CN102307473A - 可生物降解的生物相容性喜树碱-聚合物共轭物的药物制剂 - Google Patents

可生物降解的生物相容性喜树碱-聚合物共轭物的药物制剂 Download PDF

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Abstract

这里描述了一种喜树碱/聚合物双相药物释放系统，在液体状态和冷冻干燥状态下稳定。所述聚合物包括缩醛和/或酮。

Description

可生物降解的生物相容性喜树碱-聚合物共轭物的药物制剂
相关申请：根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求保护2008年12月10日递交的美国临时专利申请系列号第61/121,384的优先权，该申请通过引证在此全部并入本文。
技术领域
本发明涉及药物传递系统领域，更具体的，涉及可生物降解的生物相容性聚合物共轭物的制剂。
联邦政府资助的研究或者开发
按照国家研究资源中心和美国国立卫生研究院授予的许可号R21-RR14221和T32 GM07035，美国政府享受本发明的某些权利。
背景技术
喜树碱(“CPT”)是一种从中国树喜树中分离出的生物碱。喜树碱(″CPT″)是一种局部异构酶I抑制剂(即，在暴露于喜树碱(″CPT″)的细胞中，脱氧核糖核酸的复制作用被限制)，具有抗肿瘤性质和抗癌性质。这些活性使喜树碱(″CPT″)被评价为一种化学治疗剂，但是当观察到严重的和不可预知的剂量-限制性毒性时，对他的研究终止了，所述剂量-限制性毒性例如在膀胱和腹泻中出现的出血性的膀胱炎。此外，由于喜树碱(″CPT″)较差的溶解性，直接进行肠胃外给药收到限制。
喜树碱(″CPT″)的衍生物和类似物也具有相似的缺点。喜树碱(″CPT″)的羧酸盐形式具有较少的活性，并且会造成严重的并且不可预知的毒性。虽然在没有已经批准了两种喜树碱(″CPT″)类似物，拓扑替康(Hycamptin)和伊立替康(CAMPTOSAR
Figure BPA00001417834200021
)，用于临床应用为抗癌药物，这些类似物与骨髓抑制和腹泻有关。伊立替康诱导的腹泻可以是致命的(Garcia-Carbonero and Supko(2002)Clin.Cancer Res.8：641-661(Garcia-Carbonero和Supko于2002年在“临床癌症调查”第8卷641-661页的文章))。
为了缓和喜树碱(″CPT″)的毒性影响同事维持其治疗功效，已经研发了制剂和药物释放系统。WO 2005/023294描述了一种药物释放系统，这种系统保持了喜树碱(″CPT″)的抗癌活性，同时通过将喜树碱(″CPT″)与一种聚合物骨架连接限制其毒性，并增加了溶解性和血浆半衰期，所述聚合物骨架包括乙缩醛和/或酮缩醇。这种聚合物骨架是可生物降解的和生物相容性的，乙缩醛和酮缩醇聚合物已知能够在水溶液中降解(Papisov et al.，Biomacromolecules(2005)6：2659-70(Papisov等人于2005年在“生物大分子”第6期：2659-70页的文献)，该文献通过引证全部并入本文)。此外，喜树碱(″CPT″)通过酯键和酰胺键附着于所述聚合物，其中，酯键和酰胺键能够在溶液中水解。这些特点造成存储困难，特别是喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物在水溶液中的存储很困难。
因此，在本领域中，对于存储稳定的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物存在需要，这种喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物能够维持抗癌活性同时能够限制毒性并增加溶解性。可注射的冷冻干燥溶液粉末需要在无菌水注射液药典中重新组成，或者在注射药典的盐水中重新组成，用于输液。因此，对于快速溶解从而最小化在医院或者诊所药房中的制备时间的制剂存在需要。
发明内容
这里描述了喜树碱(″CPT″)/聚合物双相药物释放系统，该系统在液相和冷冻干燥状态中都是稳定的。
因此，本发明提供了一种适用于静脉给药的药物制剂，其包括式I所述化合物：
Figure BPA00001417834200031
其中，R1中的一个是H或者
Figure BPA00001417834200032
另一个是
Figure BPA00001417834200033
R2中的一个是H或者
Figure BPA00001417834200034
另一个是
Figure BPA00001417834200035
CPT是喜树碱；
n是32-3320；
m是0-833；
k是1-216；
并且其中，选择k、m和n从而使大约1％到大约15％重量的化合物是喜树碱；
一种稳定剂，一种或一种以上缓冲液，和一种表面活性剂；
其中所述化合物分子量是大约10KD到大约500KD。
另外，本发明提供了一种存储稳定的药物制剂，该药物制剂适用于静脉内给药，包括式I化合物的水溶液：I
Figure BPA00001417834200041
其中，R1中的一个是H或者另一个是
Figure BPA00001417834200043
