ES2320770T3 - Metodo de preparacion de una solucion oftalmica de latanoprost y la solucion asi producida. - Google Patents

Metodo de preparacion de una solucion oftalmica de latanoprost y la solucion asi producida. Download PDF

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Abstract

Se describe un método para solubilizar un agente activo análogo de la prostaglandina F2a, tal como latanoprost, y un método para preparar una solución oftálmica acuosa a partir del latanoprost solubilizado para le tratamiento de diversas afecciones oculares. La presente invención concierne además a una solución oftálmica acuosa que resulta del método referido, la cual se caracteriza por su estabilidad química a temperatura ambiente, seguridad, inocuidad y eficacia en el tratamiento del paciente. La nueva solución oftálmica acuosa se distingue porque su valor farmacéutico radica en el manejo de un vehículo de fácil acceso que no solamente permite la solubilidad del latanoprost sino que también favorece su estabilidad química y una mayor tolerancia del paciente a su aplicación oftálmica para el tratamiento de su padecimiento.

Description

Método de preparación de una solución oftálmica de latanoprost y la solución así producida.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La invención se refiere a una solución acuosa oftálmica que comprende latanoprost, hidroxipropil-beta-ciclodextrinas e hialuronato sódico y a su método de preparación, que es estable químicamente a temperatura ambiente, y que presenta mayor eficacia, seguridad y rendimiento en el tratamiento de diferentes enfermedades oculares.
2. Descripción de la técnica anterior
Los análogos de las prostaglandinas son algunos de los agentes de más reciente introducción en la lista de medicamentos oculares hipotensivos disponibles para el tratamiento del glaucoma. Su principal mecanismo de acción en la reducción de la presión intraocular consiste, como se ha observado en los estudios realizados, en el incremento de la eliminación del humor acuoso mediante la vía convencional o la uveoescleral. Este mecanismo reside en la acción de estos compuestos en receptores prostanoides específicos de los músculos ciliares y, además, favorece la biosíntesis de las metaloproteinas del útero, las cuales constituyen una familia de proteínas que pueden unirse por sí mismas a los componentes del útero extracelular. Esta acción altera el contenido de colágeno en el músculo ciliar, por lo que hay una disminución en la resistencia hidráulica de la vía uveoescleral.
El latanoprost es un análogo de la prostaglandina F2a que se usa para tratar el glaucoma de ángulo abierto y es un agonista selectivo del receptor prostanoide FP el cual reduce la presión intraocular, incrementando el flujo de salida del humor acuoso. Los estudios llevados a cabo en animales y humanos indican que el principal mecanismo de acción es incrementando el flujo uveoescleral.
El latanoprost es un líquido aceitoso incoloro o ligeramente amarillo, altamente soluble en acetonitrilo y libremente soluble en acetona, etanol, acetato de etilo, isopropanol, metanol y octanol. Este compuesto es prácticamente insoluble en agua. El latanoprost es el éster isopropílico de la prostaglandina F2a [17-fenil-13, 14 dihidro (17-fenil-13, 14 dihidro PGF2a)]. Se presenta como profármaco en forma de ácido libre, el cual es un potente agonista de los receptores FP del ojo. El latanoprost reduce la presión intraocular en pacientes con glaucoma.
Este compuesto es un profármaco que es bien absorbido a través de la córnea, siendo activado por la hidrólisis de la forma activa del ácido de latanoprost. La concentración pico en el humor acuoso se alcanza a las 2 horas tras su administración local. El ácido de latanoprost prácticamente no se metaboliza en el ojo. Su metabolismo principal se produce en el hígado dando lugar a metabolitos inactivos que son en su mayoría excretados por la orina. La vida media plasmática en humanos es de 17 minutos.
La fórmula del latanoprost es C_{26}H_{40}O_{5} y tiene un peso molecular de 432,85. Es un profármaco en forma de éster isopropílico, inactivo por sí mismo, pero que tras su hidrólisis se transforma en una molécula activa biológicamente. El profármaco se absorbe totalmente a través de la córnea y todo el fármaco que llega al humor acuoso se hidroliza durante su paso por la misma.
Los estudios en humanos indican que la concentración máxima en el humor acuoso se alcanza aproximadamente a las dos horas de la administración.
