg/kg 인 양의 연속 투여에 의해 수득될 수 있다.
화합물은 바람직하게는 통상적인 방식의 투여에 적합한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 조성물은 경구, 투여, 안구 국소 투여, 주사 또는 관류에 적합한 것일 뿐만 아니라 외용제일 수도 있다.
본 발명의 조성물은 추가로 생리학적으로 허용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 첨가제는 부형제, 희석제, 필러, 용제, 윤활제, 아쥬반트, 결합제, 붕해제, 코팅제, 캡슐화제, 연고 베이스, 좌제 베이스, 에어로졸제, 에멀전화제, 분산제, 현탁재, 증점제, 삼투압조정제 (tonicity agent), 완충제, 수딩제, 보존제, 산화방지제, 교정제, 풍미제, 착색제, 기능성 재료, 예컨대 시클로덱스트린 및 생분해성 중합체, 안정화제와 같이 본 발명에 사용되는 성분들을 포함할 수 있다. 첨가제는 당업계에 널리 공지되어 있고, 약업계의 일반적인 참고문헌에 기재된 것들로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물 중의 상기 규정된 화합물의 양은 조성물의 제형에 따라 가변적일 수 있고, 일반적으로 0.000001 내지 10.0%, 더욱 바람직하게는 0.00001 내지 5.0%, 가장 바람직하게는 0.0001 내지 1% 일 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물의 예시는 정제, 환제, 설하정, 캡슐, 필, 파우더, 과립 등을 포함한다. 고체 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합하여 제조될 수 있다. 조성물은 추가로 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들어 윤활제, 붕해제 및 안정화제를 포함할 수 있다. 정제 및 필은 필요하다면 장용 또는 위장용 필름으로 코팅될 수 있다.
이들은 둘 이상의 층으로 덮여질 수 있다. 이들은 또한 서방성 재료에 흡수되거나 또는 마이크로캡슐화될 수 있다. 추가로, 조성물은 젤라틴과 같이 쉽게 분해되는 재료로 캡슐화될 수 있다. 이들은 추가로 지방산 또는 그의 모노, 디- 또는 트리글리세리드와 같은 적절한 용매에 용해되어 연질 캡슐이 될 수도 있다. 신속-작용 특성이 필요시 설하정이 이용될 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물의 예시는 에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서 등을 포함한다. 상기 조성물은 추가로 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에틸 알콜을 포함할 수 있다. 조성물은 아쥬반트와 같은 불활성 희석제, 예를 들어 습윤제 및 현탁제, 당화제, 풍미제, 향료 및 보존제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 포함하고, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 분사 조성물의 형태일 수 있다.
비경구 투여용의 본 발명의 주사가능한 조성물의 예시는 멸균 수성 또는 비수성 용액 및 에멀전을 포함한다.
수용액 또는 수성 현탁액을 위한 희석제는 예를 들어 주사용 증류수, 식염수 및 링거액을 포함할 수 있다.
용액 및 현탁액을 위한 비수성 희석제는 예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 알콜, 예컨대 에탄올 및 폴리소르베이트를 포함할 수 있다. 조성물은 추가로 첨가제, 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀전화제, 분산제 등을 포함할 수 있다. 이들은 예를 들어 박테리아-고정 필터를 통한 여과, 멸균제와의 혼합 또는 기체 또는 방사성 동위원소 조사 멸균에 의해 멸균처리될 수 있다.
주사가능한 조성물은 또한 사용 전에 주사용 멸균 용매에 녹이게 되어 있는 멸균 분말 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 점안제 및 안연고와 같은 안과용 조성물로 제형화될 수 있다. 그 형태는 안과 분야에 사용되는 안구 국소 투여용의 모든 안과용 제형물을 포함할 수 있다.
점안제는 활성 성분을 멸균 수용액, 예컨대 식염수 및 완충 용액에 녹여 제조된다. 점안제는 사용 전에 녹이는 분말 조성물로서 또는 사용 전에 녹이는 배합 분말로서 제공될 수 있다. 안연고는 활성 성분을 연고 베이스에 혼합하여 제조된다. 제형물은 통상적인 방법에 따라 제조된다.