R2中的一个是H或者
Figure BPA00001417834200044
另一个是
Figure BPA00001417834200045
CPT是喜树碱；
n是32-3320；
m是0-833；
k是1-216；
并且其中，选择k、m和n从而使大约1％到大约15％重量的化合物是喜树碱；
一种稳定剂，一种或一种以上缓冲液，和一种表面活性剂；
其中所述化合物分子量是大约10KD到大约500KD。并且其中，药物制剂的pH值为大约4.2到大约4.8。
本发明进一步提供了适用于冷冻干燥和重新构建的药物制剂，包括式I所示化合物：I
Figure BPA00001417834200051
其中，R1中的一个是H或者
Figure BPA00001417834200052
另一个是
Figure BPA00001417834200053
R2中的一个是H或者另一个是
Figure BPA00001417834200062
CPT是喜树碱；
n是32-3320；
m是0-833；
k是1-216；
并且其中，选择k、m和n从而使大约1％到大约15％重量的化合物是喜树碱；
一种稳定剂，一种或一种以上缓冲液，和一种表面活性剂；
其中所述化合物分子量是大约10KD到大约500KD。
本发明的另一个方面是指一种可注射的溶剂，包括式I所示化合物：
其中，R1中的一个是H或者
Figure BPA00001417834200071
另一个是
Figure BPA00001417834200072
R2中的一个是H或者
Figure BPA00001417834200073
另一个是
CPT是喜树碱；
n是32-3320；
m是0-833；
k是1-216；
并且其中，选择k、m和n从而使大约1％到大约15％重量的化合物是喜树碱；
一种稳定剂，一种或一种以上缓冲液，和一种表面活性剂；
其中所述化合物分子量是大约10KD到大约500KD。
并且其中，使用液体重新构建包括所述化合物的冷冻干燥饼，从而制备所述可注射溶液。
除非另有定义，这里使用的所有技术和科学术语都与本发明所述技术领域普通技术人员通常的理解具有相同的含义。虽然与这里描述的方法和材料相似的或者等效的方法和材料也可以被用于实施或者检测本发明，但是下面描述的是适当的方法和材料。这里提到的所有的出版物、专利申请、专利及其他参考文献通过引证在此全部并入本文。另外，所述材料、方法和实施例只起到说明作用，并不作为对本发明的限制。
通过详细说明、附图和从权利要求书中的描述，本发明的其他特点和优势变得显而易见。
附图说明
图1是一种图表，描述了用于从聚合物骨架释放喜树碱(″CPT″)的途径。
图2是一种图表，描述了用于从聚合物骨架释放喜树碱(″CPT″)的替代途径。
图3是一种图表，描述了喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物以液态形式大量存储26天，pH为4.0且温度是变化的时的稳定性。该结果表示为降解产物喜树碱(″CPT″)-SI曲线下面积与喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物总反应的百分比。
图4是一种图表，描述了喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物以液态形式大量存储26天，pH为5.2且温度是变化的时的稳定性。该结果表示为降解产物喜树碱(″CPT″)-SI曲线下面积与喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物总反应的百分比。
图5是一种图表，解释了聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)。
图6是一种图表，解释了喜树碱(″CPT″)-甘氨酸-叔丁氧基羰基(“CPT-Gly-BOC”)的合成。
图7是一种图表，解释了喜树碱(″CPT″)-甘氨酸-三氟乙酸(“CPT-Gly-TFA”)的合成。
图8是一种图表，解释了聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛]-琥珀酸(″PHF-SA″)的合成。
图9是一种图表，解释了聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛]-琥珀酸(″PHF-SA″)和喜树碱(″CPT″)-甘氨酸-三氟乙酸(″CPT-Gly-TFA″)的耦合。
图10是一种图表，解释了喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的最终净化。
图11是一种图表，解释了喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的制剂和最终过滤。
具体实施方式
这里公开了喜树碱(“CPT”)-聚合物共轭物的制剂。这些制剂提供了在延长的存储时间内稳定的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物。已经公布的名为“二相药物释放系统”的国际申请WO 2005/023294中公开了适当的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的更多细节，该申请在此通过引证在此全部并入本文。