Se ha demostrado que una única administración diaria de latanoprost (0,005%) es más eficaz, o al menos tanto como dos administraciones diarias de otros agentes utilizados en la terapia del glaucoma, en la reducción de la presión intraocular en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular. La mayoría de los pacientes tratados con latanoprost alcanzaron un nivel nulo de presión intraocular a los 6 meses de tratamiento en relación con aquellos pacientes tratados con otros agentes hipotensivos, observándose una reducción de la presión intraocular de al menos el 30% en el 52% de los pacientes tratados con latanoprost.
Parece ser que otro beneficio del latanoprost reside en una reducción circadiana más uniforme de la presión intraocular, mientras que el timolol es menos eficaz durante la noche. La dorzolamida es menos eficaz que el latanoprost pero permite una reducción significativa de la presión intraocular nocturna.
Existen estudios en los que el latanoprost ha mostrado efectos aditivos comprendidos entre el 13% y el 37% cuando se combina con el timolol lo cual excede los efectos mostrados por terapias conjuntas en las que se utilizan combinaciones de timolol con pilocarpina, brimonidina y dorzolamina. También existe un precedente de la unoprostona combinada con \beta-bloqueadores en donde se han descubierto efectos hipotensivos considerables.
Se han realizado estudios por distintos investigadores con el objetivo de comparar la eficacia del latanoprost con respecto a la unoprostona como agentes hipotensivos, y se han observado mejores resultados en pacientes tratados con latanoprost con efectos secundarios similares.
Los medicamentos administrados a la superficie del ojo deben reunir ciertas características de pH, osmolaridad, conductividad, continuidad en el tiempo y claridad de visión tras la administración, con el fin de ser toleradas por los pacientes. Sin embargo, el latanoprost, y otros ingredientes terapéuticos activos insolubles en agua, se preparan generalmente en soluciones que presentan varios inconvenientes, siendo el más importante el de la degradación acelerada del ingrediente activo a temperatura ambiente.
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Resumen de la invención
Un objeto importante de la invención es una solución acuosa oftálmica que comprende latanoprost, hidroxipropil-beta-ciclodextrinas e hialuronato sódico. Asimismo, se proporciona un método de disolución del latanoprost para preparar una nueva solución acuosa oftálmica, estable químicamente a temperatura ambiente, que resuelve los inconvenientes de las soluciones actualmente disponibles de este compuesto.
Otro objeto de esta invención es el de proporcionar un método de preparación de una nueva solución acuosa oftálmica de latanoprost para el tratamiento de diferentes enfermedades oculares.
Otro objeto principal de la invención es el de proporcionar una nueva solución acuosa oftálmica de latanoprost, que resuelve los inconvenientes de las soluciones actualmente disponibles de este compuesto, cuya degradación se manifiesta antes. A tal fin, se propone una nueva solución oftálmica, cuya fórmula incluye ingredientes que no están contenidos en otras soluciones oftálmicas de latanoprost, tales como las ciclodextrinas, las cuales debido a sus propias características y en combinación con otros elementos de la fórmula forman una solución oftálmica de latanoprost estable químicamente a temperatura ambiente.
Las ciclodextrinas son oligosacáridos macrocíclicos naturales y neutros, que contienen varias unidades de (+)-glucopiranosa. Las ciclodextrinas se obtienen mediante el tratamiento enzimático del almidón. Su forma es similar a la de un cono truncado con una cavidad de dimensiones variables (fondo y ancho) dependiendo del número de unidades de glucopiranosa.
La formación de complejos de inclusión con las ciclodextrinas es un recurso tecnológico que ha permitido la mejora de ciertas propiedades físicoquímicas de las moléculas complejas, tales como su solubilidad y estabilidad. El mecanismo principal de las ciclodextrinas, el cual incluye la formación de complejos de inclusión de analitos, se basa en el equilibrio dinámico en el que el agua u otro compuesto es sustituido por otro huésped en la cavidad de la molécula de ciclodextrina.
