EP0697863A1 - Verwendung von dihydroliponsäure als ophthalmologicum und zur unterdrückung von unverträglichkeitsreaktionen im grenzbereich von implantaten mit lebendem körpergewebe - Google Patents

Verwendung von dihydroliponsäure als ophthalmologicum und zur unterdrückung von unverträglichkeitsreaktionen im grenzbereich von implantaten mit lebendem körpergewebe

Info

Publication number
EP0697863A1
EP0697863A1 EP94913566A EP94913566A EP0697863A1 EP 0697863 A1 EP0697863 A1 EP 0697863A1 EP 94913566 A EP94913566 A EP 94913566A EP 94913566 A EP94913566 A EP 94913566A EP 0697863 A1 EP0697863 A1 EP 0697863A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acid
implants
body tissue
living body
reactions
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP94913566A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Heinz Ulrich
Erich Franz Elstner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asta Medica GmbH
Original Assignee
Asta Medica GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19934317173 external-priority patent/DE4317173C2/de
Application filed by Asta Medica GmbH filed Critical Asta Medica GmbH
Publication of EP0697863A1 publication Critical patent/EP0697863A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • dihydrolipoic acid as an ophthalmologic and to suppress intolerance reactions in the border area of implants with living body tissue
  • the present invention relates to the use of dihydrolipoic acid (6,8-dimercapto-octanoic acid) in eye diseases and in the case of intolerance reactions of the eye with implants, such as e.g. Vitreous and lens replacement materials.
  • Dihydrolipoic acid can also be used in the event of intolerance reactions of the remaining body tissue with endoprostheses and implants.
  • Dihydrolipoic acid the reduced form of ⁇ -lipoic acid, is involved in the regulation of the cellular redox state under physiological conditions. Oxidation reactions due to certain highly reactive oxygen compounds have been recognized as triggers of various clinical pictures due to cell and tissue damage.
  • This regulatory system includes low molecular weight compounds such as vitamin A (retinol), vitamin C (ascorbic acid), vitamin E ( ⁇ -tocopherol), uric acid and glutathione as well as special enzymes with antioxidative radio tion. If this system is weakened or chronically overloaded, it should be supplemented from the outside with added antioxidants in order to achieve continuous protection against damage.
  • dihydrolipoic acid is known from DE-A-40 35 456 for combating retroviruses, in particular the HIV virus.
  • a combination with another antiretroviral active substance can also be used.
  • the object of the present invention is to provide pharmaceuticals which are used for the treatment or prophylaxis of eye diseases. diseases and for suppressing and preventing intolerance reactions in the border area of implants with living body tissue.
  • This object is achieved by using dihydrolipoic acid or its physiologically tolerable salts for the production of pharmaceutical compositions for the treatment of radical-induced disorders in living body tissue.
  • the disorders are in particular eye diseases, for example cataracts, retinopathy or retrolental fibroplasia, and intolerance reactions in the border area of implants and endoprostheses with living body tissue.
  • Ophthalmic implants are particularly preferred.
  • the treatment can also be prophylactic, in particular to avoid the incompatibility reactions in the border area of implants or endoprostheses. to avoid or reduce living body tissue.
  • Dihydrolipoic acid is capable of favorably influencing the pathobiochemical processes caused by the occurrence of reactive radicals in these disease processes.
  • the intensive exposure of the lens conceivable chemical processes triggered by radiation, in which reactive, in particular oxygen-containing, radicals are formed.
  • the lens also contains substances such as riboflavin (vitamin B) and N-formyl kynurenin, which trigger radiation-related reactions as light sensitizers, the stress situation in the eye is very high.
  • discoloration and covalent protein cross-linking occur during aging but with cataractogenesis (pathological cloudiness due to cataracts), in the lens.
  • the proportion of antioxidants such as ascorbate and glutathione and protective enzymes such as glutathione peroxidase is significantly higher in healthy lenses than in cataract lenses. There is also a higher proportion of hydrogen peroxide here.
  • a continuous oxidation of cysteine and methionine occurs in the lens.
  • Radical-mediated protein degradations similar to those in lens tissue also occur in the vitreous body of the eye in various metabolic diseases, such as diabetes mellitus, as well as in old age and on the floor of various partly unknown causes.
  • various metabolic diseases such as diabetes mellitus
  • old age and on the floor of various partly unknown causes In premature and newborn babies, who are exposed to increased oxygen partial pressures in the incubator due to a pulmonary disturbance, so-called retrolental fibroplasia develops through oxidative stress.
  • dihydrolipoic acid according to the invention is used for therapy
  • radicals can also be demonstrated when inserting implants and endoprostheses. These arise from the release or abrasion of the smallest metal or plastic species (ions or particles) that are able to induce foreign body reactions. All of these processes can lead to a delay or disruption and prevention of the healing process. Foreign body granulomas or excessive connective tissue can form around the implant or endoprosthesis, which lead to mechanical, optical, electrical or chemical and other functional impairments, or the desired function can only be achieved later or only for be possible for a limited time. In the case of subdermal implantation, these processes can also lead to cosmetically disruptive scar formation with subsequent shrinkage processes and restrictions on movement.
  • the release of implant material is also observed with ocular implants.
  • the inflammatory foreign body reactions induced thereby can also lead to disturbance and delay in healing and the formation of poorly (or not at all translucent) scar tissue in the vicinity of the implant and thus, for example, completely or partially prevent its function of maintaining or improving the visual acuity.
  • the intra- and extraocular foreign body reactions represent a uniform reaction of all body tissues or organs to a foreign body stimulus. It is known from various publications that only quantitative differences exist here.
  • the biocompatibility of implants and endoprostheses is checked by animal experiments in which the implants are introduced into the subcutaneous tissue or through intraocular implantation. It has been found that by administering dihydrolipoic acid in the form of a pharmaceutical composition when testing for biocompatibility, the intolerance reactions can be suppressed or significantly reduced. Because of the corresponding disturbances in the case of implants in the subcutaneous tissue, in the case of intramuscular implantation and in the case of intraocular implantation, the use according to the invention is generally suitable for the treatment of acute diseases as well as for prophylaxis in the event of possible intolerance reactions of implants and endoprostheses.
  • dihydrolipoic acid was demonstrated by examining the effects of UV radiation on a homogeneous extract of beef eye lenses.
  • the molecular weight composition and the proportion of free SH groups in the extract were determined.
  • the molecular weight composition changes towards higher aggregates, as a result of which the proportion of free SH groups which bring about crosslinking decreases. Irradiation was carried out with and without the addition of riboflavin and then with increasing concentration of dihydroliponic acid.
  • activated leukocytes release myeloperoxidase into the phagosome, where the myeloperoxidase reacts with H 0 and CI to form hypochlorous acid H0C1. It is a highly active bactericide and inactivator of numerous enzymes.
  • the lenses are isolated from the beef bulb and, after removal of adhering glass and ciliary body residues, temporarily stored in physiological NaCl solution. Then you determine the drained weight of the lenses (plastic sieve).
  • the lenses are homogenized in a grinding bowl (on ice) precooled with a little liquid nitrogen and mixed with cooled, physiological NaCl solution in a ratio of 1 g of lenses per 1 ml of saline. The mixture is then centrifuged at 15,000 g for 30 minutes and the aqueous supernatant, which contains the water-soluble protein portion, is filtered through sterile filters (0.22 ⁇ m) in brown screw-top vials (20 ml). Before sealing the vials, the lens homogenate is overlaid with gaseous nitrogen in order to keep oxidation reactions due to atmospheric oxygen as low as possible. The lens homogenate obtained in this way is stored at -20 ° C. until used.
  • the Bio-Rad Protein Assay is used for the quantitative detection of proteins in solutions.
  • the assay corresponds to the method described by Bradford (1976), which is based on the shift in the absorption maximum of a phosphoric acid, methanolic solution of Coomassie Brilliant Blue G 250 from 465 nm to 595 nm if this dye is based on protein or Amino groups binds.
  • Bovine serum albumin (BSA) is used as the standard protein.
  • the assay 5 ml of the 1: 5 diluted dye reagent are mixed with 0.1 ml sample solution and then 15 min. Incubation at room temperature, the absorbance at 595 nm was determined.
  • 0.1 ml of solvent of the protein is used as a sample solution in the assay.
  • the color reagent is subject to aging, particularly in its thinned form. For this reason, the dilution of the detection reagent is always freshly prepared and with each new dilution a new calibration line with BSA is created.
  • the calibration solutions contain between 0.1 and 0.8 mg / ml BSA.
