ES2579173T3 - Ésteres de colina para tratar presbicia y cataratas - Google Patents

Ésteres de colina para tratar presbicia y cataratas Download PDF

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Willliam Garner
Margaret Garner
George Minno
David Gooden
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Abstract

Compuesto que presenta una fórmula seleccionada de entre: **Fórmula** ó**Fórmula** en donde Z- es un contraión farmacéuticamente aceptable con capacidad de formar una sal.

Description

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DESCRIPCION
Esteres de colina para tratar presbicia y cataratas Antecedentes de la invencion
[0001] A medida que envejecemos, nuestros cristalinos experimentan cambios fisiologicos que hacen que resulte mas diffcil enfocar objetos proximos. Esa es la razon por la que practicamente todo el mundo necesita gafas para leer, incluso a edades tan tempranas como de 35 a 40 anos. La capacidad del ojo para cambiar la potencia optica, tambien conocida como amplitud de acomodacion, disminuye significativamente con la edad. La amplitud de acomodacion es de 20 dioptnas en ninos y adultos jovenes, aunque se reduce a 10 dioptnas antes de llegar a los 25 anos de edad y a < 1 dioptna antes de los 60. A la incapacidad, asociada a la edad, de enfocar objetos proximos se le denomina presbicia. Todos nosotros desarrollaremos presbicia y utilizaremos lentes correctoras a no ser que se encuentre un tratamiento nuevo.
[0002] Tanto la presbicia como las cataratas estan asociadas a la edad y pueden compartir etiologfas comunes, tales como el crecimiento del cristalino, el estres oxidativo y/o la formacion de enlaces disulfuro.
[0003] El documento US 2009/124683 A1 describe el uso de acido lipoico en el tratamiento de enfermedades oculares. El documento US 6.007.510 menciona que farmacos que se han administrado para tratar glaucoma incluyen agentes del tipo ester de colina. El documento W02008/120070 describe la sal colina de acido lipoico.
[0004] Existe una necesidad de composiciones, formulaciones y metodos para combatir la presbicia y/o cataratas, particularmente composiciones y metodos que minimicen la toxicidad sobre tejidos sanos circundantes.
Breve sumario de la invencion
[0005] En una realizacion, se proporciona un compuesto que es el ester de colina de acido lipoico segun se indica en la reivindicacion 1. El acido lipoico puede incluir el enantiomero R.
[0006] En otra realizacion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un agente activo segun se define en la reivindicacion 1 y por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, el agente reductor es un ester de colina de acido lipoico. El agente activo puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 10%, mas espedficamente entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 10%.
[0007] En una realizacion, la composicion farmaceutica incluye un tampon, un agente de tonicidad, y/o un agente de viscosidad. En una realizacion, el tampon es un tampon fosfato. En otra realizacion, el agente de viscosidad es un agente celulosico.
[0008] En una realizacion, la composicion farmaceutica incluye una fuente de energfa bioqmmica, por ejemplo piruvato o alanina.
[0009] En una realizacion, la composicion farmaceutica tiene un pH de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7,5. En otra realizacion, la composicion farmaceutica tiene un pH de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6.
[0010] En una realizacion, la composicion farmaceutica es adecuada para aplicacion ocular topica, por ejemplo, una gota oftalmica.
[0011] Todavfa en otra realizacion, se proporciona una composicion farmaceutica para su uso en la prevencion o el tratamiento de dano oxidativo en celulas mediante la administracion de la composicion farmaceutica. El uso puede incluir opcionalmente administrar una fuente de energfa bioqmmica.
[0012] En una realizacion, las celulas estan in vivo. En otra realizacion, las celulas son celulas oculares.
[0013] En una realizacion, la administracion es administracion por aplicacion ocular topica.
Breve descripcion de los dibujos
[0014]
La Fig. 1 representa la amplitud de acomodacion en dioptnas (D) de un cristalino no tratado, en funcion de la edad en anos. Borja, D et al. 2008. Optical Power of the Isolated Human Crystalline Lens. Invest Ophthalmol Vis Sci 49(6):2541-8. Borja et al. calcularon la maxima amplitud de acomodacion posible de cada punto de datos medido de
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la potencia del cristalino (n = 65). Tal como se muestra, existe una buena concordancia entre la perdida de acomodacion dependiente de la edad y la amplitud de acomodacion maxima calculada a partir de la potencia del cristalino aislado.
La Fig. 2 muestra un grafico de tendencia del modulo de rigidez con respecto a la posicion en el cristalino y a la edad. Weeber, HA et al. 2007. Stiffness gradient in the crystalline lens. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 245(9):1357-66. La lmea de la parte inferior es el cristalino de 20 anos de edad; la lmea de la parte superior es el cristalino de 70 anos de edad. El modulo se incrementa con la edad para todas las posiciones en el cristalino. Las mediciones se tomaron hasta a 4,0 mm del centro del cristalino. Las lmeas estan extrapoladas a un radio de 4,5 mm (diametro del cristalino 9,0 mm).
La Fig. 3 representa la opacidad media (opacimetna) de un cristalino no tratado, en funcion de la edad en anos. Bonomi, L et al. 1990. Evaluation of the 701 interzeag lens opacity meter. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol 228(5):447-9. La opacidad del cristalino se midio en 73 sujetos sanos de entre 10 y 76 anos de edad sin evidencia de cataratas en lampara de hendidura y con una agudeza visual de 20/20. Estos sujetos se clasificaron en diez grupos de edad. Este estudio se llevo a cabo usando el Opadmetro Interzeag de acuerdo con el procedimiento descrito por Flammer y Bebies (Flammer J, Bebie H. 1987. Lens Opactiy Meter: a new instrument to quantify lens opacity. Ophthalmologica 195(2):69-72) y siguiendo lo sugerido en el manual de funcionamiento del instrumento.
