ES2575680T3 - Compuestos y derivados de ditiol, y usos de los mismos - Google Patents

Description

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realización, la composición farmacéutica incluye un emulsionante y un vehículo tamponado, tal como Polisorbato 80 en HBSS (Solución Salina Balanceada de Hank).

[0047] En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o en combinación (por ejemplo, en formulación) con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0048] Los compuestos descritos en la presente se pueden formular para obtener cualquier sistema de administración conocido en la técnica, por ejemplo de administración por liberación inmediata o sostenida; administración sistémica, ocular o localizada; administración tópica o por inyección; sistemas de administración de profármacos o confinados (caged), por ejemplo, confinamientos (caged) de cumarina (tal como se describe, por ejemplo, en la solicitud US 12/267.260 en tramitación con la presente).

[0049] Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua/propilenglicol. Pueden prepararse soluciones acuosas adecuadas para el uso oral disolviendo el componente activo en agua y adicionando, según se desee, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, y agentes espesantes adecuados. Pueden realizarse suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral dispersando el componente activo finamente dividido, en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetil celulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, un poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para su administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, y agentes solubilizantes.

[0050] Algunos compuestos pueden presentar una solubilidad limitada en agua y, por lo tanto, pueden requerir un surfactante u otro co-disolvente apropiado en la composición. Dichos co-disolventes incluyen: Polisorbato 20, 60 y 80; Pluronic F-68, F-84, y P-103; ciclodextrina; y aceite de ricino de polioxil 35. Dichos co-disolventes se utilizan típicamente en un nivel entre aproximadamente un 0,01% y aproximadamente un 2% en peso.

[0051] Puede ser deseable una viscosidad mayor que la correspondiente de soluciones acuosas simples, para reducir la variabilidad en la dispensación de las formulaciones, para reducir la separación física de componentes de una suspensión o emulsión de formulación, y/o mejorar de otra manera la formulación. Dichos agentes desarrolladores de viscosidad incluyen, por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, metil celulosa, hidroxi propil metilcelulosa, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxi propil celulosa, sulfato de condroitina y sus sales, ácido hialurónico y sus sales, y combinaciones de los anteriores. Dichos agentes se utilizan típicamente en un nivel entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 2% en peso.

[0052] Las composiciones de la presente invención pueden incluir además componentes para proporcionar liberación sostenida y/o confort. Dichos componentes incluyen polímeros mucomiméticos aniónicos, de alto peso molecular, polisacáridos gelificantes y sustratos de vehículo finamente divididos para fármacos, tal como es sabido en la técnica.

[0053] Los compuestos se pueden administrar a un cristalino mediante cualquier vía de administración incluyendo las vías tópica, subtenoniana, subconjuntival, intracamerular, intravítrea, o iontoforética. En una realización, el agente se puede administrar tópicamente, por ejemplo, mediante una gota en el ojo, gel, pomada, o un ungüento. En otra realización, el compuesto se puede administrar a través de un sistema de administración aguda, por ejemplo, usando nanotubos, una inyección local, una micro-inyección, una deposición escleral o por jeringa, o ultrasonidos.

[0054] Las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención incluyen composiciones en las que el ingrediente activo está contenido en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, en una cantidad eficaz para alcanzar su finalidad pretendida. La cantidad concreta eficaz para una aplicación particular dependerá, entre otros factores, de la afección que se esté tratando.

A. Cantidades de las dosis

[0055] En una realización, el agente activo está presente en la composición farmacéutica en una cantidad de entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 10% en peso, más específicamente entre aproximadamente el 0,25% y aproximadamente el 10%, entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 10%, entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 8%, entre aproximadamente el 3% y aproximadamente el 7%, entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 5%, entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 7%, o aproximadamente el 5%. En otra realización, el agente activo está presente en la composición farmacéutica en una cantidad desde aproximadamente 1 μM hasta 1 mM, preferentemente desde aproximadamente 0,25 mM a aproximadamente 0,75 mM, o aproximadamente 0,5 mM.

