BRPI9906735B1 - 'composição farmacêutica líquida aquosa e método para prevenção de precipitações de cristais e para prevenção da coloração de gatifloxacina.' - Google Patents

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO
FARMACÊUTICA LÍQUIDA AQUOSA E MÉTODO PARA PREVENÇÃO DE
PRECIPITAÇÃO DE CRISTAIS E PARA PREVENÇÃO DA COLORAÇÃO DE GATIFLOXACINA".
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica líquida aquosa compreendendo como componente principal um derivado quínolona de ácido carboxílico. Gatifloxacin (nomenclatura química: ácido (±)-1- ciclopropil-6-flúor-1,4-diidro-8-metóxi-7-(3-metil-1-piperazinil)-4-oxo-3-quino- lino carboxílico). Além disso, a presente invenção refere-se a um método para elevar a permeabilidade corneana de Gatifloxacin, um método para prevenir a precipitação de cristais de Gatifloxacin e a um método para evitar a coloração de Gatifloxacin.
Fundamentos da Invenção Gatifloxacin é um novo agente antimicrobiano da quinolona que é reconhecido por apresentar uma forte atividade antimicrobiana contra, não somen- te bactérias Gram-negativas como também Gram-positivas, anaeróbicas e mico- plasmas. Assim, foi proposto sua aplicação a doenças infecciosas oftalmológicas tais como conjuntivite, dacriocistite, terçol, etc. e doenças infecciosas otorrinológi- cas, tais como otite externa, otite média, sinusite, etc, (ver JP-B 8-9597).
Para o planejamento de uma preparação farmacêutica na forma de colírios contendo um agente antimicrobiano, uma indicação consiste em elevar a permeabilidade corneana do agente para aumentar a proporção do agente a fim de transferi-la para o humor aquoso. Contudo, em geral, o a- gente aplicado aos olhos pode, quando muito, ser introduzido para o interior dos olhos, devido à diluição com lágrimas e da função de barreira das cór- neas. Então, como um método de melhorar a permeabilidade da córnea do agente, foi proposto um método de uso de um intensificador da absorção.
Além disso, um método que usa um material de base viscosa foi proposto para aumentar a retentividade do agente no segmento ocular anterior.
Obietos da invenção Com relação ao Gatifloxacin, embora sua aplicação a doenças infecciosas oftalmológicas ou de origem otorrinológicas tenha sido proposta, não existe relato acerca de um estudo de uma composição farmacêutica líquida aquosa do mesmo para administração tópica, que possa ser real- mente aplicado aos olhos, por exemplo, sua passagem para o interior dos olhos, estabilidade etc.
Em virtude dessas circunstâncias, um objeto da presente inven- ção consiste em permitir a aplicação real de Gatifloxacin no campo oftalmo- lógico ou otorrino, em particular, para providenciar uma composição farma- cêutica líquida aquosa compreendendo como um componente eficaz, Gati- floxacin.
Sumário da Invenção Os presentes inventores estudaram intensivamente a aplicação de Gatifloxacin no campo oftalmológico e, consequentemente, descobriram que este objetivo pode ser conseguido por coexistência de Gatifloxacin com edetato dissódico.
Considera-se que edetato dissódico abaixe a concentração de cálcio nas células epiteliais corneanas, e expanda os espaços intercelula- res, acelerando assim, a passagem de um medicamento solúvel em água para o interior dos olhos.. Entretanto, uma elevação da permeabilidade da córnea de um medicamento depende da concentração do edetato dissódico (Journal of Pharmaceutical Science, 77: 3-14, 1988) e, normalmente, atual- mente, o edetato dissódico deve ser utilizado a uma concentração elevada, equivalente a 0,5% (Investigative Ophthalmology & Visual Science, 26: 11 Ο- 113, 1985; Experimental Eye Research, 54: 747-757, 1992; Pharmaceutical Research, 12: 1146-1150). Não obstante, os inventores em questão desco- briram, que a permeabilidade corneana de Gatifloxacin pode ser melhorada a uma concentração menor de edetato dissódico.