삼투압 변화제는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 황산마그네슘, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 제이인산칼륨, 붕산, 보락스, 수산화나트륨, 염산, 만니톨, 이소소르비톨, 프로필렌 글리콜, 글루코오스 및 글리세린을 포함하나, 안과 분야에 일반적으로 사용되는 한 이에 제한되는 것은 아니다.
나아가, 필요에 따라 안과 분야에 일반적으로 사용되는 첨가제가 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 그러한 첨가제는 예를 들어 완충제 (예를 들어, 붕산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨 등), 보존제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로로부탄올 등), 증점제 (예를 들어, 이당류, 예컨대 락토오스, 만니톨, 말토오스 등; 예를 들어 히알루론산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 히알루로네이트, 칼륨 히알루로네이트 등; 예를 들어 뮤코다당류, 예컨대 콘드로이틴 설페이트 등; 예를 들어 나트륨 폴리아크릴레이트, 카르복시비닐 중합체, 가교된 폴리아크릴레이트 등) 를 포함한다.
안연고로서의 본 발명의 조성물의 제조에서, 상기 첨가제 이외에 조성물은 안연고 베이스로 일반적으로 사용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 그러한 안연고 베이스에는 오일 베이스, 예컨대 바셀린, 액체 파라핀, 폴리에틸렌, 셀렌 50, 플라스티베이스, 마크로골 또는 이들의 조합; 오일상 및 계면활성제로 유화된 수상 등이 있는 에멀전 베이스; 및 수용성 베이스, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따르면, 바람직한 구현예는 안과용 조성물이 실질적으로 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하지 않는 것을 포함한다. 본원에 사용된, "안과용 조성물이 실질적으로 벤즈알코늄 클로라이드를 포함하지 않음" 이라는 어구는 조성물에 벤즈알코늄 클로라이드가 전혀 없거나, 또는 조성물이 벤즈알코늄 클로라이드를 가능한 한 적게 포함함을 의미한다. 본 발명에서, 안과용 조성물은 벤즈알코늄 클로라이드를 0.01% 미만, 바람직하게는 0.005% 이하, 더욱 바람직하게는 0.003% 이하의 농도로 포함할 수 있다.
본 발명의 점안제는 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 전혀 포함하지 않은 멸균 단위 투여량 유형의 제형물 (1 일분 유형 또는 단일 단위 투여량 유형) 로서 제형화될 수 있다.
안과용 조성물은 추가로 활성 화합물을 눈의 뒤쪽으로 서서히 제공하기 위해 겔 제형물, 리포좀 제형물, 지질 마이크로에멀전 제형물, 미소구체 제형물, 나노스피어 제형물 및 임플란트 제형물과 같은 서방 형태를 포함한다.
본 발명에 사용되는 점안제의 활성 성분의 농도 및 투여 횟수는 사용되는 화합물, 대상체의 종류 (예컨대 동물 또는 인간), 연령, 체중, 치료할 증상, 기대하는 치료 효과, 투여 방법, 투여 용량, 투여 기간 등에 따라 가변적이다. 따라서, 적합한 농도 및 투여 횟수는 원하는 대로 선택될 수 있다. 본 발명의 한가지 형태인 이소프로필 우노프로스톤의 예를 들자면, 0.0001 내지 1.0%, 바람직하게는 0.001 내지 0.5%, 예를 들어 0.001 내지 0.15% 또는 0.001 내지 0.06% 의 이소프로필 우노프로스톤을 포함하는 제형물은 일반적으로 성인에게 1 일 1 내지 10 회 투여될 수 있다.
본 발명에 사용되는 안과용 조성물 중 일부는 US 공개 번호 2011/0275715 (인용 문헌들은 본원에 참고문헌으로 포함됨) 에 개시된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 지방산 유도체는 안정피로 치료에 유용하다.
본원에 사용된 바와 같이, 안정피로는 눈의 피로감, 안구 통증, 적안 (충혈), 간헐적 복시, 두통, 어깨의 뻣뻣함 및 현기증과 같은 증상이 나타나는 안과적 상태를 지칭한다. 그 증상들은 독서, 컴퓨터 업무 또는 장시간의 시각적 작업이 수반되는 다른 근접 활동 후 나타날 수 있다.
안정피로는 안구 통증, 적안, 두통, 시야의 어두워짐 또는 흐려짐 및 간헐적인 복시가 종종 동반되는 눈의 약화 또는 피로를 특징으로 하기 때문에, 본 발명은 안정피로와 관련되어 있거나 또는 그에 동반되는 하나 이상의 증상 또는 상태의 치료를 추가로 포함한다. 안정피로와 관련되어 있거나 또는 그에 동반되는 증상 또는 상태의 예시는 안구 통증, 적안, 두통, 시야의 어두워짐 또는 흐려짐, 간헐적 복시, 눈곱 생성, 조절 기능이상, 조절 기능이상, 명암 적응에서의 장애, 안구 운동 장애 또는 눈 주변 근육의 운동 기능 장애, 예컨대 안검 경련 및 이들의 임의의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