定义
如这里使用的，如果一种溶液不含有特殊的物质并且总体上是澄清的，则这种溶液“适用于静脉给药”。在静脉内给药的液体中特殊物质的限制在美国药典中有明确规定(国家处方集USP31-NF26，第一卷，第311页，物理检测<788>(2008)，其通过引证在此全部并入本文)。
如这里所使用的，如果溶液适用于静脉内给药，则这种溶液就是“可注射的”。
如这里所使用的，“稳定的试剂”是添加到溶液中的用于最优化溶液的冷冻干燥法并改善溶液中式I和式II化合物稳定性的赋形剂。当冷冻干燥时，包含适当的稳定剂的溶液会形成一种不连续的饼，这种饼可以被方便的重新构成。
如这里所使用的，当在2-8℃条件下储存时，如果式I和式II化合物在溶液中是稳定的，并且能够储存至少60天，即，当在2-8℃条件下储存时，在溶液中≥90％的式I和式II化合物在60天之后不发生降解，则该溶液是“存储稳定”的。如这里所使用的，当在2-8℃条件下储存时，在溶液中≥95％的式I和式II化合物在60天之后不发生降解，则该溶液是“高度存储稳定”的。
如这里所使用的，当在2-8℃条件下储存时，如果式I和式II化合物在冷冻干燥饼中是稳定的，并且能够储存至少12个月，即，当在2-8℃条件下储存时，在冷冻干燥饼中≥90％的式I和式II化合物在12个月之后不发生降解，则该冷冻干燥饼是“存储稳定”的。如这里所使用的，当在2-8℃条件下储存时，在冷冻干燥饼中≥95％的式I和式II化合物在60天之后不发生降解，则该冷冻干燥饼是“高度存储稳定”的。
如这里上下文中使用的术语“存储稳定的”，术语“降解”是指相对与0时段，在某一具体时间点的式I化合物和式II化合物的量，通过SEC测定分子量进行确定，或者使用这里描述的方法，通过RP-高效液相色谱测定的总AUC百分比确定。
如这里所使用的，术语“喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物”、“聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)-共轭物”、“共轭物”是指式I化合物和式II化合物。
如这里所使用的，术语“药物装载量”是指一定量的与聚合物骨架结合的喜树碱(″CPT″)，在式I和式II中可以通过“k”的值识别；在式I和式II中通过“k”值与“m”或者“n”的值的比例识别；或者在式I和式II中通过“k”值与“k”、“m”或者“n”的值的比例识别。药物装载量还可以按照喜树碱(”CPT″)占喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的质量百分比来表示。在这里，药物装载量还可以被表示为“喜树碱(″CPT″)装载量”。
1.喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物
喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的非限制性例子是如下所述的式II化合物，其中，聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)的聚合物聚缩醛骨架与喜树碱(″CPT″)通过琥珀胺酯连接体共轭。
Figure BPA00001417834200121
式I和式II化合物的聚合物骨架有三种不同的单体块组成，沿着聚合物骨架随机排列：随机分布的单体包括随机分布的单体，包括甘油-羟基乙醛(单体块“n”)；随机分布的甘油-羟基乙醛单体，该单体已经通过琥珀酰化修饰，从而产生一种下垂的琥珀酸酯(单体块“m”)；和随机分布地甘油-羟基乙醛单体，该单体已经被琥珀酰化，并且进一步通过酰胺键共价连接到喜树碱(″CPT″)-氨基乙酸上进行修饰(单体块“k”)。在一个实施方案中，在喜树碱(″CPT″)和所述聚合物骨架单体块k之间的连接体是琥珀酸-氨基乙酸酯。所述琥珀酸盐连接体在式I和式II化合物中被定位，从而在所述聚合物骨架的侧面形成一种酯键，同时，相反的羧基与喜树碱(″CPT″)-氨基乙酸形成酰胺键。
所述喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物包括被认为是“双相”药物传递系统的物质，这是由于，人们相信，至少一种喜树碱(″CPT″)药物从所述聚合物骨架中的释放模式存在两种步骤。图1解释了喜树碱(″CPT″)从所述聚合物骨架中的释放分为两个阶段。不希望被任何理论所限制，人们相信，第一，琥珀酰胺的氮进攻附近的用于将琥珀酸酯连接到聚合物上的酯，并且，随着温度和pH值的上升，该反应速率增加。紧接着是分子内部的转酰基作用，分子内的转酰基作用从聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)聚缩醛聚合物中解放水不溶性喜树碱-氨基乙酸-琥珀酰亚胺(CPT-SI)。在第二步骤中，喜树碱-氨基乙酸-琥珀酰亚胺(CPT-SI)的甘氨酸酯被水解，估计可能是通过一种细胞内脂肪酶水解，从而产生喜树碱(″CPT″)和副产品琥珀酰亚胺基甘氨酸。