  • the extinction values obtained photometrically are converted on the basis of the calibration curve to mg protein per ml lens homogenate.
  • the protein content is on average 110-130 mg per ml lens homogenate.
  • Lentil proteins are exposed together with riboflavin and then examined by means of FPLC (gel filtration). This shows a change in the molecular weight composition of the lens homogenate as a function of the exposure time, with high molecular weight aggregates increasingly being produced. This model reaction simulates a possible photodynamic change in lens proteins during cataractogenesis.
  • the batch volume was 2.00 ml; Reaction temperature
  • This test is based on an ELLMAN method
  • Free SH groups reductively convert the colorless, disulfide El l an's reagent DTNB (5,5 '-dithio-bis-2-nitro-benzoic acid, dissolved in methanol) into the strongly yellow-colored chromogen 2-nitro-5- mercaptobenzoate free (SEKLAK & LINDSAY, 1968).
  • the extinction of this dye at 412 nm correlates linearly with the SH concentration used in the range from 10-100 ⁇ M SH.
  • a typical assay is composed as follows:
  • the detection reaction is started by adding DTNB and the resulting dye is determined photometrically (E) after 30 minutes at room temperature.
  • Oxidation of free thiol groups in the lens homogenate Lens proteins have a comparatively high concentration of free SH groups. If lens proteins are exposed to oxidative stress, the SH group decrease can serve as an indication of the extent of the damage caused. It is checked whether the dihydrolipoic acid can intervene in the oxidation processes. Exposed riboflavin serves as an oxidative system.
  • the SH groups are quantified using the modified Ellman method.
  • Fresh lens homogenate has an SH concentration of 2.25 ⁇ 0.12 mM, which decreases steadily despite storage at -20 ° C and overlaying with nitrogen. After 8 weeks of storage, 1.93 ⁇ 0.05 mM SH can still be detected in the lens homogenate, which corresponds to a loss of around 14%. At room temperature, the SH decrease takes place much faster: after 24 hours, about 5-10% is already oxidized. If the SH concentration is related to the protein content of the lens homogenate, the following absolute values result:
  • the NAP-25 columns separate in the range of 1 to 5 dcal, i.e. Proteins with a molecular weight of over 5 kdal are eluted with the eluent. However, this also has the consequence that the glutathione of the lens homogenate and small SH-containing peptides are also removed. In addition, the samples are diluted by gel filtration, but this is compensated for by a higher sample aliquot in the Ellman approach. Dihydrolipoic acid inhibits the SH group oxidation of the lens proteins in a concentration-dependent manner.
  • Fig. 2 shows these results of the oxidation of SH groups in the lens homogenate by exposed riboflavin and the influence of dihydrolipoic acid.
  • the SH loss of the control resulting from gel filtration is 7.1 ⁇ 0.4 ⁇ M (approx. 15%). Comparing the protein contents before and after gel filtration, so there is a loss of 0.52 ⁇ 0.06 mg / ml (approx. 18%). Check the elution of a standard protein
  • the yield in the 3.5 ml eluate is 98.5 ⁇ 3.4%.
  • dihydroliponic acid or its physiologically tolerable salts are formulated together with customary auxiliaries to give medicaments which can be applied, the salt former also being able to be used in excess, i.e. in a higher amount than equimolar.
  • 1 4, 1 4 mean like mono- and diethanolamine, l-amino-2-propanol, 3-amino-l-propanol; AI kylendiamine with an alkylene chain of 2-6 carbon atoms such as ethylenediamine or hexamethylenetetramine, saturated cyclic amino compounds with 4-6 ring carbon atoms such as piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine; N-methylglucamine, creatine, trometamol.
  • AI kylendiamine with an alkylene chain of 2-6 carbon atoms such as ethylenediamine or hexamethylenetetramine, saturated cyclic amino compounds with 4-6 ring carbon atoms such as piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine; N-methylglucamine, creatine, trometamol.
  • the application of the dihydroliponic acid as a pharmaceutical composition can take place on the skin or mucous membrane or inside the body, for example orally, enterally, pulmonally, nasally, lingually, intravenously, intra-arterially, intracardially, intramuscularly, intraperitoneally, intra-cutaneously, subcutaneously and in the vitreous or. the anterior chamber.
  • dihydrolipoic acid topical application of dihydrol iponic acid solutions, suspensions, emulsions and gels corneal and conjunetical can also take place.
  • the substances can also be applied by means of release via a medicament reservoir located in the conjunctival sack or subconjunetival, dermal, subdermal, intraoeular, articular or in other body tissue.
  • application can also be carried out by applying the substances in sustained and non-sustained release form to endoprostheses and implants.
  • antioxidants that can be used include, for example, sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium metabulit, ascorbic acid, ascorbyl palate, myristate, stearate, galic acid, gal bind by complex formation, for example lecithin, ascorbic acid, phosphoric acid, ethylenediaminotetraacetic acid, citrates, tartrates) can be used.
  • the addition of the synergists significantly increases the antioxidant effect of the antioxidants.
  • Sorbic acid, p-hydroxybenzoic acid esters (for example lower alkyl esters), benzoic acid, sodium benzoate, trichloroisobutyl alcohol, phenol, cresol, benzethonium chloride, chlorhexidine and formalin derivatives can also be used as preservatives.
  • Polyphenols can also be used as additives. Rutin, quercetin and morin or a mixture thereof are particularly suitable.
  • chelating agents such as ethylenediaminotetraacetic acid, nitrotriesriacetic acid, diethylenetriaminepentaacetic acid and their salts.
  • Complexing agents which also include dihydrolipoic acid in a cavity can also be used.
  • Examples include urea, thiourea, cyclodextrins, amylose.
  • the pharmaceutical composition for stabilizing the active substance molecules is preferably adjusted to a pH range of about 6-9 with physiologically compatible bases or buffers.
  • a pH that is as neutral as possible to weakly basic up to pH 8 is preferred.
  • parenteral preparation forms are, in particular, sterile or sterilized formulations.
  • the carriers and auxiliaries are gelatin, natural sugars such as cane sugar or milk sugar, lecithin,.
  • Pectin, starch eg maize starch or amylose
  • cyclodextrins and cyclodextrin derivatives dextran, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetate, gum arabic, alginic acid, tylose, lycopodium, silicic acid (eg colloidal), cellulose, cellulose derivatives (eg cellulose ether, in which the cellulose hydroxyl groups are partially etherified with lower saturated aliphatic alcohols and / or lower saturated aliphatic oxyalcohols, for example methyloxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate); Fatty acids as well as magnesium, calcium or aluminum salts of fatty acids with 12-22 carbon atoms, especially the saturated ones (eg stearates),
  • glycerol hydroxy groups are completely or only partially esterified (e.g. mono-, di- and triglycerides); pharmaceutically acceptable monohydric or polyhydric alcohols and polyglycols such as polyethylene glycols (molecular weight range, for example, 300 to 1500) and derivatives thereof, polyethylene oxide, esters of aliphatic saturated or unsaturated fatty acids (2-22 carbon atoms, in particular 10-18 carbon atoms Atoms) with monohydric aliphatic alcohols (1-20 C atoms) or polyhydric alcohols such as glycols, glycerol, diethylene glycol, pentaerythritol, sorbitol, mannitol etc., which may also be etherified, esters of citric acid with primary ⁇ alcohols, acetic acid, urea, benzyl benzoate, dioxolanes, glycerin formals, tetrahydrofurfuryl alcohol, poly
  • Lactamides lactates, ethyl carbonates, silicones (in particular medium-viscosity polydimethylsiloxanes), calcium carbonate, sodium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, magnesium arbonate and the like.
  • Substances which cause the disintegration of solid formulations such as: crosslinked polyvinylpyrrolidone, sodium boxoxymethyl starch, sodium carboxymethyl cellulose or microcrystalline cellulose can also be used as further auxiliaries.
  • Known coating materials can also be used, for example polymers and copolymers of acrylic acid and / or methacrylic acid and / or their esters; Copolymers of acrylic and methacrylic acid esters with a low content of ammonium groups (eg Eudragit RS), copolymers of acrylic and methacrylic acid esters and trimethylammonium methacrylate (eg Eudragit RL); Polyvinyl acetate; Fats, oils, waxes, fatty alcohols; Hydroxypropyl methyl cellulose phthalate or acetate succinate; Cellulose acetate phthalate, starch acetate phthalate and polyvinyl acetate tatphthalate; Carboxymethyl cell ulose; Methylcel 1 ulose phthalate, methyl cellulose succinate, phthalate succinate and methyl cellulose phthalic acid semiesters; Zein; Ethyl cellulose and ethylcel 1 ulosesuccinate; Shellac, gluten;
  • Citric and tartaric acid esters acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl, tributyl, triethyl citrate); Glycerin and glycerol esters (glycerol diacetate, triacetate, acetylated monoglycerides, castor oil); Phthalic acid esters (dibutyl, diamyl, diethyl, diethyl, dipropyl phthalate), di (2-methoxy or 2-ethoxyethyl) phthalate, ethylphthalylglycolate, butylphthalylethylglycolate and butylglycolate; Alcohols (propylene glycol, polyethylene glycol of various chain lengths), adipates (diethyl adipate, di - (2-methoxy- or 2-ethoxyethyl) adipate); Benzophenone; Diethyl and dibutyl sebacate
