MXPA05005840A - Compuestos que aglutinan receptores p2y2 o p2y1. - Google Patents

Compuestos que aglutinan receptores p2y2 o p2y1.

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Abstract

La invencion proporciona peptidos y compuestos que pueden aglutinar receptores P2Y2 que son utiles para modular la secrecion del moco dentro de las superficies mucosas.

Description

COMPUESTOS QUE AGLUTINAN RECEPTORES P2Y2 O ?2?? CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de compuestos que pueden aglutinar y modular la actividad de los receptores P2Y2 o P2Y Tales compuestos son útiles para aumentar la secreción de moco de las superficies mucosas .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad pulmonar obstructora crónica (COPD) afecta a 15 millones de pacientes en los Estados Unidos de América y es la sexta causa de muerte . Esta se caracteriza por la retención de secreciones de moco en los pulmones . Muchos pacientes a los cuales se ha diagnosticado la enfermedad pulmonar de obstrucción crónica tienen un desorden llamado bronquitis crónica (CB) , y 600,000 pacientes son hospitalizados cada año debido a una exacerbación aguda de la bronquitis crónica. La fibrosis cística y la disquinesia ciliar primaria (PCD) son otros ejemplos de desordenes de pulmón y tienen un perfil clínico similar a la enfermedad pulmonar de obstrucción crónica. La disquinesia ciliar ya sea primaria o secundaria, resulta en secreciones retenidas que pueden sólo ser limpiadas por la tos.
Otro estado de enfermedad caracterizado por la acumulación de secreciones mucosas es la sinusitis. La sinusitis es una inflamación de los senos paranasales típicamente asociados con la infección respiratoria superior. Esta es la queja para el cuidado de la salud más común en el país, que afecta a 31 millones de personas. (A. Moss y V. Parsons, Centro Nacional de Estadísticas de Salud, 1986: 66-7, DHHS Publicación No. (PHS) 86-1588 (1985)).
La otitis media (OM) es una infección viral o bacterial de la oreja media que afecta primariamente a los niños bajo la edad de tres años. Esta es usualmente precipitada por una infección respiratoria superior que se extiende a la oreja media a través de la nasofaringe y el tubo de Eustaquio. Aproximadamente 25-50 millones de visitas se hacen cada año para diagnóstico y tratamiento de la otitis media. A la edad de tres años, alrededor de 75% de los niños habrán tenido por lo menos un episodio de otitis media aguda (J. Klein, Infecciones Clínicas Dis . 19, 823-33 (1994)) . Siguiendo el tratamiento adecuado con antibióticos, el fluido acumulado en la oreja media permanece, causando un perjuicio al oído y al lenguaje potencial y desarrollos cognoscitivos. La habilidad mejorada para limpiar las secreciones en la oreja media reducirá o eliminará las secuelas significantes de la otitis media.
Un desorden adicional que resulta de las secreciones retenidas es la neumonía. Los pacientes los cuales están inmovilizados por una variedad de razones están en un alto riesgo de desarrollar neumonía. A pesar de una vigilancia extra y de numerosas intervenciones, la neumonía se desarrolla en sobre 400,000 pacientes al año, con una morbidez y mortalidad significantes .
También hay situaciones en donde es terapéuticamente deseable el aumentar el drenaje del sistema de lágrimas. Cuando el sistema de drenaje de lágrimas no está funcionando adecuadamente el resultado puede ser el rasgado excesivo (epifora) , la descarga mucopurulenta, y la dacriocistitis recurrente. Los tratamientos actuales para la obstrucción de ducto nasolacrimal son procedimientos quirúrgicos muy invasores, y los investigadores han buscado el descubrir tratamientos farmacéuticos no invasivos .
La secreción de lágrima puede ser simulada de tejidos accesorios lacrimales a través de mecanismos mediado-receptor purinérgicos ?2?2 y/o P2Y4 similares a aquellos los cuales hidratan el epitelio del conducto de aire. La enfermedad de ojo seca es el término general para indicaciones producidas por anormalidades de la película de lágrima precomeal mediante una disminución en la producción de lágrimas o en un aumento en la evaporación de película de lágrima, junto con la enfermedad de superficie ocular que resulta. Actualmente, el tratamiento farmacéutico o de la enfermedad de ojo seco está casi limitado a la administración de lágrimas artificiales (solución de agua salada) para rehidratar temporalmente los ojos. Sin embargo, el alivio es de corta vida y una dosis frecuente es necesaria.
Las funciones de secreción de las células de mucosa uterina, cervical y vaginal tienen un profundo impacto sobre la función y la salud del tracto reproductivo. Por ejemplo, la calidad y la cantidad de los mocos cervicales cambia a través del ciclo menstrual y tales cambios influencian dramáticamente la fertilidad. Bajo la influencia de los niveles de estrógeno que se elevan, el moco cervical se hace delgado, permitiendo el paso de espermatozoides. Después en el ciclo menstrual, al aumentar los niveles de progesterona, el moco se hace espeso y hostil a la penetración del esperma, cerrando por tanto la ventana a la fertilidad. Tal espesamiento del moco cervical se piensa que es uno de los modos primarios de acción contra la concepción para anticonceptivos de sólo progestín.
El estrógeno estimula la producción de moco isotónico delgado con cantidades incrementadas de glicoproteínas de alto peso molecular. El moco cervical contiene 98% de agua a ciclo medio y 90% en otros momentos. El moco cervical también es rico en iones metálicos, enzimas (tal como fosfatasa alcalina, etc.), proteínas solubles y sales. La fase de gel del moco cervical contiene proteínas de peso molecular alto llamadas mucin. Los miceles mucin entrecruzan por puentes de disulfuro. El estrógeno y la progesterona controlan el arreglo de éstas miceles . Estos arreglos micelares influencian las propiedades biológicas del moco. Vea la obra de Kopito y otros "Agua y Electrolitos en el Moco Cervical Humano". Fértil. Estéril, 1973; 24:499-506; Fordney-Settlage, D. Una Revisión de Moco Cervical y las Interacciones de Esperma en los Humanos. Int. J. Fértil. 1981; 26:161-169.
Al caer los niveles de estrógeno durante la menopausia, el tejido que depende del estrógeno empezará a intrincarse y tomar una apariencia característica de la deprivación de estrógeno. Los niveles de moco cervical disminuyen y la mucosa vaginal regresa durante la menopausia. Con el envejecimiento, la vagina se acorta, las arrugas desaparecen y la elasticidad se pierde. Las secreciones vaginales se hacen escasas . Cuando es proporcionado el estrógeno, algunos de éstos efectos son revertidos: la cerviz empieza a segregar algún moco y la mucosa vaginal vuelve a ganar sus capas perdidas. Sin embargo, los síntomas no desaparecen completamente, en parte debido a que la cantidad de estrógeno proporcionada para el reemplazo de hormonas es más baja que los niveles de estrógeno circulantes durante un ciclo menstrual normal .
Aproximadamente 40% de las mujeres posmenopáusicas experimentan vaginitis atrófica o sequedad vaginal. Durante la atrofia vaginal, el epitelio vaginal disminuye en grosor, y rotación, arrugas (dobleces) y flujo de sangre. Las causas de la vaginitis atrófica incluyen una disminución en la cantidad del estrógeno presente tanto localmente y sistémicamente así como factores ambientales tales como quimioterapia, antihistaminas , el fumado de cigarrillos, el ejercicio excesivo y los productos vaginales (por ejemplo, duchas, desodorantes, y perfumes) .
Los estrógenos o las terapias de reemplazo hormonal pueden ser efectivos para reducir la sequedad vaginal.
Sin embargo, los efectos colaterales peligrosos posibles incluyen incidencias superiores de cáncer de pecho, cáncer en endometrial, coágulos de sangre, nausea, delicadeza del seno y jaquecas. Los productos que están disponibles sobre el anaquel incluyen lubricantes tales como el Astroglide y la gelatina lubricante KY así como los humedecedores tales como Replens y el humedecedor de duración prolongada KY. Estos productos los cuales son principalmente de agua en la composición, proporcionan sólo un alivio temporal (1-2 días) para los síntomas y no proporcionan virtualmente beneficios a largo plazo para el tej ido vaginal .
Por tanto, existe una necesidad de nuevas composiciones y métodos para modular la producción de moco en las superficies mucosas .
! SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN La invención proporciona composiciones y métodos para modular la producción de moco de una variedad de superficies mucosas . Las superficies mucosas incluyen, por ejemplo, las superficies mucosas de los pulmones, de la garganta, de los senos, de los conductos nasales, de los canales de oreja, de los ojos y del tracto reproductivo femenino.
La invención también proporciona terapias no hormonales para los problemas vaginales tales como vaginitis atrófica. En general, los beneficios de éstas terapias incluyen efectos laterales mínimos, llevan a cabo sus funciones mediante mecanismos naturales, y mantienen o restauran la función del tejido reproductivo saludable.
La invención por tanto proporciona una composición que comprende una cantidad efectiva de péptido que puede aglutinar un receptor P2Y2 o V2Y1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable en donde el péptido comprende uno cualquiera de la secuencia ID NO: 1-47.
La invención también proporciona una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto que puede aglutinar un P2Y2 o ?2?a y un excipiente farmacéuticamente aceptable en donde el compuesto comprende P-nitrobenzilo-oxicarboniloxi- succinimida ; 1-benzilo-2 - 2 -5-dioxotetrahidro-l H-pirrol-1-yl-pirrolidina-1-2-dicarboxilato ; 5-3 -metoxicarbonil- acriloil- ácido isoftátilco-dimetilo-éster; 6-?-ß- glucopiranosil-p-D-glucosa; ciclobutano-l-2-3-4-ácido tetracarboxílico-dimetil-éster, mono-2-acriloiloxietil-succinato; 2-benziloxicarbonilamino-3-metil-ácido butírico-2-5-dioxo-pirrolidina-l-yl-éster; tris triclorosililetilmetilsilano; 2-5-dioxotetrahidro-l H-pirrol-l-yl-2-benziloxicarbonilamino-3-fenilpropano 2-cloro-etilo-ácido carbamico-2-5-dioxo-pirrolidina-l-yl-éster; mono-2-metacriloiloxietil-succinato; galactosil-diglicerido; 3-beta-hidroxi-5-alfa-androstan-17-uno-beta-D-glucosida; N-4-5-dimetoxi-2-nitrobenziloxicarbonilo-L-triptofan; 2-amino-2-4-clorobenzoiloxiiminoetilo-pivalato; disuccinimidil-sebacato; 2-2-2-tricloro-l-2-metoxi-fenilamino-etilo-ácido carbamico-benzil-éster; 2-acetamido-2-deoxi-6~0-beta-D-galactopiranosil-D-galactopiranosa; 2-benziloxicarbonilamino-3-hidroxi-propionilamino- cido acético-etilo-éster; 2-benziloxicarbonilmetilsulfanilo-6-ho-pirimidina-4-ácido carboxílico-metil-éster; 3-3-2-2-2-tricloro-l-isobutirilamino-etilo-tioureido-ácido benzoico; éster-de-2-diazo-1-naftol-5-sulfona-con-2-3- -trihidroxibenzofenona; 4-5-dihidroxi-6-hidroximetilo-2-meo-4h-piran-3-yl-ácido carbamico-benzilo-éster; dietil-trans-l-2-ciclopropanedicarboxilato; 2-aliloxicarbonilmetilsulfa ilo-6-HO-pirimidina-4-ácido carboxllico-metil-éster; 1-O-alfa-D-glucopiranosilo-D-fructosa; metilo-2-2-4-clorofenilsulfonilamino-acetilamino-2-fenilacetato; N+4-2-hidroxi- -oxo-4-fenilbut-2-enoilo-2-metilquinolina-4-carboxihidrazida; o DL-ácido Djenkolico.