喜树碱(″CPT″)还可能通过作为选择的三步途径从所述聚合物共轭物中释放出来，如图2所示。通过酶或者缓冲液催化，所述喜树碱-氨基乙酸-琥珀酰亚胺(CPT-SI)的琥珀酰亚胺环被水解从而产生喜树碱-琥珀酰胺(CPT-SA)。同时，喜树碱-琥珀酰胺(CPT-SA)可以环化从而形成喜树碱-氨基乙酸-琥珀酰亚胺(CPT-SI)。随后的生物甘氨酸酯的水解释放喜树碱(″CPT″)。
聚合物骨架包括乙缩醛，乙缩醛在低pH值条件下易于水解。喜树碱(″CPT″)通过酯和酰胺键附着于聚合物聚合物，所述酯和酰胺键在高pH值条件下会水解。
当存储喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物时，这些可能的不稳定性会发生问题，尤其是当做一种水溶液储存时。在制造、存储和使用药物组合物的不同阶段，在水溶液中的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物必须在延长的时间段内是稳定的。例如，在冷冻干燥之前，有时需要将包括喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的制剂在溶液中储存高达60天。因此要求所述溶液在一段时间内显示水稳定性。
2.聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)聚合物 上的喜树碱(″CPT″)装载量
在一个方面，通过控制与聚合物骨架结合起来的喜树碱(″CPT″)药物基团的水平，可以调整喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物上的药物(喜树碱(″CPT″))装载量。尽管为了传递更大量的药物需要较高水平的药物装载量，并因此使药物制剂更有优势，但是，出乎意料的发现，具有较高水平的药物装载量的药物制剂(例如，超过大约15％的重量，或者，在一些实施方案中，超过7％的重量)不能干提供最有利的药物传递制剂。具有选择的药物装载量的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物(例如，在一些实施方案中按重量计算为大约4％到大约7％)及其水溶液能够为药物制剂提供一些优势。
在一些实施方案中，所述喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物具有的重量平均分子量在大约10KD到大约500kD之间。在其他实施方案中，所述喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物具有的重量平均分子量在大约45kD到大约375kD之间，在大约55kD到大约135kD之间，或者在大约135kD到大约500kD之间。在其他的实施方案中，所述喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物具有的重量平均分子量为大约10kD，大约15KD，大约25KD，大约35KD，大约45KD，大约55KD，大约75KD，大约100KD，大约125KD，大约135KD，大约150KD，大约175KD，大约200KD，大约225KD，大约250KD，大约275KD，大约300KD，大约325KD，大约350KD，大约375KD，大约400KD，大约425KD，大约450KD，大约475KD，或者大约500KD。
在一些实施方案中，所述喜树碱(″CPT″)聚合物共轭物包括大约32到大约3320个n单体块，包括0到大约833个m单体块，和大约1个到大约216个单体块k。
k与(m+n)的比例是从大约0.0029到大约0.045。在某些实施方案中，选择“k”、“m”和“n”的值从而提供一种制剂，该制剂中包括的喜树碱(″CPT″)∶聚合物的比例(即，k/(k+m+n))在大约0.0029到大约0.0431之间。在依旧进一步的实施方案中，m/(k+m+n)的值在大约0到大约0.167之间；且n/(k+m+n)的值在大约0.787到大约0.955之间。
在一些实施方案中，喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物包括大约200个到大约600个单体块n，大约300个到大约500个单体块n，或者大约350个到大约450个单体块n。在其他的实施方案中，所述喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物包括大约39个到大约3196个单体块n、大约40个到大约3154个单体块n、大约500个到大约1000个单体块n、大约1000个到大约2000个单体块n、或者大约2000个到大约3154个单体块n。在其他的实施方案中，所述喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物包括大约300个单体块n、大约325个单体块n、大约350个单体块n、大约375个单体块n、大约400个单体块n、大约425个单体块n、大约450个单体块n、大约475个单体块n、或者500个单体块n。在其他的实施方案中，所述喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物包括大约750个单体块n、大约1000个单体块n、大约1500个单体块n、大约2000个单体块n、大约2500个单体块n、大约3000个单体块n、或者大约3154个单体块n。