  • water or physiologically compatible organic solvents can be used, such as, for example, alcohols (ethanol, propanol, isopropanol, 1,2-propylene glycol, polyglycols and their derivatives, fatty alcohols, partial esters of glycerol), oils (for example silicone oil, peanut oil, olive oil, sesame oil, almond oil, sunflower oil, soybean oil oil, castor oil, cattle foot oil), paraffins, dimethyl sulfoxide, triglycerides and the like.
  • alcohols ethanol, propanol, isopropanol, 1,2-propylene glycol, polyglycols and their derivatives
  • fatty alcohols for example silicone oil, peanut oil, olive oil, sesame oil, almond oil, sunflower oil, soybean oil oil, castor oil, cattle foot oil
  • paraffins dimethyl sulfoxide, triglycerides and the like.
  • Non-toxic, parenterally compatible diluents or solvents are used, such as, for example: water, 1,3-butanediol, ethanol, 1,2-propylene glycol, polyglycols in a mixture with water, glycerol, Ringer's solution, isotonic saline solution or also hardened oils, including synthetic mono- or diglycerides or fatty acids such as oleic acid.
  • solubilizers or emulsifiers can be used in the preparation of the preparations.
  • the following may be used as solubilizers and emulsifiers: polyvinylpyrrolidone, sorbitan fatty acid esters such as sorbitan trioleate, phosphatides such as lecithin, acacia, tragacanth, polyoxyethylated sorbitan monooleate and other ethoxylated fatty acid esters of sorbitan, polyoxyethylated olefins, trioleate, polyoxyethylated, polyoxyethylated, polyoxyethylated Oleotriglycerides, polyethylene oxide condensation products of fatty alcohols, alkylphenols or fatty acids or l-methyl-l- (2-hydroxyethyl jimidazole idon- (2).
  • Polyoxyethylated here means that the substances in question contain polyoxyethylene chains, the Degree of polymerization is generally between 2 to 40 and in particular between 10 and 20.
  • Such polyoxyethylated substances can be obtained, for example, by reacting compounds containing hydroxyl groups (for example mono- or diglycerides or unsaturated compounds such as, for example, those containing oleic acid residues) with ethylene oxide n (e.g. 40 moles of ethylene oxide per 1 mole of glyceride).
  • oleotriglycerides examples include olive oil, peanut oil, castor oil, sesame oil, construction wool seed oil, corn oil.
  • the daily doses in the use according to the invention are carry 0.01 to 800 mg, preferably 0.1 to 600 mg and in particular 0.2 to 200 mg dihydroliponic acid in the form of the racemate.
  • the maximum daily dose should not exceed 800 mg.
  • the daily doses can be used in the form of a single administration of the total amount or in the form of 1 to 6, in particular 1 to 4, partial doses per day. In general, administration from 1 to 4 times, in particular 1 to 3 times a day is preferred.
  • the preferred daily dose for the dihydrolipoic acid is preferably 80 mg for the parenteral administration form and 200 mg for the oral form. In particular, the daily dose for the parenteral administration form is 50 mg and 150 mg for the oral form.
  • the dihydrolipoic acid can in particular also be applied in the form of a solution, for example orally, topically, parenterally (intravenously, intra-articularly, intramuscularly, subcutaneously), inhalatively, rectally, transdermally or vaginally, into the vitreous body of the eye , intraocularly in the anterior chamber of the eye or in the conjunctival sac of the eye.
  • a solution for example orally, topically, parenterally (intravenously, intra-articularly, intramuscularly, subcutaneously), inhalatively, rectally, transdermally or vaginally, into the vitreous body of the eye , intraocularly in the anterior chamber of the eye or in the conjunctival sac of the eye.
  • the drugs containing dihydroliponic acid as the active ingredient can e.g. in the form of tablets, capsules, pills or dragees, granules, suppositories, pellets, plasters, solutions or emulsions, the active ingredient being combined with corresponding auxiliaries and excipients.
  • these contain, for example, 0.5 to 20% by weight, preferably 1 to 10% by weight, dihydroliponic acid.
  • the dosage unit of the medicament with the dihydroliponic acid or a therapeutically usable salt of The same can include, for example:
  • parenteral drug forms e.g. intraocular or intravenous, intramuscular or intra-articular
  • the doses can be administered, for example, 1 to 6, preferably 1 to 4, in particular 1 to 3 times a day.
  • dihydroliponic acid preferably 0.1 to 250 mg, in particular 0.2 to 200 mg dihydroliponic acid.
  • the doses can be administered, for example, 1 to 6, preferably 1 to 4, in particular 1 to 3 times a day.
  • galenical preparations can also be prepared which contain the above-mentioned dosage units 2 to 10 times, for example.
  • Ins Special capsules contain 20 to 600 mg, pellets or granules 20 to 400 mg, suppositories 20 to 300 mg dihydrolipoic acid.
  • the weight amounts given above relate to the pure dihydrolipoic acid, i.e. not on the salts. If salts are used, the dose amounts in question must correspond to and be increased in accordance with the changed molecular weight.
  • Dihydroliponic acid or a pharmaceutically usable salt of dihydroliponic acid mixed or homogenized together with customary carriers and / or diluents or auxiliaries and, if appropriate, the mixture thus obtained is poured into hollow cells of the appropriate size or filled into capsules of the appropriate size or size nulated and then, optionally with the addition of further customary auxiliaries, compressed into tablets or filled into capsules, containing 0.01 to 800 mg of dihydroliponic acid or a pharmaceutically usable salt of dihydroliponic acid in the metering unit.
  • This formulation is prepared at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably 20 to 80 ° C.
  • dihydroliponic acid or a pharmaceutically usable salt of dihydroliponic acid optionally with an antioxidant and optionally with one or more of the following substances: starch, cyclodextrin, urea, cellulose, lactose, for alin-casein, modified starch, magnesium stearate, Calcium hydrogen phosphate, silicic acid mixed, the mixture obtained optionally granulated with an aqueous solution which contains at least gelatin, starch, polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer and / or polyoxyethylene sorbitan monooleate, the granulate if appropriate with one or more of the above-mentioned auxiliary Homogenized substances, and this mixture pressed into tablets or filled into capsules, the tablets or capsules in the dosage unit each containing 0.01 to 800 mg of active ingredient dihydroliponic acid or a salt thereof.
  • This formulation is prepared at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably 20 to 80 °
  • Dihydroliponic acid or a pharmaceutically usable salt of dihydroliponic acid optionally with 0.001 to 1 part by weight (based on 1 part by weight of dihydroliponic acid) of antioxidant and optionally with the addition of one or more emulsifiers and / or complexing agents with at least one of the following substances to form a mixture , which contains 0.5 to 20 percent by weight dihydroliponic acid, homogenized and optionally emulsified: water, glycerol, paraffin, petroleum jelly, aliphatic alcohol with 12 to 25 C atoms, aliphatic monocarboxylic acid with 15 to 20 C atoms, sorbitan monopalmitate, Polyoxyethylene polyol fatty acid ester, mono- or polyvalent low molecular weight aliphatic alcohol, fatty acid glyceride, wax, silicone, polyethylene glycol, polyethylene oxide. This formulation is produced at temperatures between 20 and 120 ° C.
  • polyphenols such as rutin, quercetin or morin or mixtures thereof or a pharmaceutically usable salt can be added.
  • Dihydroliponic acid or a pharmaceutically usable salt of dihydroliponic acid optionally with 0.001 to 1 part by weight (based on 1 part by weight of dihydroliponic acid) of antioxidant, and optionally with the addition of a complexing agent and / or an emulsifier in water, physiologically acceptable alcohols, dimethyl sulfoxide, polyethylene glycol or Oils or mixtures thereof dissolved and, if appropriate, the solution thus obtained filled with enough water, alcohol, dimethyl sulfoxide, polyethylene glycol or oil that the final solution, final suspension or final emulsion contains 0.5-20 percent by weight of active ingredient dihydroliponic acid.
  • This formulation is produced at temperatures between 30 and 100 ° C.
  • polyphenols such as rutin, quercetin or morin or mixtures thereof or a pharmaceutically usable salt can be added.
  • polyoxyethylene-40-stearate (trade name: Myrj 52), 80 g of cetylstearyl alcohol, 200 g of white petroleum jelly, 50 g of viscous paraffin and 5 g of dimethicone are melted together in a homogenization apparatus. 1.26 g of methyl 4-hydroxybenzoate and 0.533 g of propyl 4-hydroxybenzoate are dissolved in the melt.
  • preservatives for the production of eye drops, it is preferred to add preservatives, lubricants and well-wetting agents to the preparation.
  • Suitable preservatives are, for example, benzalkonium chlorides, which have an antiseptic and surface-active effect. Furthermore, it is preferred to use the eye drop glycerol and physiological saline to admit.
  • Glycerin and / or dextran 0.100 g sterile water up to 100 ml
  • Stabilizers preservatives in sufficient quantities.
  • the topical application is carried out drop by drop directly into the eye.
  • the frequency of use varies from one to five times a day.
  • Another possible application is to deliver the above-mentioned formulation to the eye via a carrier. Keratin discs or soft contact lenses, which are applied after preincubation, are suitable as carriers.
  • liposome preparations can also be added to the eye drops for direct or application on a carrier.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Verwendung von Dihydroliponsäure oder deren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von durch Radikale ausgelösten Störungen im lebenden Körpergewebe, beispielsweise Augenerkrankungen und Unverträglichkeitsreaktionen im Grenzbereich von Implantaten und Endoprothesen, insbesondere ophthalmologischen Implantaten und Endoprothesen mit lebendem Körpergewebe.