Além disso, sabe-se que, a solubilidade de Gatifloxacin depende do pH e sua solubilidade em torno do pH fisiológico é muito baixa. Assim, de modo a dissolver uma quantidade suficiente de Gatifloxacin numa composi- ção farmacêutica líquida aquosa, o pH da composição deve estar ajustado a uma faixa ácida ou alcalina o que acarreta problemas tais como irritação com administração tópica. Contudo, os atuais inventores também descobriam, que a solubilidade do Gatifloxacin a cerca de phfisiológico e aperfeiçoada pela coexistência dele com edetato dissódico. A presente invenção tem sido completada baseada nas desco- bertas recentes do presente inventor e, de acordo com a presente invenção, é propiciada uma composição farmacêutica líquida aquosa que compreende Gatifloxacin ou seu sal e edetato dissódico. Em particular, a composição farmacêutica líquida aquosa da presente invenção é uma solução aquosa contendo Gatifloxacin ou seu sal e edetato dissódico.
Além disso, a presente invenção propicia um método para ele- var a permeabilidade corneana de Gatifloxacin que compreende a incorpo- ração de edetato dissódico em colírios contendo Gatifloxacin ou seu sal; um método para prevenção da precipitação de cristais de Gatifloxacin que com- preende a incorporação de edetato dissódico em uma preparação líquida aquosa contendo Gatifloxacin ou seu sal, e um método para prevenção da coloração de Gatifloxacin que compreende a incorporação de edetato dis- sódico em uma preparação líquida aquosa contendo Gatifloxacin ou seu sal.
Este objeto, bem como outros objetos e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes àqueles versados na técnica a partir da seguinte descrição.
Descrição Detalhada da Invenção Na presente invenção, Gatifloxacin ou seu sal é usado como um componente eficaz. Exemplos do sal de Gatifloxacin usado na presente in- venção incluem aqueles com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. aqueles com ácidos orgânicos, tais como ácido metanossulfônico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido acético, etc.; ou aqueles com sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio, cério, cro- mo, cobalto, cobre, ferro, zinco, platina, prata, etc.
Normalmente, a quantidade de Gatifloxacin ou seu sal (a seguir algumas vezes, denominado simplesmente de "Gatifloxacin") para formula- ção numa composição farmacêutica líquida aquosa da presente invenção pode variar de acordo com o grau da infecção do indivíduo em particular, mas normalmente, o Gatifloxacin é formulado dentro da faixa de 0,1 a 1,0% em peso/volume, de preferência 0,1 a 0,8% em peso/volume mais preferi- velmente 0,3 a 0,5% em peso/volume.
Normalmente, o edetato dissódico é formulado numa proporção de 0,001 a 0,2% em peso/volume, de preferência 0,005 a 0,1% em peso/vo- lume, mais preferivelmente 0,01 a 0,1 % peso/volume.
Normaímente, a composição farmacêutica líquida aquosa da presente invenção é ajustada para pH 5 a 8, de preferência pH 5,5 a 7,5 mais preferivelmente pH 6 a 7.