在一些实施方案中，所述喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物包括大约0到大约60个单体块m，大约10个到大约50个单体块m、大约20个到大约40个单体块m、或者大约25个到大约35个单体块m。在其他的实施方案中，所述喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物包括大约2个到大约790个单体块m、大约2个到大约776个单体块m、大约60个到大约700个单体块m、大约200个到大约500个单体块m、或者大约300个到大约400个单体块m。在其他的实施方案中，所述喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物包括大约0个单体块m、大约5个单体块m、大约10个单体块m、大约20个单体块m、大约30个单体块m、大约40个单体块m、大约50个单体块m、大约60个单体块m、大约100个单体块m、大约200个单体块m、大约300个单体块m、大约400个单体块m、大约500个单体块m、大约600个单体块m、或者大约700个单体块m。
在一些实施方案中，喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物包括大约3个到大约20个单体块k、大约5个到大约15个单体块k、或者大约7个到大约12个单体块k。在其他的实施方案中，所述喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物包括大约1个到大约101个单体块k、大约1个到大约86个单体块k、大约20个到大约40个单体块k、大约40个到大约60个单体块k、大约60个到大约80个单体块k、大约80个到大约100个单体块k、大约100个到大约125个单体块k、大约125个到大约150个单体块k、大约150个到大约175个单体块k、大约175个到大约200个单体块k、或者大约175个到大约216个单体块k。在一些实施方案中，所述喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物包括大约1个单体块k、大约2个单体块k、大约3个单体块k、大约4个单体块k、大约5个单体块k、大约6个单体块k、大约7个单体块k、大约8个单体块k、大约9个单体块k、大约10个单体块k、大约11个单体块k、大约12个单体块k、大约13个单体块k、大约14个单体块k、大约15个单体块k、大约16个单体块k、大约17个单体块k、大约18个单体块k、大约19个单体块k、或者大约20个单体块k。在一些实施方案中，所述喜树碱(″CPT″)聚合物共轭物包括大约30个单体块k、大约40个单体块k、大约50个单体块k、大约60个单体块k、大约70个单体块k、大约80个单体块k、大约90个单体块k、大约100个单体块k、大约110个单体块k、大约120个单体块k、大约130个单体块k、大约140个单体块k、大约150个单体块k、大约160个单体块k、大约170个单体块k、大约180个单体块k、大约190个单体块k、大约200个单体块k、大约210个单体块k、或者大约216个单体块k。
在一些实施方案中，k/(m+n)的比例在大约0.012到大约0.045之间、在大约0.02到大约0.035之间、在大约0.015到大约0.04之间、或者在大约0.025到大约0.03之间。在一些实施方案中，k/(m+n)的比例在大约0.0116到大约0.0205之间、或者在大约0.0146到大约0.0175之间。在其他的实施方案中，k/(m+n)的比例在大约0.030和大约0.040之间、或者在大约0.035和大约0.0375之间。在其他的实施方案中，k/(m+n)的比例是大约0.003、大约0.004、大约0.005、大约0.006、大约0.007、大约0.008、大约0.009、大约0.010、大约0.011、大约0.012、大约0.013、大约0.014、大约0.015、大约0.016、大约0.017、大约0.018、大约0.019、大约0.02、大约0.021、大约0.022、大约0.023、大约0.024、大约0.025、大约0.026、大约0.027、大约0.028、大约0.029、大约0.03、大约0.031、大约0.032、大约0.033、大约0.034、大约0.035、大约0.036、大约0.037、大约0.038、大约0.039、大约0.04、大约0.041、大约0.042、大约0.043、大约0.044、或者大约0.045。
在一些实施方案中，k/(k+m+n)的比例在大约0.0115到大约0.0201之间、或者在大约0.0144到大约0.0172之间。在一些实施方案中，k/(k+m+n)的比例是大约0.015，大约0.016，大约0.017，大约0.018，大约0.019，大约0.02，大约0.021，大约0.022，大约0.023，大约0.024，大约0.025，大约0.026，大约0.027，大约0.028，大约0.029，大约0.03，大约0.031，大约0.032，大约0.033，大约0.034，大约0.035，大约0.036，大约0.037，大约0.038，大约0.039，大约0.04，大约0.041，大约0.042，大约0.043，大约0.044，或者大约0.045。