La Fig. 4 representa un diagrama de dispersion del cambio de AD (micras) en ausencia (control) y en presencia de acido lipoico en experimentos de cultivo del organo del cristalino. El sfmbolo 4 indica cambios significativamente mayores del AD en comparacion con controles. Los valores estadfsticos son altamente significativos en p < 0,0001 segun la prueba t no pareada y la prueba de Kruskal Wallis, que comparaban medianas de cada conjunto de datos. El cambio relativo del modulo de elasticidad (E) se puede calcular como el valor cubico obtenido a partir del AD del control dividido por el AD del cambio experimental o fraccionario de E = (AD con/ADexp)A3.
La Fig. 5 representa un diagrama de dispersion del porcentaje de los grupos SH de protema total en enlaces disulfuro. Los grupos SH libres se alquilaron con acido 4-acetamido-4'-maleimidilestilbeno-2,2'-sulfonico (c; 1 pM; 5 |jM; 9,6 pM; 50 pM; 96 pM) o 7-dietilamino-3-(4'maleimidilfenil)-4-metil cumarina (500 pM, y 500 pM c). Tras la extraccion del primer agente alquilante, los enlaces S-S se redujeron y alquilaron con fluorescema-5-maleimida. Se usaron espectros de absorcion para calcular la protema total (A280 nm), los SH de protema libres (A322 o A384) y
los SS de protema (A490) usando los coeficientes de extincion apropiados. El sfmbolo 4 indica una diferencia estadfsticamente significativa de la media con la media de control (c, p < 0,05). El sfmbolo ** indica que las medias del acido lipoico 500 pM y el control 500 pM fueron significativamente diferentes entre sf (p = 0,027).
Descripcion detallada de la invencion
[0015] Se aportan compuestos, formulaciones y usos que pueden prevenir, reducir, revertir y/o ralentizar la velocidad de crecimiento del cristalino, el dano oxidativo y/o la formacion de enlaces disulfuro. Por tanto, estos compuestos, formulaciones y usos pueden prevenir o tratar eficazmente la presbicia y/o cataratas.
[0016] Los compuestos, formulaciones y usos que se describen en la presente utilizan un agente activo que es el ester de colina de un agente reductor.
Agentes reductores
[0017] El agente reductor tiene la capacidad de reducir enlaces disulfuro, particularmente la formacion de enlaces disulfuro en membranas del cristalino y en protemas asociadas a las membranas. Por consiguiente, los agentes reductores particularmente preferidos tienen la capacidad de entrar en las celulas epiteliales del cristalino.
[0018] En una realizacion, el agente reductor entra en las celulas epiteliales del cristalino usando un mecanismo de transporte de origen natural. Por ejemplo, el acido lipoico entra en celulas del cristalino por medio de simportadores y antiportadores de membrana plasmatica espedficos. En una realizacion, el agente reductor es un derivado de acido lipoico que, aunque no es estructuralmente identico al acido lipoico, mantiene sin embargo la capacidad de utilizar el mecanismo de origen natural para el acido lipoico.
[0019] En una realizacion, el agente reductor es acido lipoico segun se define en la reivindicacion 1.
Esteres de Colina
[0020] El agente reductor segun se ha descrito anteriormente se puede proporcionar como un ester de colina. Sin imponer limitaciones teoricas, se cree que el ester de colina puede mejorar la solubilidad del agente en formulaciones farmaceuticas. Tambien puede mejorar la permeabilidad corneal.
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[0021] En una realizacion, el agente activo es el ester de colina de acido lipoico, por ejemplo acido alfa lipoico. En una realizacion, el agente activo es ester de colina de acido lipoico. En otra realizacion, el agente activo es ester de colina de acido alfa lipoico.
imagen1
La estructura puede incluir un contraion, en donde el contraion es cualquier contraion farmaceuticamente aceptable con capacidad de formar una sal. Aun en otra realizacion, el agente activo es el ester de colina de un derivado de acido lipoico.
[0022] Cualquiera de los agentes reductores se puede preparar en forma de una sal farmaceuticamente aceptable. La expresion “sal farmaceuticamente aceptable” incluye sales de los compuestos activos que se preparan con acidos o bases relativamente atoxicos, en funcion de los sustituyentes particulares que se encuentren en los compuestos que se describen en la presente. Cuando los compuestos de la presente invencion contienen funcionalidades relativamente acidas, pueden obtenerse sales de adicion de base haciendo entrar en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, o bien neta o bien en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adicion de bases, farmaceuticamente aceptables, incluyen sal de sodio, de potasio, de calcio, de amonio, ammica organica, o de magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invencion contienen funcionalidades relativamente basicas, pueden obtenerse sales de adicion de acido haciendo entrar en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del acido deseado, o bien en forma neta o bien en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adicion de acido, farmaceuticamente aceptables, incluyen aquellas obtenidas a partir de acidos inorganicos, como acidos clorddrico, bromddrico, mtrico, carbonico, monohidrogencarbonico, fosforico, monohidrogenfosforico, dihidrogenfosforico, sulfurico, monohidrogensulfurico, yodddrico o fosforoso y similares, asi como las sales obtenidas a partir de acidos organicos relativamente atoxicos como acetico, propionico, isobutrnco, maleico, malonico, benzoico, sucdnico, suberico, fumarico, lactico, mandelico, ftalico, benzenosulfonico, p-tolilsulfonico, dtrico, tartarico, oxalico, metanosulfonico y similares. Se incluyen tambien sales de aminoacidos, tales como arginato y similares, y sales de acidos organicos como acidos glucuronico o galactunorico (vease, por ejemplo, Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 119). Ciertos compuestos espedficos de la presente invencion contienen funcionalidades tanto basicas como acidas que permiten convertir los compuestos en sales de adicion tanto de bases como de acidos.
[0023] Asi, los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma de sales, tales como con acidos farmaceuticamente aceptables. La presente invencion incluye sales del tipo mencionado. Ejemplos de dichas sales incluyen, aunque sin caracter limitativo, clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos, o mezclas de los mismos incluyendo mezclas racemicas), succinatos, benzoatos, y sales con aminoacidos tales como acido glutamico. Estas sales se pueden preparar mediante metodos conocidos por aquellos versados en la materia.