La inclusión de hidroxipropil-beta-ciclodextrinas junto con hialuronato sódico en una nueva solución oftálmica de esta invención proporciona un entorno beneficioso y protector a la molécula de latanoprost, puesto que el ingrediente activo está alojado en la cavidad lipofílica de las ciclodextrinas y, al mismo tiempo, la superficie hidrofílica contribuye a la solubilidad en agua, mientras que el hialuronato sódico cubre el complejo formado. La interacción del fármaco con las hidroxipropil-beta-ciclodextrinas y el hialuronato sódico resulta en la reducción de la descomposición, lo que confiere protección al compuesto activo lábil en un entorno acuoso.
En una realización preferida de la invención, la solución acuosa oftálmica se caracteriza porque incluye: latanoprost a una concentración de 0,005%; un sistema tampón de pH que puede ser ácido bórico, ácido cítrico, ácido sórbico, ácido acético, borato sódico, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, citrato sódico y acetato sódico, en un intervalo de concentración de 0,001% a 5,0%; uno o más agentes que incrementan la viscosidad, como hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, condroitín sulfato, glicerol formal, metilidenglicerol y ciclodextrinas, en una concentración comprendida entre el 0,05% y el 20,00%; uno o más agentes tensoactivos y humectantes tales como polioxil-40 estearato, polisorbato 80, poloxamer y tiloxapol, en concentraciones comprendidas entre el 0,01% y el 20,0%; uno o más agentes reguladores de la osmolaridad tales como cloruro sódico, sorbitol, manitol y dextrosa a una concentración comprendida entre el 0,6% y el 1,8%, expresada como equivalentes químicos del cloruro sódico; uno o más conservantes como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, tiomersal, acetato o nitrato de fenilmercurio, parabenos, gluconato de clorhexidina, alcohol etílico, cetrimida, perborato sódico y clorobutanol en concentración adecuada para proporcionar un efecto antimicrobiano. También puede contener uno o más agentes antioxidantes tales como edetato disódico, metabisulfito sódico, bisulfito sódico, acetilcisteína, tiosulfato sódico y tiourea en concentración adecuada para dar el efecto requerido.
Las concentraciones preferidas de los conservantes son, por ejemplo, de 0,005% a 0,02% de cloruro de benzalconio, un máximo de 0,01% de cloruro de bencetonio, de 0,005% a 0,02% de tiomersal, de 0,002% a 0,004% de acetato o nitrato de fenilmercurio, un máximo de 0,002% de parabenos, de 0,002% a 0,01% de gluconato de clorhexidina y de 0,15% a 0,5% de clorobutanol.
Toda la metodología y la formulación anteriormente propuestas proporcionan una nueva solución acuosa oftálmica de latanoprost que al garantizar durante un tiempo más prolongado una mayor disponibilidad de este profármaco en la solución, producirá necesariamente los mejores resultados en el tratamiento de la enfermedad de los pacientes.
Breve descripción de la figuras
La figura 1 es una gráfica representativa del comportamiento del latanoprost en una solución oftálmica convencional que ha sido sometida a estudios de estabilidad a distintas temperaturas de almacenamiento.
La figura 2 es una gráfica representativa del comportamiento de una nueva solución acuosa oftálmica de latanoprost que ha sido sometida a los mismos estudios de estabilidad de la solución de la figura precedente.
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Descripción detallada de las realizaciones preferidas de la invención
Esta invención se refiere a un método de disolución del latanoprost, a un método de preparación de una solución acuosa oftálmica de latanoprost y a dicha solución resultante cuyo valor clínico se ve reflejado en la seguridad, la estabilidad del ingrediente activo, la inocuidad y el tratamiento del paciente. El valor farmacéutico de la nueva solución oftálmica reside en la manipulación de un vehículo de fácil acceso, el cual no sólo permite la solubilidad del latanoprost sino que también favorece la estabilidad del producto a temperatura ambiente con una mayor tolerancia por parte del paciente.
Por consiguiente, en una realización preferida se describen algunos ejemplos del método y de la solución oftálmica resultante aunque tales ejemplos no deben ser interpretados en un sentido limitativo sino más bien como una posible realización de los métodos que pueden finalmente modificarse sin que ello suponga apartarse del concepto de esta invención.
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Formulación de Latanoprost a 0,005% (100L)
Fase 1
Preparación de una solución vehículo. (Solución A)
1. En un tanque de acero inoxidable, se vierten 70 litros de agua purificada a.
2. Se empieza a agitar a una velocidad entre 500 y 550 rpm y se mantiene constante durante todo el proceso de preparación.