在一些实施方案中，m/(k+m+n)的比例是大约0.07、大约0.08、大约0.09、大约0.1、大约0.11、大约0.12、大约0.13、大约0.14、大约0.15、大约0.16、或者大约0.167。在其他的实施方案中，m/(k+m+n)的比例在大约0.08到大约0.12之间、或者在大约0.09和0.11之间。在其他实施方案中，m/(k+m+n)的比例在大约0.07到大约0.10之间、在大约0.08到大约0.11之间、在大约0.09到大约0.12之间、或者在大约0.1到大约0.13之间。在其他的实施方案中，m/(k+m+n)的比例在大约0.022到大约0.158之间，或者在大约0.025到大约0.155之间。
在一些实施方案中，n/(k+m+n)的比例在大约0.08和大约0.095之间、在大约0.085和大约0.090之间、在大约0.86和大约0.89之间、在大约0.87和0.88之间、在大约0.85和大约0.87之间、在大约0.86和大约0.88之间、在大约0.87和大约0.89之间、或者在大约0.88和大约0.9之间。在其他的实施方案中，n/(k+m+n)的比例是大约0.81到大约0.946、或者大约0.813到大约0.943。在其他的实施方案中，n/(k+m+n)的比例是大约0.787、大约0.8、大约0.81、大约0.82、大约0.83、大约0.84、大约0.85、大约0.86、大约0.87、大约0.88、大约0.89、大约0.90、大约0.91、大约0.92、大约0.93、大约0.94、大约0.95、或者大约0.955。
在其他的实施方案中，喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物中聚合物块的分布是单体块数目中总共有大约85％到大约90％的单体块是单体块n，单体块数目中总共有大约7％到大约13％的单体块是单体块m、和单体块数目中总共有大约2％到大约3％的单体块是单体块k。
在其他的实施方案中，喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物中聚合物块的分布是单体块数目中总共有大约85％、大约86％、大约87％、大约88％、大约89％、或者大约90％的单体块是单体块n。在其他的实施方案中，喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物中聚合物块的分布是单体块数目中总共有大约85％到大约87％的单体块是单体块n、大约86％到大约88％的单体块是单体块n、大约87％到大约89％的单体块是单体块n、或者大约88％到大约90％的单体块是单体块n。
在其他的实施方案中，喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物中聚合物块的分布是单体块数目中总共有大约7％、大约8％、大约9％、大约10％、大约11％、大约12％、或者大约13％的单体块是单体块m。在其他的实施方案中，喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物中聚合物块的分布是单体块数目中总共有大约7％到大约9％的单体块是单体块m、大约8％到大约10％的单体块是单体块m、大约9％到大约11％的单体块是单体块m、或者大约10％到大约12％的单体块是单体块m、或者大约11％到大约13％的单体块是单体块m。
在其他的实施方案中，喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物中聚合物块的分布是单体块数目中总共有大约2％、大约2.1％、大约2.2％、大约2.3％、大约2.4％、大约2.5％、大约2.6％、大约2.7％、大约2.8％、大约2.9％或者大约3％的单体块是单体块k。在其他的实施方案中，喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物中聚合物块的分布是单体块数目中总共有大约2％到大约2.2％的单体块是单体块k、大约2.1％到大约2.3％的单体块是单体块k、大约2.2％到大约2.4％的单体块是单体块k、或者大约2.3％到大约2.5％的单体块是单体块k、大约2.4％到大约2.6％的单体块是单体块k、大约2.5％到大约2.7％的单体块是单体块k、大约2.6％到大约2.8％的单体块是单体块k、大约2.7％到大约2.9％的单体块是单体块k、或者大约2.8％到大约3％的单体块是单体块k。