Description

Verwendung von Dihydroliponsäure als Ophthalmologicum und zur Unterdrückung von Unverträglichkeitsreaktionen im Grenzbereich von Implantaten mit lebendem Kδrpergewebe
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Dihydroliponsäure (6,8-Dimercapto-octansäure) bei Au¬ generkrankungen und bei Unverträglichkeitsreaktionen des Auges mit Implantaten, wie z.B. Glaskörper- und Linsener¬ satzmaterialien. Ebenfalls verwendet werden kann die Di¬ hydroliponsäure bei Unverträglichkeitsreaktionen des übrigen Körpergewebes mit Endoprothesen und Implantaten.
Dihydroliponsäure, die reduzierte Form der α-Liponsäure, ist unter physiologischen Bedingungen an der Regulation des zellulären Redoxzustandes beteiligt. Oxidationsreak- tionen durch bestimmte hochreaktive Sauerstoffverbindun¬ gen sind als Auslöser verschiedener Krankheitsbilder durch Zeil- und Gewebeschädigungen erkannt worden.
Intra- als auch extrazellulär herrschen in der Regel Gleichgewichte zwischen der Bildung reaktiver Sauerstoff¬ spezies und deren bedarfsorientierter Konzentrationsregu¬ lation durch ein ausgewogenes antioxidatives System. Zu diesem Regulationssystem gehören niedermolekulare Verbin¬ dungen wie z.B. Vitamin A (Retinol), Vitamin C (Ascorbin- säure) , Vitamin E (α-Tokopherol) , Harnsäure und Gluta- thion als auch spezielle Enzyme mit antioxidativer Funk- tion. Ist dieses System geschwächt oder chronisch überla¬ stet, so sollte es von außen durch zugeführte Antioxidan- tien ergänzt werden, um dadurch einen kontinuierlichen Schutz vor Schädigung zu erreichen.
Es ist bekannt, daß eine Blockierung des Coenzy s α-Li- ponsäure zu einem gestörten oxidativen Stoffwechsel führt.
Die Verwendung der Dihydroliponsäure ist aus DE-A-40 35 456 für die Bekämpfung von Retroviren, insbesondere des HIV-Virus bekannt. Dabei kann auch eine Kombination mit einer anderen antiretroviral wirksamen Substanz einge¬ setzt werden.
Von der Dihydroliponsäure ist eine analgetische, anti- phlogi sti sehe und zytoprotektive Wirkung in DE-A-40 02 706 beschrieben.
Aus dem im universimed Verlag 1993 veröffentlichten Be¬ richt über ein Symposium (Stellenwert von Antioxidantien in der Behandlung des Diabetes mellitus) sind weiterhin die radikalfangende und reduzierende Wirkung der Dihydro¬ liponsäure bekannt. Kahler et al . berichten, daß Dihydro¬ liponsäure eine Quenchwirkung gegenüber Peroxyl- und Su¬ peroxidradikalen in Cytosol und hydrophoben Domänen auf¬ weist. Packer zeigt, daß hinsichtlich der oxidativen Schutzwirkung eine synergistische Wirkung zwischen Vita¬ min E bzw. Vitamin C und Dihydroliponsäure besteht. Von Burkart et al . wird aufgrund von Modellreaktionen die Frage aufgeworfen, ob Dihydroliponsäure zur Unterdrückung entzündlicher Vorgänge bei Typ I-Diabetes eingesetzt wer¬ den sollte. Elstner berichtet, daß die durch Bestrahlung eintretende Fotooxidation von Kristallinen durch Dihydro¬ liponsäure verhindert werden kann.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Pharmaka zu schaffen, die zur Behandlung oder Prophylaxe von Augener- krankungen und zur Unterdrückung und Verhinderung von Un¬ verträglichkeitsreaktionen im Grenzbereich von Implanta¬ ten mit lebendem Körpergewebe geeignet sind.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von Dihy¬ droliponsäure oder deren physiologisch verträglichen Sal¬ zen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzun¬ gen zur Behandlung von durch Radikale ausgelösten Störun¬ gen im lebenden Kδrpergewebe.
In den Unteransprüchen sind bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verwendung beschrieben.
Bei den Störungen handelt es sich insbesondere um Augener¬ krankungen, beispielsweise Katarakte, Retinopathie oder retrolentale Fibroplasie, und Unverträglichkeitsreaktio¬ nen im Grenzbereich von Implantaten und Endoprothesen mit lebendem Körpergewebe. Besonders bevorzugt sind ophthal- mologische Implantate. Die Behandlung kann auch schon prophylaktisch sein, um insbesondere die Unverträglich¬ keitsreaktionen im Grenzbereich von Implantaten oder En¬ doprothesen mit . lebendem Körpergewebe zu vermeiden oder zu verringern.
Die Dihydroliponsäure ist in der Lage, die bei diesen Krankheitsprozessen durch Auftreten von reaktiven Radika¬ len verursachten pathobiochemi sehen Prozesse günstig zu beeinfl ussen.
Bereits durch die intensive Belichtung der Linse sind durch Strahlung ausgelöste chemische Prozesse denkbar, bei denen reaktive, insbesondere sauerstoffhaltige Radi¬ kale entstehen. Dadurch, daß die Linse außerdem noch Sub¬ stanzen wie Riboflavin (Vitamin B) und N-Formyl kynurenin enthält, die als Lichtsensibilisatoren strahlungsbedingte Reaktionen auslösen, ist die Streßsituation im Auge sehr hoch. Als Folge davon treten Verfärbungen und kovalente Proteinquervernetzungen während der Alterung, verstärkt aber bei Kataraktogenese (krankhafte Trübung durch grauen Star), in der Linse auf. In gesunden Linsen ist der An¬ teil an Antioxidantien wie Ascorbat und Glutathion und Schutzenzymen wie Glutathionperoxidase deutlich höher als in Kataraktlinsen. Hier findet man auch einen höheren An¬ teil an Wasserstoffperoxid. Weiterhin tritt bei Vorhan¬ densein eines Katarakts eine fortlaufende Oxidation von Zystein und Methionin in der Linse ein.
Ähnliche radikalvermittelte Proteindegradationen wie im Linsengewebe treten auch im Glaskörper des Auges bei ver¬ schiedenen Stoffwechselerkrankungen, wie z.B. dem Diabe¬ tes mellitus, als auch im Alter und auf dem Boden ver¬ schiedener teilweise noch nicht bekannter Ursachen auf. Bei Früh- und Neugeborenen, die aufgrund einer Lungenrei¬ fungsstörung im Inkubator erhöhten Sauerstoffpartialdruk- ken ausgesetzt werden, entwickelt sich so durch oxidati¬ ven Streß die sog. retrolentale Fibroplasie.
All diese Prozesse verändern nicht nur die Proteinstruk¬ tur und damit die Fasertextur des Glaskörpers und damit dessen Lichtdurchlässigkeit, sondern können durch die geänderten Zug- und Druckbedingungen an der umgebenden Retina und ihren Gefäßen weitere pathologische Verände¬ rungen hervorrufen und damit eine Retinopathie induzie¬ ren.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Dihydroliponsäure dient zur Therapie
1. seniler Katarakt, Strahlen-, UV-radioaktive bzw. durch Wärmestrahlen induzierter Katarakt,
2. berufsmäßig bedingter Vitaminmangel-induzierter Kata¬ rakt
3. senile oder durch Myopie induzierte Retinopathie, 4. retrolentale Fibroplasie,
Auch beim Einsetzen von Implantaten und Endoprothesen läßt sich das Auftreten von Radikalen nachweisen. Diese entstehen durch Freisetzung bzw. Abrieb kleinster Metall¬ oder Kunststoffspezies (Ionen bzw. Partikel), die in der Lage sind, Fremdkörperreaktionen zu induzieren. All diese Vorgänge können zur Verzögerung bzw. Störung und Verhin¬ derung des Einheilungsprozesses führen. Um das Implantat bzw. die Endoprothese können sich Fremdkδrpergranulome bzw. überschießendes Bindegewebe bilden, die zu mechani¬ schen, optischen, elektrischen bzw. chemischen und son¬ stigen Funktionsbeeinträchtigungen führen, bzw. die ge¬ wünschte Funktion kann hierdurch erst später bzw. nur für eine begrenzte Zeit möglich sein. Bei subdermaler Implan¬ tation können diese Prozesse auch zu kosmetisch störender Narbenbildung mit nachfolgenden Schrumpfungsprozessen und Bewegungseinschränkungen führen.
Bei okulären Implantaten beobachtet man ebenfalls die Freisetzung von Implantatmaterial. Die hierdurch indu¬ zierten entzündlichen Fremdkörperreaktionen können auch hier zur Störung und Verzögerung der Einheilung sowie der Bildung von schlecht (oder überhaupt nicht lichtdurchläs¬ sigem Narbengewebe im Umfeld des Implantats führen und so z.B. dessen Funktion der Visusaufrechterhaltung oder -Verbesserung ganz oder teilweise verhindern.
Die sich intra- und extraoculär abspielenden Fremdkδrper- reaktionen stellen dabei eine einheitliche Reaktion aller Körpergewebe bzw. Organe auf einen Fremdkörperreiz dar. Aus verschiedenen Veröffentlichungen ist bekannt, daß hier lediglich quantitative Unterschiede bestehen.
Die Prüfung die Bioverträglichkeit von Implantaten und Endoprothesen, beispielsweise von ophthalmologischen Im¬ plantaten, erfolgt durch Tierversuche, bei denen die Im¬ plantate in das subcutane Gewebe eingebracht werden oder durch intraoculare Implantation. Es wurde gefunden, daß durch Verabreichung von Dihydroliponsäure in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung bei Prüfung von Biover¬ träglichkeit die Unverträglichkeitsreaktionen unterdrückt oder deutlich verringert werden können. Wegen der über¬ einstimmenden Störungen bei Implantaten im subcutanen Ge¬ webe, bei intramuskulärer Implantation und bei intraocu- larer Implantation ist die erfindungsgemäße Verwendung zur Behandlung akuter Erkrankungen als auch zur Prophyla¬ xe bei möglichen Unverträglichkeitsreaktionen von Implan¬ taten und Endoprothesen generell geeignet.
Somit ergibt sich als weitere Therapiemöglichkeit Verwen¬ dung bei Glaskörperersatz (Endoprothesen), Vorderkammer- 1 insenersatz, Endoprothesen und Implantaten generell.
Die Wirkung der Dihydroliponsäure wurde nachgewiesen durch Untersuchung der Auswirkung von UV-Bestrahlung auf ein homogenes Extrakt von Rinderaugenlinsen. Bestimmt wurde dabei die Molekulargewichtszusammensetzung und der Anteil an freien SH-Gruppen im Extrakt. Bei fotochemisch ausgelösten, degenerativen Prozessen in Augenlinsen än¬ dert sich die Molekulargewichtszusammensetzung hin zu hö¬ heren Aggregaten, wodurch der Anteil an freien SH-Grup¬ pen, die die Vernetzung bewirken, abnimmt. Bestrahlt wur¬ de mit und ohne Zusatz von Riboflavin und anschließend mit zunehmender Konzentration von Dihydroliponsäure.
Bei der Degranulation wird von aktivierten Leukozyten My- eloperoxidase in das Phagosom ausgeschüttet, wo die My- eloperoxidase mit H 0 und CI zu hypochloriger Säure H0C1 reagiert. Diese ist ein hochaktives Bakterizid und Inaktivator zahlreicher Enzyme.
A. Belichtung von Extrakt aus Rinderaugenlinsen (Linsen- homogenat LH) und Bestimmung der Molekulargewichts¬ zusammensetzung 1. Linsenhomogenat aus Rinderaugen
Rinderaugen von frisch geschlachteten Tieren wurden unmittelbar nach dem Transport (gekühlte, physiologi¬ sche NaCl-Lösung (0-4°C) ; Transportdauer ca. 30 Min.) im Labor aufgearbeitet.