La composición puede, por ejemplo, ser proporcionada como una tableta, cápsula, aerosol, solución, loción, crema, gel, rociado, inhalador, espuma o inserto vaginal. En algunas incorporaciones, la composición es administrada por inhalación o por el uso de un nebulizador.
La composición puede ser usada para modular la cantidad, viscosidad o retención del moco por la superficie mucosa .
La invención además proporciona un método para modular la actividad de un receptor P2Y2 o P2Ya en una superficie mucosa de una mama que comprende administrar a la mama una composición que comprende una cantidad efectiva de un péptido, o de un compuesto de la invención que puede aglutinar un receptor P2Y2 o P2Y1 y un' excipiente farmacéuticamente aceptable .
En otra incorporación, la invención proporciona un método para evitar o tratar la sequedad vaginal en un mamífero con necesidad de tal prevención o tratamiento que comprende administrar en la cavidad vaginal una cantidad efectiva de una composición que comprende un péptido compuesto de la invención que puede aglutinar un receptor P2Y2 o P2Y2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable para usarse en el área de cavidad vaginal .
La invención además proporciona un método para tratar fibrosis cística en una mama mediante el modular la actividad de un receptor P2Y2 o un P2Y1 en superficies mucosas del pulmón comprendiendo administrar al mamífero una composición que comprende una cantidad efectiva de un péptido o compuesto de la invención que puede aglutinar un receptor P2Y2 o P2Y1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra gráficamente el perfil de calificación obtenido para los 10,000 compuestos en la base de datos de químicos disponible (versión 2,000.1). El inserto muestra el perfil de calificación para los 200 compuestos en la parte superior .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona composiciones y métodos para modular (aumentando o disminuyendo) la secreción de mocóte las superficies mucosas de un mamífero. Los métodos involucran administrar una composición que comprende un compuesto o un péptido que puede aglutinar un receptor P2Y2 o P2Ya. Los ejemplos de los péptidos de la invención incluyen un péptido de uno cualquiera de la SEQ ID NO: 44-47. Una variedad de compuestos se proporcionan aquí los cuales también pueden aglutinar a un receptor P2Y2 o ?2??. Las composiciones y métodos de la invención pueden cambiar la cantidad y calidad de las secreciones de los órganos reproductivos y la influencia de la actividad del receptor P2Y2 o P2YX. Por ejemplo, las actividades incrementadas del receptor P2Y2 o P2YX resultan en aumentos de la secreción de mucina desde la célula.
Las mucinas se refieren a una familia de glicoproteínas de alto peso molecular, segregadas o expresadas por células epiteliales con cáliz y sin cáliz de tejidos de mucosa. Las mucinas pueden formar moco, un gel altamente hidratado de una estructura y función particulares . Las mucinas de diversas especies tienen características estructurales similares, particularmente con relación a la columna de proteina de mucina. Nueve- distintos genes de mucina se han identificado (MUC1, 2, 3, 4, MUC5AC, MUC5B, MUC6, 7 y 8) . Las mucinas son glicoproteínas que contienen desde 50 a 80% de carbohidrato. Estas son moléculas alargadas y grandes (peso molecular 105 a 107 daltons) con la columna de proteína a la cual los oligosacaridos están sujetados en una configuración de botella-cepillo. Las cadenas laterales de oligosacarido, o cerdas, pueden ser altamente variables en su constitución, indicando que las funciones más básicas de la molécula derivan del núcleo de proteína. Estas moléculas pueden ser entrecruzadas a través de puentes de disulfuro para formar geles de muy alto peso molecular. Los diferentes tejidos pueden producir diferentes tipos de mucinas .
De acuerdo a la invención, los compuestos y péptidos proporcionados aquí pueden modular (estimular o disminuir) la mucina o la producción de moco. Las influencias sobre la secreción de moco que pueden ser proporcionadas por la invención incluyen, pero no se limitan a la cantidad y al tipo de mucina (por ejemplo, sulfomucina y/o sialomucina) , los cambios en viscosidad, retardo de ión de hidrógeno, hidrofobicidad, cambios en contenido de fosfolípido, glicosilación y sulfación, ensamble macromolecular, tensión de superficie, adhesividad, propiedades de transporte, módulo elástico, propiedades de tensión, factores de rigidez, factores de reculado, spinnbarkeit, calidades de penetración de esperma, consistencia, celularidad, helécho, y similares.
Los compuestos y métodos de la invención pueden modular la secreción de moco de cualquier superficie mucosa en un mamífero. Por ejemplo, la superficie mucosa puede hacer una superficie de un pulmón, seno nasal, conducto nasal, un canal de oreja, un ojo, una garganta, o un canal reproductivo (por ejemplo, un canal reproductivo femenino) .
Los compuestos y los métodos de la invención pueden cambiar las secreciones constitutivas y estimuladas del sistema reproductivo local, incluyendo aquellas de la vagina, cerviz, útero, tubo de Falopio, glándulas vestibulares o Bartolino y secreciones uretrales . Los métodos y las composiciones de la invención pueden influenciar la función de los genes de moco encontrados en el sistema reproductivo, incluyendo, pero no limitándose a genes que controlan la producción de moco en la cerviz, o en el útero y en las glándulas Bartolino y otras partes del sistema reproductivo con células que segregan moco. El epitelio escamoso de tracto genital inferior (por ejemplo, vagina) y las células epiteliales de la cerviz pueden tratarse por los métodos de la invención. Están incluidos los métodos para influenciar o cambiar los efectos de segregación de los genes de moco, las células de secreción de moco y las células que influencian las propiedades de secreción y las mucinas de superficie de célula de todas las glándulas antes mencionadas del sistema reproductivo.
El moco puede ser definido por sus propiedades químicas, físicas y biológicas. Las propiedades reológicas o de flujo del moco incluyen viscosidad, tasa de flujo, índice de corte, spinnbarkeit o el estiramiento de moco debido al aumento de viscoelasticidad y parámetros de (cristalización) . El cambio o estimulación de la hidratación, viscosidad, cantidad u otras propiedades de las secreciones vaginales puede influenciar una variedad de condiciones y desordenes incluyendo, pero no limitándose a la anticoncepción, infertilidad, menopausia, dispereunia, infecciones, y otras condiciones relacionadas y no relacionadas . La descripción de la f nción y anatomía de éstos órganos puede encontrarse en la obra de ginecología de Novak doceava edición, editores Berek, Asáis y Hillard, Williams and Williams de Baltimore, Md., 1996.
La invención por tanto tiene por lo menos dos utilidades generales. Primero, la invención puede aumentar la cantidad de moco y/o el contenido de agua de las secreciones de las superficies mucosas. En segundo lugar, la invención puede ser usada para disminuir la cantidad de moco y/o o inhibir la retención de moco en órganos que típicamente producen moco.
La Trayectoria P2Y2 Los receptores P2Y2 son P2-purinoceptores que son receptores transmembrana sobre células epiteliales que interactúan con purinas, particularmente con ATP y UTP. Los P2-purinoceptores comprenden dos familias principales, P2Y y P2Y. Cada familia consiste de por lo menos de siete miembros (Xj., e Yx_7) . La familia P2X representa canales de ion aglutinantes-ligando de membrana de célula permeable a Na+, K+, y Ca++. Los P2Y-purinoceptores constituyen receptores enlazados-proteína-G, frecuentemente acoplados a fosfolipasa C y por tanto, para la formación de inositol trifosfato. Hay por lo menos siete subclases diferentes de receptores P2Y, usados sobre los perfiles de potencia agonista. Para una descripción de los varios subtipos P2Y, vea, por ejemplo, Abbrachio y Burnstock, Pharmac. Ther. 64, 445-475, 1994, cuta descripción completa se incorpora aquí por referencia.
La trayectoria P2Y2 puede ser manipulada por los métodos de la invención. Esta trayectoria normalmente comienza con el aglutinamiento de nucleótido (s) o nucleosida (s) al receptor P2Y2 que está sobre o dentro de la membrana de célula epitelial . Esta trayectoria está típicamente enlazada a la activación de proteína cinasa C (PKC) . La activación de la proteína cinasa C lleva a aumentar los niveles de inositol 1, 4 , 5-trifosfato y diacilglicerol, resultando en el influjo de Ca2+ (Garrad y otros, J. Biol, Chem. 1998, 273(45), 29437-29444) . La activación de proteína cinasa C también ha mostrado el afectar la secreción de mucina (Li y otros, J. Biol. Chem. 2001, 276 (44) : 40982-90) . Las cinasas C de proteina activada puede fosforilatar una proteína llamada substrato de cinasa C rico-alanina miristoilatado (MA CKS) que entonces emigra de la membrana de plasma adentro del citoplasma de las células epiteliales. La proteina fosforilatada-MARCKS es desfosforilatada por la fosfatasa de proteína 2A (PP2A) en el citoplasma, y por tanto comienza a ganar su capacidad para aglutinar membranas . El MARCKS puede asociarse con actin y miosin y puede por tanto mediar el movimiento de los granulos que contienen mucina a la periferia de célula. Por tanto, una serie de eventos bioquímicos tiene lugar después de dicho aglutinamiento del receptor d TP-P2Y2 que eventualmente resulta en la secreción de mucina, una glicoproteína que es un componente de moco . La mucina provoca una lubricación natural y efecto humedecedor en el tracto genital femenino.
De acuerdo a la invención, los péptidos y otros compuestos de la invención pueden activar el receptor P2Y2 y por tanto aumentar la producción de moco. Además, los péptidos y otros compuestos de la invención también pueden modular la actividad del receptor P2Y2 y por tanto disminuir la producción o retención de moco.
Péptidos de la Invención Los péptidos de la invención pueden aglutinar a los receptores ?2?2 o ?2?a. Tales péptidos pueden activar o deprimir la actividad de los receptores P2Y2 o P2Ya. Las mezclas de los péptidos con secuencias diferentes también están contempladas para usarse en las composiciones y métodos de la invención. En general, las secuencias de p ptido, las variantes de péptido y las mezclas de péptidos son formuladas y usadas en una manera que optimiza la activación . o inhibición de los receptores P2Y2 o P2Ya . Por tanto, la composición y las fórmulas de los péptidos presentes pueden variarse de manera que son logradas la secreción, viscosidad y/o retención de moco deseadas .
El tamaño de un agonista de péptido puede variar. En general, un aminoácido único puede ser demasiado pequeño para modular la producción de moco. Sin embargo, un péptido de alrededor de dos aminoácidos puede ser suficientemente grande para proporcionar la modulación óptima de los receptores P2Y2 o P2Ya. Por tanto, los péptidos de alrededor de dos o más aminoácidos son generalmente suficientemente largos para la modulación del receptor P2Y2 o ?2?? . Aún cuando la longitud global no es crítica, los péptidos que son tan largos o más largos de alrededor de tres aminoácidos son deseables. Otros péptidos deseables son más largos de tres aminoácidos.