[0024] Las formas neutras de los compuestos se regeneran preferentemente haciendo entrar en contacto la sal con una base o un acido y aislando el compuesto parental segun la manera convencional. La forma parental del compuesto difiere con respecto a las diversas formas de sal en ciertas propiedades fisicas, tales como la solubilidad en disolventes polares.
[0025] En una realizacion, el ion contraion es el cation 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-aminio (es decir, una sal trometamina).
Formulaciones farmaceuticas
[0026] El agente activo se puede combinar con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables para formar una composicion farmaceutica. En las composiciones farmaceuticas de este documento, el agente activo puede estar presente en forma del ester de colina.
[0027] El agente activo se puede administrar en forma de un racemato o de un enantiomero. El acido lipoico y sus derivados se administran preferentemente de manera que incluyen la forma R. Los metodos de smtesis para producir un racemato pueden ser menos caros que procesos estereo-espedficos que incluyen etapas de aislamiento/purificacion. Por otro lado, la administracion de un unico enantiomero puede reducir la cantidad terapeuticamente eficaz, consiguiendose asi que disminuya cualquier efecto de toxicidad del agente activo.
[0028] Puesto que los agentes que se describen en la presente pueden tener usos terapeuticos que se describen de forma mas detallada mas adelante, es preferible seleccionar un agente activo con baja toxicidad. Pueden seleccionarse derivados de acido lipoico adicionales aceptables mediante pruebas de toxicologia in vitro.
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[0029] La cantidad del agente activo (por ejemplo, el ester de colina-agente reductor) en la formulacion farmaceutica se puede seleccionar sobre la base de la condicion del sujeto a tratar, incluyendo la edad, el sexo, as^ como el estado de la vision y del cristalino del sujeto. Las cantidades ejemplificativas del agente activo pueden ser de aproximadamente un 0,25% a aproximadamente un 10%, de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10%, de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 8%, de aproximadamente un 3% a aproximadamente un 7%, de aproximadamente un 2% a aproximadamente un 5%, de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 7%, o aproximadamente un 5%. En otra realizacion, la cantidad de agente activo menor que aproximadamente un 0,1% (100 mg) o hasta aproximadamente un 10% (10.000 mg).
[0030] En una realizacion, la composicion farmaceutica se formula para uso oftalmico. Las formulaciones oftalmicas incluyen, aunque sin caracter limitativo, formulaciones lfquidas (por ejemplo soluciones, suspensiones) para administracion topica, asf como formulaciones para inyeccion o administracion de insertos oftalmicos. Preferentemente la formulacion oftalmica se formula para administracion topica tal como un colirio, una torunda, una pomada, un gel o una nebulizacion (por ejemplo un aerosol o un pulverizador). En una realizacion, la formulacion es un colirio. Para formulaciones oftalmicas, los excipientes farmaceuticamente aceptables se seleccionan de manera que sean compatibles con su uso oftalmico, y adecuados para el mismo. Dichos excipientes son bien conocidos en la tecnica. En una realizacion, los excipientes se pueden seleccionar para mejorar la solubilidad del agente.
[0031] Los excipientes ejemplificativos incluyen, aunque sin caracter limitativo, tampones, agentes de tonicidad, agentes de viscosidad, conservantes, emulsionantes, sales, lubricantes, polfmeros, disolventes y otros excipientes conocidos para formulaciones farmaceuticas oculares. Las cantidades apropiadas pueden ser determinadas por aquellos versados en la materia, aunque a continuacion tambien se proporcionan cantidades ejemplificativas no limitativas (en % en peso).
[0032] En una realizacion, la composicion farmaceutica incluye uno o mas tampones para ajustar o mantener el pH de la formulacion. En una realizacion, el pH es proximo al pH fisiologico (el pH de las lagrimas es aproximadamente 7). Asf, el pH de la formulacion puede ser de aproximadamente 6 a aproximadamente 8, de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5, de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 7,2, de aproximadamente 7,1 a aproximadamente 7,5, o de aproximadamente 7. En otra realizacion, el pH es aproximadamente 5,5. Asf, el pH de la formulacion puede ser de aproximadamente 4 a aproximadamente 7, de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 6, de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,5, de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5, de aproximadamente 5 a aproximadamente 6, de aproximadamente 5,25 a aproximadamente 5,75, o aproximadamente 5,5. Los tampones ejemplificativos incluyen, aunque sin caracter limitativo, tampones fosfato (por ejemplo fosfato sodico monobasico monohidrato, fosfato sodico dibasico anhidro), tampones de borato y HBSS (Solucion Salina Balanceada de Hank). En una realizacion, el tampon es un tampon fosfato. En otra realizacion, el tampon es fosfato sodico monobasico monohidrato y/o fosfato sodico dibasico anhidro. La cantidad de tampon (cantidad o bien de tampon total o bien de un excipiente de tampon individual) puede ser de un 0,1% a aproximadamente un 1,0%, de aproximadamente un 0,2% a aproximadamente un 0,6%, de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,5%, de aproximadamente un 0,25% a aproximadamente un 0,45%, o aproximadamente un 0,25%, aproximadamente un 0,43%, o aproximadamente un 0,7%. En una realizacion, el tampon es de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,5% (por ejemplo aproximadamente un 0,27%) de fosfato sodico monobasico monohidrato y de aproximadamente un 0,2% a aproximadamente un 0,6% (por ejemplo aproximadamente un 0,43%) de fosfato sodico dibasico anhidro.
[0033] En una realizacion, la composicion farmaceutica incluye uno o mas agentes de tonicidad. Aunque la formulacion puede ser hipertonica o hipotonica, se prefieren las formulaciones isotonicas (260 a 320 mOsm). Los agentes de tonicidad ejemplificativos incluyen, aunque sin caracter limitativo, cloruro sodico. La cantidad de agente de tonicidad puede ser de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5%, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 2%, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1%, de aproximadamente un 0,25% a aproximadamente un 0,75%, de aproximadamente un 0,2% a aproximadamente un 0,6%, o aproximadamente un 0,5%. En una realizacion, el agente de tonicidad es de aproximadamente un 0,2% a aproximadamente un 0,6% (por ejemplo aproximadamente un 0,5%) de cloruro sodico.