3. Se añaden 7,5 Kg de hidroxipropil-beta-ciclodextrinas, mientras se mantiene la agitación durante aproximadamente 10 minutos para disolver el compuesto.
4. Se añaden 700 g de fosfato monobásico de sodio monohidratado y se deja durante 5 minutos hasta que esté completamente disuelto.
5. Se añaden 600 g de fosfato dibásico y se deja durante 5 minutos hasta que esté completamente disuelto.
6. Se separan 30 L de esta solución para la solución B y para los lavados subsiguientes y el resto se añade a las materias primas siguientes.
7. Se añaden lentamente 200 g de hialuronato sódico mientras se mantiene la agitación durante 25-35 minutos.
8. Se añaden 44 g de cloruro de benzalconio (solución al 50%), previamente disueltos en agua purificada, y se deja durante 5 minutos hasta que el compuesto esté totalmente integrado.
9. Se guardan 30 L para lavados subsiguientes.
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Fase 2
Disolución del latanoprost. (Solución B)
1. En un recipiente de 50 L se ponen 5,000 g de latanoprost.
2. Se añaden 15 L de la solución A para disolver el compuesto mediante agitación constante.
3. Se lava completamente el recipiente que contenía el latanoprost y el lavado resultante se añade a la solución C.
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Fase 3
Preparación de una solución acuosa oftálmica de latanoprost. (Solución C)
1. La solución B se añade a la solución A mientras la última continúa agitándose a 500-550 rpm.
2. Se lava repetidamente el recipiente de la solución B con los 15 L restantes de la solución A y se añaden los lavados de la solución C.
3. Se completa con agua purificada hasta un volumen de 100 L y se continúa la agitación a 500-550 rpm durante aproximadamente una hora más para homogenizar la mezcla.
El aspecto novedoso del método previamente descrito radica en la composición de la fórmula, en el orden en el que se añaden los compuestos y en la temperatura de la solución durante cada paso del proceso. El resultado es catalogado como novedoso dado que no existe descripción sobre la preparación de una solución acuosa oftálmica de latanoprost que sea estable a temperatura ambiente y que posea las características de la solución resultante según el método anteriormente descrito.
En una realización preferida de la invención, la solución acuosa oftálmica, obtenida por medio del método previamente descrito, se caracteriza porque incluye: latanoprost a una concentración de 0,005%; un sistema tampón de pH que puede ser ácido bórico, ácido cítrico, ácido sórbico, ácido acético, borato sódico, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, citrato sódico y acetato sódico, en un intervalo de concentración de 0,001% a 5,0%; uno o más agentes que incrementan la viscosidad, como hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, alcohol polivinílico, hialuronato sódico, condroitín sulfato, glicerina, glicerol formal, metilidenglicerol y ciclodextrinas, en concentraciones comprendidas entre el 0,05% y el 20,00%; uno o más agentes tensoactivos y humectantes tales como polioxil-40 estearato, polisorbato 80, poloxamer y tiloxapol, en concentraciones comprendidas entre el 0,01% y el 20,0%, uno o más agentes reguladores de la osmolaridad tales como cloruro sódico, sorbitol, manitol y dextrosa a una concentración comprendida entre el 0,6% y el 1,8%, expresada como equivalentes químicos del cloruro sódico; uno o más conservantes como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, tiomersal, acetato o nitrato de fenilmercurio, parabenos, gluconato de clorhexidina, alcohol etílico, cetrimida, perborato sódico y clorobutanol en concentración adecuada para proporcionar un efecto antimicrobiano. También puede contener uno o más agentes antioxidantes tales como edetato disódico, metabisulfito sódico, bisulfito sódico, acetilcisteína, tiosulfato sódico y tiourea en concentración adecuada para dar el efecto requerido.
Las concentraciones preferidas de los conservantes son, por ejemplo, de 0,005% a 0,02% de cloruro de benzalconio, un máximo de 0,01% de cloruro de bencetonio, de 0,005% a 0,02% de tiomersal, de 0,002% a 0,004% de acetato o nitrato de fenilmercurio, un máximo de 0,002% de parabenos, de 0,002% a 0,01% de gluconato de clorhexidina y de 0,15% a 0,5% de clorobutanol.