No hay un límite particular superior sobre el tamaño de péptido. Sin embargo, es generalmente más barato el hacer péptidos más cortos que péptidos más largos. Por tanto, los agonistas de péptido de la invención son generalmente más cortos de alrededor de cien aminoácidos . Los moduladores de péptido deseables son frecuentemente más cortos de alrededor de cincuenta aminoácidos .
Las secuencias de varios moduladores de péptido representativos de la invención son proporcionadas en la Tabla 1. Tabla 1: Ejemplos de Moduladores de Péptido de Receptores P2Y2 o P2Yj Secuencia SEQ ID YARGDHWPFST NO: 1 SVRGTRITCHDTSARELFSHFVAY NO: 2 LYYSFRSLDLSCHTLNAINMAYKITR NO: 3 AAADLEPWNSTINCTWELDELCYKCRFNEDFKYVL NO: 4 Ala-Ala-Ala-Ala-Glu NO: 5 Ala-Gly-Ala-Ala NO: 6 Ala-D-Ala-D-Ala-D-Ala-D-Ala-D-Ala NO: 7 Gly-Gly-Ser-Ala NO: 8 Gly-Gly-Gly NO: 9 Gly-Gly-Gly-Ala NO: 10 Gly-Gly-His-Gly NO:11 Gly-Ala-Ala-D-Ala-L-Ala NO:12 Gly-Gly-Ala-Gly NO: 13 Gly-Ala-Ala NO:14 Ser-Glu-Gly NO:15 Gly-Gly-Glu-Ala NO: 16 Glu-His-Gly NO:17 Gly-Ala-Asn NO-.18 Ala-Ala-Ala-L-Pro NO:19 D-Ala-Ala-Ala-Ala NO:20 His-Gly-Gly NO:21 D-Glu-Glu NO: 22 Gly-Gly-His-Ala NO:23 Lys-Gly-Glu NO: 24 D-Glu-D-Glu NO:25 Gly-Pro-Ala NO: 26 Ala-Ala-Tyr NO: 27 Glu-Glu-Asp-OH NO: 28 Gly-Gly-beta-Ala-Gly NO: 29 Asp-Ala-Ser-Gly-Glu NO:30 Glu-Glu-Gln NO:31 Ala-Ala-Pro-Ala NO:32 Gly-Gly-Tyr-Ala N:33 Trp-Gly-Gly-Tyr NO:34 Cada uno de los péptidos listados en la Tabla 1 así como el péptido que tiene secuencias como aquellas de las fórmulas I-IV son útiles como moduladores de péptido. Tales péptidos pueden tener una o más sustituciones de aminoácidos, supresiones, inserciones u otras modificaciones siempre que la variante de péptido puede modular la secreción de moco o aglutinarse al receptor P2Y2 o ?2??.
Los residuos de aminoácido de los péptidos aislados pueden generalmente ser codificados como L-aminoácidos, L-aminoácidos no genéticamente codificados que ocurren naturalmente, L-aminoácidos sintéticos o D-enantioneros de cualquiera de los anteriores . Las anotaciones de aminoácidos usadas aquí para los veinte L-aminoácidos genéticamente codificados y' los aminoácidos no codificados comunes son convencionales y están mostrados en la Tabla 2.
Tabla 2 Aminoácido Símbolo de Abreviación Común Una Letra Al nita A Ala Arginina R Arg Aspargina N Asn Ácido aspártico D Asp Cisteina C Cys Glutamina Q Gln Ácido glutámico E Glu Glicina G Gly Histidina H His Isoleucina I lie Leucina L Leu Lisina K Lys Metionina M Met Fenilalanina F Phe Prolina P Pro Serina S Ser Treonina T Thr Triptofan W Trp Tirosina Y Tyr Valina V Val ß-Alaniña bAla 2,3- cido diaminopropiónico Dpr a-ácido aminoisobutirico Aib N-Metilglicina (sarcosina) MeGly Omitina Orn Citrulina Cit t-Butilalanina t-BuA t-B tilglicina t-BuG N-metilisoleucina Melle Fenilglicina Phg Ciclohexilala i a Cha Norleucina Nle Naftilalanina Nal Piridilalanina 3-Benzotienil alanita 4-Clorofenil alanita Phe (4-C1) 2-Fluorofenilalanina Phe (2-F) 3-Fluorofeni1a1aniña Phe (3-F) 4-Fluorofenilalania Phe (4-F) Penicilalanina Pen 1,2,3, 4-Tetrahidro-isoquinolina- Tic 3-ácido carboxílico ß-2-tienilalanina Thi Sulfóxido metionina MSO Homoarginina hArg N-acetil lisina AcLys 2, 4-Ácido diamino butírico Dbu ?-Aminofenilalanina Phe (pNH2) N-metilvalina MeVal Homocisteina HCys Hornoserina HSer ?-Ácido amino hexanóico Aha ?-Ácido amino valérico Ava 2 , 3-Ácido diaminobutírico Dab Los péptidos que están abarcados dentro del alcance de la invención pueden tener uno o más aminoácidos sustituidos con un aminoácido o un químico similar y/o propiedades físicas siempre que éstos péptidos variantes retengan la capacidad de modular la secreción de moco o aglutinar a uno o más receptores P2Y2 o P2Ya. Los ejemplos de los péptidos modificados incluyen aquellos listados abajo en la Tabla 3.
Tabla 3: Péptidos Modificados Los aminoácidos son sustituibles por cada otro generalmente residen dentro de clases o subclases similares. Como se conoce por un experto en el arte, los aminoácidos pueden ser colocados en tres clases principales: aminoácidos hidrofílieos , aminoácidos hidrofóbicos y aminoácidos tipo cisteina, dependiendo primariamente de las características de la cadena lateral de aminoácido. Estas clases principales pueden ser además divididas en subclases . Los aminoácidos hidrofílicos incluyen los aminoácidos que tienen cadenas laterales acídica, básica o polar y los aminoácidos hidrofóbicos incluyen los aminoácidos que tienen cadenas laterales apolares o aromáticas. Los aminoácidos apolares pueden además ser subdivididos para incluir, entre otros, los aminoácidos alifáticos. Estas definiciones de las clases de aminoácidos son usadas aquí y son como sigue: "Aminoácido hidrofóbico" se refiere a un aminoácido que tiene una cadena lateral que está no cargada en el pH fisiológico y que es repelida por la solución acuosa. Los ejemplos de los aminoácidos hidrofóbicos codificados genéticamente incluyen lie, Leu y Val. Los ejemplos de los aminoácidos hidrofóbicos no genéticamente codificados incluyen t-BuA.
"Aminoácido aromático" se refiere a un aminoácido hidrofóbico que tiene una cadena lateral que contiene por lo menos un anillo que tiene un sistema p-electrón conjugado (grupo aromático) . El grupo aromático puede además ser sustituido con grupos sustituyentes tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, sulfonilo, nitro y grupos amino, asi como otros. Los ejemplos de los aminoácidos aromáticos genéticamente codificados incluyen fenilalanina, tirosina y triptofan. Los aminoácidos aromáticos no genéticamente codificados comúnmente encontrados incluyen fenil glicina, 2-naftilalanina, ß-tienilalanina, 1, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolina-3-ácido carboxílico, 4-clorofenilalanina, 2-fluorofenilalanina, 3-fluorofenilalanina y 4-fluorofenilalaniña.
"Aminoácido apolar" se refiere a un aminoácido hidrofóbico que tiene una cadena lateral que está generalmente no cargada en el pH fisiológico y que no es polar. Los ejemplos de los aminoácidos apolares genéticamente codificados incluyen glicina, prolina y metionina. Los ejemplos de los aminoácidos apolares no codificados incluyen Cha.
El "aminoácido alifático" se refiere a un aminoácido apolar que tiene una cadena recta saturada o insaturada, una cadena lateral de hidrocarburo cíclica o ramificada. Los ejemplos de los aminoácidos alifáticos genéticamente codificados incluyen Ala, Leu, Val e lie. Los ejemplos de los aminoácidos alifáticos no codificados incluyen Nle.
El "aminoácido hidrofílico" se refiere a un aminoácido que tiene una cadena lateral que es atraída por la solución acuosa. Los ejemplos de los aminoácidos hidrofílicos genéticamente codificados incluyen Ser y Lys . Los ejemplos de los aminoácidos hidrofílicos no codificados incluyen Cit y hCys.
El "aminoácido acídico" se refiere a un aminoácido hidrofílico que tiene un valor pK de cadena lateral de menos de 7. Los aminoácidos acídicos típicamente tienen cadenas laterales cargadas negativamente en el pH fisiológico debido a la pérdida de ión de hidrógeno. Los ejemplos de los aminoácidos acídicos codificados genéticamente incluyen ácido aspártico (aspartato) y ácido glutámico (glutamato) .
El "aminoácido básico" se refiere a un aminoácido hidrofílico que tiene un valor de pK de cadena lateral de más de 7. Los aminoácidos básicos tienen cadenas laterales cargadas positivamente en el pH fisiológico debido a la asociación con el ión de de hidronio. Los ejemplos de los aminoácidos básicos codificados genéticamente incluyen arginina, lisina y la histidina. Los ejemplos de los aminoácidos básicos no genéticamente codificados incluyen los aminoácidos no cíclicos de ornitina, 2,3-ácido diaminopropiónico, 2,4-ácido diaminobutírico y homoarginina .
El "aminoácido polar" se refiere a un aminoácido hidrofílico que tiene una cadena lateral que no está cargada en el pH fisiológico, pero la cual tiene una unión que comprende un par de electrones compartidos por dos átomos en donde los electrones son mantenidos más cercanamente por uno de los átomos. Los ejemplos de los aminoácidos polares genéticamente codificados incluyen aspargina y glutamina. Los ejemplos de los aminoácidos polares no genéticamente codificados incluyen citrolina, N-acetil lisina y sulfóxido de metionina.
El "aminoácido de tipo Cisteina" se refriere a un aminoácido que tiene una cadena lateral capaz de formar un enlace covalente con una cadena lateral de otro residuo de aminoácido, tal como un enlace de disulfuro. Típicamente, los aminoácidos de tipo cisteina generalmente tienen una cadena lateral que contiene por lo menos un grupo tiol (SH) . Los ejemplos de los aminoácidos de tipo cisteina codificados genéticamente incluyen cisteina. Los ejemplos de los aminoácidos de tipo cisteina no codificados genéticamente incluyen homocisteina y penicillamina.
Como se apreciará por aquellos expertos en el arte, las clasificaciones anteriores no son absolutas. Varios aminoácidos exhiben más de una propiedad característica y pueden por tanto ser incluidos en más de una categoría. Por ejemplo, la tirosina tiene ambos un anillo aromático y un grupo hidroxil polar. Por tanto, la tirosina tiene propiedades duales y puede ser incluida en ambas categorías aromática y polar. Similarmente, además de ser capaz de formar enlaces de disulfuro, la cisteina también tiene carácter apolar. Por tanto aún cuando no estrictamente clasificado como un aminoácido hidrofóbico o apolar, en muchos casos la cisteina puede usarse para conferir hidrofobicidad a un péptido.