추가로, 본 발명에 따르면, 본 발명의 지방산 유도체는 조절 능력 개선 및 조절 기능이상 치료에 유용하다.
본원에 사용된 바와 같이, "조절" 은 척추동물 눈이 대상체 거리가 변함에 따라 대상체에 대한 명확한 영상 (초점) 을 유지하기 위해 광 출력을 변경하는 프로세스이다. 조절 기능장애의 예시는 근시 (근시안 또는 근시), 노안, 원시안 (즉, 원시), 난시, 안근마비 및 적응성 경련을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 구현예에서, 본 발명의 지방산 유도체는 거리가 변함에 따라 대상체에 초점을 맞추는 모양체근의 능력 향상에 유용하다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 지방산 유도체는 조절성 안정피로 치료에 유용하다. 안정피로의 한가지 유형인 "조절성 안정피로" 는 굴절이상 (예를 들어 근시 (근시안 또는 근시), 원시안 (즉, 원시), 난시, 시력에 맞지 않는 콘택트 렌즈 또는 안경의 사용) 또는 조절이상 (예를 들어, 노안, 안근마비, 적응성 경련) 으로 인해 야기될 수 있다.
파킨슨병이 있는 환자는 안검 경련, 눈 깜빡임의 부족, 눈꺼풀의 운동불능, 이접운동 감소, 올려다 보는 일이 줄어듬, 흐려진 시야, 올려다 보는 일이 없음, 집중 부족 (convergence insufficiency) 을 포함하거나 또는 이로 인한 안정피로 및 조절 기능이상을 갖는 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 추가 국면에서, 본 발명의 지방산 유도체는 파킨슨 병을 앓는 대상체에서의 안정피로 및 조절 기능이상 치료에 유용하다. 본 발명의 지방산 유도체로 치료될 수 있는, 파킨슨 병을 앓는 대상체에서 나타나는 안정피로 및 조절 기능이상은 파킨슨병의 병인 또는 대상체에게 투여되는 항-파킨슨병 약물 (예를 들어, 도파민 수용체 효현제 (예를 들어, 카베르골린), 항콜린계 약물 (예를 들어, 트리헥실페니딜 히드로클로라이드)); 또는 이들 두가지 모두에 의해 야기될 수 있다.
안정피로와 연관되어 있거나 또는 그에 동반되는 증상 또는 상태의 예시, 및 파킨슨병을 앓는 대상체에서 나타나는 조절 기능이상의 예시는 상기 기재된 것과 같다.
본 발명의 추가 국면에서, 본 발명의 지방산 유도체는 안구 통증 치료에 유용하다.
본 발명에 의해 제공되는 방법을 기반으로 하여, 당업자는 해당 방법에 유용한 약제학적 조성물이 제조되며; 상기 기재된 화합물이 해당 방법에 유용한 약제학적 조성물의 제조에 이용되며; 상기 기재된 화합물이 상기 기재된 질환 치료에 이용된다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명에 따르면, 상기 기재된 질환 치료를 위한 상기 기재된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물; 상기 기재된 질환 치료를 위한 약제학적 조성물 제조를 위한 상기 기재된 화합물의 용도; 및 상기 기재된 질환 치료에서의 상기 기재된 화합물의 용도 등이 제공된다.
본원에 사용된 용어 "치료함" 또는 "치료" 는 예방적 및 치료적 처치, 및 상태의 예방, 케어, 경감, 상태의 완화, 진행의 정지 등과 같은 제어의 임의의 수단을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 목적에 배치되지 않는 한 단독 활성 성분 또는 두가지 이상의 활성 성분의 조합을 포함할 수 있다. 여러 활성 성분의 조합에서, 그의 각각의 함량은 그들의 치료 효과 및 안전성을 고려하여 적합하게 증가 또는 감소될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예를 참고로 하여 상세히 기재될 것이나, 이는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도의 것이 아니다.
실시예 1
시야가 흐려진 대상체에게 0.12 % 이소프로필 우노프로스톤을 함유하는 점안제를 투여했다. 그의 단일 투여 후, 눈곱 및 흐린 시야가 개선되었다. 한편, 플라시보의 단일 투여 후, 눈곱 및 흐린 시야는 개선되지 않았다.
실시예 2
안구 통증이 있는 대상체에게 0.12 % 이소프로필 우노프로스톤을 함유하는 점안제를 투여했다. 그의 단일 투여 후, 안구 통증이 개선되었다. 한편, 플라시보의 단일 투여 후, 안구 통증은 개선되지 않았다.
실시예 3
시력에 맞춘 안경을 쓰고도 물체에 초점을 맞추기 어려운 대상체에게 1 일 2 회 0.12 % 이소프로필 우노프로스톤을 함유하는 점안제를 투여했다. 그는 노안과 난시를 갖고 있었다. 투여 7 일 후, 투여 전보다 더 쉽고 더 빠르게 물체에 초점을 맞출 수 있었으며, 그러한 개선은 3 주간 지속되었다.
상기 결과는 본 발명의 화합물이 조절 기능 개선에 유용함을 나타낸다.