[0034] En una realizacion la composicion farmaceutica incluye uno o mas agentes de viscosidad para incrementar la viscosidad de la formulacion. Los ejemplos de agentes de viscosidad incluyen, aunque sin caracter limitativo, agentes celulosicos (por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa), policarbofilo y alcohol polivimlico. En una realizacion, el agente de viscosidad es un agente celulosico, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa. La cantidad de agente de viscosidad puede ser de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5%, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 2%, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1%, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,4%, o aproximadamente un 0,2%. En una realizacion, el agente de viscosidad es de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,4% (por ejemplo aproximadamente un 0,2%) de hidroxipropilmetilcelulosa.
[0035] En una realizacion, la composicion farmaceutica incluye uno o mas conservantes para minimizar la contaminacion microbiana o aumentar la vida de almacenamiento. Los ejemplos de conservantes incluyen, aunque sin caracter limitativo, cloruro de benzalconio (BAK), cetrimonio, clorobutanol, edetato disodico (EDTA), policuaternio-1
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(Polyquad®), polihexametileno biguanida (PHMB), complejo de oxicloro estabilizado (PURITE®), perborato sodico y SofZia®. La cantidad de conservante puede ser por ejemplo menor que aproximadamente un 0,02%, aproximadamente un 0,004% o menos, o de aproximadamente un 0,005% a aproximadamente un 0,01%.
[0036] En una realizacion, la composicion farmaceutica incluye uno o mas estabilizadores. Los ejemplos de estabilizadores incluyen, aunque sin caracter limitativo, aminoacidos tales como alanina. La cantidad de estabilizador puede ser de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5%, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 2%, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1%, de aproximadamente un 0,25% a aproximadamente un 0,75%, de aproximadamente un 0,2% a aproximadamente un 0,6%, o aproximadamente un 0,5%. En una realizacion, el estabilizador es de aproximadamente un 0,2% a aproximadamente un 0,6% (por ejemplo aproximadamente un 0,5%) de alanina.
[0037] En una realizacion, la composicion farmaceutica incluye uno o mas emulsionantes. Los ejemplos de emulsionantes incluyen, aunque sin caracter limitativo, Polisorbato 80.
[0038] Los compuestos descritos en la presente se pueden utilizar en combinacion mutua, con otros agentes activos de los que se sepa que son utiles en enfermedades oculares, o con agentes adyuvantes que pueden no ser eficaces en solitario, pero pueden contribuir a la eficacia del agente activo. Por ejemplo, los agentes adyuvantes podnan incluir uno o mas aminoacidos o colina (independiente del compuesto de acido lipoico) para potenciar la eficacia del agente activo. Las combinaciones pueden ser ventajosas, por ejemplo, en la reduccion de la degradacion metabolica.
[0039] El termino “co-administrar” significa administrar mas de un agente activo, de tal manera que la duracion del efecto fisiologico de un agente activo se solape con el efecto fisiologico de un segundo agente activo. En algunas realizaciones, la co-administracion incluye administrar un agente activo antes de 0,5; 1; 2; 4; 6; 8; 10; 12; 16; 20; o 24 horas de un segundo agente activo. La co-administracion incluye administrar dos agentes activos simultaneamente, de forma aproximada simultaneamente (por ejemplo, menos de aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, o 30 minutos entre sf), o secuencialmente en cualquier orden. En algunas realizaciones, la co-administracion se puede lograr por co-formulacion, es decir, preparando una unica composicion farmaceutica que incluye los dos agentes activos. En otras realizaciones, los agentes activos se pueden formular por separado. En otra realizacion, los agentes activos y/o adyuvantes se pueden enlazar o conjugar entre sf.
[0040] Sin imponer lfmites teoricos, se cree que la administracion de un agente activo, por ejemplo acido lipoico o un derivado del mismo, y un agente adyuvante tal como colina, puede resultar particularmente ventajosa en un forma conjugada. El compuesto conjugado se aplicara a la cornea, y la penetracion se logra debido a la naturaleza bi-fasica (hidrosoluble y liposoluble) del compuesto conjugado. A medida que el conjugado pasa a traves de la cornea, esterasas que estan presentes de forma natural (enzimas) separan el acido lipoico de la colina. El acido lipoico (en este momento un pro-farmaco) en el humor acuoso bana el cristalino y entra en las celulas epiteliales del cristalino (debido al peso molecular y al tamano reducidos), y allf es reducido por una cualquiera de varias oxido-reductasas (enzimas tales como tiorredoxina y tioltransferasa) para formar acido dihidrolipoico. En este momento el acido dihidrolipoico tiene dos atomos de hidrogeno adicionales para donar a un complejo de disulfuro (por ejemplo, protema disulfuro PSSP), separando los dos atomos de azufre en moleculas de sulfhidrilo (por ejemplo, residuos de cistema en protemas PSH con grupos SH libres), rompiendo asf los entrecruzamientos proteicos inter-citosol. La rotura de estos entrecruzamientos es lo que reduce la rigidez del cristalino. Una vez que se ha producido la donacion de los atomos de hidrogeno al atomo de azufre, el acido dihidrolipoico se convierte en acido lipoico y esta disponible para su reciclaje en la celula con el fin de convertirse en acido dihidrolipoico o transformarse en un subproducto degradado natural, tiolactona, y ser excretado.