Ciertos aminoácidos comúnmente encontrados que no están genéticamente codificados y que pueden estar presentes, o sustituidos por un aminoácido, en los péptidos y en los análogos y derivados de péptido de la invención incluyen, pero no se limitan a, ß-alanina (b-Ala) y aminoácidos-omega tal como 3-ácido aminopropiónico (Dap) , 2,3-ácido diaminopropiónico (Dpr) , 4-ácido aminobutírico y otros; a-ácido aminoisobutirico (Aib) ; e-ácido aminohexanoico (Aha) ; d-ácido aminovalérico (Ava) ; metilglicina (MeGly) ; ornitina (Orn) ; citrulina (Cit) ,- t-butilalanina (t-BuA) ; t-butilglicina (t-Bug) ; N-metilisoleucina (Melle) ; fenilglicina (Phg) ; ciclohexilalanina (Cha) ; norleicina (Nle) ; 2-naftilalanina (2-Nal) ; 4-clorofenilalanina (Phe (4-C1) ) ; 2-fluorofenilalanina (Phe(2-F)); 3-fluorofenilalanina (Phe(3~ F) ) ; 4-fluorofenilalanina (Phe(4-F)); penicillamina (Pen) ; 1, 2, 3 , -tetrahidroisoquinolina-3-ácido carboxílico (Tic); ß-2-tienilalanina (Thi) ; sulfóxido de metionina (MSO) ; honoarginina (hArg) ; N-acetil lisina (Cáliz) ; 2,3-ácido diaminobutírico (Dab) ; 2,3-ácido diaminobutírico (Dbu) ; p-aminofenilalanina (Phe(pNH2)); N-metil valina (MeVal) ; homocisteina (hCys) y homoserina (hSer) . Estos aminoácidos también caen en las categorías definidas anteriormente.
Las clasificaciones de los aminoácidos genéticamente codificados y no codificados anteriormente descritos están resumidas en la Tabla 4 dada abajo. Se entiende que la Tabla 4 es para propósitos ilustrativos solamente y que no tiene como propósito ser una lista exhaustiva de los residuos de aminoácido que pueden comprender los péptidos y los análogos de péptido descritos aguí. Otros residuos aminoácidos que son útiles para hacer los péptidos y análogos de péptido descritos aquí pueden encontrarse por ejemplo en el texto práctico CRC de Pasman, 1989 de Bioquímica y Biología Molecular, CRC Press, Inc., y las referencias citadas ahí. Los aminoácidos no específicamente mencionados aquí pueden ser convenientemente clasificados en las categorías antes descritas sobre la base del comportamiento conocido y/o de sus características químicas y/o propiedades físicas en comparación con los aminoácidos específicamente identificados.
Tabla 4 Clasificación Geneticamente Genéticamente no Codificado Codificado Hidrofóbico Aromático F, Y, W Phg, Nal, Thi, Phe(4-Cl), Phe(2-F), Phe(3-F), Phe(4-F), Pyridil Ala, Benzotienil Ala Apolar M, G, P Alifático A, V, L, I t-BuA, t-BuG, Melle, Nle, MeVal, Cha, bAla, MeGly, Aib Hidrofílico Acídico D, E Básico H, K, R Dpr, Orn, hArg, Phe (p-NH2) , DBU, A2 BU Polar Q, , S, T, Y Cit, Cáliz, MSO, hSer Cisteina-tipo c Pen, hCys, ß-metil Cys Los péptidos de la invención pueden tener cualquier aminoácido sustituido por cualquier aminoácido similarmente clasificado para crear un péptido variante, siempre que el péptido variante tenga la capacidad de doblar la producción de moco o para aglutinar uno o más receptores P2Y2 o P2Y1. Los péptidos de la invención también pueden tener uno o más aminoácidos reemplazados mediante un aminoácido disimilarmente cargado para generar un derivado de péptido que tiene propiedades deseable en adición a aglutinar uno o más receptores P2Y2 o P2YX, por ejemplo, la estabilidad mejorada, la secreción de moco mejorada o la activación mejorada de los receptores P2Y2 o P2Ya.
Una variedad de péptidos también por tanto aglutinan los receptores P2Y2 o ?2?1 incluyendo los péptidos que tienen una cualquiera de las secuencias ID N0:44-47.
La SEQ ID NO: 4, proporcionada aba o abarca los siguientes péptidos. aai-X a2- aa3-Xaat-Xaa5- aa¿ Xaa7-Xaas-Xaa9-Xaa en donde Xaax es un aminoácido aromático o polar; Xaa2 es un aminoácido alifático; Xaa3, Xaag son separadamente cada uno un aminoácido básico; Xaa4, Xaag son separadamente cada uno un aminoácido apolar; Xaa5 es un aminoácido acídico; Xaa8 y Xaa9 son separadamente cada uno un aminoácido aromático; y Xaalc y Xaa son separadamente cada uno un aminoácido polar; en donde el péptido es capaz de aglutinar a un receptor P2Y2 o P2Y1. Tal aglutinamiento puede aumentar la actividad de receptor P2Y2 y/o disminuir la producción de moco.
SEQ ID NO: 5, proporcionada abajo, está dirigida a péptidos de la siguiente estructura.
Xaaj2 i3-X u- aais-Xaai6- aai7- aai8-X i9-Xaa2o-Xaa2i- Xaa22-Xaa23-Xaa2 -Xaa2s-Xaa26-Xaa27- aa28-Xaa29- Xaa3o-Xaa3 j - aa32- aa33- aa34- a 35 XS.3-23 / Xaa24 XCICL3Q SOD. separadamente cada uno un aminoácido polar; Xaa13, Xaa18, Xaa25, Xaa28, Xaa33 y Xaa34 son separadamente cada uno un aminoácido alif tico; Xaa14, Xaa17, Xaa21, Xaa26 y Xaa31 son separadamente cada uno un aminoácido básico; Xaa15 es un aminoácido apolar; Xaa20 es un aminoácido de tipo cisterna; Xaa22 y Xaa27 son separadamente cada uno un aminoácido acídico; Xaa2S y Xaa32 son separadamente cada uno un aminoácido aromático; y Xaa3B es un aminoácido aromático o polar; en donde el péptido es capaz de aglutinar a un receptor P2Y2 o ?2?a. Tal aglutinamiento puede aumentar la actividad de receptor P2Y2 y/o aumentar la producción de moco.
SEQ ID NO: 6, proporcionada abajo, está dirigida a los péptidos de la siguiente estructura.
Xaa36 Xa47-Xaa48-Xaa49- aa5o-Xaa51 - a s2- a53-X as4- aas5- Xaa56- aaj7- aa3g-Xaa5 -Xaa«)-Xaa61 Xaa36 , Xaa43 , Xaa45/ Xaa49/ Xaa50j Xaa52, Xaa53/ Xaa56 y XaaB9 son separadamente cada uno un aminoácido alifático; Xaa3 , Xaa38 y XaaS7 son separadamente cada uno un aminoácido aromático o polar; a c, X 42 / Xaa4g , Xaag son separadamente cada uno un aminoácido polar; Xaa4C es un aminoácido aromático; Xaa41< Xaa48, Xaa5a y Xaa61 son separadamente cada uno un aminoácido básico; Xaa44 es un aminoácido acidico; Xaa4, es un aminoácido de tipo cisterna; y XaaS5 es un aminoácido apolar; en donde el péptido es capaz de aglutinar a un receptor P2Y2 o V2Y1. Tal aglutinamiento puede aumentar - la actividad de receptor P2Y2 y/o aumentar la producción de moco.
SEQ ID NO: 47, proporcionada abajo, está dirigida los péptidos de la siguiente estructura.
Xaa&2 Xa 63-Xaa6-Xaa¾5- a¾6-X £-67- aa68- aa^?-Xaa7o-Xaa7j- Xaa72- Xaa73- aa74- aa75- aav6- aa77- aa78- aa79~ aa8c- aa81 - Xaa82- aa83-Xaa84- aags- aaa6-Xaa87-Xaag8- aag9- aa9- a9i -Xaa^-Xa ^- Xaa62 / y Xaa3S son separadamente cada uno un aminoácido alifático; ' Xaa65, Xaa67, Xaa78, Xaa80, Xaa81, Xaa30 y Xaa91 son separadamente cada uno un aminoácido acldico; Xaa68 es un aminoácido apolar; Xaa63, Xaa77, XaaB8 y XaaS2 son separadamente cada uno un aminoácido aromático; separadamente cada uno un aminoácido polar; Xaa75, Xaa83 y Xaa86 son un aminoácido de tipo cisterna; Xaa84 y Xaa94 son separadamente cada uno un ' aminoácido aromático o polar; XaaB5, Xaaa7 y Xaa93 son separadamente cada uno un aminoácido básico; en donde el péptido es capaz de aglutinar a un receptor P2Y2 o P2Ya . Tal aglutinamiento puede aumentar la actividad de receptor P2Y2 y/o disminuir la producción de moco.
Compuestos que Pueden Aglutinar a Receptores P2Y2 Los compuestos que pueden aglutinar a los receptores P2Y2 o P2Y-L son del tamaño apropiado y de hidrofobicidad o de distribución de carga para ocupar óptimamente el sitio receptor P2Y2 o P2Ya. Para determinar sí un compuesto puede aglutinar a un sitio receptor P2Y2 o P2YX, las coordinadas, hidrofobicidad y carga de átomos dentro del sitio receptor P2Y2 o P2YX pueden ser dibujadas y las búsquedas de computadora pueden ser llevadas a cabo para determinar sí un compuesto de prueba puede finalmente interactuar o aglutinar dentro de un sitio de ese tamaño, hidrofobicidad o carga. Por ejemplo, los compuestos de prueba pueden ser cribados para aglutinar al sitio receptor P2Y2 o P2Y1 usando el programa LigandFit de MSI, inc . Las estructuras cristales de un sitio receptor de P2Y2 o P2Y1 que están disponibles para un experto en el arte pueden usarse como una fuente de coordinadas atómicas de proteína para el sitio receptor P2Y2 o ?2?a. En una de tal búsqueda rendida alrededor de doscientos compuestos, cuando se usa el purinoceptor P2YX complejado con adenosina trifosfato (PDB código 1DDD) como la fuente de coordenadas atómicas de proteína .