Claims (64)

  1. 치료가 필요한 대상체에게 화학식 (I) 로 나타내는 유효량의 지방산 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 포유류 대상체에서의 안정피로 치료용 약제학적 조성물:
    Figure pct00011

    [식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서, 하나 이상의 L 및 M 이 수소 이외의 기이고, 5-원 고리가 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
    A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
    B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
    Z 는
    Figure pct00012
    또는 단일 결합이고,
    식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4 및 R5 가 동시에 히드록시 및 저급 알콕시는 아니고;
    R1 은 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 복소환기로 치환된 것이고, 지방족 탄화수소 중의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의치환되고;
    Ra 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 복소환기 또는 복소환-옥시기로 치환된 것; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 복소환기; 복소환-옥시기이고, 지방족 탄화수소 중의 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 임의치환됨].
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 안정피로와 관련되어 있거나 또는 그에 동반하는 안구 통증, 눈곱 또는 흐려진 시야가 치료되는 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 안정피로가 조절성 안정피로인 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 안정피로와 관련되어 있거나 또는 그에 동반하는 노안, 원시 또는 난시가 치료되는 약제학적 조성물.
  5. 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 화학식 (I) 로 나타내는 지방산 유도체를 투여하는 것을 포함하는 포유류 대상체의 조절 기능이상 치료용 약제학적 조성물:
    Figure pct00013

    [식 중, L, M, N, A, B, Z, R1 및 Ra 는 제 1 항에 기재된 바와 같음].
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 조절 기능이상이 노안, 원시 또는 난시인 약제학적 조성물.
  7. 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 화학식 (I) 로 나타내는 지방산 유도체를 투여하는 것을 포함하는 포유류 대상체의 안구 통증 치료용 약제학적 조성물:
    Figure pct00014

    [식 중, L, M, N, A, B, Z, R1 및 Ra 는 제 1 항에 기재된 바와 같음].
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 C=O 인 약제학적 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, B 가 -CH2-CH2- 인 약제학적 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 히드록시 또는 옥소이고, M 이 수소 또는 히드록시이고, N 이 수소이고, B 가 -CH2-CH2- 이고, Z 가 C=0 인 약제학적 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 유도체가 이소프로필 우노프로스톤인 약제학적 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여용 조성물로 제형화되는 약제학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 조성물이 안구 국소 투여용의 안과용 조성물인 약제학적 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 안과용 조성물이 점안제로 제형화되는 약제학적 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 점안제가 보존제를 함유하지 않는 멸균 단위 투여량 유형으로 제형화되는 약제학적 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 안과용 조성물이 벤즈알코늄 클로라이드를 실질적으로 함유하지 않는 약제학적 조성물.
  17. 포유류 대상체의 안정피로 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 로 나타내는 지방산 유도체의 용도:
    Figure pct00015