Die Linsen werden aus den Rinderbulbi isoliert und, nach Entfernung von anhaftenden Glas- und Ciliarkör- perresten, in physiologischer NaCl-Lösung zwischenge¬ lagert. Danach bestimmt man das Abtropfgewicht der Linsen (Plastiksieb). Die Linsen werden in einer mit etwas flüssigem Stickstoff vorgekühlten Reibschale (auf Eis) homogenisiert und mit gekühlter, physiologi¬ scher NaCl-Lösung im Verhältnis 1 g Linsen pro 1 ml Kochsalzlösung vermischt. Anschließend zentri fugiert man das Gemisch 30 Min. bei 15000 g und filtriert den wäßrigen Überstand, der den wasserlöslichen Proteinan¬ teil enthält, durch Sterilfilter (0.22 μm) in braune Schraubdeckelgläschen (20 ml). Vor dem Verschließen der Gläschen wird das Linsenhomogenat mit gasförmigem Stickstoff überschichtet, um Oxidationsreaktionen durch Luftsauerstoff so gering wie möglich zu halten. Das so erhaltene Linsenhomogenat wird bis zum Ver¬ brauch bei -20°C gelagert.
2. Bestimmung der Linsenho ogenat-Proteinkonzentration Der Bio-Rad Protein Assay dient zur quantitativen Er¬ fassung von Proteinen in Lösungen. Der Assay ent¬ spricht der von Bradford (1976) beschriebenen Methode, welche auf der Verschiebung des Absorptionsmaximums einer phosphorsauren, methanolischen Lösung von Co- omassie Brilliant Blue G 250 von 465 nm auf 595 nm ba¬ siert, wenn dieser Farbstoff an Protein bzw. Amino- gruppen bindet. Als Standardprotein wird Rinderserum¬ albumin (BSA) verwendet.
Für den Assay werden 5 ml des 1:5 verdünnten Farb¬ stoffreagens mit 0.1 ml Probelδsung versetzt und nach 15 Min. Inkubation bei Raumtemperatur die Extinktion bei 595 nm bestimmt. Als Referenz wird 0.1 ml Lösungs¬ mittel des Proteins als Probelösung im Assay einge¬ setzt. Das Farbreagens unterliegt besonders in ver¬ dünnter Form einer Alterung. Aus diesem Grund wird die Verdünnung des Nachweisreagens immer frisch herge¬ stellt und mit jeder neuen Verdünnung eine neue Eich¬ gerade mit BSA erstellt. Die Eichlösungen enthalten zwischen 0.1 und 0.8 mg/ml BSA. Die photometrisch er¬ haltenen Extinktionswerte werden an Hand der Eichkurve auf mg Protein pro ml Linsenhomogenat umgerechnet. Der Proteingehalt beträgt durchschnittlich 110-130 mg pro ml Linsenhomogenat.
3. Die Riboflavin-katalysierte Photooxidation von
Linsenproteinen Linsenhomogenat wird zusammen mit Riboflavin belichtet und anschließend mittels FPLC (Gelfiltration) unter¬ sucht. Dabei zeigt sich eine Veränderung der Moleku¬ largewichtszusammensetzung des Linsenhomogenates in Abhängigkeit von der Belichtungszeit, wobei zunehmend High-Molecular-Weight-Aggregate entstehen. Diese Mo- dellreaktion simuliert eine mögliche photodynamische Veränderung von Linsenproteinen während der Katarakto¬ genese.
Es wurde nun untersucht, ob Dihydroliponsäure diese photodynamische Schädigung des Linsenhomogenates be¬ einflussen kann. Dihydroliponsäure hemmt konzentra¬ tionsabhängig die gelchromatographisch detektierbare Veränderung des Linsenhomogenats LH durch UV-Bestrah¬ lung. In Abbildung 1 werden die durch FPLC-Filtration erhaltenen fünf Hauptkomponenten des Linsenhomogenats wiedergegeben und die der Retentionszeit entsprechen¬ den zugeordneten Molekulargewichte angegeben. Als Be- zugsgrδße wird die nach 15 Min. Belichtung ohne Ribo¬ flavin erhaltene Peakfläche benutzt (= 100%). Verwendete Reagenzien:
Linsenhomogenat 5.74 ± 0.13 mg/ml Riboflavin 25 μM Dihydrolipoat 0.05-1.00 M
Das Ansatzvolumen betrug 2.00 ml; Reaktionstemperatur
37°C; Reaktionszeit t = 15 Min.;
Lichtintensität 30 klux (4 Nitrophotlampen ä 500 W)
B. Belichtung von Extrakt aus Rinderaugenlinsen (Linsen¬ homogenat LH) und Bestimmung der Oxidation von freien Thiolgruppen im Linsenhomogenat
1. Nachweis freier Protein-Sulfydrylqruppen
Dieser Test basiert auf einer Methode nach ELLMAN
(1958, 1959) und erfaßt die in Lösung verfügbaren SH-
Gruppen.
Freie SH-Gruppen setzen aus dem farblosen, disulfidi- schen El l an's-Reagenz DTNB (5,5' -Dithio-bis-2-nitro- benzoesäure, gelöst in Methanol) reduktiv das stark gelb gefärbte Chromogen 2-Nitro-5-mercaptobenzoat frei (SEKLAK & LINDSAY, 1968). Dabei korreliert die Extink¬ tion dieses Farbstoffes bei 412 nm linear mit der ein¬ gesetzten SH-Konzentration im Bereich von 10-100 μM SH. Ein typischer Assay setzt sich wie folgt zusammen:
Phosphatpuffer pH 7.4 100 mM (1.00 ml 0.2M)
Testlösung 10-100 μM SH (0.20 ml 0.1-1 mM SH) aqua dest ad 2.00 ml
DTNB 200 μM (0.20 ml 2 mM DTNB in Methanol)
Die Nachweisreaktion wird durch DTNB-Zusatz gestartet und der entstehende Farbstoff nach 30 Min. bei Raum¬ temperatur photometrisch (E ) bestimmt.
412 im
2. Oxidation von freien Thiolgruppen im Linsen¬ homogenat Linsenproteine weisen eine vergleichsweise hohe Kon¬ zentration an freien SH-Gruppen auf. Werden Linsenpro¬ teine oxidativem Streß ausgesetzt, so kann die SH- Gruppenabnah e als Indiz für das Ausmaß des verursach¬ ten Schadens gelten. Es wird überprüft, ob die Dihy¬ droliponsäure in die Oxidationsprozesse eingreifen kann. Belichtetes Riboflavin dient als oxidatives Sy¬ stem. Die quantitative Erfassung der SH-Gruppen er¬ folgt mit der modifizierten Methode nach Ellman.
Frisches Linsenhomogenat besitzt eine SH-Konzentration von 2.25 ± 0.12 mM, die trotz Lagerung bei -20°C und Öberschichtung mit Stickstoff stetig abnimmt. So sind nach 8 Wochen Lagerung noch 1.93 ± 0.05 mM SH im Lin¬ senhomogenat nachweisbar, was einem Verlust von rund 14% entspricht. Bei Raumtemperatur vollzieht sich die SH-Abnahme wesentlich schneller: nach 24 Stunden sind schon etwa 5-10% oxidiert. Bezieht man die SH-Konzen¬ tration auf den Proteingehalt des Linsenhomogenates, ergeben sich folgende Absolutwerte:
Linsenhomogenat frisch: 19.60 ± 1.05 μmol SH/g Protein
Linsenhomogenat
(8 Wochen bei -20°C): 16.83 ± 0.44 μmol SH/g Protein
Es wurde kontrolliert, inwieweit sich in diesem Test¬ system die SH-Konzentration des photooxidierten Lin¬ senhomogenats verändert, sowie die Auswirkung der Di¬ hydroliponsäure auf diesen Indikator untersucht. Nach 30 Min. Reaktionszeit quantifiziert man den Farb¬ stoff bei 412 nm. Da Riboflavin selbst in diesem Be¬ reich absorbiert, setzt man als Referenz 0.50 ml aus dem Inkubationsansatz im Ellman-Test ohne DTNB ein. Durch diese Art der Referenz trägt man zudem der Tat¬ sache Rechnung, daß Riboflavin sich selbst im Licht oxidiert, was sich in einer zunehmenden Bleichung der Lösung äußert.
Dihydroliponsäure störte in diesem Ansatz den Nachweis von Linsenho ogenat-SH, da sie nach 15 Min. Belichtung mit Riboflavin vor allem in höheren Konzentrationen noch über 50 μM im Ansatz vorlag, d.h. die E -Wer-
412n« te lagen außerhalb des Meßbereichs und es wurde haupt¬ sächlich Dihydroliponsäure gemessen und nicht Linsen¬ homogenat-SH. Um dennoch den Einfluß auf die SH-Grup¬ pen des Linsehomogenats messen zu können, wurden die Ansätze nach erfolgter Inkubation im Licht durch
TFI
NAP -25 Säulchen gelfi1triert, womit die Dihydroli¬ ponsäure von den Linsenproteinen abgetrennt wurde. Die annähernd Dihydroliponsäure-freie Fraktion wurde nun im Ellman-Nachweis eingesetzt und der Sulfhydrylgehalt
TR bestimmt. Die NAP -25-Säulchen trennen im Bereich von 1 bis 5 dkal , d.h. Proteine mit einem Molekulargewicht von über 5 kdal werden mit dem Elutionsmittel eluiert. Dies hat aber auch zur Folge, daß das Glutathion des Linsenhomogenats sowie kleine SH-haltige Peptide eben¬ falls mit abgetrennt werden. Außerdem werden die Pro¬ ben durch die Gelfiltration verdünnt, was aber durch ein höheres Probenaliquot im Ellman-Ansatz wieder aus¬ geglichen wird. Dihydroliponsäure hemmt die SH-Grup- penoxidation der Linsenproteine konzentrationsab¬ hängig.
Abb. 2 zeigt diese Ergebnisse der Oxydation von SH- Gruppen im Linsenhomogenat durch belichtetes Ribofla¬ vin und den Einfluß von Dihydroliponsäure.
Der durch Gelfiltration resultierende SH-Verlust der Kontrolle beträgt 7.1 ± 0.4 μM (ca. 15%). Vergleicht man die Proteingehalte vor und nach Gelfiltration, so ergibt sich ein Verlust von 0.52 ± 0.06 mg/ml (ca. 18%). Überprüft man die Elution eines Standardproteins
TM aus den NAP -25-Säulchen, so ergibt sich eine Ausbeu¬ te im 3.5 ml Eluat von 98.5 ± 3.4%. Dies bedeutet aber, daß der Verlust an SH bzw. Protein des gelfil¬ trierten Linsenhomogenats durch abgetrennte niedermo¬ lekulare Komponenten hervorgerufen wird.
Für die erfindungsgemäße Verwendung werden Dihydrolipon¬ säure oder deren physiologisch verträgliche Salze zusam¬ men mit üblichen Hilfsstoffen zu applizierbaren Arznei¬ mitteln formuliert, wobei der Salzbildner auch in Über¬ schuß verwendet werden kann, d.h. in einer höheren Menge als äquimolar.
Zur Salzbildung können übliche Basen oder Kationen ver¬ wendet werden, die in der Salzform physiologisch verträg¬ lich sind. Beispiele hierfür sind: Verträgliche Alkali¬ oder Erdalkalimetalle, Ammoniumhydroxid, basische Amino¬ säuren wie Arginin und Lysin, Amine der Formel NR R R
1 2 3 worin die Reste R , R und R gleich oder verschieden
1 2 3 sind und Wasserstoff, C -C -Alkyl oder C -C Oxyalkyl be-
1 4 , 1 4 deuten wie Mono- und Diethanolamin, l-Amιno-2-propanol , 3-Amino-l-propanol ; AI kylendiamine mit einer Alkylenkette aus 2-6-C-Atomen wie Ethylendiamin oder Hexamethylen- tetramin, gesättigte cyclische Aminoverbindungen mit 4-6 Ringkohlenstoffatomen wie Piperidin, Piperazin, Pyrroli- din, Morpholin; N-Methylgl ucamin, Kreatin, Trometamol .
Die Applikation der Dihydroliponsäure als pharmazeutische Zusammensetzung kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, ente- ral , pulmonal, nasal, lingual, intravenös, intraarte- riell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal , in- tracutan, subcutan und in den Glaskörper,bzw. die vordere Augenkammer.
Neben der systemischen, oralen bzw. parenteralen (i.V., i.m., i.e. und s.c.) Applikation von Dihydroliponsäure kann auch eine topische Applikation von Dihydrol iponsäu- re-Lösungen, -Suspension, -Emulsionen und Gelen corneal und conjunetical erfolgen. Darüber hinaus ist die Appli¬ kation der Substanzen auch möglich mittels Freisetzung über ein im Conjunctivalsack bzw. subconjunetival , der¬ mal, subdermal, intraoeulär, articulär oder im sonstigen Körpergewebe lokalisiertes Arzneimittelreservoir.
Weiterhin kann auch eine Applikation durch Aufbringen der Substanzen in retardierter als auch nicht retardierter Freisetzungsform auf Endoprothesen und Implantaten erfol¬ gen.