Los ejemplos de los compuestos que pueden aglutinar a un receptor P2Y2 o P2Ya incluyen P-nitrobenzilo-oxicarboniloxi-succinimida; l-benzilo-2-2-5-dioxotetrahidro-l H-pirrol-l-yl-pirrolidina-l-2-dicarboxilato; 5-3-metoxicarbonil-acriloil-ácido ¦ isoftátilco-dimetilo-éster; Gentiobiose (ß- gentiobiose, el cual es 6-0-P-glucopiranosil-p-D-glucosa, puede ser comprado de Sigma Chemical Company) , ciclobutano-1-2-3-4-ácido tetracarboxílico-dimetil-éster, mono-2-acriloiloxietil-succinato; 2-benziloxicarbonilamino-3-metil-ácido butírico-2-5-dioxo-pirrolidina-l-yl-éster tris triclorosililetilmetilsilano; 2-5-dioxotetrahidro-l H-pirrol-l-yl-2-benziloxicarbonilamino-3-fenilpropano 2-cloro-etilo-ácido carbamico-2~5-dioxo-pirrolidina-l-yl-éster; mono-2-metacriloiloxietil-succinato; galactosil-diglicerido; 3-beta-hidroxi-5-alfa-androstan-17-uno-beta-D-glucosida; N-4-5-dimetoxi-2-nitrobenziloxicarbonilo-L-triptofan; 2-amino-2-4-clorobenzoiloxiiminoetilo-pivalato; disuccinimidil-sebacato ; 2-2-2-tricloro-1-2-metoxi-fenilamino-etilo-ácido carbamico-benzil-éster; 2-acetamido-2-deoxi-6-0-beta-D-galactopiranosil-D-galactopiranosa; 2-benziloxicarbonilamino-3-hidroxi-propionilamino-ácido acético-etilo-éster; 2-benziloxicarbonilmetilsulfanilo-6-ho-pirimidina-4-ácido carboxílico-metil-éster; 3-3-2-2-2-tricloro-l-isobutirilamino-etilo-tioureido-ácido benzoico; éster-de-2-diazo-l-naftol-5-sulfona-con-2-3 -4-trihidroxibenzofenona; 4-5-dihidroxi~6-hidroximetilo-2-meo~4h-piran-3~yl~ácido carbamico-benzilo-éster; dietil-trans-l-2-ciclopropanedicarboxilato; 2-aliloxicarbonilmetils lfañilo- 6-H0-pirimidina-4 -ácido carboxilico-metil-éster; 1-0-alfa-D-glucopiranosilo-D-fructosa; metilo-2-2-4-clorofenilsulfonilamino-acetilamino-2-fenilacetato; N+4-2-h.idroxi-4-oxo-4-fenilbut-2-enoilo-2-metilquinolina-4-carboxihidrazida; o DL-ácido Djenkolico (también llamado L-5,5'- etilenebis (cisteina) L-ácido Djenkolico, CAS 498-59-9) .
Métodos de Uso La presente invención está dirigida a una variedad de métodos para tratar o evitar la sequedad o la acumulación mucosa en órganos que tienen superficies mucosas . Los péptidos y compuestos de la presente invención pueden aglutinar los receptores purinérgicos P2Y2 o P2Y1. Estos compuestos y péptidos son útiles en el tratamiento de mamíferos incluyendo humanos que sufren de enfermedades pulmonares de obstrucción crónica tales como bronquitis crónica, disquinecia ciliar primaria, fibrosis cística, así como la prevención de neumonía. Además, debido a su habilidad general para despejar las secreciones mucosas retenidas, los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de sinusitis, otitis media y obstrucción del ducto nasolacrimal en los mamíferos. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar a los mamíferos con ojo seco, problemas vaginales y/o reproductivos en un mamífero hembra, sequedad vaginal y desprendimiento retinal .
Aún cuando los compuestos de la presente invención son primariamente referidos al tratamiento de sujetos humanos, éstos también pueden ser empleados para el tratamiento de otros sujetos mamíferos tales como perros y gatos para propósitos veterinarios. Por tanto, el término "mamífero" como se usó aquí, se refiere a un animal, en general, un animal de sangre caliente. Los mamíferos incluyen ganado, búfalos, borregos, cabras, cerdos, caballos, gatos, perros, ratas, conejos, ratones y humanos. También están incluidos otros animales como aves, animales domesticados y animales cautivos .
Estos métodos involucran el administrar a un mamífero una cantidad efectiva de un compuesto o péptido agonista que puede modular la secreción mucosa o que puede aglutinar a un receptor P2Y2 o ?2?? .
El "tratamiento de, o el trato de un mamífero se intenta que incluya la modulación de los niveles de moco para mejorar o disminuir la producción de moco en el mamífero. En algunas incorporaciones, tal tratamiento involucra el aliviar o disminuir los síntomas de fibrosos cística, neumonía, sequedad vaginal, o enfermedades pulmonares de obstrucción crónica tal como bronquitis crónica o disquinesia ciliar primaria en un mamífero. El tratamiento por tanto puede incluir el alivio o disminución de más de un problema asociado con la secreción de moco en un mamífero.
En una incorporación, el método aumenta la secreción de moco en las células epiteliales cervicales o vaginales. En otra incorporación, el método involucra la activación de los receptores P2Y2 o ?2?a en células vaginales o cervicales . Tales métodos pueden evitar o tratar la sequedad vaginal en un mamífero, o mantener o mejorar la función protectora normal del moco vaginal en un mamífero.
El tratamiento involucra administrar una cantidad efectiva de un compuesto o péptido de la invención a un mamífero. Los péptidos y/o los compuestos pueden ser administrados como una composición que contiene otros ingredientes .
Sistema Reproductivo Femenino Como un cuidador activo para los órganos reproductivos internos, la cerviz uterina juega un papel crítico en la reproducción. Las siguientes funciones pueden ser atribuidas al moco vaginal/cervical y a su papel en la reproducción: 1) el semen es filtrado en el hueso cervical y el esperma se deja entrar adentro del útero desde un ambiente vaginal relativamente hostil; 2) los espermas son nutridos dentro del canal cervical y sostenidos y preparados para la capacitación; 3) los espermas son almacenados y posteriormente liberados a fin de coordinarse con la ovulación. Katz, D. F. Moco Cervical Humano: Actualización de Investigación. Am. J. Obstet. Gynecol. 1991:165:1984-6.
Bajo la influencia del estrogeno, el moco cervical se hace delgado y menos viscoso, con un patrón de cristalización visto cuando se esparce sobre una platina. Kats, D. F. Moco Cervical Humano, Actualización de Investigación, Am. J. Obstet. Gynecol. 1991:165:1984-6. El mecanismo actual por el que el estrogeno cambia el moco cervical no es claramente entendido. Pero vea, Nicosia S. V. fisiología del moco cervical. Seminario en Endocrinología Reproductiva. 1986; 4:313-321. El moco cervical es una mezcla de mucina segregada por las células de moco y la transudación de los exudados capilares, lo cual incluye agua (85-98%) , electrolitos, suero y proteínas derivadas localmente. Las mucinas son responsables de las propiedades reológicas del moco, pero comprenden menos de 1% en volumen. Aparentemente, durante el ciclo medio, los estrógenos estimulan las células estomales, lo cual a su vez estimula las células de moco. El moco producido durante éste tiempo tiene un contenido de agua superior, lo cual da cuenta de parte de los cambios reológicos tal como la cristalización.
Bajo la influencia del estrógeno, las cerviz humana segrega un moco profuso, claro y delgado, a una tasa de alrededor de 600 mg de moco por día, en las fases pre- ovulatorias y ovulatorias del ciclo menstrual. Bajo la influencia de progestinas, ésta tasa disminuye a 20-60 mg/día y el moco es espeso y viscoso. oghissi, H. T. La función de la cerviz, infertilidad. Fertilidad. Esterilidad. 1972 23:295-306.
La viscosidad de los cambios de moco cervicales en una forma paralela con progestinas administradas externamente dan productos anticonceptivos. Por ejemplo, Norplant, un implanto que contiene levonorgestrel, cambia el moco cervical _ dentro de tres días de inserción y ésta acción es considerada uno de los factores críticos que responden por su acción de anticoncepción. Dunson, T. R. y otros Medir el tiempo al inicio de la efectividad anticonceptiva en las usuarias de implanto Norplant. Parte I. Cambios en el moco cervical. Fértil Estéril. 1998:69:258-66. Un hallazgo similar fue encontrado con otro producto de solo progestina-Depo-Provera. Petta, C. A. y otros, medición de tiempo del inicio de efectividad anticonceptiva en usuarias Depo-Provera: Parte I. Cambios en el moco cervical. Fértil Estéril. 1998:69:252-7. Claramente, los cambios en el moco cervical pueden tener un efecto anticonceptivo debido a la secreción de progesterona que está asociada con una disminución considerable en la fecundidad y en el cierre de la ventana de fertilidad.
Composiciones Las composiciones de la invención son administradas para mejorar la salud de las superficies mucosas, para estimular la secreción de fluidos lubricantes y/o para reducir la retención de los fluidos viscosos en órganos que normalmente tienen superficies mucosas . Una composición de la invención comprende una cantidad efectiva de un compuesto o péptido de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Las mezclas de los compuestos y/o péptidos también pueden ser administradas .
Para lograr el efecto o los efectos deseados, la composición puede ser administrada como una dosis única o dosis divididas, por ejemplo, de por lo menos de 0.001 g a alrededor de 100 a 200 mg de péptido o compuesto por kilogramo de peso de cuerpo, de alrededor de 0.01 g a alrededor de 30 a 50 mg de péptido o compuesto por kilogramo de peso de cuerpo, de alrededor de 1.0 µg a alrededor de 10 a 20 mg de péptido o compuesto por kilogramo de peso de cuerpo, o alrededor de 10 µg a alrededor de 1.0 a alrededor de 10 mg de péptido o compuesto por kilogramo de peso de cuerpo, aún cuando otras dosis pueden proporcionar resultados benéficos. La cantidad administrada variará dependiendo de varios factores incluyendo, pero no limitándose a la enfermedad, el peso, la condición física, la salud, la edad del mamífero, y sí la prevención de la reproducción o tratamiento de la sequedad vaginal va ser lograda. Tales factores pueden ser determinados fácilmente por un clínico que emplea modelos animales u otros sistemas de prueba que están disponibles en el arte.
La administración de los agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención puede ser en una dosis única, en dosis múltiples, en una manera continua o intermitente, dependiendo, por ejemplo, a lograr la condición fisiológica del recipiente, sí el propósito de la administración es terapéutico o profiláctico y otros factores conocidos por los practicantes expertos. La administración de las composiciones de la invención pueden ser esencialmente continuas sobre un período de tiempo preseleccionado o pueden estar en una serie de dosis espaciadas. La administración local está generalmente contemplada.
Las composiciones son preparadas mediante el combinar los ingredientes activos en las concentraciones apropiadas . Otros agentes activos o inactivos seleccionados por un experto en el arte pueden ser agregados opcionalmente . El peso absoluto de un agente activo dado incluido en una dosis de unidad puede variar ampliamente. Por ejemplo, alrededor de 0.001 µg a alrededor de 50 mg, o alrededor de 0.01 µg a alrededor de 10 mg, o alrededor de 0.1 µg a alrededor de 1 mg, de por lo menos un péptido o compuesto de la invención puede ser administrado. Alternativamente, la dosis de unidad puede variar de desde alrededor de 0.001 µg a alrededor de 1,000 µg, de desde alrededor de 0.01 µg a alrededor de 750 µg, de desde alrededor de 0.1 µg a alrededor de 1 mg, de desde alrededor de 1.0 µg a alrededor de 750 µg, de desde alrededor de 2.5 µg a alrededor de 600 µg, de desde alrededor de 5.0 µg a alrededor de 500 µg, o de desde alrededor de 7.5 µg a alrededor de 400 µg de por lo menos un péptido o compuesto de la invención.
Las dosis diarias de las composiciones de la invención pueden variar también. Tales dosis diarias pueden variar, por ejemplo, de desde alrededor de 0.001 mg/dia a alrededor de 50 mg/dla, de desde alrededor de 0.01 mg/día a alrededor de 25 mg/dia, de desde alrededor de 0.1 mg/día a alrededor de 12 mg/dia, de desde alrededor de 0.1 mg/día a alrededor de 8 mg/día, de desde alrededor de 0.1 mg/día ^a alrededor de 4 mg/día, y de desde alrededor de 0.1 mg/día a alrededor de 2 mg/día de por lo menos un péptido o compuesto de la invención.