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[0056] En algunas realizaciones, se requiere una dosis relativamente baja. Una de estas circunstancias puede ser una composición preventiva en la que el objetivo es prevenir el daño oxidativo, más que revertirlo. Otra circunstancia puede ser una dosis de carga o inicial que se titularía en sentido ascendente de acuerdo con la sensibilidad del sujeto y los objetivos del tratamiento. En alguna realización, el agente activo está presente en una cantidad de entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 5%, entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 3%, entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 1%, entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 3%. En algunas realizaciones, el agente activo está presente en una cantidad inferior a aproximadamente 250 μM, entre aproximadamente 5 μM y aproximadamente 250 μM, o entre aproximadamente 10 μM y aproximadamente 100 μM.

[0057] La dosificación y frecuencia (monodosis o dosis múltiples) del compuesto administrado pueden variar en función de una variedad de factores, incluyendo la vía de administración; el tamaño, la edad, el sexo, la salud, el peso corporal, el índice de masa corporal, y la dieta del destinatario; la naturaleza y el alcance de los síntomas de la enfermedad que se esté tratando; la presencia de otras enfermedades u otros problemas asociados a la salud; el tipo de tratamiento simultáneo; y complicaciones por cualquier enfermedad o régimen de tratamiento. En combinación con los compuestos de la invención pueden utilizarse otros regímenes o agentes terapéuticos.

[0058] Las cantidades terapéuticamente eficaces para su uso en humanos se pueden determinar a partir de modelos animales. Por ejemplo, puede formularse una dosis para humanos con el fin de alcanzar una concentración que se ha observado que es eficaz en animales. La dosificación en humanos se puede ajustar monitorizando la presbicia en el sujeto humano y ajustando la dosificación en sentido ascendente o descendente, según se ha descrito anteriormente.

[0059] Las dosificaciones se pueden variar en función de los requisitos del sujeto y del compuesto que se esté utilizando. La dosis administrada a un sujeto, en el contexto de la presente invención, debería ser suficiente para obtener una respuesta terapéutica beneficiosa en el sujeto a lo largo del tiempo. La magnitud de la dosis también se determinará por la existencia, la naturaleza, y el alcance de cualesquiera efectos secundarios adversos. En general, el tratamiento se inicia con dosificaciones de menor magnitud, que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Después de esto, la dosificación se incrementa en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo según las circunstancias. Las cantidades y los intervalos de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles del compuesto administrado que sean eficaces para la indicación clínica particular que se esté tratando. Esto proporcionará un régimen terapéutico que será proporcional a la seguridad del estado patológico de sujeto.

[0060] La relación entre la toxicidad y el efecto terapéutico para un compuesto particular es su índice terapéutico y se puede expresar como la relación entre LD50 (la cantidad de compuesto letal en el 50% de la población) y ED50 (la cantidad de compuesto eficaz en el 50% de la población). Se prefieren los compuestos que presentan índices terapéuticos elevados. En la formulación de una variedad de dosificaciones para su uso en humanos pueden utilizarse datos de índices terapéuticos obtenidos a partir de ensayos de cultivos celulares y/o estudios animales. La dosificación de dichos compuestos preferentemente se sitúa dentro de un intervalo de concentraciones plasmáticas que incluyen la ED50 con toxicidad reducida o inexistente. La dosificación puede variar dentro de este intervalo en función de la forma de dosificación utilizada y de la vía de administración usada. Véase, por ejemplo, Fingl et al., en: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.l, p. 1, 1975. La formulación, la vía de administración y la dosificación exactas pueden ser seleccionadas por el médico individual teniendo en cuenta la afección del paciente y el método particular en el cual se use el compuesto.