Als weitere Antioxydantien können beispielsweise Natrium¬ sulfit, Natriumhydrogensulfit, Natriummetabi sul fit, As- corbinsäure, Ascorbylpal itat, -myristat, -stearat, Gal¬ lussäure, Gal 1 ussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol , Nordihydroguajaretsäure, Tocopherole sowie Synergisten (Stoffe, die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure, Ethylendiaminotetraessigsäure, Citrate, Tartrate) verwen¬ det werden. Der Zusatz der Synergisten steigert die an- tioxygene Wirkung der Antioxydantien erheblich. Als Kon¬ servierungsmittel können beispielsweise Sorbinsäure, p- Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester) , Benzoesäure, Natri u benzoat, Trichlorisobutylal kohol , Phenol, Kresol , Benzethoniumchlorid, Chlorhexidin und Formalinderivate mitverwendet werden.
Ebenfalls können Polyphenole als Zusatz verwendet werden. Es eignen sich besonders Rutin, Quercetin und Morin oder deren Mischung.
Darüber hinaus ist in manchen Fällen der Zusatz von Kon¬ servierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Ge- schmackskorrigentien, Süßmitteln, Farbstoffen, Antioxy¬ dantien und Komplexbildnern und dergleichen sinnvoll. Als Komplexb ldner können beispielsweise verwendet werden: Chelatbildner wie Ethylendiaminotetraessigsäure, Nitri- lotriessigsäure, Diethylentriaminpentaessigsäure sowie deren Salze.
Als Komplexbildner können auch solche verwendet werden, die Dihydroliponsäure in einem Hohlraum einschließen. Beispiele hierfür sind Harnstoff, Thioharnstoff, Cyclo- dextrine, Amylose.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung zur Stabilisierung der Wirkstoffmoleküle mit physiologisch verträglichen Basen oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 6-9 eingestellt. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach basischer (bis pH 8) pH-Wert bevor¬ zugt.
Bei den parenteralen Zubereitungsformen handelt es sich insbesondere um sterile bzw. sterilisierte Formulierun¬ gen.
Beispiele für die Träger- und Hilfsstoffe sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Leci- thin, . Pektin, Stärke (z.B. Maisstärke oder Amylose), Cy- clodextrine und Cyclodextrinderivate, Dextran, Polyvinyl- pyrrolidon, Polyvinylacetat, Gummi arabicum, Alginsäure, Tylose, Lycopodium, Kieselsäure (z.B. kolloidale), Cellu- lose, Cellulosederivate (z.B. Celluloseether, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen ge¬ sättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen ge¬ sättigten aliphatischen Oxyalkoholen verethert sind, z.B. Methyloxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropyl- methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat) ; Fettsäuren sowie Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumsalze von Fettsäuren mit 12-22 C-Atomen, insbesondere der ge¬ sättigten (z.B. Stearate) , Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (z.B. Erdnußöl, Rizinusöl, Oli¬ venöl, Sesamδl , Baumwol 1 saatöl , Maisöl, Weizenkeimδl , Sonnenblumensamenδl , Kabel au-Leberδl , jeweils auch hy¬ driert); Glycerinester und Polyglycerinester aus gesät¬ tigten Fettsäure C H 0 bis C H 0 und deren Gemi-
12 24 2 18 36 2 sehe, wobei die Glycerin-Hydroxygruppen vollständig oder auch nur teilweise verestert sind (z.B. Mono-, Di- und Triglyceride) ; pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyethylengly- kole (Molekulargewichtsbereich z.B. 300 bis 1500) sowie Derivate hiervon, Polyethylenoxid, Ester von aliphati¬ schen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2-22 C- Ato e, insbesondere 10-18 C-Atome) mit einwertigen ali¬ phatischen Alkoholen (1-20 C-Atome) oder mehrwertigen Al¬ koholen wie Glykolen, Glycerin, Diethylenglykol , Penta- erythrit, Sorbit, Mannit usw., die gegebenenfalls auch verethert sein können, Ester der Zitronensäure mit primä¬ ren Alkoholen, Essigsäure, Harnstoff, Benzylbenzoat, Di- oxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol , Po- lyglykolether mit C -C -Alkoholen, Dimethylacetamid,
1 12
Lactamide, Lactate, Ethylcarbonate, Silicone (insbesonde¬ re mittelviskose Polydimethylsiloxane) , Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Magne- siumearbonat und ähnliche.
Als weitere Hilfsstoffe können auch Stoffe verwendet wer¬ den, die den Zerfall fester Formulierungen bewirken (so¬ genannte Sprengmittel) wie: quervernetztes Polyvinylpyr- rolidon, Natri umearboxymethyl stärke, Natriumcarboxyme- thylcellulose oder mikrokristalline Cellulose. Ebenfalls können bekannte Hüllstoffe verwendet werden, beispiels¬ weise Polymerisate sowie Copolymerisate der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure und/oder deren Ester; Copolymeri¬ sate aus Acryl- und MethacrylSäureestern mit einem gerin- gen Gehalt an Ammoniumgruppen (z.B. Eudragit RS) , Copo¬ lymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern und Trime- thylammoniummethacrylat (z.B. Eudragit RL) ; Polyvinyl- acetat; Fette, Öle, Wachse, Fettalkohole; Hydroxypropyl- methylcellulosephthalat oder -acetatsuccinat; Cellulose- acetatphthalat, Stärke-acetatphthalat sowie Polyvinylace- tatphthalat; Carboxymethylcell ulose; Methylcel 1 uloseph- thalat, Methylcellulosesuccinat, -phthalatsuccinat sowie Methylcellulose-phthalsäurehalbester; Zein; Ethylcellulo- se sowie Ethylcel 1 ulosesuccinat; Schellack, Gluten; Ethylcarboxyethylcellulose; Ethacrylat-Maleinsäureanhy- drid-Copolymer; Maleinsäureanhydrid-Vinylmethylether-Co- polymer; Styrol-Maleinsäure-Copolymerisate; 2-Ethyl- hexyl -acrylatmaleinsäureanhydrid; Crotonsäure-Vinylace- tat-Copolymer; Glutaminsäure/Glutaminsäureester-Copoly- mer; Carboxymethylethyl-celluloseglycerinmonooctanoat; Celluloseacetatsuccinat; Polyarginin.
Als Plastifizierungsmittel für Hüllstoffe können verwen¬ det werden:
Citronen- und Weinsäureester (Acetyltriethylcitrat, Ace- tyltributyl-, Tributyl-, Triethylcitrat) ; Glycerin und Glycerinester (Glycerindiacetat, -triacetat, acetylierte Monoglyceride, Rizinusöl); Phthalsäureeste (Dibutyl-, Diamyl-, Diethyl-, Di ethyl-, Dipropyl -phthalat) , Di-(2- Methoxy- oder 2-ethoxyethyl ) -phthalat, Ethylphthalylgly- colat, Butylphthalylethylglycolat und Butylglycolat; Al¬ kohole (Propylenglycol , Polyethylenglycol verschiedener Kettenlängen), Adipate (Diethyl-adipat, Di -(2-Methoxy- oder 2-ethoxyethyl )-adipat) ; Benzophenon; Diethyl- und Dibutylsebacat, Dibutyl succinat, Dibutyltartrat; Diethy- lenglycoldipropionat; Ethylenglykoldiacetat, -dibutyrat, -dipropionat; Tributylphosphat, Tributyrin; Polyethylen- glykolsorbitanmonooleat (Polysorbate wie Polysorbat 80); Sorbitanmonooleat.
Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen können beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche or¬ ganische Lösemittel verwendet werden, wie z.B. Alkohole (Ethanol, Propanol , Isopropanol , 1,2-Propylenglykol , Po- lyglykole und deren Derivate, Fettalkohole, Partialester des Glycerins), Öle (zum Beispiel Silikonöl, Erdnußöl, Olivenöl, sesamδl , Mandelöl, Sonnbenblumenδl , Sojabohnen- öl, Ricinusδl, Rinderfußδl ) , Paraffine, Dimethyl sulfoxid, Triglyceride und ähnliche.
Für injizierbare Lösungen oder Suspensionen können z.B. nicht-toxische parenteral verträgliche Verdünnungsmittel oder Lösemittel verwendet werden, wie z.B.: Wasser, 1,3- Butandiol, Ethanol , 1 ,2-Propylenglykol , Polyglykole in Mischung mit Wasser, Glycerol, Ringer's Lösung, isotoni¬ sche Kochsalzlösung oder auch gehärtete Öle einschleßlich synthetischer Mono- oder Diglyceride oder Fettsäuren wie Oleinsäure.
Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lδsungsvermittler bzw. Emulgatoren verwendet wer¬ den. Als Lδsungsvermittler und Emulgatoren können bei¬ spielsweise verwendet werden: Polyvinylpyrrolidon, Sorbi- tanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Phosphatide, wie Lecithin, Acacia, Traganth, polyoxyethyliertes Sorbitan- monooleat und andere ethoxylierte Fettsäureester des Sor- bitan, polyoxyethylierte Fette, polyoxyethylierte Oleo- triglyceride, linolisierte Oleotriglyceride, Polyethylen- oxid-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylpheno- len oder Fettsäuren oder auch l-Methyl-l-(2-hydroxy- ethyl Jimidazol idon-(2) . Polyoxyethyliert bedeutet hier¬ bei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyethylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwi¬ schen 2 bis 40 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt. Solche polyoxyethylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie z.B. solchen, die Ölsäurereste enthal¬ ten) mit Ethylenoxid erhalten werden (z.B. 40 Mol Ethy- lenoxid pro 1 Mol Glycerid).
Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnußöl, Rizinusöl, Sesamöl , Bau woll saatöl , Maisöl.
Die Tagesdosen bei der erfindungsgemäßen Verwendung be- tragen 0,01 bis 800 mg, vorzugsweise 0,1 bis 600 mg und insbesondere 0,2 bis 200 mg Dihydroliponsäure in Form des Racemats.
Die maximale Tagesdosis soll 800 mg nicht überschreiten. Die Tagesdosen können in Form einer einmaligen Verabrei¬ chung der gesamten Menge oder in Form von 1 bis 6, insbe¬ sondere 1 bis 4, Teildosen pro Tag eingesetzt werden. Im allgemeinen ist eine Verabreichung von 1 bis 4mal , insbe¬ sondere 1 bis 3mal täglich bevorzugt. Beispielsweise be¬ trägt die bevorzugte Tagesdosis für die Dihydroliponsäure vorzugsweise 80 mg für die parenterale Applikationsform und 200 mg für die orale Form. Insbesondere beträgt die Tagesdosis für die parenterale Applikationsform 50 mg und 150 mg für die orale Form.
Die Verwendung kann auch als systematisch (oral, parente- ral) verabreichtes Arzneimittel erfolgen.
Die Dihydroliponsäure kann insbesondere auch in Form ei¬ ner Lösung appliziert werden, beispielsweise peroral, to¬ pisch, parenteral (intravenös, intraarti kulär, intramus¬ kulär, subcutan), inhalativ, rektal, transdermal oder va¬ ginal, in den Glaskörper des Auges, intraoculär in die vordere Augenkammer, bzw. in den Conjunktivalsack des Au¬ ges.
Die Arzneimittel, die als Wirkstoff die Dihydroliponsäure enthalten, können z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen oder Dragees, Granulaten, Suppositorien, Pellets, Pflaster, Lösungen oder Emulsionen formuliert werden, wo¬ bei der Wirkstoff mit entsprechenden Hilfs- und Träger¬ stoffen kombiniert wird. Im Falle von Lösungen enthalten diese beispielsweise 0,5 bis 20 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.% Dihydroliponsäure.