Por tanto, una o más formas de dosis de unidad adecuadas comprendiendo las composiciones terapéuticas de la invención pueden ser administradas por una variedad de rutas incluyendo oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intravenosa, intramuscular y además intraperitoneal) , rectal, dermal, transdérmica, intratorácica, intrapulmonar intravaginal e intranasal (respiratorio) rutas. Las composiciones terapéuticas también pueden ser formuladas para una liberación sostenida (por ejemplo usando la microencapsulación, vea la patente WO 94/07529, y la patente de los Estados Unidos de América No. 4,962,091). Las fórmulas pueden, en donde sea apropiado, ser presentadas convenientemente en formas de dosis de unidad discreta y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos muy conocidos por las artes farmacéuticas . Tales métodos pueden incluir el paso de mezclar el agente terapéutico con portadores líquidos, matrices sólidas, portadores semisólidos, portadores sólidos finamente divididos o combinaciones de los mismos y después, si es necesario, introducir o conformar el producto en un sistema de entrega deseado.
Cuando las composiciones terapéuticas de la invención son preparadas para la administración intravaginal, éstas son generalmente combinadas con un portador farmacéuticamente aceptable, diluente o excipiente para formar una fórmula farmacéutica, o una forma de dosis de unidad. Para la administración intravaginal , las composiciones pueden estar presentes como una solución, una suspensión, una emulsión, un polvo, una fórmula granular o en una resina o polímero natural o sintético. Las composiciones activas también pueden ser presentadas como un bolo o pasta. Los péptidos administrados intravaginalmente o los compuestos de la invención también pueden ser formulados para una liberación sostenida, por ejemplo, los péptidos compuestos pueden ser recubiertos, microencapsulados o de otra manera colocados dentro de un dispositivo de entrega sostenido. Los ingredientes activos totales en tales fórmulas comprenden de desde 0.1 a 99 , 9% por peso de la formulación.
El término "farmacéuticamente aceptable" significa un portador, diluente, excipiente, y/o sal que es compatible con los otros ingredientes de la fórmula y no deletéreo al recipiente del mismo.
Las fórmulas farmacéuticas que contienen las composiciones terapéuticas de la invención pueden ser preparadas por procedimientos conocidos en el arte usando ingredientes muy conocidos y fácilmente disponibles. Por ejemplo, la composición puede ser formulada con excipientes comunes, diluentes o portadores y puede ser formada en tabletas, cápsulas, lociones, soluciones, suspensiones, polvos, aerosoles, cremas y similares. Los ejemplos de los excipientes, diluentes, y portadores que son adecuados para tales formulaciones incluyen amortiguadores, así como rellenos y entendedores tales como almidón, celulosa, azucares, manitol, y derivados silícicos. Los agentes aglutinantes también pueden ser incluidos tal como la carboximetil celulosa, la hidroximetil celulosa, la hidroxipropil celulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina, y polivinil-pirrolidona . Los agentes de humedecimiento pueden ser incluidos tal como glicerol, agentes desintegrantes tal como carbonato de calcio y bicarbonato de sodio. Los agentes para retardar la disolución también pueden ser incluidos tal como parafina. Los aceleradores de resorpción tal como los compuestos de amonio cuaternario también pueden ser incluidos . Los agentes tensioactivos tal como el alcohol cetílico y el monoestearato glicerol pueden ser incluidos . Los portadores adsorbentes tales como caolxna y bentonita pueden ser agregados. Los lubricantes tales como talco, calcio, y estearato de magnesio y polietilen glicoles sólidos también pueden ser incluidos . Los preservativos también pueden ser agregados. Las composiciones de la invención también pueden contener agentes espesadores tales como celulosa y/o derivados de celulosa. Estos también pueden contener gomas tal como xantano, guar o goma Carbo o goma arábica, o alternativamente polietilen glicoles, bentonas y montmorillonitas, y similares.
Las composiciones terapéuticas de la invención también pueden ser formuladas como emulsiones, suspensiones, soluciones acuosas o anhidras o dispersiones, o alternativamente la forma de una emulsión o suspensión o un ungüento para una administración intravaginal conveniente. Las composiciones activas y otros ingredientes pueden formar suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tal como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, las composiciones activas y otros ingredientes pueden estar en forma de polvo, obtenidos por aislamiento aséptico de sólido estéril o mediante liofilización de solución, para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, estéril, pirógeno-libre de agua, antes del uso.
Estas fórmulas pueden contener portadores farmacéuticamente aceptables, vehículos y auxiliares que son muy conocidos en el arte. Es posible, por ejemplo, el preparar soluciones usando uno o más i solventes orgánicos que es/son aceptables desde el punto de vista fisiológico, escogidos, en adición al agua, de solventes tal como acetona, etanol, alcohol de isopropilo, glícol éteres tales como los productos vendidos bajo el nombre de "Dawanol" , poliglicoles y polietilen glicoles, esteres de alquilo GL-C4 de ácidos de cadena corta, etilo e isopropilo lactato, triglicéridos de ácido graso tal como los productos comercializados bajo el nombre "Miglyol" , isopropil miristato, animal, mineral, y aceites vegetales y polisiloxanos .
Es posible el agregar, sí es necesario un auxiliar escogido de antioxidantes, surfactantes, otros preservativos, formación de pelicula, agentes queratolíticos o comedolíticos, perfumes, sabores y colorantes. Los antioxidantes tal como t-butilhidroquinona, hidroxianisol butilatada, hidroxitolueno butilatado y a-tocoferol y sus derivados también pueden ser agregados .
Adicionalmente, las composiciones son muy adecuadas para la formulación como formas de dosis de liberación sostenida y similares . Las fórmulas pueden ser constituidas de manera que éstas liberen los péptidos y otros ingredientes activos dentro o sobre una superficie mucosal sobre un período de tiempo. Los recubrimientos, sobres y matrices protectoras pueden hacerse, por ejemplo, de sustancias poliméricas, tal como poliláctido-glicolatos, liposomas, microemulsiones, micropartículas , nanopartículas o ceras.
Para la administración intravaginal, los agentes terapéuticos pueden ser formulados como se conoce en el arte para la aplicación directa al área vaginal. Las formas principalmente acondicionadas para la aplicación vaginal toman la forma de, por ejemplo, leches, geles, dispersiones, microemulsiones, lociones espesadas a una extensión mayor o menos, almohadillas impregnadas, ungüentos, fórmulas de aerosol (por ejemplo rocíos o espumas) , cremas, pastas, gelatinas, rocíos y aerosoles. Alternativamente, la composición puede ser formulada para ser parte de un polímero adhesivo, tal como poliacrilato o copolímero de vinil acetato/acrilato .
Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, ser formulados con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes de espesamiento y/o de gelación adecuados . Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesadores, o agentes colorantes. Los rociados líquidos son entregados convenientemente de paquetes presurizados , por ejemplo, a través de un aplicador o recipiente conformado especialmente. Las composiciones activas también pueden ser entregadas a través de iontoforesis , por ejemplo como se describió en las patentes de los Estados Unidos de América Nos. 4,140,122; 4,383,529; o 4,051,842. El por ciento por peso de un agente terapéutico de la presente invención en una fórmula dependerá de varios factores, pero generalmente será de desde 0.01% a 95% del peso total de la fórmula, y típicamente 0.1-85% por peso.
Las fórmulas farmacéuticas de la presente invención pueden incluir, como ingredientes opcionales, portadores farmacéuticamente aceptables, diluentes, agentes solubilizantes , o emulsificadores , y sales del tipo que están disponibles en el arte. Los ejemplos de tales sustancias incluyen las soluciones de agua salada normales tal como las soluciones de agua salada fisiológicamente amortiguadas y agua. Los ejemplos no limitantes específicos de los portadores y/o diluentes que son útiles en las fórmulas farmacéuticas de la presente invención incluyen agua y las soluciones de agua salada fisiológicamente amortiguadas aceptables tal como las soluciones de agua salada amortiguadas de fosfato de pH 7.0-8.0.
Además, los ingredientes activos también pueden ser usados en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, los agentes antimicrobiales , los agentes antifúngales, los agentes en contra de los hongos y similares, ya sea para las condiciones descritas o algunas otras condiciones .
La presente invención además pertenece a una composición empaquetada para controlar la reproducción y/o la sequedad vaginal que se proporciona en un estuche u otro recipiente. El estuche o recipiente sostiene una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición para controlar la reproducción y/o la sequedad vaginal y las instrucciones para usar la composición para remover la salud reproductiva, controlar la reproducción y/o evitar la sequedad vaginal. La composición incluye un compuesto péptido de la presente invención, en una cantidad terapéuticamente efectiva de manera que la salud reproductiva, la sequedad vaginal o la reproducción son controladas .
Los siguientes ejemplos se intenta que además ilustren ciertos aspectos de la invención pero no se intenta que sean limitantes de la misma.
EJEMPLO 1: Identificación de Ligandos Receptor P2Y2 o P2Y1 Conexión Molecular Automatizada. La estructura cristal de purinoceptor P2YX de pollo complejado con adenosina trifosfato (PDB código IDDD) fue la fuente de coordinados atómicos de proteina. Antes de conectar las computaciones, el expediente coordinado fue editado para remover todas las moléculas de agua y el inhibidor. La conexión fue llevada a cabo usando el programa LigandFit de MSI, Inc. Una rejilla de investigación de 25 x 35 x 35 A fue construida en la región en donde fue encontrada la molécula ATP. Los puntos de rejilla fueron separados por 0,2 A. Todos los dihedrales giratorios de la biblioteca de molécula pequeña (300,000 compuestos en la versión de base de datos de químicos disponibles 2000.1) se dejaron mover libremente y las moléculas fueron conectadas a través de una búsqueda de configuración Mote Cario. La corrida de conexión fue llevada a cabo con electrostáticos completos. Para cada molécula la corrida de conexión se dejó guardar hasta 1,000 soluciones posibles, las cuales fueron entonces reunidas automáticamente en grupos. Un grupo fue definido por una desviación de raíz cuadrada (rms) de menos que o igual a 0.3 A. los grupos fueron entonces calificados con base en la energía intermolecular calculada de la solución. Una solución superior única fue guardada en el disco. Los compuestos únicos de calificación de 10,000 superiores fueron recolocados en el área de rejilla usando una mecánica de quantum combinada, una rutina de mecánica molecular que permitió movimiento de las cadenas laterales de aminoácido que estaban dentro de 3 A del ligando La función de calificación final está mostrada en la figura 1.
Los 200 compuestos superiores fueron además analizados. Los compuestos aglutinantes purinoceptores P2Y2 novedosos están presentados en las Tablas 5, 6 y 7 junto con sus calificaciones respectivas (los números superiores son mejores) . Fueron identificadas tres clases de compuestos: péptidos, peptidos modificados y pequeñas moléculas orgánicas .