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Estudios de estabilidad de la nueva solución oftálmica
Para verificar la estabilidad de la nueva solución oftálmica de latanoprost se llevaron a cabo estudios de estabilidad, usando para tal propósito, tres lotes del producto diferentes, para cuyo fin se tuvieron en cuenta las condiciones de almacenamiento y los tiempos de muestreo siguientes:
Refrigeración (2ºC-8ºC): 3, 6 y 9 meses.
Temperatura ambiente (15ºC-30ºC): 1, 3, 4, 5, 6 y 9 meses.
30ºC y 40ºC: 1, 2, 3, 4, 5 y 6 meses.
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Análisis de los datos y resultados
Las determinaciones realizadas comprendieron: la apariencia, el pH, la osmolaridad y la evaluación del latanoprost, utilizando como referencia la farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y la de los Estados Unidos de América.
Lote JL3045
1
Lote JL3055
2
Lote JL3065
3
En el estudio de estabilidad, no se observaron cambios significativos en los parámetros analizados. La solución oftálmica mantiene todas sus determinaciones según las especificaciones.
Por otro lado, se realizó un estudio comparativo de estabilidad de la nueva solución oftálmica y de otra comercialmente disponible. A continuación, se especifican los resultados de dicho estudio.
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I. Estudio de estabilidad del latanoprost en diferentes soluciones oftálmicas
Para verificar el comportamiento del producto identificado por la marca XALATAN®, sometiéndolo a estabilidad y comparándolo con la nueva formulación de esta invención, se llevó a cabo un estudio de estabilidad de una solución oftálmica de latanoprost.
La etiqueta del producto XALATAN® especifica que debe ser protegido de la luz y que, antes de abrirse, debe ser almacenado a una temperatura entre 2ºC y 8ºC. Durante el envío, el producto puede permanecer a una temperatura de hasta 40ºC durante un máximo de 8 días. Una vez que se abre el frasco para su uso, debe ser almacenado a una temperatura no superior a 25ºC durante 6 meses.
Para los propósitos del estudio comparativo entre XALATAN® y la nueva solución acuosa, las muestras del producto XALATAN® (lote HB0990) y las muestras de la nueva solución (F-7) se sometieron a un estudio de estabilidad con el objeto de descubrir sus perfiles de degradación. El estudio de estabilidad de las muestras se realizó a diferentes temperaturas: bajo refrigeración (2ºC-8ºC), a 25ºC, a 30ºC y a 40ºC. Inicialmente, en cada periodo del análisis, los estudios de determinación de la apariencia, pH y evaluación del latanoprost se llevaron a cabo mediante cromatografía de líquidos (HPLC).
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II. Resultados
En ningún producto se observaron diferencias significativas en las determinaciones de apariencia y pH a los diferentes periodos de tiempo y temperaturas ensayados. No obstante, conforme a los estudios realizados, se observó que el contenido de latanoprost en XALATAN® se veía afectado por la temperatura, tal y como muestran los valores de la tabla 1:
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TABLA 1
4
Por el contrario, el contenido de latanoprost en la fórmula anteriormente citada reivindicada en esta solicitud, muestra un comportamiento más uniforme, como se observa en los datos de la tabla 2 siguiente:
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TABLA 2
5 
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III. Conclusiones
En base al estudio realizado, se confirma que la temperatura afecta a la degradación de la solución oftálmica XALATAN®, mientras que el producto de la nueva formulación oftálmica de latanoprost muestra un comportamiento mejor cuando se somete a distintas condiciones de almacenamiento, no siendo necesaria la refrigeración para conservar las propiedades del mismo.
Las figuras 1 y 2 representan en gráficas, el comportamiento de ambas soluciones oftálmicas de latanoprost comparadas en dicho estudio.

Claims (9)

1. Una solución acuosa oftálmica que comprende latanoprost, hidroxipropil-beta-ciclodextrinas e hialuronato sódico.
2. Una solución oftálmica según la reivindicación 1, que comprende:
-
7,5 Kg de hidroxipropil-beta-ciclodextrinas;
-
700 g de fosfato monobásico de sodio monohidratado;
-
600 g de fosfato dibásico;
-
200 g de hialuronato sódico; y
-
44 g de cloruro de benzalconio.