    [식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서, 하나 이상의 L 및 M 이 수소 이외의 기이고, 5-원 고리가 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
    A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
    B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
    Z 는
    Figure pct00016
    또는 단일 결합이고,
    식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4 및 R5 가 동시에 히드록시 및 저급 알콕시는 아니고;
    R1 은 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 복소환기로 치환된 것이고, 지방족 탄화수소 중의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의치환되고;
    Ra 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 복소환기 또는 복소환-옥시기로 치환된 것; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 복소환기; 복소환-옥시기이고, 지방족 탄화수소 중의 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 임의치환됨].
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 안정피로와 관련되어 있거나 또는 그에 동반되는 안구 통증, 눈곱 또는 흐려진 시야가 치료되는 용도.
  19. 제 17 항에 있어서, 안정피로가 조절성 안정피로인 용도.
  20. 제 17 항에 있어서, 상기 안정피로와 관련되어 있거나 또는 그에 동반되는 노안, 원시 또는 난시가 치료되는 용도.
  21. 포유류 대상체의 조절이상 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 로 나타내는 지방산 유도체의 용도:
    Figure pct00017

    [식 중, L, M, N, A, B, Z, R1 및 Ra 은 제 17 항에 기재된 바와 같음].
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 조절 기능이상이 노안, 원시 또는 난시인 용도.
  23. 포유류 대상체의 안구 통증 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 로 나타내는 지방산 유도체의 용도:
    Figure pct00018

    [식 중, L, M, N, A, B, Z, R1 및 Ra 은 제 17 항에 기재된 바와 같음].
  24. 제 17 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 C=0 인 용도.
  25. 제 17 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, B 가 -CH2-CH2- 인 용도.
  26. 제 17 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 히드록시 또는 옥소이고, M 이 수소 또는 히드록시이고, N 이 수소이고, B 가 -CH2-CH2- 이고, Z 가 C=0 인 용도.
  27. 제 17 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 유도체가 이소프로필 우노프로스톤인 용도.
  28. 제 17 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 국소 투여용 조성물로 제형화되는 용도.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 조성물이 안구 국소 투여용 안과용 조성물인 용도.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 안과용 조성물이 점안제로 제형화되는 용도.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 점안제가 보존제를 함유하지 않은 멸균 단위 투여량 유형으로 제형화되는 용도.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 안과용 조성물이 벤즈알코늄 클로라이드를 실질적으로 함유하지 않는 용도.
  33. 포유류 대상체의 안정피로 치료에서의 화학식 (I) 로 나타내는 유효량의 지방산 유도체의 용도:
    Figure pct00019

    [식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서, 하나 이상의 L 및 M 이 수소 이외의 기이고, 5-원 고리가 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
    A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
    B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
    Z 는
    Figure pct00020
    또는 단일 결합이고,
    식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4 및 R5 가 동시에 히드록시 및 저급 알콕시는 아니고;
    R1 은 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 복소환기로 치환된 것이고, 지방족 탄화수소 중의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의치환되고;
    Ra 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 복소환기 또는 복소환-옥시기로 치환된 것; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 복소환기; 복소환-옥시기이고, 지방족 탄화수소 중의 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 임의치환됨].
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 안정피로와 관련되어 있거나 또는 그에 동반되는 안구 통증, 눈곱 또는 흐려진 시야가 치료되는 용도.
  35. 제 34 항에 있어서, 안정피로가 조절성 안정피로인 용도.
  36. 제 33 항에 있어서, 상기 안정피로와 관련되어 있거나 또는 그에 동반되는 노안, 원시 또는 난시가 치료되는 용도.
  37. 포유류 대상체의 조절 기능이상 치료에서의 화학식 (I) 로 나타내는 유효량의 지방산 유도체의 용도:
    Figure pct00021

    [식 중, L, M, N, A, B, Z, R1 및 Ra 는 제 33 항에 기재된 바와 같음].
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 조절 기능이상이 노안, 원시 또는 난시인 용도.
  39. 포유류 대상체의 안구 통증 치료에서의 화학식 (I) 로 나타내는 유효량의 지방산 유도체의 용도:
    Figure pct00022