Caso necessário, a composição farmacêutica líquida aquosa da presente invenção pode ainda conter aditivos adequados, por exemplo, um agente isotônico, (por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio, ácido bórico, glicerina, propilenoglicol, manitol, sorbitol, glicose, etc.); uma solu- ção tampão (por exemplo, solução tamponada com fosfato, solução tampo- nada com acetato, solução tamponada com borato, solução tamponada com citrato, ácido glutâmico, ácido ε-aminocaprônico, etc.); um agente conser- vante, (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, gluco- nato de clorexidina, clorobutanol, álcool benzílico, desidroacetato de sódio, para-hidroxibenzoato, etc.), um agente espessante, (por exemplo, metilce- lulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, carboximetilcelulose, hialuronato de sódio, polímero carboxivinílico, álcool polivinílico, pirrolidona polivinílica, Macrogol (polietilenoglicol), etc.) um agente de aiuste de pH, (por exemplo, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, ácido acético, ácido fosfó- rico, etc.) e similar. A composição farmacêutica líquida aquosa da presente inven- ção pode ser produzida por um método conhecido de 'per se'. Por exemplo, pode ser produzida pelo processo descrito na seção de "Ophthalmic Soluti- ons" ou "Liquids and Solutions" General Rules for Preparations, The Japa- nese Pharmacopoeia, 13" Edição. A composição farmacêutica líquida aquosa da presente inven- ção possui atividade antimicrobiana e pode ser usada para profilaxia e tera- pia da blefarite, terçol, dacriocistite, conjuntivite, tarsite, ceratite, úlcera cor- neana, infecção pós-operatória e similar. Para esta finalidade a composição pode ser instilada no olho cerca de três vezes ao dia a uma dosagem de uma gota por vez. Para otite externa ou otite média, normalmente a compo- sição pode ser instilada no ouvido, duas vezes ao dia a uma dosagem de 6 a 10 gotas por vez. Além disso, no caso de sinusite, normalmente a compo- sição pode ser aspergida e inalada três vezes em dias alternados numa se- mana, a uma dosagem de 2 a 4 ml por vez, ou pode ser administrada na cavidade maxilar uma vez por semana a uma dosagem de 1 ml por vez. A dosagem pode ser aumentada ou diminuída de acordo com o grau da condi- ção doentia em particular. A presente invenção será ainda ilustrada pelos seguintes expe- rimentos e exemplos, porém, a presente invenção não está a eles limitada.
Experimento 1 Efeito do edetato dissódico na transferência de Gatifloxacin para o humor aquoso Método De acordo com as formulações da Tabela 1, foram preparados colírios de Gatifloxacin (formulações A-C). Cada colírio (50 μΙ/olho) foi insti- lado uma vez nos olhos de coelhos albinos japoneses machos (peso corpo- ral: cerca de 2 kg). Em uma hora após a instilação, o humor aquoso foi co- letado e a concentração de Gatifloxacin foi determinada por HPLC.
Resultados A concentração de Gatifloxacin no humor aquoso em uma hora após a instilação está ilustrada na Tabela 2.
Quando o pH caiu, a proporção de Gatifloxacin transferida para o humor aquoso diminuiu. Para a formulação ajustada para pH 6,0 (formu- lação C) a formulação de Gatifloxacin transferida ao humor aquoso aumen- tou em cerca de 1,2 vezes e 1,5 perfazendo as duas formulações A (pH 7,0) e B (pH 6,0) que foram usadas como controles, respectivamente.
Desde que a concentração do edetato dissódico normalmente usada para elevar a permeabilidade corneana é de 0,5% em peso/volume esses resultados demonstram que, a permeabilidade corneana do Gatifloxa- cin melhorou, mesmo com o uso de edetato dissódico em proporção de 1/10, equivalente àquela normalmente usada.
Experimento 2 Efeito de edetato dissódico na precipitação de cristais de Gati- floxacin Método De acordo com as formulações da Tabela 3, foram preparadas preparações líquidas aquosas de Gatifloxacin (formulações B-D). Cada so- lução foi enchida em ampolas de vidro de 5 ml. As ampolas foram submeti- das a congelamento a -30°C (durante a noite) e a seguir descongelamento à temperatura ambiente repetidamente para observar a precipitação dos cris- tais de Gatifloxacin Resultados Na formulação em que o edetato dissódico não foi formulado (formulação B), os cristais foram precipitados quando se repetiu o congela- mento e o descongelamento duas a três vezes. Por outro lado, quando se formulou edetato dissódico (formulações C e D), nenhuma precipitação de cristais foi reconhecida mesmo quando se repetiu o congelamento e des- congelamento dez vezes.
Esses resultados mostram, que a precipitação dos cristais de Gatifloxacin sob condições de armazenamento a uma temperatura baixa é evitada, mediante formulação do edetato dissódico numa preparação líquida aquosa de Gatifloxacin.
Experimento 3 Efeito do edetato dissódico na prevenção da coloração de Gati- floxacin Método Adicionou-se cloreto de sódio (0,86 g ) e 0,1 mol/litro de ácido clorídrico (5,2 ml) à água purificada esterilizada (80 ml) em um becher de aço inoxidável (SUS316) de 8 cm de diâmetro e a mistura foi agitada, A se- guir Gatifloxacin (0,32 g) e edetato dissódico (a uma concentração final de 0%, 0,001%, 0,005%, 0,01% ou 0,05%) foram aí adicionados e dissolvidos. A solução foi ajustada para pH 6,5 com 0,1 mol/litro de hidróxido de sódio e o volume total foi aumentado para 100 ml para obter-se uma preparação líquida aquosa de Gatifloxacin. Uma diferença de cor entre a preparação líquida aquosa e a água purificada esterilizada foi determinada com um co- lorímetro diferencial {medidor Chroma CT-210C fabricado por Minolta, sis- tema de tabela Lab de fonte luminosa). Como um controle, uma preparação líquida aquosa de Gatifloxacin preparada num becher de vidro foi usada.
Resultados A diferença de cor determinada é mostrada na Tabela 4. A preparação líquida aquosa preparada no becher de vidro e usada como o controle tinha a diferença de cor de 1,9 a 2,0 e uma cor ama- relo-pálida. Por outro lado, a preparação líquida aquosa preparada no be- cher de aço inoxidável tinha a diferença de cor de 3,17 no caso em que não se adicionou edetato dissódico e 2,42 no caso em que se adicionou 0,01 % de edetato dissódico. Tinham uma cor amarelo-clara e uma cor amarelo- pálida, respectivamente. Assim, elas foram descobridas pela formulação de edetato dissódico.
Em virtude desses resultados, considera-se que, Gatifloxacin é colorido pelo íon metálico dissolvido na preparação do becher de aço inoxi- dável. Além disso, esses resultados, demonstram que a adição de edetato dissódico pode evitar a coloração de Gatifloxacin.
Exemplo 1 De acordo com um método convencional, preparou-se a se- guinte formulação de solução aquosa para colírio, instilação auricular e íns- tilação nasal.
Ingredientes Quantidade Gatifloxacin 0,5 g Edetato dissódico 0,1 g Cloreto de sódio 0,9 g Ácido clorídrico q. s.
Hidróxido de sódio q. s. Água purificada esterilizada até 100 ml pH 7,0 Exemplo 2 De acordo com um método convencional, preparou-se a se- guinte formulação de solução aquosa para colírio, instilação auricular e ins- tilação nasal.
Ingredientes Quantidade Gatifloxacin 0,5 g Edetato dissódico 0,05 g Cloreto de sódio 0,9 g Ácido clorídrico q. s.
Hidróxido de sódio q. s. Água purificada esterilizada até 100 ml pH 7,0 Exemplo 3 De acordo com um método convencional, preparou-se a se- guinte formulação de solução aquosa para colírio, instilação auricular e ins- tilação nasal.
Ingredientes Quantidade Gatifloxacin 0,5 g Edetato dissódico 0,1 g Di-hidrogenofosfato de sódio 0,1 g Cloreto de sódio 0,9 g Ácido clorídrico q. s.
Hidróxido de sódio q. s. Água purificada esterilizada até 100 ml pH 7,0 Exemplo 4 De acordo com um método convencional, preparou-se a se- guinte formulação de solução aquosa para colírio, instilação auricular e ins- tilação nasal.
Ingredientes Quantidade Gatifloxacin 0,3 g Edetato dissódico 0,05 g Cloreto de sódio 0,9 g Ácido clorídrico q. s.
Hidróxido de sódio q. s. Água purificada esterilizada até 100 ml pH 6,0 Exemplo 5 De acordo com um método convencional, preparou-se a se- guinte formulação de solução aquosa para colírio, instilação auricular e ins- tilação nasal.
Ingredientes Quantidade Gatifloxacin 0,5 g Edetato de sódio 0,01 g Glicerina 2,6 g Cloreto de benzalcônio 0,005 g Ácido clorídrico q. s.
Hidróxido de sódio q. s. Água purificada esterilizada até 100 ml pH 7,5 Exemplo 6 De acordo com um método convencional, preparou-se a seguin- te formulação de solução aquosa para colírio, instilação auricular e instila- ção nasal.
Ingredientes Quantidade Gatifloxacin 0,5 g Edetato de sódio 0,05 g Cloreto de sódio 0,9 g Ácido clorídrico q. s.
Hidróxido de sódio q. s. Água purificada esterilizada até 100 ml pH 5,5 Exemplo 7 De acordo com um método convencional, preparou-se a se- guinte formulação de solução aquosa para colírio, instílação auricular e ins- tilação nasal.
Ingredientes Quantidade Gatifloxacin 0,3 g Edetato dissódico 0,05 g Cloreto de sódio 0,9 g Hidroxipropilmetil celulose 0,1 g Para-hidroxibenzoato de metila 0,026 g Para-hidroxibenzoato de propila 0,014 g Ácido clorídrico q. s.
Hidróxido de sódio q. s. Água purificada esterilizada até 100 ml pH 6,0 Exemplo 8 De acordo com um método convencional, preparou-se a se- guinte formulação de solução aquosa para colírio, instilação auricular e ins- tilação nasal.
Ingredientes Quantidade Gatifloxacin 0,5 g Edetato dissódico 0,01 g Cloreto de sódio 0,83 g Cloreto de benzalcônio 0,005 g Ácido clorídrico q. s.
Hidróxido de sódio q. s. Água purificada esterilizada até 100 ml pH 5,5 Exemplo 9 De acordo com um método convencional, preparou-se a se- guinte formulação de solução aquosa para colírio, instilação auricular e ins- tilação nasal.
Ingredientes Quantidade Gatifloxacin 0,3 g Edetato dissódico 0,01 g Cloreto de sódio 0,86 g Cloreto de benzalcônio 0,006 g Ácido clorídrico q. s.
Hidróxido de sódio q. s. Água purificada esterilizada até 100 ml pH 6,0 Como mostrado no Experimento 1, de acordo com o colírio da presente invenção a permeabilidade corneana do componente eficaz, Gati- floxacin, pode ser melhorada, mesmo com o uso de edetato dissódico em proporção de 1/10 equivalente àquela normalmente usada. Além disso, como mostrado no Experimento 2, a preparação líquida aquosa da presente invenção pode evitar precipitação de cristais de Gatifloxacin sob condições de armazenamento como baixa temperatura. Além disso, como mostrado no Experimento 3, a coloração de Gatifloxacin por um ion metálico pode ser evitada. Assim, a preparação líquida aquosa da presente invenção é de muita utilidade.

Claims (7)

1. Composição farmacêutica líquida aquosa, caracterizada pelo fato de que compreende Gatifloxacina ou seu sal e 0,001 a 0,2% (p/v) de edetato dissódico.
2. Composição farmacêutica líquida aquosa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pH da composição está dentro da faixa de 5 a 8.
3. Composição farmacêutica líquida aquosa de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de colírio.
4. Composição farmacêutica líquida aquosa de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de gotas auriculares.
5. Composição farmacêutica líquida aquosa de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de gotas nasais.
6. Método para prevenção da precipitação de cristais de Gatiflo- xacina, caracterizado pelo fato de que compreende a incorporação de edeta- to dissódico a uma preparação líquida aquosa contendo Gatifloxacina ou seu sal.
7. Método para prevenção da coloração de Gatifloxacina, carac- terizado pelo fato de que compreende a incorporação de edetato dissódicoem uma preparação líquida aquosa contendo Gatifloxacinaa ou seu sal.
BRPI9906735A 1998-08-21 1999-08-20 'composição farmacêutica líquida aquosa e método para prevenção de precipitações de cristais e para prevenção da coloração de gatifloxacina.' BRPI9906735B8 (pt)

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