B. Co-administración de agentes activos adicionales

[0061] Los compuestos descritos en la presente se pueden utilizar en combinación mutua, con otros agentes activos de los que se sepa que son útiles en enfermedades oculares, o con agentes adyuvantes que pueden no ser eficaces en solitario, pero pueden contribuir a la eficacia del agente activo. Por ejemplo, los agentes adyuvantes podrían incluir uno

o más aminoácidos o colina para potenciar la eficacia del agente activo. Las combinaciones pueden ser ventajosas, por ejemplo, en la reducción de la degradación metabólica.

[0062] El término “co-administrar” significa administrar más de un agente activo, de tal manera que la duración del efecto fisiológico de un agente activo se solape con el efecto fisiológico de un segundo agente activo. En algunas realizaciones, la co-administración incluye administrar un agente activo antes de 0,5; 1; 2; 4; 6; 8; 10; 12; 16; 20; ó 24 horas de un segundo agente activo. La co-administración incluye administrar dos agentes activos simultáneamente, de forma aproximada simultáneamente (por ejemplo, menos de aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, ó 30 minutos entre sí), o secuencialmente en cualquier orden. En algunas realizaciones, la co-administración se puede lograr por co-formulación, es decir, preparando una única composición farmacéutica que incluye los dos agentes activos. En otras realizaciones, los agentes activos se pueden formular por separado. En la presente invención, el agente activo y/o adyuvante se conjugan entre sí.

[0063] Sin plantear límites teóricos, se cree que la administración de ácido lipoico y colina puede resultar particularmente ventajosa en la forma conjugada según se reivindica. El compuesto conjugado se puede aplicar a la córnea, y la penetración se logra debido a la naturaleza bi-fásica (hidrosoluble y liposoluble) y el compuesto conjugado.

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A medida que el conjugado pasa a través de la córnea, esterasas que están presentes de forma natural (enzimas) separan el ácido lipoico de la colina. El ácido lipoico (en este momento un pro-fármaco) en la forma acuosa baña el cristalino y entra en las células epiteliales del cristalino (debido a bajo peso molecular y al tamaño), y allí se reduce por medio de una cualquiera de varias óxido-reductasas (enzimas tales como tiorredoxina y tioltransferasa) para formar ácido dihidrolipoico. En este momento el ácido dihidrolipoico tiene dos átomos de hidrógeno adicionales para donar a un complejo de disulfuro (por ejemplo, proteína disulfuro PSSP), separando los dos átomos de azufre en moléculas de sulfhidrilo (por ejemplo, residuos de cisteína en proteínas PSH con grupos SH libres), rompiendo así los entrecruzamientos proteicos inter-citosol. La rotura de estos entrecruzamientos es lo que reduce la rigidez del cristalino. Una vez que se ha producido la donación de los átomos hidrógeno al átomo de azufre, el ácido dihidrolipoico se convierte en ácido lipoico y está disponible para su reciclaje en la célula con el fin de convertirse en ácido dihidrolipoico

o transformarse en un subproducto degradado natural tiolactona y ser excretado.

C.