在其他的实施方案中，选择k、m、和n使喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物重量的大约1％到大约15％是喜树碱(″CPT″)。在其他的实施方案中，所述喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的重量中大约4％到大约7％是喜树碱(″CPT″)、或者大约5％到大约6％是喜树碱(″CPT″)。在依旧另一个实施方案中，所述喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的重量中大约1％到大约4％是喜树碱(″CPT″)、大约7％到大约10％是喜树碱(″CPT″)、大约4％到大约12％是喜树碱(″CPT″)、或者大约10％到大约15％是喜树碱(″CPT″)。在依旧其他的实施方案中，所述喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的重量中大约4％到大约5.5％是喜树碱(″CPT″)、4.5％到大约6％是喜树碱(″CPT″)、大约5％到大约6.5％是喜树碱(″CPT″)、大约5.5％到大约7％是喜树碱(″CPT″)、大约6％到大约7.5％是喜树碱(″CPT″)、大约6.5％到大约8％是喜树碱(″CPT″)、大约7％到大约8.5％是喜树碱(″CPT″)、大约7.5％到大约9％是喜树碱(″CPT″)、大约8％到大约9.5％是喜树碱(″CPT″)、大约8.5％到大约10％是喜树碱(″CPT″)、大约9％到大约11％是喜树碱(″CPT″)、大约10％到大约12％是喜树碱(″CPT″)、大约11％到大约13％是喜树碱(″CPT″)、大约12％到大约14％是喜树碱(″CPT″)、或者大约13％到大约15％是喜树碱(″CPT″)。在依旧其他的实施方案中，所述喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的重量中大约1％是喜树碱(″CPT″)、大约2％是喜树碱(″CPT″)、大约3％是喜树碱(″CPT″)、大约4％是喜树碱(″CPT″)、大约4.5％是喜树碱(″CPT″)、大约5％是喜树碱(″CPT″)、大约5.5％是喜树碱(″CPT″)、大约6％是喜树碱(″CPT″)、大约6.5％是喜树碱(″CPT″)、大约7％是喜树碱(″CPT″)、大约8％是喜树碱(″CPT″)、大约9％是喜树碱(″CPT″)、大约10％是喜树碱(″CPT″)、大约11％是喜树碱(″CPT″)、大约12％是喜树碱(″CPT″)、大约13％是喜树碱(″CPT″)、大约14％是喜树碱(″CPT″)、或者大约15％是喜树碱(″CPT″)。
喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的重量平均分子量是大约10kD到大约100kD、在聚合物骨架上，聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-SA大约具有30-75个可用的附着位点。理论上，这些位点中的许多可以与喜树碱(″CPT″)药物基团相连。已经发现，随着附着于聚合物骨架上的喜树碱(″CPT″)的数量的增加，喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的可溶性降低。选择药物装载量使喜树碱(″CPT″)/聚合物的重量比为大约4％到大约7％，相当于大约10到大约10个喜树碱(″CPT″)基团在聚合物中的重量平均分子量为大约40kD到大约100kD，从而维持溶解性和共轭物活性之间的理想的平衡状态。
当药物装载量按重量计算大于大约15％时，或者，在一些实施方案中，按重量计算大于大约7％时，疏水性喜树碱(″CPT″)分子可能会凝聚在一起，形成胶团样结构，只有亲水性聚合物与水接触。这种胶团样结构还会显示减少的功效并对药物溶解性质产生负面影响。例如，当药物装载量过高时，喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物难以滤过0.2的微孔过滤器，需要使用切向流动过滤进行灭菌。过度装载还会造成不均匀的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物，这种不均匀的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物即使能够被过滤，也会对超过0.2微米限制的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物遭受明显的损失。此外，随着药物装载量的增加，喜树碱(″CPT″)可以形成一种三级结构，这种三级结构在一些病人体内会产生一种免疫反应。随着药物装置量的增加，喜树碱(″CPT″)聚合物共轭物的颗粒尺寸也增加。大的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物颗粒尺寸可能与过敏性反应有关。
3.存储稳定性水溶液