3. Una solución oftálmica según la reivindicación 2, en la que los valores del latanoprost en la solución, expuesto a diferentes temperaturas, están dentro de los intervalos siguientes:
6
4. Un método de disolución del latanoprost para preparar una solución acuosa oftálmica estable químicamente como se define en la reivindicación 2 para el tratamiento de distintas enfermedades oculares, que consiste en:
a)
Poner 5,000 g de latanoprost en un recipiente;
b)
Añadir al recipiente aproximadamente 15 L de una solución que contiene 7,5% de hidroxipropil-beta-ciclodextrinas, 0,7% de fosfato monobásico de sodio monohidratado, 0,6% de fosfato dibásico de sodio anhidro y 0,2% de hialuronato sódico, y agitar a 500-550 rpm para disolver el latanoprost;
c)
Esperar hasta que el producto esté totalmente disuelto y añadir a la solución de 0,005% a 0,02% de cloruro de benzalconio, y lavar siempre con la misma solución con la que se disolvió el latanoprost; y
d)
Agitar hasta que la solución esté homogenizada.
5. Método de preparación de una solución acuosa oftálmica de latanoprost como se define en la reivindicación 2, estable químicamente a temperatura ambiente, para utilizarla en el tratamiento de enfermedades oculares, que comprende los pasos siguientes:
a)
Disolución del latanoprost. Este paso consiste, a su vez, en:
1.
Poner 5,000 g de latanoprost en un recipiente de capacidad suficiente, añadir 15 L de una solución que contiene 7,5% de hidroxipropil-beta-ciclodextrinas, 0,7% de fosfato monobásico de sodio monohidratado, 0,6% de fosfato dibásico de sodio anhidro y 0,2% de hialuronato sódico, y agitar a 500-550 rpm para disolver el latanoprost; y
2.
Esperar hasta que la solución anterior esté totalmente disuelta y añadir de 0,005% a 0,02% de cloruro de benzalconio, agitando durante 5 minutos hasta que la solución esté homogenizada.
b)
Preparación de una solución vehículo y
c)
Mezcla del latanoprost disuelto con la solución vehículo, tras lo cual se completa con agua purificada hasta un volumen de 100 L, agitando constantemente durante un periodo de tiempo predeterminado.
6. Método de preparación de una solución oftálmica de latanoprost según la reivindicación 5, en el que la fase de preparación de la solución vehículo consta de los pasos siguientes:
a)
En un tanque de acero inoxidable, se vierten 70 litros de agua purificada a 30º\pm 2ºC;
b)
Se empieza a agitar a una velocidad entre 500 y 550 rpm y se mantiene constante durante todo el proceso de preparación;
c)
Se añaden 7,5 Kg de hidroxipropil-beta-ciclodextrinas, mientras se mantiene la agitación durante aproximadamente 10 minutos para disolver el compuesto;
d)
Se añaden 700 g de fosfato monobásico de sodio monohidratado y se deja durante 5 minutos hasta que esté completamente disuelto;
e)
Se añaden 600 g de fosfato dibásico de sodio anhidro y se deja durante 5 minutos hasta que esté completamente disuelto;
f)
Se separan 30 L de esta solución para utilizarlos en la fase de disolución del latanoprost y para los lavados subsiguientes y el resto se añade a las materias primas siguientes;
g)
Se añaden lentamente 200 g de hialuronato sódico mientras se mantiene la agitación durante 25-35 minutos; y
h)
Se añaden 44 g de cloruro de benzalconio (solución al 50%), previamente disueltos en agua purificada, y se deja durante 5 minutos hasta que el compuesto esté totalmente integrado.
7. El método de la reivindicación 5, en el que, tras mezclar la solución de latanoprost y la solución vehículo, se continúa la agitación a 500-550 rpm durante aproximadamente una hora.
8. Uso de una composición acuosa oftálmica como se define en las reivindicaciones 1 ó 2 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades oculares.
ES04748557T 2004-05-26 2004-05-26 Metodo de preparacion de una solucion oftalmica de latanoprost y la solucion asi producida. Expired - Lifetime ES2320770T3 (es)

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PCT/MX2004/000034 WO2005115401A1 (es) 2004-05-26 2004-05-26 Un método para preparar una solución oftálmica de latanoprost y solución resultante

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