[0041] En una realizacion, un agente reductor, tal como uno de los compuestos descritos en la presente, se co- administra con una fuente de energfa bioqmmica. Una fuente de energfa bioqmmica facilita la reduccion al participar como intermediario de rutas metabolicas de energfa, particularmente la ruta metabolica de la glucosa. Intermediarios ejemplificativos de esta ruta han sido presentados, por ejemplo, por Zwingmann, C. et al. 2001. 13C Isotopomer Analysis of Glucose and Alanine Metabolism Reveals Cytosolic Pyruvate Compartmentation as Part of Energy Metabolism in Astrocytes. GLIA 34:200-212. Las fuentes ejemplificativas de energfa bioqmmica incluyen, por ejemplo, glucosa o una fraccion de la misma (por ejemplo, glucosa-6-fosfato (G6P)), piruvato (por ejemplo, piruvato de etilo), NADPH, lactato o un derivado del mismo. Se puede preferir el G6P con respecto a la glucosa puesto que una formulacion que incluya glucosa puede beneficiarse ademas de la adicion de conservantes. En una realizacion, la fuente de energfa bioqmmica es un intermediario en una ruta metabolica citosolica. Los intermediarios ejemplificativos de rutas citosolicas incluyen, por ejemplo, glucosa, piruvato, lactato, alanina, glutamato, y 2-oxoglutarato. En otra realizacion, la fuente de energfa bioqmmica es un intermediario en una ruta metabolica mitocondrial. Los intermediarios ejemplificativos de rutas mitocondriales incluyen, por ejemplo, piruvato, intermediarios del ciclo de TCA, 2-oxoglutarato, glutamato, y glutamina. En una realizacion, la fuente de energfa bioqmmica es un compuesto piruvato (por ejemplo, piruvato de etilo). En otra realizacion, la fuente de energfa bioqmmica es alanina. La cantidad de una fuente de energfa bioqmmica puede ser, por ejemplo, de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 1,0%. En una realizacion, la fuente de energfa es un 0,1% de piruvato de etilo.
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[0042] En una realization, el agente se co-administra con glucosa-6-fosfato (G6P), NADPH, o glucosa. En una realization, el agente se activa por una energia qmmica endogena, por ejemplo, glucosa endogena. Por ejemplo, la glucosa endogena puede activar el acido lipoico o un derivado del mismo, en acido dihidrolipoico (DHLA) o un derivado correspondiente del mismo.
[0043] En una realizacion, la formulation farmaceutica incluye un ester de colina-agente reductor como agente activo y uno o mas excipientes farmaceuticos seleccionados del grupo compuesto portampones, agentes de tonicidad y agentes de viscosidad.
[0044] La formulacion farmaceutica se puede envasar para su administration por cualesquiera medios de los que son conocidos en la tecnica, incluyendo, aunque sin caracter limitativo, unidades de dosis individual o unidades multi-dosis, por ejemplo botellas cuentagotas. Las unidades multidosis pueden incluir, por ejemplo, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 100 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 50 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 10 ml, de aproximadamente 2 ml a aproximadamente 7 ml, o aproximadamente 5 ml. Una dosis individual puede ser, por ejemplo, de 1 a 10 gotas, de 1 a 5 gotas o de 2 a 3 gotas, en donde cada gota es de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 pl, de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 pl, o aproximadamente 20 pl. En funcion de la concentration de agente activo y de la condition del paciente, las dosis se pueden administrar, por ejemplo, de 1 a 4, preferentemente de 1 a 2, veces al dia.
Metodos de slntesis
[0045] Aunque los esteres de colina se pueden preparar por medio de un proceso de multiples pasos tal como se representa en el Ejemplo 3, en una realizacion se proporciona un metodo de un solo paso para la smtesis de los esteres de colina. El metodo comprende: proporcionar un agente reductor segun se ha descrito anteriormente, hacer que el agente reductor reaccione con una colina halogenada para producir un ester de colina del agente reductor. En una realizacion, la colina halogenada es bromuro de bromocolina segun se indica a continuation:
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[0046] En algunas realizaciones, la reaction se lleva a cabo en un disolvente, tal como acetona o dimetil formamida (DMF).
[0047] En una realizacion, la mezcla de reaccion incluye ademas una base. Los ejemplos de bases incluyen, aunque sin caracter limitativo, K2CO3, Cs2CO3, KF, NaHCO3 y KH2PO4. La base puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes con respecto al agente reductor. En algunas realizaciones, la cantidad de base es aproximadamente 1 eq.
Metodos de tratamiento del dano oxidativo
[0048] Los agentes que se describen en la presente se pueden utilizar en un metodo que incluye la etapa de proporcionar un agente activo de ester de colina-agente reductor a una celula, ya sea in vitro o in vivo.
[0049] Los agentes activos descritos en la presente se pueden utilizar en una composition farmaceutica para su uso en el tratamiento o la prevention del dano oxidativo a celulas. Dicho uso incluye la etapa de administrar una composicion farmaceutica que comprende un agente activo de ester de colina-agente reductor a una celula, ya sea in vitro o in vivo.
[0050] Como se ha indicado anteriormente, los agentes se pueden aplicar a celulas in vitro o in vivo. En una realizacion, las celulas son in vivo. En cualquier caso, las celulas pueden ser celulas oculares, por ejemplo celulas del cristalino. En una realizacion, el agente se aplica a un cristalino, ya sea in vitro o in vivo. En una realizacion, los compuestos que aqm se describen se pueden usar en una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de una enfermedad ocular. Los ejemplos de enfermedades oculares incluyen, aunque sin caracter limitativo: presbicia, cataratas, degeneration macular (incluyendo degeneracion macular relacionada con la edad), retinopatias (incluyendo retinopatia diabetica), glaucoma e inflamaciones oculares. En una realizacion, la enfermedad ocular a tratar es cataratas. En otra realizacion, la enfermedad ocular a tratar es la presbicia. Puesto que el dano oxidativo se ha visto implicado en otros trastornos incluyendo el cancer, los agentes pueden resultar utiles para su administracion a cualquier tipo de celula que presente dano oxidativo o que sea propensa al mismo.
[0051] Preferentemente, los metodos utilizan una cantidad terapeuticamente eficaz del agente activo. La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" significa una cantidad que tiene la capacidad de prevenir, reducir, revertir y/o ralentizar la velocidad del dano oxidativo. Para aplicaciones oftalmicas la cantidad terapeuticamente eficaz se puede
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determinar midiendo variables clmicas entre las que se incluyen, aunque sin caracter limitativo, la elasticidad, la rigidez, la viscosidad, la densidad o la opacidad de un cristalino.