    [식 중, L, M, N, A, B, Z, R1 및 Ra 는 제 33 항에 기재된 바와 같음].
  40. 제 33 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 C=0 인 용도.
  41. 제 33 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, B 가 -CH2-CH2- 인 용도.
  42. 제 33 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 히드록시 또는 옥소이고, M 이 수소 또는 히드록시이고, N 이 수소이고, B 가 -CH2-CH2- 이고, Z 가 C=0 인 용도.
  43. 제 33 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 유도체가 이소프로필 우노프로스톤인 용도.
  44. 제 33 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 유도체가 국소 투여용 조성물로 제형화되는 용도.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 조성물이 안구 국소 투여용 안과용 조성물인 용도.
  46. 제 45 항에 있어서, 상기 안과용 조성물이 점안제로 제형화되는 용도.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 점안제가 보존제를 함유하지 않은 멸균 단위 투여량 유형으로 제형화되는 용도.
  48. 제 47 항에 있어서, 상기 안과용 조성물이 벤즈알코늄 클로라이드를 실질적으로 함유하지 않는 용도.
  49. 치료가 필요한 대상체에게 화학식 (I) 로 나타내는 유효량의 지방산 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 포유류 대상체의 안정피로 치료 방법:
    Figure pct00023

    [식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서, 하나 이상의 L 및 M 이 수소 이외의 기이고, 5-원 고리가 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
    A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고;
    B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
    Z 는
    Figure pct00024
    또는 단일 결합이고,
    식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4 및 R5 가 동시에 히드록시 및 저급 알콕시는 아니고;
    R1 은 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 복소환기로 치환된 것이고, 지방족 탄화수소 중의 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의치환되고;
    Ra 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 비치환이거나 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 복소환기 또는 복소환-옥시기로 치환된 것; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 복소환기; 복소환-옥시기이고, 지방족 탄화수소 중의 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 임의치환됨].
  50. 제 49 항에 있어서, 상기 안정피로와 연관되어 있거나 또는 그에 동반되는 안구 통증, 눈곱 또는 흐려진 시야가 치료되는 방법.
  51. 제 49 항에 있어서, 안정피로가 조절성 안정피로인 방법.
  52. 제 49 항에 있어서, 상기 안정피로와 관련되어 있거나 또는 그에 동반되는 노안, 원시 또는 난시가 치료되는 방법.
  53. 치료가 필요한 대상체에게 화학식 (I) 로 나타내는 유효량의 지방산 유도체를 투여하는 것을 포함하는 포유류 대상체의 조절 기능이상의 치료 방법:
    Figure pct00025

    [식 중, L, M, N, A, B, Z, R1 및 Ra 는 제 49 항에 기재된 것과 같음].
  54. 제 53 항에 있어서, 상기 조절 기능이상이 노안, 원시 또는 난시인 방법.
  55. 치료가 필요한 대상체에게 화학식 (I) 로 나타내는 유효량의 지방산 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 포유류 대상체의 안구 통증의 치료 방법:
    Figure pct00026

    [식 중, L, M, N, A, B, Z, R1 및 Ra 는 제 49 항에 기재된 것과 같음].
  56. 제 49 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 C=0 인 방법.
  57. 제 49 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서, B 가 -CH2-CH2- 인 방법.
  58. 제 49 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 히드록시 또는 옥소이고, M 이 수소 또는 히드록시이고, N 이 수소이고, B 가 -CH2-CH2- 이고, Z 가 C=0 인 방법.
  59. 제 49 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 유도체가 이소프로필 우노프로스톤인 방법.
  60. 제 49 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 유도체가 국소 투여용 조성물로 제형화되는 방법.
  61. 제 60 항에 있어서, 상기 조성물이 안구 국소 투여용 안과용 조성물인 방법.
  62. 제 61 항에 있어서, 상기 안과용 조성물이 점안제로 제형화되는 방법.
  63. 제 62 항에 있어서, 상기 점안제가 보존제를 함유하지 않는 멸균 단위 투여량 유형으로 제형화되는 방법.
  64. 제 63 항에 있어서, 상기 안과용 조성물이 벤즈알코늄 클로라이드를 실질적으로 함유하지 않는 방법.
KR1020137029521A 2011-04-07 2012-04-06 안정피로 치료 방법 KR20140035363A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161472875P 2011-04-07 2011-04-07
US61/472,875 2011-04-07
PCT/JP2012/060094 WO2012137987A1 (en) 2011-04-07 2012-04-06 Method for treating asthenopia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140035363A true KR20140035363A (ko) 2014-03-21

Family

ID=46966570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137029521A KR20140035363A (ko) 2011-04-07 2012-04-06 안정피로 치료 방법