Die Dosierungseinheit der Arzneimittel mit der Dihydroli¬ ponsäure oder einem therapeutisch verwendbaren Salz der- selben kann beispielsweise enthalten:
a) bei peroralen Arznei formen:
10 bis 800 mg, vorzugsweise 20 bis 600 mg, insbesonde¬ re 20 bis 200 mg Dihydroliponsäure. Die Dosen können beispielsweise 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, insbe¬ sondere 1 bis 3mal täglich verabreicht werden. Jedoch soll eine Gesamtdosis von 800 mg pro Tag nicht über¬ schritten werden. Dasselbe gilt auch für die folgenden unter b) bis e) aufgeführten Arzneiformen.
b) bei parenteralen Arzneiformen (z.B. intraokulär oder intravenös, intramuskulär oder intraartikulär) :
0,01 bis 300 mg, vorzugsweise 0,15 bis 200 mg, insbe¬ sondere 1 bis 100 mg Dihydroliponsäure. Die Dosen kön¬ nen beispielsweise 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, ins¬ besondere 1 bis 3mal täglich verabreicht werden.
c) bei Arzneiformen zur rektalen oder vaginalen Applika¬ tion:
10 bis 500 mg, vorzugsweise 20 bis 400, insbesondere 30 bis 200 mg Dihydroliponsäure. Diese Dosen können beispiel weise 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, insbe¬ sondere 1 bis 3mal täglich verabreicht werden.
d) bei Arzneiformen zur Applikation auf die Haut und Schleimhäute, Konjunktival sack oder intraokulär (z.B. als Lösungen, Lotionen, Emulsionen, Salben, Pflaster usw.) :
0,01 bis 800 mg Dihydroliponsäure, vorzugsweise 0,1 bis 250 mg, insbesondere 0,2 bis 200 mg Dihydrolipon¬ säure. Die Dosen können beispielsweise 1 bis 6, vor¬ zugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3mal täglich verabreicht werden.
Selbstverständlich können auch galenische Zubereitungen hergestellt werden, welche die oben angegebenen Dosie¬ rungseinheiten 2 bis beispielsweise lOmal enthalten. Ins- besondere enthalten Kapseln 20 bis 600 mg, Pellets oder Granulate 20 bis 400 mg, Suppositorien 20 bis 300 mg Di¬ hydroliponsäure.
Die oben angegebenen Gewichtsmengen beziehen sich jeweils auf die reine Dihydroliponsäure, d.h. nicht auf die Sal¬ ze. Bei Verwendung von Salzen müssen die jeweils in Frage kommenden Dosismengen entsprechen und dem geänderten Molgewicht entsprechend erhöht werden.
Für die orale Applikation eignen sich etwa:
1) Dihydroliponsäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz der Dihydroliponsäure, zusammen mit üblichen Träger und-/oder Verdünnungs- bzw. Hilfsstoffen vermischt bzw. homogenisiert und gegebenenfalls die so erhaltene Mi¬ schung in Hohlzellen entsprechender Größe ausgegossen oder in Kapseln entsprechender Größe abgefüllt oder gra¬ nuliert und dann gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren üblichen Hilfsstoffen zu Tabletten verpreßt oder in Kap¬ seln abgefüllt, enthaltend in der Dosiereinheit 0,01 bis 800 mg Dihydroliponsäure oder ein pharmazeutische ver¬ wendbares Salz der Dihydroliponsäure. Die Herstellung dieser Formulierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise 20 bis 80°C.
2) Dihydroliponsäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz der Dihydroliponsäure, gegebenenfalls mit einem An¬ tioxydans sowie gegebenenfalls einem oder mehreren der folgenden Stoffe: Stärke, Cyclodextrin, Harnstoff, Cellu- lose, Lactose, For alin-Casein, modifizierte Stärke, Mag- nesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat, Kieselsäure ver¬ mischt, die erhaltene Mischung gegebenenfalls mit einer wässrigen Lösung, die als Bestandteil mindestens Gelati¬ ne, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon-Vinyl- acetat-Copolymerisat und/oder Polyoxyethylensorbitan- monooleat enthält, granuliert, das Granulat gegebenen¬ falls mit einem oder mehreren der oben genannten Hilfs- Stoffe homogenisiert, und diese Mischung zu Tabletten verpreßt oder in Kapseln abgefüllt, wobei die Tabletten oder Kapseln in der Dosierungseinheit jeweils 0,01 bis 800 mg Wirkstoff Dihydroliponsäure oder ein Salz hiervon enthalten. Die Herstellung dieser Formulierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise 20 bis 80°C.
Für die topische Applikation eignen sich etwa:
1) Dihydroliponsäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz der Dihydroliponsäure, gegebenenfalls mit 0,001 bis 1 Gewichtsteilen (bezogen auf 1 Gewichtsteil Dihydroli¬ ponsäure) Antioxydans sowie gegebenenfalls unter Zusatz eines oder mehrerer Emulgatoren und/oder Komplexbildnern mit mindestens einem der folgenden Stoffe zu einer Mi¬ schung, die 0,5 bis 20 Gewichtsprozent Dihydroliponsäure enthält, homogenisiert und gegebenenfalls emulgiert: Was¬ ser, Glycerin, Paraffin, Vaseline, al iphati scher Alkohol mit 12 bis 25 C-Atomen, aliphatische Monocarbonsäure mit 15 bis 20 C-Atomen, Sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylen- polyol fettsäureester, ein- oder mehrwertiger niedrigmole¬ kularer aliphati scher Alkohol, Fettsäureglycerid, Wachs, Silikon, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid. Die Herstel¬ lung dieser Formulierung erfolgt bei Temperaturen zwi¬ schen 20 und 120°C.
Es können selbstverständlich Polyphenole wie Rutin, Quer¬ cetin oder Morin bzw. deren Mischungen oder ein pharma¬ zeutisch verwendbares Salz zugesetzt werden.
2) Dihydroliponsäure oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz der Dihydroliponsäure gegebenenfalls mit 0,001 bis 1 Gewichtsteilen (bezogen auf 1 Gewichtsteil Dihydrolipon¬ säure) Antioxydans sowie gegebenenfalls unter Zusatz ei¬ nes Komplexbildners und/oder eines Emulgators in Wasser, physiologisch unbedenklichen Alkoholen, Dimethylsulfoxid, Polyethylenglykol oder Ölen oder Mischungen hiervon auf- gelöst und gegebenenfalls die so erhaltenen Lösung mit soviel Wasser, Alkohol, Dimethyl sul foxid, Polyethylengly¬ kol oder Öl aufgefüllt, daß die Endlδsung, Endsuspension oder Endemulsion 0,5 - 20 Gewichtsprozent an Wirkstoff Dihydroliponsäure enthält. Die Herstellung dieser Formu¬ lierung erfolgt bei Temperaturen zwischen 30 und 100°C. Es können selbstverständlich Polyphenole wie Rutin, Quer¬ cetin oder Morin bzw. deren Mischungen oder ein pharma¬ zeutisch verwendbares Salz zugesetzt werden.
3) Creme mit 10% Dihydroliponsäure
50 g Polyoxyethylen-40-stearat (Handelsname: Myrj 52), 80 g Cetylstearylalkohol , 200 g weißes Vaselin, 50 g dickflüssiges Paraffin und 5 g Dimethicone werden in einer Homogenisierungsapparatur zusammengeschmolzen. In der Schmelze werden 1,26 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,533 g Propyl -4-hydroxybenzoat gelöst.
In 511,207 g gereinigtem Wasser werden 1,4 g Methyl-4-hy- droxybenzoat und 0,6 g Propyl -4-hydroxybenzoat bei 70°C gelöst. Die Lösung wird in die oben erhaltene Fettschmel¬ ze einemulgiert. Die Emulsion wird homogenisiert und un¬ ter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann werden 100 g Dihydroliponsäure in die Creme eingerührt und unter Va¬ kuum die Creme nochmals homogenisiert.
4) Augentropfen mit 0,01 bis 25 mmol Dihydroliponsäure als Racemat
Zur Herstellung von Augentropfen ist es bevorzugt, dem Präparat Konservierungsmittel, Gleitmittel sowie gut be¬ netzende Agentien zuzugeben.
Als Konservierungsmittel eignen sich z.B. Benzalkonium- chloride, die eine antiseptische sowie oberflächenaktive Wirkung besitzen. Im weiteren ist es bevorzugt, den Au¬ gentropfen Glycerin und physiologische Kochsalzlösung zuzugeben.
Für 100 ml Augentropfen
Dihydroliponsäure 0,01 bis 25 mmol
H NaPO . H 0 0,018 g
HNa PO . 12 H 0 0,190 g
2 4 2
Glycerin und/oder Dextran 0,100 g steriles Wasser bis auf 100 ml
Stabilisatoren, Konservierungsmittel in ausreichender Menge.
Die topische Anwendung erfolgt tropfenweise direkt ins Auge. Die Häufigkeit der Anwendung variiert von ein- bis fünfmal täglich. Eine andere Möglichkeit der Anwendung besteht darin, die oben angegebene Formulierung über ei¬ nen Träger dem Auge zuzuführen. Als Träger eignen sich Keratinscheiben oder weiche Kontaktlinsen, die nach einer Vorinkubation appliziert werden. Alternativ können den Augentropfen für die direkte oder die Applikation auf ei¬ nem Träger auch Liposomenpräparate zugegeben werden.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verwendung von Dihydroliponsäure oder deren physiolo¬ gisch verträglichen Salzen zur Herstellung von phar¬ mazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von durch Radikale ausgelösten Störungen im lebenden Kδr- pergewebe.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Störungen Augener¬ krankungen und Unverträglichkeitsreaktionen im Grenz¬ bereich von Implantaten und Endoprothesen mit leben¬ dem Körpergewebe sind.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Augenerkrankungen Ka¬ tarakte, Retinopathie und retrolentale Fibroplasie sind.
4. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Unverträglichkeits¬ reaktionen solche im Grenzbereich von ophthalmologi- schen Implantaten mit lebendem Körpergewebe sind.
5. Verwendung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch prophylaktische Behandlung von Unverträglichkeitsreaktionen im Grenzbereich von Im¬ plantaten und Endoprothesen mit lebendem Köpergewebe.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch Verwendung eines racemischen Ge¬ misches der R- bzw. S-Dihydroliponsäure.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch Verwendung enantiomerenreiner Form der Dihydroliponsäure.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch Mitverwendung von Polyphenol- (en) in den pharmazeutischen Zusammensetzungen.
9. Verwendung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch Verwendung von Rutin, Quercetin, Morin oder einer Mischung derselben als Polyphenol.
EP94913566A 1993-05-22 1994-04-11 Verwendung von dihydroliponsäure als ophthalmologicum und zur unterdrückung von unverträglichkeitsreaktionen im grenzbereich von implantaten mit lebendem körpergewebe Withdrawn EP0697863A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4317173 1993-05-22
DE19934317173 DE4317173C2 (de) 1993-05-22 1993-05-22 Verwendung von Dihydroliponsäure als Ophthalmologicum
PCT/EP1994/001110 WO1994027592A1 (de) 1993-05-22 1994-04-11 Verwendung von dihydroliponsäure als ophthalmologicum und zur unterdrückung von unverträglichkeitsreaktionen im grenzbereich von implantaten mit lebendem körpergewebe