[0052] La elasticidad del cristalino se reduce con la edad y es un factor diagnostico y causante principal para la presbicia. La elasticidad del cristalino se puede medir como amplitud de acomodacion en dioptnas (D). La Fig. 1 representa la elasticidad media en dioptnas de un cristalino humano no tratado, en funcion de la edad en anos. Cuanto menor sea el valor de D, menos elastico sera el cristalino. En una realizacion, los agentes descritos en la presente (en la forma activa) pueden reducir y/o mantener D a un valor que es mayor que el valor de D que presenta un cristalino no tratado de aproximadamente la misma edad. En otras palabras, los agentes pueden mantener la amplitud de acomodacion "por encima de la lmea" representada en la Fig. 1 (la lmea continua de amplitud de acomodacion media). En una realizacion, D se incrementa y/o mantiene a un valor de aproximadamente un 2, un 5, un 7, un 10, un 15, un 25, un 50, un 100, un 150 o un 200 por ciento por encima de la lmea. Sin embargo, puesto que los cristalinos individuales pueden diferir con respecto a los valores medios, otra realizacion proporciona cualquier incremento de la elasticidad, mantenimiento de la elasticidad, o reduccion de la velocidad de disminucion de la elasticidad (es decir, reduccion de la velocidad de disminucion en dioptnas) para un cristalino individual en comparacion con la elasticidad del mismo cristalino antes del tratamiento. En otra realizacion, los metodos proporcionan un incremento objetivo de la elasticidad de por lo menos aproximadamente 0,1; 0,2; 0,5; 1; 1,2; 1,5; 1,8; 2; 2,5; 3 o 5 dioptnas.
[0053] La elasticidad del cristalino tambien puede medirse a traves de la unidad de elasticidad E. Cuanto mayor sea el valor de E, menos elastico sera el cristalino. La Fig. 2 representa la elasticidad media (E) de un cristalino humano no tratado, en funcion de la edad en anos. En una realizacion, los agentes descritos en la presente (en la forma activa) pueden reducir y/o mantener E a un valor que es menor que el valor de E que presenta un cristalino no tratado de aproximadamente la misma edad. En otras palabras, los agentes pueden mantener la elasticidad del cristalino "por debajo de la lmea" representada en la Fig. 2. En una realizacion, E se reduce y/o mantiene a un valor de aproximadamente un 2, un 5, un 7, un 10, un 15, un 25, un 50, un 100, un 150 o un 200 por ciento por debajo de la lmea. Sin embargo, puesto que los cristalinos individuales pueden diferir con respecto a los valores medios, otra realizacion proporciona cualquier incremento de elasticidad, mantenimiento de elasticidad o reduccion de la velocidad de disminucion de la elasticidad (es decir, reduccion de la velocidad de incremento del valor de E) para un cristalino individual en comparacion con la elasticidad del mismo cristalino antes del tratamiento.
[0054] La eficacia terapeutica tambien se puede medir en terminos de opacidad del cristalino. La opacidad del cristalino aumenta con la edad y es un factor diagnostico y causante principal para las cataratas. La Fig. 3 representa la opacidad media de un cristalino humano no tratado, en funcion de la edad en anos. En una realizacion, los agentes descritos en la presente (en la forma activa) pueden reducir y/o mantener la opacidad a un valor que es menor que el valor de opacidad que presenta un cristalino no tratado de aproximadamente la misma edad. En otras palabras, los agentes pueden mantener la opacidad del cristalino "por debajo de la lmea" representada en la Fig. 3. En una realizacion, la elasticidad del cristalino se reduce y/o mantiene a un valor de aproximadamente un 2, un 5, un 7, un 10, un 15, un 25, un 50, un 100, un 150 o un 200 por ciento por debajo de la lmea. Sin embargo, puesto que los cristalinos individuales pueden diferir con respecto a los valores medios, otra realizacion proporciona cualquier disminucion, mantenimiento o reduccion de la velocidad de incremento de la opacidad para un cristalino individual en comparacion con la opacidad del mismo cristalino antes del tratamiento.
[0055] Algunos agentes que aqrn se describen existen de manera natural en el ojo no tratado. El acido lipoico, por ejemplo, se da de manera natural en el tejido ocular. En general, una cantidad terapeuticamente eficaz del agente administrado exogenamente es a menudo mayor en al menos aproximadamente 1 o 2 ordenes de magnitud que el nivel natural del compuesto. En una realizacion, la cantidad de la dosis, biodisponible para el cristalino, de acido lipoico o un derivado del mismo es de aproximadamente 5 pM a aproximadamente 250 pM o de aproximadamente 10 pM a aproximadamente 700 pM. La cantidad de la dosis dependera de la via de administracion asf como de la edad y condicion del paciente. Analogamente, la frecuencia de la dosificacion dependera de factores similares segun puedan determinar aquellos con conocimientos habituales en la materia.
[0056] La eficacia ha sido demostrada in vitro para una dosificacion ejemplificativa espedfica. (Vease el Ejemplo2). La Fig. 2 muestra que la inelasticidad aumenta en un factor de casi 20 durante el periodo cntico que va desde los 40 hasta los 55 anos de edad. A partir de datos actuales, una dosis de 10 pM puede reducir la inelasticidad en mas de un 95% dentro de un elemento de volumen milimetrico (voxel). La extrapolacion de estos resultados a un elemento de volumen en el cristalino humano sugiere que usando esta dosis de tratamiento sobre una persona de 55 anos de edad con un valor de partida del modulo del cristalino de 10 kPA (vease la Fig. 2), el mismo podna reducirse despues del tratamiento a un valor de aproximadamente 0,5 kPA (lo cual se corresponde entonces con un valor observado tfpicamente con una persona de 40 anos de edad). La Fig. 1 permite una conversion de estos valores de modulo a amplitud optica: la amplitud de acomodacion se reduce normalmente a casi 0 por encima de los 55 anos de edad, mientras que una persona de entre 40 y 45 anos sigue presentando aproximadamente entre 4 y 5 dioptnas de acomodacion.