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8889735B2 (ko)
EP (1) EP2694077A4 (ko)
JP (1) JP2014510022A (ko)
KR (1) KR20140035363A (ko)
CN (1) CN103561748A (ko)
CA (1) CA2830626A1 (ko)
TW (1) TW201247206A (ko)
WO (1) WO2012137987A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014159679A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space
BR112018005589A2 (pt) * 2015-09-22 2018-10-09 Graybug Vision Inc “composto, composição farmaceuticamente aceitável, e, uso de um composto”
RU2019133337A (ru) 2017-03-23 2021-04-23 Грейбуг Вижн, Инк. Лекарственные средства и композиции для лечения глазных нарушений
AU2018265415A1 (en) 2017-05-10 2019-10-31 Graybug Vision, Inc. Extended release microparticles and suspensions thereof for medical therapy

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1322749C (en) 1987-01-28 1993-10-05 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same
US5166174A (en) 1987-01-28 1992-11-24 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
US5225439A (en) 1987-01-28 1993-07-06 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5380709A (en) 1987-01-28 1995-01-10 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
CA1324129C (en) 1987-04-30 1993-11-09 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the f series
US5221763A (en) 1987-04-30 1993-06-22 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
US5591887A (en) 1987-04-30 1997-01-07 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
ATE82499T1 (de) 1987-09-18 1992-12-15 R Tech Ueno Ltd Okulare hypotensivagenzien.
US5166178B1 (en) 1987-09-18 1998-07-21 R Tech Ueno Ltd Ocular hypotensive agents
US5151444B1 (en) 1987-09-18 1999-07-06 R Tech Ueno Ltd Ocular hypotensive agents
US5236907A (en) 1988-10-01 1993-08-17 R-Tech Ueno Ltd. Ocular hypotensive agents
US5194429A (en) 1988-10-01 1993-03-16 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Ocular hypotensive agents
TW249226B (ko) 1990-04-04 1995-06-11 Aderk Ueno Kk
CA2065889C (en) 1991-10-02 2002-08-27 Tetsuya Sugiyama Increasing the choroidal blood flow
CA2150287C (en) 1994-06-03 2004-08-10 Ryuji Ueno Agent for treating hepato-biliary diseases
JP3625946B2 (ja) 1995-03-10 2005-03-02 株式会社アールテック・ウエノ 視神経障害改善剤
TW420611B (en) * 1995-03-10 2001-02-01 R Tech Ueno Ltd Pharmaceutical composition containing prostanoic acid compounds for the treatment of optic nerve disorder
DK0857718T3 (da) 1996-06-10 2002-12-16 Sucampo Ag Endothelinantagonist
US6291466B1 (en) * 1998-07-30 2001-09-18 Allergan Sales, Inc. Cholinergic agents in the treatment of presbyopia
SE0002211D0 (sv) * 2000-06-13 2000-06-13 Synphora Ab Methods and compositions for prevention of myopia
EP1420793A1 (en) 2001-08-23 2004-05-26 Sucampo AG Method and composition for treatment of ocular hypertension and glaucoma
WO2008023784A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Showa University Agent for amelioration of ophthalmic circulatory disorder
KR101405823B1 (ko) 2007-12-24 2014-06-12 주식회사 케이티앤지생명과학 녹내장의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014510022A (ja) 2014-04-24
CA2830626A1 (en) 2012-10-11
EP2694077A4 (en) 2015-01-21
US20120259008A1 (en) 2012-10-11
WO2012137987A1 (en) 2012-10-11
US8889735B2 (en) 2014-11-18
TW201247206A (en) 2012-12-01
EP2694077A1 (en) 2014-02-12
CN103561748A (zh) 2014-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5686819B2 (ja) 黄斑浮腫を処置するための医薬組成物
US8889735B2 (en) Method for treating asthenopia
US20120263803A1 (en) Aqueous ophthalmic composition
JP2015205915A (ja) 黄斑変性を処置するための方法および組成物
KR101118935B1 (ko) 안과용 조성물
TWI403324B (zh) 醫藥組成物
US20050014837A1 (en) Method for treating ocular hypertension and glaucoma
JP2004538306A (ja) 高眼圧症および緑内障の処置
KR20040029012A (ko) 안내압항진 및 녹내장 치료용 방법 및 조성물
JPWO2015125933A1 (ja) 加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮の処置のための医薬組成物
AU2002255346A1 (en) Method for treatingocular hypertension and glaucoma

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid