TW537895B - Aqueous solution preparation containing gatifloxacin - Google Patents

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537895 B7 五、發明說明（1 ) 本發明乃有關以嗤啉㈣酸衍生物之嘉吉 音澤，化學名為（±)小環丙基_6氣基ι 二 基…基-嚷基)-4_氧基_3_嗤琳缓酸 之水性液態製劑者。另外，本發明亦有關增強嘉 之角膜透過性之方法，防止嘉#氟 ^ 以及防止嘉吉氣沙辛發生著色之方法等曰析出之方法 嘉吉氟沙辛係一種新颖嘆琳綱系合成抗菌劑，公 於革蘭氏陰性細菌，革蘭& 體屬菌1㈣^ , 氣性細菌，枝原 炎、、炭囊Γ1 能之一種藥劑’有適用於結膜 人義囊炎、麥粒腫等眼科領域之感染症以及 ^炎、鼻寶炎等耳鼻科領域之感染症之提案（參照曰犬本 利之特公平8-9597號公告）。 在含抗菌劑之點眼藥劑之情形，其設計藥劑之 中，增強藥劑之角膜透過性，增多眼房水移行量各= =:/然而’一般以點眼方式施用之藥劑，通常：眼淚稀 釋或文阻於角臈之障礙機能，幾乎很少移行到眼内。因此 ^善藥劑之角膜透過性，已有採用吸收促進 基劑等而改進其在前眼部分之滯留性等方法之提案。 就嘉吉氟沙辛藥劑而言’如同前述，雖然有建議適用 f眼科領域之感染劑或耳鼻科領域之感染症等用途，但 是，例如該藥劑在眼内之移行，穩定性等，在實際使= 局部投與用水性液態製劑有關探討迄今皆無報主。 之 有鑑及此’本發明之目的在提供嘉吉氟沙:在眼 領實際可行之方1，特別是在提供以嘉吉 本紙張^艾過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f—1 -__ 310792 頁 訂

I 1 537895 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 2 A7 B7 五、發明說明（2 ) 氟沙辛為有效成分之水性液態製劑。 本發明研究者對於嘉吉氟沙辛在眼科領域之適用性努 力研討結果’發現調配乙二胺四乙酸二鈉就能達成目的而 完成本發明。 乙二胺四乙酸二鈉被認為可藉降低角膜上皮細胞之鈣 濃度’擴大細胞間隙而能促進水溶性藥劑之眼内移行性。 然而’該增強角膜透過性為乙二胺四乙酸二鈉濃度依賴性 (參考 Journal of Pharmaceutical Science, 77:3-14，1988)， 就現狀而言，通常需要使用〇·5%之高濃度的乙二胺四乙 酸二鈉（參考 lnvestigative 〇phthalrn〇1〇gy & visual Science， 26:110-113, 1985 ； Experimental Eye Research, 54 ； 747. 757,1922’ Pharmaceutical Research，12:1146_115〇)。然而， 依據本發明，確知可以更低濃度就能改善嘉吉氟沙辛之角 膜透過性。 又，己知嘉吉氟沙辛之溶解度乃pH依賴性，在生理 pH值附近、其ί谷解度非常低。因此，如溶解充分量之該 藥劑時，必須將水性液態製劑之ρΗ值調整為酸性或鹼性， 然而這種pH值領域，在局部投與之際，其刺激性將成為 難題。但是’據本發明發現如有乙二胺四乙酸二鈉共存時， 確知在生理pH值附近就能改善嘉吉氟沙辛之溶解度。 本發明乃依據本發明研究者之上述新穎之發現而完成 者。本發明之目的在提供含有嘉吉氟沙辛或其塩類和2二 胺四乙酸二鈉而成之水性液態製劑。詳言之，本發明之水 性液態製劑，係含有嘉吉氟沙辛或其塩類和乙二胺四乙酸 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公愛） 310792 ---Γ------------------------I L. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 537895 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（3 ) 二鈉而成之水溶液。 又，本發明也提供藉由調配乙_ 直士 > 一胺四乙酸二鈉於含有 嘉口鼠沙辛或其塩類之點眼製劑， 暄凌、Μ α 而增強嘉吉氟沙辛之角 膜透過性之方法，藉由調配乙二 ^ , 四乙酸二鈉於含有嘉士 氟辛或其塩類之水性液態製劑， ° a ψ ^ , 而防止嘉吉氟沙辛以結 日日析出之方法，以及藉由調配乙二 > 胺四乙酸二鈉於含有嘉 口氟沙辛或其塩類之水性液態製 生著色之方法。 巾防止嘉吉氣沙辛發 本發明之目的和功能詳細說明如下· 本發明使用嘉吉氟沙辛或其塩類 血頌為有效組成分。上述 嘉。氟沙辛之塩類。例如和塩酸1酸，磷酸等無機酸之 塩類，和甲續酸、乳酸、草酸、乙酸等有機酸之塩類；或 和納、卸、鎂、舞、銘、飾、路、話、鋼、鐵、辞、始 銀等之塩類均可採用。 本發明之水性液態製劑所使用嘉吉氟沙辛或其塩類 (下文中或簡稱為「嘉吉氟沙辛」）之調配量，隨感染對象 之輕重程度而異，但一般在〇1至j 〇w/v%，其中以〇 ^ 至0.8w/v%為較宜，最佳在〇 3至〇 5w/v%範圍 本發明所使用之乙二胺四乙酸二鈉之調配量，通常在 0.001至0.2W/V%，其中以〇 005至〇 lw/v%為較宜，尤 以0.001至〇 lw/ν%為最佳 本發明之水性液態製劑之pH值，通常在ph5至8範 園，其中以ρΗ5·5至7.5為較佳，尤以調整在pH6至7範 圍為最佳。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱 310792 —--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ n f— · 537895 A7 五、發明說明（4 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本發明之水性液態製劑中，必要時可再適當添加等張 劑（例如氣化鈉，氣化鉀，硼酸，甘油，丙二醇，甘露糖 醇’山梨糖醇，葡萄糖等），緩衝劑（例如磷酸緩衝液，乙 ^緩衝液，硼酸緩衝液，檸檬酸緩衝液，谷胺酸，ε -胺 基己酸等），保存劑（例如氯化〒烷胺，氣化〒乙氧銨，葡 萄糠酸洗必泰，氣丁醇，苯甲醇，去氫乙酸鈉，對羥基笨 甲酸酯類等），粘性劑（例如甲基纖維素，羥乙基纖維素， 羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，透明質酸鈉，羧基乙 烯聚合物，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇等）， =鹼值（ΡΗ)調整劑（例如塩酸，氮氧化鈉，乙酸，磷酸等） 本發明之水性液態製劑可按照本身為周知方法製造 之。例如依照曰本藥局方(第13改訂版），製劑總則中點 眼製劑或液劑中所記載方法製造而成。 · 本發明之點眼製劑具有抗菌作用，可提供眼驗炎、爽 粒腫、淚囊炎、結膜炎、瞼板腺炎、角膜炎夕 術後感染症等之預防、治療用途，_次一、、、 眼三次左右即可。對於外耳炎、中耳炎用途，：常 用二至1G滴，每日點耳二次即可。又，對於鼻而古， 通常一次使用2至4ml，隔日每週噴霧吸入=二、θ， 每次lm卜每週一次注入上顆洞内亦可。又，人即可’或 法視病狀輕重程度，可適加增減次數。 上述使用方 本發明藉實驗例和實施例更加詳細說明 明不受其侷限不待贅述。 如下’但本發 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公釐） 310792 537895 A7

乙二胺四乙 鋼對於嘉吉氟沙辛之眼房水移行性之 了俊休取眼房水，以HPLC(high perfromance liquid chromatoffriinfix,古以从 niatography馬性能液體色譜法）測 定眼房水中之嘉吉氟沙辛濃度。 第1表

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310792 效果 實驗方法： 按照第1表所示配方調製息士翁 力I嘉σ氟沙辛點眼製劑（配方 甲至丙）。以體重2kg之日本白德宕 不曰雖豕兔為試驗動物，每次 點眼5 0 // 1 〇點眼1小時後搡取聪良 丙 乙二胺四乙酸二鈉 〇.5g

實驗結果： 點眼1小時後之眼房水中之嘉吉氟沙辛濃度示於第2 表中。酸驗值（pH)降低時嘉吉氟沙辛之眼房水移行量會降 低。調配乙二胺四乙酸二鈉而調整為pH6〇的配方（配方 丙）之眼房水移行量和對照之配方甲（ρΗ7·0)和配方乙 (ρΗ6·0)比較，分別增加約i 2倍和1 ·5倍，從已往通常為 增強角膜透過性而使用之乙二胺四乙酸二鈉濃度為 05w/v%而言，本實驗結果已顯示其1/10濃度量的嘉士 Γ--f--I I --------訂--------------n L. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 537895 A7

五、發明說明（6 ) 氟沙辛己能增強角膜透過性。 第 辛濃度

乙二胺四乙酸二鈉對於防止嘉吉氟沙辛析出之效果 實驗方法： 按照第3表之配方調製嘉吉氟沙辛水性液態製劑（配 方乙至丁）。取各配方溶液5ml填充在玻璃安瓶中，在 -30 c下凍結（一夜），然後在室溫下溶解，一再重複上述 操作並觀察嘉吉氟沙辛之結晶析出情形。 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製

實驗結果 未經調配乙二胺四乙酸二鈉之配方（配方乙）在凍結解 /東2至3次後即有結晶析出，但是經調配乙二胺四乙酸二 納之配方（配方丙和配方丁）在凍結解凍1〇次後仍無結晶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公蟹） 6 310792 537895 A7 B7

五、發明說明（7 ) 析出。該結果顯示藉由調配乙二胺四乙酸二鈉於嘉吉氣沙 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 辛之水性液態製劑可防止低溫保存條件下之該藥劑之析 出。 實驗例3 乙二胺四乙酸二鈉對於防止嘉吉氟沙辛發生著色之效 果 實驗方法： 使用直徑為8cm之不銹鋼（SUS3 16)製燒杯，無菌純 水80ml中加入氣化納（0.86g)和O.lmo 1/1之塩酸（5.2ml)並 攪拌之。繼之，加入嘉吉氟沙辛（〇.32g)，乙二胺四乙酸 二鈉（分別成為 〇%，0.001%，0.005%，0.01% 或 〇 05% 濃度），溶解後，使用〇· lmol/1之氫氧化鈉調整為pH6.5， 總量調配成為1 〇〇ml。使用色差計（Minoluta製CT_210C 型，光源Lab表色系）測定嘉吉氟沙辛水性液態製劑和無 菌純水之色差值。對照區採用以玻璃燒瓶調製之嘉吉氟沙 辛水性液態製劑。 實驗結果： 色差測定結果示於第4表中。對照區之使用玻璃燒杯 調製之嘉吉氟沙辛水性液態製劑之色差為1.9至2.0，色 調呈微黃色。另一方面，使用不銹鋼燒杯調製之水性液態 製劑之色差，在未添加乙二胺四乙酸二鈉之水性液態製劑 為3.17，添加0.01%乙二胺四乙酸二鈉之水性液態製劑 為2.42，又，其色調分別呈淡黃色，微黃色，由於乙二 胺四乙酸二鈉之調配而有褪色之結果。由上述結果，推測 I ϋ ϋ I ϋ rr i^i i^i ϋ · i^i ϋ -I ϋ ϋ ϋ ϋ 一I n ϋ I ϋ Hi -ϋ ϋ I Lf ah ϋ Li (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7 310792 537895 A7

五、發明說明（8 ) 嘉吉氟沙辛會因為從不錢鋼劁 朴 表燒杯溶出之金屬離子之影燮 而者色。又顯示由於乙二胺四 、曰 灰 乙酸二鈉之添加可防止A士 氟沙辛之著色之事實。 I恭口 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製

Μ教馬點眼、點耳以及點J 之水溶液。 嘉吉氟沙辛 乙二胺四乙酸二鈉 氯化鈉 塩酸 氫氧化鈉 無菌純水 pH值 實施例2 按照常法依照下述配方調製A 之水溶液。 &為點眼、點耳以及黑 嘉吉氟沙辛 0 · 5 g __乙二胺四乙酸二納 〇 本紙張尺度適时國i家標準（CNS)A4規格咖8 〇.5g O.lg 0.9g 適量 適量 、總量為100ml 7.0 0.05 8 310792 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 537895 A7 五、發明說明（9 氯化納 塩酸 氫氧化鈉 無菌純水 pH值 實施例3 〇.9g 適量 適量 總量為100ml 7.0 按照常法依照下述配方調製為點眼 之水溶液。 嘉吉氟沙辛 乙二胺四乙酸二鈉 磷酸二氫鈉 點耳以及點鼻用 〇.5go.lg O.lg 〇.9g 適量 適量 總量為 7.0 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 氣化納 塩酸 氳氧化鈉 無菌純水 pH值 實施例4 按照常法依照下述配方 々^製為點眼、點耳以及點鼻月 之水溶液。 嘉吉氟沙辛 〇.3g 乙二胺四乙酸二鈉 0.05g 氯化納 0.9g 塩酸 ^ 適量 鼠氧化納 __—___ 適量 本紙張尺度i財國標準（CNS)A4規格咖 100ml 9 310792 ___Γ__rp I I I I · I______^ ---------c---^ l· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 537895

總量為100ml 6.0 PH值 按照常法依照下述配方 之水溶液。 嘉吉氟沙辛 乙二胺四乙酸二鈉 甘油 氯化T烷胺 塩酸 氫氧化鈉 無菌純水 pH值 按J吊法依照下述配方調製為點眼，點耳以及點肩 之水溶液。 調製 為點眼，點耳以及點鼻戶 0.5g O.Olg 2_6g 0.005g 適量 適量 總量為 7.5 100ml 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 嘉吉敦沙辛 乙一胺四乙酸二納 氣化鈉 塩酸 氫氧化鈉 無菌純水 pH值 實施例7 0.5g 0.05g 0.9g 適量 適量 總量為100ml 5.5 — — — Kl—.i·— — — — — — — — — — I— ^ ---------I L l· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10 310792 537895 A7 B7 五、發明說明（11 ) 按照常法依照下述配方調製為點眼，點耳以及點鼻用 之水溶液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 嘉吉氟沙辛 〇.3g 乙二胺四乙酸二鈉 0.05g 氯化鈉 〇.9g 羥丙基甲基纖維素 〇.lg 對羥基苯甲酸甲酯 0.026g 對羥基苯甲酸丙酯 0.014g 塩酸 適量 氫氧化鈉 適量 無菌純水 總量為l〇〇ml pH值 6.0 實施例8 按照常法依照下述配方調製為點眼，點耳以及點鼻用 之水溶液。 嘉吉氣沙辛 〇.5g 乙二胺四乙酸二鈉 o.oig 氯化鈉 〇.83g 氯化T烧胺 0.005g 塩酸 適量 氫氧化鈉 適量 無菌純水 總量為100ml pH值 5.5 實施例9 —^— f----*-------訂·--------t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 310792 w/895

五、發明說明（l2 ) 按照常法依照下述配方調製為點眼，點耳以及點 t水溶液。 0.3g 〇.〇lg 0.86g O.OOSg 適量 適量 總量為l〇〇ml 6.0 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 嘉吉氟i沙辛 乙二胺四乙酸二鈉 氯化鈉 氣化〒烷胺 塩酸 氫氧化鈉 無菌純水 pH值 如實驗例1所不，本發明之點眼劑，即使使用已往一 般採用之1/10量之乙二胺四乙酸二鈉濃度仍能增強有效 成分之嘉吉氟沙辛之角膜透過性能。又如實驗例2所示， 本發明之水性液態製劑，亦可防止嘉吉氟沙辛在低溫保名 條件下之析出，同時如實驗例3所示，亦能防止嘉吉氟0 辛因金屬離子引起著色，實屬極為有用之水性液態製劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12 310792

Claims (1)

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   附件 第88114247號專利申請案 申請專利範圍修正本 (90年4月20曰） 一種含有嘉吉氟沙辛或其塩類〇丨至1〇 和乙二 胺四乙酸二鈉0.001至0.2 w/v%而構成之^^在5至 8範圍之水性液態製劑。 如申請專利範圍第1項之水性液態製劑，其中提供點 眼劑用途者。 如申請專利範圍第1項之水性液態製劑，其中提供點 耳劑用途者。 如申請專利範圍第1項之水性液態製劑，其令提供點 鼻劑用途者。 一種增強嘉吉氟沙辛之角膜透過性之方法，其特徵為 調配乙二胺四乙酸二鈉於含有嘉吉氟沙辛或其塩類 之點眼劑而達成。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 2. 6 一種防止嘉吉氣沙辛之結晶析出之方法，其特徵為調 配乙二胺四乙酸二鈉於含有嘉吉氟沙辛或其塩類之 水性液態製劑而達成。 一種防止嘉吉氟沙辛之著色方法，其特徵為調配乙二 胺四乙酸二鈉於含有嘉吉氟沙辛或其塩酸類之水性 液態製劑而達成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公楚) 310792