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0697863A1 true EP0697863A1 (de) 1996-02-28

Family

ID=6488744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP94913566A Withdrawn EP0697863A1 (de) 1993-05-22 1994-04-11 Verwendung von dihydroliponsäure als ophthalmologicum und zur unterdrückung von unverträglichkeitsreaktionen im grenzbereich von implantaten mit lebendem körpergewebe

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5691379A (de)
EP (1) EP0697863A1 (de)
JP (1) JPH08511246A (de)
AU (1) AU6566794A (de)
CA (1) CA2162467A1 (de)
DE (1) DE4345199C2 (de)
IL (1) IL109701A0 (de)
PH (1) PH31652A (de)
TW (1) TW265264B (de)
WO (1) WO1994027592A1 (de)
ZA (1) ZA943514B (de)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19726251C2 (de) * 1997-06-20 2000-03-02 Mucos Pharma Gmbh & Co Verwendung proteolytischer Enzyme zur Behandlung von Uveitis
US5965618A (en) * 1997-11-17 1999-10-12 Perricone; Nicholas V. Treatment of scar tissue using lipoic acid
US6905707B2 (en) * 1998-05-28 2005-06-14 Medical Research Institute Controlled release arginine alpha ketoglutarate
US6191162B1 (en) 1998-05-28 2001-02-20 Medical Research Institute Method of reducing serum glucose levels
US6197340B1 (en) * 1998-05-28 2001-03-06 Medical Research Institute Controlled release lipoic acid
US20040259895A1 (en) * 1998-05-28 2004-12-23 Medical Research Institute Oral formulation of lipid soluble thiamine and lipoic acid
US20050085498A1 (en) * 1998-05-28 2005-04-21 Byrd Edward A. Oral formulation of lipid soluble thiamine, lipoic acid, creatine derivative, and L-arginine alpha-ketoglutarate
US6162393A (en) * 1998-08-06 2000-12-19 Ndt, Inc. Contact lens and ophthalmic solutions
US6136339A (en) * 1998-08-21 2000-10-24 Gardiner; Paul T. Food supplements and methods comprising lipoic acid and creatine
US6339102B1 (en) * 1999-06-09 2002-01-15 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Method and composition for treating and preventing retinal damage
US7678836B2 (en) * 1999-11-04 2010-03-16 Fxs Ventures, Llc Method for rendering a contact lens wettable
US20050112113A1 (en) * 2000-08-16 2005-05-26 Till Jonathan S. Presbyopia treatment by lens alteration
US7935332B2 (en) 2000-08-16 2011-05-03 Encore Health, Llc Presbyopia treatment by lens alteration
US8697109B2 (en) 2000-08-16 2014-04-15 Encore Health, Llc Caged mercaptan and seleno-mercaptan compounds and methods of using them
US7914815B2 (en) * 2000-08-16 2011-03-29 Encore Health, Llc Method for delivery of pharmaceuticals for treating or preventing presbyopia
US8795706B2 (en) 2000-08-16 2014-08-05 Encore Health, Llc Methods of treating ocular diseases using derivatives of lipoic acid
US8647612B2 (en) * 2008-03-05 2014-02-11 Encore Health, Llc Dithiol compounds, derivatives, and treatment of presbyopia
US8557868B2 (en) 2000-11-04 2013-10-15 Fxs Ventures, Llc Ophthalmic and contact lens solutions using low molecular weight amines
US20060127496A1 (en) * 2000-11-08 2006-06-15 Bioconcept Laboratories L-histidine in ophthalmic solutions
US20060148665A1 (en) * 2000-11-08 2006-07-06 Bioconcept Laboratories Ophthalmic and contact lens solutions containing forms of vitamin b
US20070110782A1 (en) * 2000-11-08 2007-05-17 Fxs Ventures, Llc L-histidine in ophthalmic solutions
EP1339418B1 (de) * 2000-11-08 2009-09-23 FXS Ventures, LLC Verbesserte ophthalmische und kontaktlinsenlösungen mit einfachen sacchariden als konservierungsverbesserer
US20070098813A1 (en) * 2000-11-08 2007-05-03 Fxs Ventures, Llc Ophthalmic and contact lens solutions with a peroxide source and a preservative
EP3045168A1 (de) * 2000-11-08 2016-07-20 FXS Ventures, LLC Verbesserte ophthalmologische und kontaktlinsenlösung
US9308264B2 (en) 2000-11-08 2016-04-12 Fxs Ventures, Llc Ophthalmic contact lens solutions containing forms of vitamin B
US9492582B2 (en) * 2000-11-08 2016-11-15 Fxs Ventures, Llc Ophthalmic and contact lens solutions containing simple saccharides as preservative enhancers
DE10229995A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-15 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an alpha-Liponsäure
WO2004091438A2 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Fxs Ventures, Llc Improved ophthalmic and contact lens solutions containing peptides as representative enhancers
ITLO20060004A1 (it) * 2006-08-08 2008-02-09 River Pharma Srl "lapille" e una nuova invenzione avente per oggetto una nuova combinazione chimica stabile per uso cosmetico e farmaceutico contenente come ingredienti attivi l'acido alfa-lipoico ed il dimetilsulfossido, in grado di migliorare l'assorbimento, la bio
WO2008067403A2 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Encore Health Llc Presbyopia treatment by lens alteration
US8102027B2 (en) * 2007-08-21 2012-01-24 Broadcom Corporation IC package sacrificial structures for crack propagation confinement
WO2009111635A2 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Encore Health, Llc Dithiol compounds, derivatives, and uses therefor
US9044439B2 (en) * 2008-03-05 2015-06-02 Encore Health, Llc Low dose lipoic and pharmaceutical compositions and methods
WO2010147962A1 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Encore Health, Llc Choline esters
KR20160145558A (ko) * 2014-03-03 2016-12-20 앙코르 비전, 인코포레이티드 리포산 콜린 에스테르 조성물 및 사용 방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4002706A1 (de) * 1989-02-09 1990-08-16 Asta Pharma Ag Arzneimittel enthaltend als wirkstoff dihydroliponsaeure
DK173585B1 (da) * 1989-11-09 2001-04-02 Asta Medica Ag Anvendelse af alfa-liponsyre til fremstilling af et lægemiddel til bekæmpelse af sygdomme fremkaldt af retrovirus
DE4218572A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-09 Asta Medica Ag Synergistische Kombination von Arzneimitteln enthaltend als Wirkstoff alpha-Liponsäure, Dihydroliponsäure, deren Metaboliten sowie die oxidierten und reduzierten Enantiomere der alpha-Liponsäure wie die R-alpha-Liponsäure oder S-alpha-Liponsäure sowie Metaboliten der alpha-Liponsäure mit den Vitaminen A, B1-6, B12, C und E

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9427592A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
PH31652A (en) 1999-01-12
DE4345199C2 (de) 1995-10-12
JPH08511246A (ja) 1996-11-26
IL109701A0 (en) 1994-08-26
AU6566794A (en) 1994-12-20
US5691379A (en) 1997-11-25
CA2162467A1 (en) 1994-12-08
TW265264B (de) 1995-12-11
WO1994027592A1 (de) 1994-12-08
ZA943514B (en) 1995-02-02
DE4345199A1 (de) 1994-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1994027592A1 (de) Verwendung von dihydroliponsäure als ophthalmologicum und zur unterdrückung von unverträglichkeitsreaktionen im grenzbereich von implantaten mit lebendem körpergewebe
EP0958816B1 (de) Arzneimittel zur Behandlung des Diabes mellitus sowie seiner Folgeerkrankungen
EP0427246B1 (de) Arzneimittel, welche als Wirkstoff Schwefel enthaltende Carbonsäuren enthalten sowie deren Verwendung zur Bekämpfung von Retroviren
DE69907010T2 (de) Ubichinon enthaltende zusammensetzung geeignet zur förderung des erhöhten intramitochondrialen transportes von ubichinonen und verfahren deren verwendung
EP0572922A1 (de) Synergistische Kombination von Liponsäure und Vitaminen in Arzneimitteln
CN102361552A (zh) 用于治疗过敏性眼/鼻疾病的姜黄色素及其代谢物
Song et al. Novel ultrasmall nanomicelles based on rebaudioside A: A potential nanoplatform for the ocular delivery of pterostilbene
DE69208941T2 (de) Augenpräparate mit verlängerter Freigabe
DE19858789A1 (de) Kombination von Cerivastatin und Fibraten
DE202008009883U1 (de) Zusammensetzungen zum Erhalt, Verstärken, Verbessern oder Unterstützen der Augengesundheit
DE69814612T2 (de) Stoffe zur hemmung der bildung des pterygiums und seines postoperative wiederauftretens
EP0163924A1 (de) Vitaminhaltiges Mittel zur Behandlung und zum Schutz der Schleimhäute sowie Verwendung von Vitamin E zur Herstellung des Mittels
EP0410749B1 (de) Anthocyanidine zur Behandlung von Augenkrankheiten
JP6016465B2 (ja) ビタミンａ類を含有する水性組成物
CA1300504C (en) Pharmaceutical composition for treatment of cataract
DE4317173C2 (de) Verwendung von Dihydroliponsäure als Ophthalmologicum
EA004808B1 (ru) Биодоступная лекарственная форма изотретиноина
US20200138742A1 (en) Ophthalmic composition containing clathrated antioxidant substance, and use thereof
CN113797163B (zh) 一种滴眼给药防治干性黄斑病变和视网膜光损伤的眼用制剂
EP2001555A1 (de) Verwendung von strobilurinen zur behandlung von störungen des eisen-stoffwechsels
DE804927T1 (de) Multiantioxidant enthaltendes Arzneimittel
EP0913153B1 (de) Verwendung von Thiaminen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und zur Therapie der diabetischen Retinopathie und der diabetischen Nephropathie
DE68906437T2 (de) L-pyroglutamyl-l-cystein-dipeptid mit hoher anti-cataractogener wirkung und dies enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
DE69004290T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Hydantoin-Derivat enthält.
CN109985071A (zh) 桦褐孔菌提取物的新用途

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19951005

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

17Q First examination report despatched

Effective date: 19960719

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 19991101