Tabla 5 : Agentes Aglutinantes de Receptor P2Y2 de Péptido de Alta Calificación 469. 90 Ala-Ala-Ala-Ala-Glu 435. 58 Ala-Gly-Ala-Ala 404. 15 Ala-D-Ala-D-Ala-D-Ala-D 388. 85 Gly-Gly-Ser-Ala 387. 59 Gly-Gly-Gly 377. 31 Gly-Gly-Gly-Ala 356. 19 Gly-Gly-His-Gly 350. 80 Gly-Ala-Ala-D-Ala-L-Ala 346. 42 Gly-Gly-Ala-Gly 337. 57 Gly-Ala-Ala 335. 16 Ser-Glu-Gly 334. 61 Gly-Gly-Glu- la 334. 25 Glu-His-Gly 322. 22 Gly-Ala-Asn 321..67 Ala-Ala-Ala-L-Pro 319. .96 D-Ala-Ala-Ala-Ala 318. .61 His-Gly-Gly 316. .89 D-Glu-Glu 316. .24 Gly-Gly-His-Ala 310. .20 Lys-Gly-Glu 310. .17 D-Glu-D-Glu 309. .56 Gly-Pro-Ala 307. .96 Ala-Ala-Tyr 295. .31 Glu-Glu-Asp-OH 294. .34 Gly-Gly-beta-Ala-Gly 294. .05 Asp-Ala-Ser-Gly-Glu 291. .13 Glu-Glu-Gln 290. .16 Ala-Ala-Pro-Ala 285. ,22 Gly-Gly-Tyr-Ala 277. .15 Trp-Gly-Gly-Tyr En donde todos los aminoácidos están en la configuración L a menos que se denote por una "D" .
Tabla 6: Agentes de Aglutinamiento Receptor P2Y2 Basados en Péptido Modificado de Alta Calificación 330.41 Glicil-l-alanil-l-glutamina 328.74 S-nitrososglutationa 322-64 Glutationa-monoisopropil-éster (reducido) 304.85 L-cistini'l-cistina 290.92 Ac-His-His-Gly-His 289.21 Gly-Ala-NH2 286.07 Ac-Glicil-L-Glutamina 272.55 Metoxicarbonilo-P e-Gly 261.04 3-5-Diiodo-D-Try-Ala-Gly-Gly En donde Ac = N- término acetilatado, NH2 es un C-término amidatado .
Tabla 7: Agentes de Aglutinamiento Receptores P2Y2 de Molécula Pequeña de Alta Calificación 298.94 P-nitrobenzilo-oxicarboniloxi-succinimida 287.52 l-benzilo-2-2-5-dioxotetrahidro-l H-pirrol-l-yl- pirrolidina-l-2-dicarboxilato 283.81 5-3-metoxicarbonil-acriloil- ácido isoftátilco- dimetilo-éster 283.14 Gentiobiosa 280.22 Ciclobutano-l-2-3~4-ácido tetracarboxilico- dimetil-éster 279.52 ????-2-acriloiloxietil-succinato 279.27 2-benziloxicarbonilamino-3-metil-ácido butírico-2- 5-dioxo-pirrolidina-l-yl-éster 279.24 Tris triclorosililetilmetilsilano 275.24 2 - 5 -dioxotetrahidro-1 H-pirrol-l-yl-2- ben2Íloxicarbonilamino-3-fenilpropano 274.86 2-cloro-etilo-ácido carbamico-2-5-dioxo-pirrolidina-l-yl-éster ????-2-metacriloiloxietil-succinato Galactosil-diglicerido 3-beta-hidroxi-5~alfa-androstan~17-uno-beta-D-glucosida N-4-5-dimetoxi-2-nitrobenziloxicarbonilo-L-triptofan 2-amino-2-4-clorobenzoiloxiiminoetilo-pivalato Disuccinimidil-sebacato 2-2-2-tricloro-l-2-metoxi-fenilamino-etilo-ácido carbamico-benzil-éster 2-acetamido-2-deoxi-6-0-beta-D-galactopiranosil-D galactopiranosa 2-benziloxicarbonilamino-3-hidroxi-propionilamino ácido acético-etilo-éster 2-benziloxicarbonilmetilsulfañilo-6-ho-pirimidina -ácido carboxilico-metil-éster 3-3-2-2-2-tricloro-l-isobutixilamino-etilo-tioureido-ácido benzoico Éster-de-2-diazo-1-naf ol-5-sulfona-con-2-3-4-trihidroxibenzofenona 4-5-dihidroxi-6-hidroximetilo-2-meo-4h-piran-3-yl ácido carbamico-benzilo-éster Dietil-trans-1-2-ciclopropanedicarboxilato 2-aliloxicarbonilmetilsulfanilo-6-HO-pirimidina-4 ácido carboxilico-metil-éster 1-0-alfa-D-glucopiranosilo-D-fructosa 213.32 Metilo-2-2-4-clorofenilsulfonilamino-acetilamino- 2-fenilacetato 211.61 N+4-2-hidroxi- -oxo-4-feniIbut-2-enoilo-2- lquinolina-4-carboxihidrazida 205.54 DL-ácido Djenkolico.
Todas las publicaciones y patentes son incorporadas por referencia aquí aún cuando se incorporan individualmente por referencia. La invención no está limitada a los detalles exactos mostrados y descritos pero deberá entenderse que pueden hacerse muchas variaciones y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención definida por las declaraciones .

Claims (16)

R E I V I N D I C A C I O N E S
1. Una composición que comprende una cantidad efectiva de péptido que puede aglutinar un receptor P2Y2 o ?2?a y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el péptido comprende uno cualquiera de SEQ ID NO: 1-43.
2. üna composición que comprende una cantidad efectiva de péptido que puede aglutinar un receptor P2Y2 o P2YX y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el péptido comprende la SEQ ID NO: 4.
3. Una composición que comprende una cantidad efectiva de péptido que puede aglutinar un receptor P2Y2 o P2Y2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el péptido comprende la SEQ ID NO: 45.
. Una composición que comprende una cantidad efectiva de péptido que puede aglutinar un receptor P2Y2 o P2Y y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el péptido comprende la SEQ ID NO: 46.
5. Una composición que comprende una cantidad efectiva de péptido que puede aglutinar un receptor P2Y2 o P2Ya y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el péptido comprende la SEQ ID NO: 47.
6. Una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto que puede aglutinar un P2Y2 o ?2?a y el excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto comprende P-nitrobenzilo-oxicarboniloxi-succinimida; 1-benzilo-2-2-5-dioxotetrahidro-l H-pirrol-l-yl-pirrolidina-1-2-dicarboxilato ' 5-3-metoxicarbonil-acriloil- ácido isoftátilco-dimetilo-éster; G-O-p-glucopiranosil-p-D-glucosa; ciclobutano-1-2-3-4-ácido tetracarboxilico-dimetil-éster, mono-2-acriloiloxietil-succinato 2-benziloxicarbonilamino-3-metil-ácido butírico-2-5-dioxo-pirrolidina-l-yl-éste ; tris triclorosililetilmetilsilano; 2-5-dioxotetrahidro-l H-pirrol-1-yl-2-benziloxicarbonilamino-3-fenilpropano; 2-cloro-etilo-ácido carbamico-2-5-dioxo-pirrolidina-1-yl-éster; mono-2-metacriloiloxietil-succinato; galactosil-diglicerido; 3-beta-hidroxi-5-alfa-androstan-17-uno-beta-D-glucosida; N-4-5-dimetoxi-2-nitrobenziloxicarbonilo-L-triptof n; 2-amino-2-4-clorobenzoiloxiiminoetilo-pivalato; disuccinimidil-sebacato; 2-2-2-tricloro-l-2-metoxi-fenilamino-etilo-ácido carbamico-benzil-éster; 2-acetamido-2-deoxi-6-0-beta-D-galactopiranosil-D-galactopiranosa; 2-benziloxicarbonilamino-3 -hidroxi-propionilamino-ácido acético-etilo-éster,- 2-benziloxicarbonilmetilsulfanilo-6-ho-pirimidina-4-ácido carboxílico-metil-éste ; 3-3-2-2-2-tricloro-l-isobutirilamino-etilo-tioureido-ácido benzoico; éster-de-2-diazo-l-naftol-5-sulfona-con-2-3-4-trihidroxibenzofenona; 4-5-dihidroxi-6-hidroximetilo-2-meo-4h-piran-3-yl-ácido carbamico-benzilo-éster; dietil-trans-1-2-ciclopropanedicarboxilato; 2-aliloxicarbonilmetilsulfanilo-6-HO-pirimidina-4~ácido carboxílico-metil-éster ; 1-0-alfa-D-glucopiranosilo-D-fructosa; metilo-2-2-4-clorofenilsulfonilamino-acetilamino-2~fenilacetato; N+4-2-hidroxi-4-oxo-4~fenilbut-2-enoilo-2~metilquinolina-4-carboxihidrazida; o DL-ácido Djenkolico.
7. La composición tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas 1-6, caracterizada porque la composición comprende una loción, un aerosol, una crema, un gel, un rociado, una espuma o un inserto vaginal.
8. La composición tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas 1-6, caracterizada porque la composición puede modular la cantidad, viscosidad o retención del moco por la superficie de mucosa.
9. ün método para modular la actividad de un receptor P2Y2 o P2Ya en una superficie mucosa de un mamífero que comprende administrar al mamífero una composición que comprende una cantidad efectiva de un péptido que puede aglutinar un receptor P2Y2 o ?2?a y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el péptido comprende uno cualquiera de SEQ ID NO: 1-47.
10. Un método para modular la actividad de un receptor P2Y2 o P2Y1 en una superficie mucosa de un mamífero que comprende administrar al mamífero una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto que puede aglutinar un receptor P2Y2 o ?2?? y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto comprende uno cualquiera de P-nitrobenzilo-oxicarboniloxi-succinimida; l-benzilo-2-2-5-dioxotetrahidro-1 H-pirrol-1-yl-pirrolidina-1-2-dicarboxilato; 5-3-metoxicarbonil-acriloil- ácido isoftátilco-dimetilo-éster; 6-0-p-glucopiranosil-p-D-glucosa; ciclobutano-l-2-3-4-ácido tetracarboxílico-dimetil-éster, mono-2-acriloiloxiétil-succinato; 2-benziloxicarbonilamino-3-metil-ácido butírico-2-5-dioxo-pirrolidina-l-yl-éster; tris triclorosililetilmetilsilano; 2-5-dioxotetrahidro-l H-pirrol-1-yl-2-benziloxicarbonilamino-3-fenilpropano; 2-cloro-etilo-ácido carbamico-2-5-dioxo-pirrolidina-l-yl-éste ; mono-2-metacriloiloxietil-succinato; galactosil-diglicerido; 3-beta-hidroxi-5-alfa-androstan-17-uno-beta-D-glucosida; N-4-5-dimetoxi-2-nitrobenziloxicarbonilo-L-triptofan; 2-amino-2-4-clorobenzoiloxiiminoetilo-pivalato; disuccinimidil-sebacato; 2-2-2-tricloro-l-2-metoxi-fenilamino-etilo-ácido carbamico-benzil-éster; 2-acetamido-2-deoxi-6-0-beta-D-galactopiranosil-D-galactopiranosa; 2-benziloxicarbonilamino-3-hidroxi-propionilamino-ácido acético-etilo-éster; 2-benziloxicarbonilmetilsulfañilo-6-ho-pirimidina-4-ácido carboxílico-metil-éster; 3-3-2-2-2-tricloro-l-isobutirilamino-etilo-tioureido-ácido benzoico; éster-de-2-diazo-1-naftol-5-sulfona-con-2-3-4-trihidroxibenzofenona; 4-5-di idroxi-6-hidroximetilo-2-meo-4h-piran-3-yl-ácido carbamico-benzilo-éster; dietil-trans-l-2-ciclopropanedicarboxilato; 2-aliloxicarbonilmetilsulfañilo-6-H0-pirimidina-4-ácido carboxílico-metil-éster; 1-0-alfa-D-glucopiranosilo-D-fructosa; metilo-2-2-4-clorofenilsulfonilamino-acetilamino-2-fenxlacetato; N+4-2-hidroxi-4~oxo-4-fenilbut-2-enoilo-2-metilquinolina-4-carboxihidrazida; o DL-ácido Djenkolico.