[0057] Este metodo incluye la descripcion de una formulacion ocular topica que se usara para administrar de una a dos gotas del(de los) agente(s) activo(s) a la cornea. La formulacion se concebira para proporcionar al cristalino el suficiente
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agente activo y llevar a cabo el tratamiento. El mecanismo de tratamiento hace uso de la energfa celular intrmseca para reducir el lipoato-[S-S] (de hecho un pro-farmaco) del agente activo a dihidrolipoato [DHLA-(SH)2] (el agente activo reducido). El DHLA se usa a continuacion para reducir los enlaces disulfuro de las protemas y alterar las propiedades del material del cristalino con el fin de restablecer la amplitud de acomodacion. La activacion del lipoato del agente activo a DHLA se forma enzimaticamente con oxido-reductasa intracelular endogena, incluyendo enzimas tales como tiorredoxina, lipoamida deshidrogenasa y glutation reductasa. Estas enzimas usan NADPH endogena para influir en el par redox y reciclar el lipoato a la forma reducida: DHLA. El DHLA puede sin embargo experimentar un metabolismo adicional dentro del cristalino para producir una serie de otros productos, incluyendo 7-(2-mercaptoetil)tiepan-2-ona (a la que se hace referencia en lo sucesivo como "DHLA-tiolactona"). Una pequena parte de la DHLA-tiolactona puede reaccionar con residuos proteicos de lisina de bajo pK para formar un producto de acilacion post-traduccional, indicado como grupo Nepsilon-lipoilo. Este ultimo producto post-traduccional esta normalmente localizado en el sistema mitocondrial y es importante con la actividad piruvato deshidrogenasa-acetiltransferasa. Todo exceso de DHLA- tiolactona se libera al humor acuoso junto con el propio DHLA y otros subproductos. A entre 15 minutos y 2 horas tras la dosificacion topica, la cantidad de DHLA-tiolactona medida en el humor acuoso va desde niveles de 10 micromolar hasta niveles de 700 micromolar.
[0058] Los metodos incluyen metodos preventivos que se pueden aplicar a pacientes de cualquier edad. Los metodos incluyen tambien metodos terapeuticos que se pueden aplicar a pacientes de cualquier edad, particularmente pacientes que tengan 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 52, 55, 57, 60, 70, 75 u 80 anos de edad o mas.
[0059] Cualesquiera valores numericos mencionados en la presente incluyen todos los valores desde el valor inferior al valor superior en incrementos de cualquier grado de precision medible. Por ejemplo, si el valor de una variable tal como edad, cantidad, tiempo, incremento/decremento porcentual y similares es de 1 a 90, espedficamente de 20 a 80, y mas espedficamente de 30 a 70, en esta memoria descriptiva se pretende la enumeracion expresa de valores tales como de 15 a 85, de 22 a 68, de 43 a 51, de 30,3 a 32, etcetera. En otras palabras, todas las combinaciones posibles de valores numericos entre el valor mas bajo y el valor mas alto enumerados deben considerarse como mencionadas expresamente en esta solicitud de una manera similar.
Ejemplos
Ejemplo 1: Estudios de toxicologia in vitro
[0060] La viabilidad celular se determino usando celulas endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC, primer pase). Las celulas se trataron con el agente activo en dosis que iban desde 0,1 jM a 100 |jM. El numero de celulas vivas y muertas se determino usando el ensayo MultiTox-Fluor (Promega) o el ensayo Live/Dead® (Invitrogen). Se usaron graficos logfsticos para determinar el valor LD50 del compuesto. El acido lipoico no era citotoxico en el intervalo de concentraciones.
Ejemplo 2: estudios de eficacia in vitro
[0061] Aumento de la elasticidad: se incubaron parejas de cristalinos de raton en medio 200 suplementado con un antibiotico, un antifungico, en presencia o ausencia de acido lipoico (concentraciones comprendidas entre 0,5 jM y 500 jM) durante entre 8 y 15 horas. Cada uno de los cristalinos se saco del medio, se peso, y se fotografio a escala micrometrica. Un cubreobjetos de peso conocido (0,17899 ± 0,00200 g) se coloco sobre el cristalino, y el cristalino se fotografio nuevamente a escala micrometrica. Se determino el diametro de cada cristalino con y sin el cubreobjetos a partir de las fotograffas. Se calculo el cambio del diametro del cristalino producido por la fuerza (cubreobjetos) AD =
(Dconcubreobjetos - Dsincubreobjetos). Los resultados (Fig. 4, 4) indican que el acido lipoico a concentraciones > 9,6 jM provoco un aumento estadfsticamente significativo del AD, p < 0,0001.
[0062] Disminucion de los enlaces disulfuro. El acido lipoico a concentraciones > 9,6 jM provoco una disminucion estadfsticamente significativa de disulfuros de protemas en los cristalinos de ratones en los que se produjo un aumento significativo del AD (Fig. 4). Se homogeneizaron cristalinos de raton en un tampon desnaturalizante que contema un agente alquilante fluorescente, para modificar los grupos SH libres. Despues de retirar el agente alquilante, los homogeneizados se redujeron y alquilaron con un agente alquilante fluorescente diferente. Se usaron espectros de absorcion de las protemas modificadas para calcular grupos SH de protema libres y SS de protema. Los resultados se muestran en la Fig. 5.
Ejemplo 3: smtesis de ester de colina del acido lipoico
[0063] Se preparo ester de colina de acido lipoico de acuerdo con la siguiente ruta de smtesis. Las sales de colina de agentes reductores alternativos se pueden preparar de manera similar llevando a cabo las sustituciones apropiadas de los reactivos. Ademas, una persona versada en la materia reconocera que estas smtesis se aportan de manera orientativa y que los reactivos, las condiciones, las cantidades, las temperaturas y similares se pueden modificar sin desviarse con respecto a la ruta de smtesis general.