Co-administración con una fuente de energía bioquímica

[0064] En una realización, uno de los compuestos descritos en la presente se co-administra con una fuente de energía bioquímica. Una fuente de energía bioquímica facilita la reducción al participar como intermediario de rutas metabólicas de energía, particularmente la ruta metabólica de la glucosa. Intermediarios ejemplificativos de esta ruta han sido presentados, por ejemplo, por Zwingmann, C. et al. 2001. 13C Isotopomer Analysis of Glucose and Alanine Metabolism Reveals Cytosolic Pyruvate Compartmentation as Part of Energy Metabolism in Astrocytes. GLIA 34:200-212. Las fuentes ejemplificativas de energía bioquímica incluyen, por ejemplo, glucosa o una fracción de la misma (por ejemplo, glucosa-6-fosfato (G6P)), piruvato (por ejemplo, piruvato de etilo), NADPH, lactato o un derivado del mismo. Se puede preferir el G6P con respecto a la glucosa puesto que una formulación que incluya glucosa puede beneficiarse además de la adición de conservantes. En una realización, la fuente de energía bioquímica es un intermediario en una ruta metabólica citosólica. Los intermediarios ejemplificativos de rutas citosólicas incluyen, por ejemplo, glucosa, piruvato, lactato, alanina, glutamato, y 2-oxoglutarato. En otra realización, la fuente de energía bioquímica es un intermediario en una ruta metabólica mitocondrial. Los intermediarios ejemplificativos de rutas mitocondriales incluyen, por ejemplo, piruvato, intermediarios del ciclo de TCA, 2-oxoglutarato, glutamato, y glutamina. En una realización, la fuente de energía bioquímica es un compuesto piruvato (por ejemplo, piruvato de etilo). En otra realización, la fuente de energía bioquímica es alanina.

[0065] En una realización, el agente se co-administra con glucosa-6-fosfato (G6P), NADPH, o glucosa. En una realización, el agente se activa por una energía química endógena, por ejemplo, glucosa endógena. Por ejemplo, la glucosa endógena puede activar el ácido lipoico en ácido dihidrolipoico (DHLA).

Ejemplos

Ejemplo 1: estudios de eficacia in vitro

[0066] Aumento de la elasticidad: se incubaron parejas de cristalinos de ratón en medio 200 suplementado con un antibiótico, un antifúngico, en presencia o ausencia de ácido lipoico (concentraciones comprendidas entre 0,5 μM y 500 μM) durante entre 8 y 15 horas. Cada uno de los cristalinos se sacó del medio, se pesó, y se fotografió a escala micrométrica. Un cubreobjetos de peso conocido (0,17899 ± 0,00200 g) se colocó sobre el cristalino, y el cristalino se fotografió nuevamente a escala micrométrica. Se determinó el diámetro de cada cristalino con y sin el cubreobjetos a partir de las fotografías. Se calculó el cambio del diámetro del cristalino producido por la fuerza (cubreobjetos) D =

(Dconcubreobjetos – Dsincubreobjetos). Los resultados (Fig. 4, ǂ) indican que el ácido lipoico a concentraciones ≥ 9,6 μM provocó un aumento estadísticamente significativo del D, p < 0,0001.

[0067] Disminución de los enlaces disulfuro. El ácido lipoico a concentraciones ≥ 9,6 μM provocó una disminución estadísticamente significativa de disulfuros de proteínas en los cristalinos de ratones en los que se produjo un aumento significativo del D (Fig. 4). Se homogeneizaron cristalinos de ratón en un tampón desnaturalizante que contenía un agente alquilante fluorescente, para modificar los grupos SH libres. Después de retirar el agente alquilante, los homogeneizados se redujeron y alquilaron con un agente alquilante fluorescente diferente. Se usaron espectros de absorción de las proteínas modificadas para calcular grupos SH de proteína libres y SS de proteína. Los resultados se muestran en la Fig. 5.

Ejemplo 2: síntesis de éster de colina del ácido lipoico

[0068] Se preparó éster de colina de ácido lipoico de acuerdo con la siguiente ruta de síntesis.

Etapa 1:

[0069]

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Ingrediente

% Concentración en peso Finalidad

Cloruro de sodio

0,5 Agente de tonicidad

Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), USP

0,2 Agente de viscosidad

Agua apirógena, desionizada

hasta 100 ml Disolvente

[0075] La formulación de gotas oftálmicas tiene un pH de 7,0.

[0076] La formulación farmacéutica se puede diluir en 100 ml de agua filtrada (por ejemplo, filtro de jeringa Millex (0,45 micras, 33 mm). La composición farmacéutica se puede envasar para administración multi-dosis, por ejemplo, botella para gotas de 2 a 7 ml (por ejemplo, 5 ml) con tapón cuentagotas de rosca.

Claims (1)

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