11. Un método para evitar o tratar la sequedad vaginal en un mamífero con necesidad de tal prevención o tratamiento que comprende administrar a la cavidad vaginal una cantidad efectiva de una composición que comprende un péptido que puede aglutinar un receptor P2Y2 o ?2?? y un excipiente farmacéuticamente aceptable para usarse en el área de cavidad vaginal, en donde el péptido comprende uno cualquiera de la SEQ ID NO: 1-47.
12. ün método para evitar o tratar la sequedad vaginal en un mamífero con necesidad de tal prevención o tratamiento comprendiendo el administrar a la cavidad vaginal una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto que puede aglutinar un receptor P2Y2 o ?2?a y un excipiente f rmacéuticamente aceptable para usarse en el área de cavidad vaginal, en donde el compuesto comprende uno cualquiera de P-nitrobenzilo-oxicarboniloxi-succinimida; l-benzilo-2-2-5-dioxotetrahidro-1 H-pirrol-1-yl-pirrolidina-1-2-dicarboxilato; 5-3-metoxicarbonil-acriloil- ácido isoftátilco-dimetilo-éster; 6-0-p-glucopiranosil-P~D-glucosa; ciclobutano-l-2-3-4-ácido tetracarboxílico-dimetil-éster, mono-2-acriloiloxietil-succinato; 2~benziloxicarbonilamino~3 -metil-ácido butírico-2-5-dioxo-pirrolidina-l-yl~éster; tris triclorosil'iletilmetilsilano; 2-5-dioxotetrahidro-1 H-pirrol-1-yl-2-benziloxicarbonilamino-3 -fenilpropano; 2-cloro-etilo-ácido carbaraico-2-5-dioxo-pirrolidina-l-yl-éster; mono-2-metacriloiloxietil-succinato; galactosil-diglicerido; 3-beta-hidroxi-5-alfa-androstan-17-uno-beta-D-glucosida; N-4-5~dimetoxi-2-nitrobenziloxicarbonilo-L-triptofan; 2-amino-2-4-clorobenzoiloxiiminoetilo-pivalato; disuccinimidil-sebacato ; 2-2-2-tricloro-1-2-metoxi-fenilamino-etilo-ácido carbamico-benzil-éster; 2-acetamido-2-deoxi-6-0-beta-D-galactopiranosil-D-galactopiranosa; 2-benziloxicarbonilamino-3-hidroxi-propionilamino-ácido acético-etilo-éster; 2-benziloxicarbonilmetilsulfanilo-6-ho-pirimidina-4-ácido carboxílico-metil-éster; 3-3-2-2-2-tricloro-l-isobutirilamino-etilo-tioureido-ácido benzoico; éster-de-2-diazo-1-naftol-5-sulfona-con-2-3-4-trihidroxibenzofenona; 4-5-dihidroxi-6-hidroximetilo-2-meo-4h-piran-3-yl-ácido carbamico-benzilo-éster; dietil-trans-l-2-ciclopropanedicarboxilato; 2-aliloxicarbonilmetilsulfañilo-6-HO-pirimidina- -ácido carboxílico-metil-éster; 1-O-alfa-D-gl copiranosilo-D-fructosa; metilo-2-2-4 -clorofenilsulfonilamino-acetilamino-2-fenilace ato; N+4-2-hidroxi-4-oxo-4-fenilbut-2-enoilo-2-metilquinolina-4-carboxihidrazida; o DL-ácido Djenkolico.
13. El método tal y como se reivindica en una cualquiera de las cláusulas 8-11, caracterizado porque la composición comprende una loción, un gel de crema, un rociado, una espuma o un inserto vaginal .
14. Un método para tratar fibrosis cistica en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de una composición que comprende un péptido que puede aglutinar un receptor P2Y2 o P2YX _ y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el péptido comprende uno cualquiera de SEQ ID NO: 1-47.
15. Un método para tratar fibrosis cistica en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto que puede aglutinar un receptor P2Y2 o P~2Y y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto comprende uno cualquiera de P-nitrobenzilo-oxicarboniloxi-succinimida; 1-benzilo-2-2-5-dioxotetrahídro-1 H-pirrol-1-yl-pirrolidina-1-2-dicarboxilato 5-3-metoxicarbonil-acriloil- ácido isoftátilco-dimetilo-éster; G-O-P-glucopiranosil-p-D-glucosa; ciclobutano-1-2-3-4-ácido tetracarboxílico-dimetil-éster, mono-2-acriloiloxietil-succinato; 2-benziloxicarbonilamino-3-metil-ácido butírico-2-5-dioxo-pirrolidina-l-yl-éster; tris triclorosililetil etilsilano; 2-5-dioxotetra idro-l H-pirrol-1-yl-2-benziloxicarbonilamino-3-fenilpropano; 2-cloro-etilo-ácido carbamico-2-5-dioxo-pirrolidina-1-yl-éster; mono-2-metacriloiloxietil-succinato; galactosil-diglicerido; 3-beta- idroxi-5-alfa-androstan-17-uno-beta-D-glucosida; N-4-5-dimetoxi-2-nitrobenziloxicarbonilo-L-triptofan; 2-amino-2-4-clorobenzoiloxiiminoetilo-pivalato; disuccinimidil-sebacato; 2-2-2-tricloro-l-2-metoxi-fenilamino-etilo-ácido carbamico-benzil-éster; 2-acetamido-2-deoxi-6-0-beta-D-galactopiranosil-D-galactopiranosa; 2-benziloxicarbonilamino-3-hidroxi-propionilamino-ácido acético-etilo-éster; 2-benziloxicarbonilmetilsulfañilo-6-ho-pirimidina-4-ácido carboxílico-metil-éster; 3-3-2-2-2-tricloro-l-isobutirilamino-etilo-tioureido-ácido benzoico; éster-de-2-diazo-l-naftol-5-sulfona-con-2-3-4-trihidroxibenzofenona; 4-5-dihidroxi-6-hidroximetilo-2-meo-4h-piran-3-yl-ácido carbamico-benzilo-éster; dietil-trans-l-2-ciclopropanedicarboxilato; 2-aliloxicarbonilmetilsulfañilo-6-H0-pirimidina-4-ácido carboxílico-metil-éster; 1-0-alf -D-gl copiranosilo-D-fructosa; metilo-2-2-4 -clorofenilsulfonilamino-acetilamino-2-fenilacetato; N+4-2-hidroxi-4-oxo-4-fenilbut-2-enoilo-2-metiIquinolina-4-carboxihidrazida; o DL- cido D enkolico.
16. Un método tal y como se reivindica en las cláusulas 13 o 14, caracterizado porgue la composición es administrada como un rociado, un aerosol o por via de un inhalador o un nebulizador. R E S U E N La invención proporciona péptidos y compuestos que pueden aglutinar receptores P2Y2 que son útiles para modular la secreción del moco dentro de las superficies mucosas.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005079830A1 (en) * 2004-02-23 2005-09-01 Paul Fraser Inhibitors of amyloid fibril formation and uses thereof
DE102004060041A1 (de) * 2004-12-14 2006-06-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verwendung von substituierten Cyclopropansäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
ATE499370T1 (de) 2005-01-19 2011-03-15 Bristol Myers Squibb Co 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3- aminderivate und verwandte verbindungen als p2y1- rezeptor-hemmer zur behandlung thromboembolischer erkrankungen
ES2352796T3 (es) 2005-06-27 2011-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Antagonistas cíclicos unidos a c del receptor p2y1 útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
US7728008B2 (en) 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006020871D1 (de) 2005-06-27 2011-05-05 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1-rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
CN101321801A (zh) 2005-10-07 2008-12-10 住友化学株式会社 共聚物和使用该共聚物的高分子发光元件
EP1959968A2 (en) * 2005-12-06 2008-08-27 P2-Science APS Modulation of the p2y2 receptor pathway
KR101728180B1 (ko) * 2009-04-22 2017-04-18 액테리온 파마슈티칼 리미티드 티아졸 유도체들 및 ｐ2ｙ12 수용체 길항제로서 이들의 용도
US9234023B2 (en) * 2010-06-24 2016-01-12 Biousian Biosystems, Inc. Glucagon-like peptide-1 glycopeptides
SG11201804902UA (en) * 2015-12-21 2018-07-30 Brainon Inc A composition for improving memory, learning ability, and cognitive ability
KR101706296B1 (ko) * 2015-12-21 2017-02-13 주식회사 브레인온 기억력, 학습력, 인지력 향상용 조성물
EP3681900A4 (en) 2017-09-11 2021-09-08 Protagonist Therapeutics, Inc. OPIOID AGONIST PEPTIDES AND THEIR USES
DE102019104543A1 (de) * 2019-02-22 2020-08-27 Johann Wolfgang Goethe-Universität Hybride Silikonbausteine, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung derselben

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9504339D0 (en) * 1995-03-03 1995-04-19 British Tech Group Free radical scavenger molecules
US5837861A (en) 1997-02-10 1998-11-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotides and their use as modulators of mucociliary clearance and ciliary beat frequency
US5789391A (en) 1996-07-03 1998-08-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sinusitis with uridine triphosphates and related compounds
US20030176358A1 (en) * 1997-03-30 2003-09-18 Mariko Egawa Method of treating environmental stress
SE9701219D0 (sv) 1997-04-04 1997-04-04 Astra Pharma Prod New compounds
SE9702651D0 (sv) 1997-07-09 1997-07-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9702794D0 (sv) 1997-07-24 1997-07-24 Astra Pharma Prod New compounds
US6462028B2 (en) * 1997-07-25 2002-10-08 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of promoting cervical and vaginal secretions
WO1999043711A1 (en) * 1998-02-27 1999-09-02 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services G protein-coupled receptor antagonists
US6475360B1 (en) 1998-03-12 2002-11-05 Lifescan, Inc. Heated electrochemical cell
WO1999055901A2 (en) * 1998-04-30 1999-11-04 Abbott Laboratories Screening assay for identifying human purinoreceptor ligands
US6264975B1 (en) 1998-10-20 2001-07-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of hydrating mucosal surfaces
US6107091A (en) 1998-12-03 2000-08-22 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of G-alpha-16 expression
EP1023836A1 (en) * 1999-01-26 2000-08-02 Unilever N.V. Compositions and methods for inhibiting the growth of fungi
US6331529B1 (en) 1999-02-26 2001-12-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of promoting mucosal hydration with certain uridine, adenine and cytidine diphosphates and analogs thereof
US6277855B1 (en) 2000-04-21 2001-08-21 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with nicotinic acetylcholine receptor agonists
EP1151745A1 (fr) * 2000-05-05 2001-11-07 L'oreal Composition sous forme d'émulsion eau-dans-huile et ses utilisations cosmétiques
NZ523523A (en) * 2000-07-07 2003-10-31 Univ North Carolina Method for screening candidate substances for ability to modulate P2Y receptor-mediated biological activity
US6444115B1 (en) 2000-07-14 2002-09-03 Lifescan, Inc. Electrochemical method for measuring chemical reaction rates

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