Etapa 1:
imagen3
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5 [0064] (R)-2-(dimetilamino)etil5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoato. Una solution de DCC (11 g, 53 mmol) en CH2Cl2 anhidro
(20 ml) se adiciono con agitation durante entre 10 y 20 minutos a una solucion fria (0°C) de acido R-lipoico (10,0 g, 48,5 mmol), N,N-dimetiletanolamina (14,5 ml, 145 mmol, 3 eq.), y DMAP (600 mg, 4,9 mmol) en CH2Cl2 anhidro (50 ml). Tras completar la adicion, se elimino el bano frio, despues de 18 horas a temperatura ambiente, todos los volatiles se extrajeron a presion reducida, y el residuo resultante se purifico por cromatografia de columna flash (SiO2, MeOH 2% en 10 CH2Q2) proporcionando el producto deseado en forma de un aceite amarillo claro (10,6 g; 79%). Todos los datos
concordaban con valores publicados en la bibliograffa. (Vease Courvoisier C. et al. 2006. Synthesis and effects of 3- methylthiopropanoyl thiolesters of lipoic acid, methional metabolite mimics. Bioorganic Chemistry 34(1):49-58).
Etapa 2:
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[0065] Yoduro de (R)-2-(5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoiloxi)-N,N,N-(trimetil)etilamonio. Se adiciono yoduro de metilo (0,55 ml; 9,0 mmol) a una solucion de la amina (2,5 g; 9,0 mmol) en CH2Cl2 anhidro (20 ml). La mezcla de la reaction se agito durante la noche y se vertio lentamente en eter dietflico (250 ml) con agitacion vigorosa. La sal de colina se aislo por filtration en forma de un solido amarillo, palido, y de flujo libre (3,7 g; 98%).
20
Ejemplo 4: via de slntesis de un solo paso
[0066]
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Ejemplo 5: formulacion de gotas oftalmicas de ester de colina del acido lipoico
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[0067] Se preparo la siguiente formulacion de gotas oftalmicas utilizando, como agente activo, ester de colina de acido lipoico.
Formula A
Ingrediente
% Concentration en peso Finalidad
Ester de colina de acido lipoico
5,0 Agente activo
Piruvato de etilo
0,1 Fuente de energia
Fosfato sodico monobasico monohidrato, USP
0,269 Tampon
Fosfato sodico dibasico anhidro, USP
0,433 Tampon
Cloruro de sodio
0,5 Agente de tonicidad
Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), USP
0,2 Agente de viscosidad
Agua apirogena, desionizada
hasta 100 ml Disolvente
Formula B
Ingrediente
% Concentracion en peso Finalidad
Ester de colina de acido lipoico
5,0 Agente activo
Alanina
0,5 Estabilizante
Fosfato sodico monobasico monohidrato, USP
0,269 Tampon
Fosfato sodico dibasico anhidro, USP
0,433 Tampon
Cloruro de sodio
0,5 Agente de tonicidad
Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), USP
0,2 Agente de viscosidad
Agua apirogena, desionizada
hasta 100 ml Disolvente
[0068] La formulacion de gotas oftalmicas tiene un pH de 7,0.
[0069] La formulacion farmaceutica se puede diluir en 100 ml de agua filtrada (por ejemplo, filtro de jeringa Millex (0,45 5 micras, 33 mm). La composicion farmaceutica se puede envasar para administracion multi-dosis, por ejemplo, botella
para gotas de 2 a 7 ml (por ejemplo, 5 ml) con tapon cuentagotas de rosca.
[0070] Los ejemplos que se han aportado con anterioridad son meramente ilustrativos y no pretenden constituir una lista exhaustiva de todas las realizaciones, aplicaciones o modificaciones posibles de la invencion.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    EP 2821405
    1.
  2. 2.
  3. 3.
  4. 4.
  5. 5.
  6. 6.
  7. 7.
  8. 8.
  9. 9.
  10. 10. 11.
  11. 12.
  12. 13.
  13. 14.
  14. 15.
    REIVINDICACIONES
    Compuesto que presenta una formula seleccionada de entre:
    imagen1
    o
    imagen2
    en donde Z- es un contraion farmaceuticamente aceptable con capacidad de formar una sal. Compuesto de la reivindicacion 1, que presenta la formula de:
    imagen3
    en donde Z- se selecciona del grupo compuesto por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, succinato, benzoato, glutamato y mezclas de los mismos.
    Compuesto de la reivindicacion 2, en donde Z- es cloruro.
    Compuesto de la reivindicacion 2, en donde Z- es tartrato.
    Composicion farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores como agente activo, y por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
    Composicion farmaceutica de la reivindicacion 5, en la que el agente activo esta presente en una cantidad de entre el 0,1% y el 10% en peso.
    Composicion farmaceutica de la reivindicacion 6, en la que el agente activo esta presente en una cantidad de entre el 1% y el 8% en peso.
    Composicion farmaceutica de la reivindicacion 5, que tiene un pH de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6.
    Composicion farmaceutica de la reivindicacion 5, que comprende ademas una fuente de energfa bioqmmica.
    Composicion farmaceutica de la reivindicacion 9, en la que la fuente de energfa bioqmmica es alanina o piruvato.
    Composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en la que la composicion se formula para uso oftalmico, preferentemente en forma de una gota oftalmica, una torunda, una pomada, un gel, o una nebulizacion.
    Composicion farmaceutica para su uso en la prevencion o el tratamiento de dano oxidativo sobre celulas, que comprende administrar la composicion farmaceutica segun se ha descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11 a las celulas.
    Composicion farmaceutica de la reivindicacion 12, comprendiendo ademas su uso la administracion de una fuente de energfa bioqmmica a las celulas.
    Composicion farmaceutica de la reivindicacion 12, en la que las celulas son in vivo, preferentemente las celulas son celulas oculares.
    Composicion farmaceutica de la reivindicacion 14, en la que la composicion farmaceutica se administra a las celulas oculares topicamente.
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