在一个或者更多方面，适用于静脉内给药的存储稳定的水溶液包括喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物和一种稳定剂，其处于一种选择的pH条件下从而为喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物提供储存稳定性。在不同的实施方案中，存储稳定的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物包括缓冲后的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物水溶液，该水溶液被缓冲到pH值为大约4.0到大约5.0。在其他的实施方案中，喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的水溶液被缓冲到pH值为大约4.2到大约4.8、或者大约4.4到大约4.6。在其他的实施方案中，喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的水溶液被缓冲到pH值为大约4.0、大约4.1、4.2、大约4.3、大约4.4、大约4.5、大约4.6、大约4.7、大约4.8、大约4.9、或者大约5.0。这里描述的水溶液显示储藏稳定性。这是出乎意料的，由于喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的聚合物已知在pH值低于5.2时会降解。当在2-8℃下存储至少60天时，这里描述的包括喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的溶液是稳定的。
使用惯用的缓冲液，包含喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的水溶液可以被缓冲到理想的pH值。在一些实施方案中，所述缓冲液选自药学上可接受的缓冲液。适合于所述溶液一起使用的缓冲液的非限制性实施例包括一个或一个以上的柠檬酸钠、抗坏血酸、琥珀酸盐、乳酸盐、柠檬酸、硼酸、硼砂、盐酸、磷酸盐氢二钠、乙酸、甲酸、甘氨酸、重碳酸盐、酒石酸、三羟甲基氨基甲烷-甘氨酸、三羟甲基氨基甲烷-NaCl、三羟甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸(“EDTA”)、三羟甲基氨基甲烷-硼酸盐-乙二胺四乙酸、三羟甲基氨基甲烷-醋酸盐-乙二胺四乙酸(“TAE”)缓冲液和三羟甲基氨基甲烷-缓冲盐水、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(“HEPES”)、3-(N-吗啉基)丙磺酸(“MOPS”)、哌嗪-1，4-双(2-乙烷磺酸)(“PIPES”)、盐水-柠檬酸钠(“SSC”)、盐水-三羟甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸(“STE”)、和三羟甲基氨基甲烷-镁。在一个实施方案中，使用pH值为4.0-5.0的缓冲溶液缓冲存储稳定的水溶液，所述缓冲溶液包括柠檬酸钠二水合物和大约1M的HCl。在一个实施方案中，所述存储稳定的水制剂被pH值为4.5的柠檬酸钠和柠檬酸缓冲溶液缓冲。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，喜树碱(“CPT”)-聚合物共轭物包括按重量计算大约在0.1％到10％之间的柠檬酸钠、在大约1％到大约9％，或大约2.5％到大约8％之间的柠檬酸钠。在一些实施方案中，包括喜树碱(“CPT”)-聚合物共轭物的水溶液中包括按重量计算大约0.1％的柠檬酸钠，大约0.5％的柠檬酸钠、大约0.9％的柠檬酸钠、大约1％的柠檬酸钠、大约1.5％的柠檬酸钠、大约2％的柠檬酸钠、大约2.5％的柠檬酸钠、大约3％的柠檬酸钠、大约3.5％的柠檬酸钠、大约4％的柠檬酸钠、大约4.5％的柠檬酸钠，大约4.8％的柠檬酸钠，大约5％的柠檬酸钠，大约5.5％的柠檬酸钠，大约6％的柠檬酸钠、大约6.5％的柠檬酸钠、大约7％的柠檬酸钠、大约7.5％的柠檬酸钠、大约7.7％的柠檬酸钠、大约7.6％的柠檬酸钠、大约8％的柠檬酸钠、大约8.5％的柠檬酸钠、大约9％的柠檬酸钠、大约9.5％的柠檬酸钠，或者大约10％的柠檬酸钠。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，所述包括喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的水溶液包括按重量计算在大约0.1毫克/毫升到大约10毫克/毫升之间的柠檬酸钠、在大约0.1毫克/毫升到大约4.5毫克/毫升的柠檬酸钠、或者大约0.5毫克/毫升到大约5毫克/毫升之间的柠檬酸钠。在一些实施方案中，所述包括喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的水溶液包括大约0.1毫克/毫升的柠檬酸钠、大约0.5毫克/毫升的柠檬酸钠、大约0.6毫克/毫升的柠檬酸钠、大约0.9毫克/毫升的柠檬酸钠、大约1毫克/毫升的柠檬酸钠、大约1.4毫克/毫升的柠檬酸钠、大约1.5毫克/毫升的柠檬酸钠、大约2毫克/毫升的柠檬酸钠、大约2.5毫克/毫升的柠檬酸钠、大约2.8毫克/毫升的柠檬酸钠、大约3毫克/毫升的柠檬酸钠、大约3.5毫克/毫升的柠檬酸钠、大约3.5毫克/毫升的柠檬酸钠、大约4毫克/毫升的柠檬酸钠、大约4.4毫克/毫升的柠檬酸钠、大约4.5毫克/毫升的柠檬酸钠、大约5毫克/毫升的柠檬酸钠、大约6毫克/毫升的柠檬酸钠、大约7毫克/毫升的柠檬酸钠、大约8毫克/毫升的柠檬酸钠、大约9毫克/毫升的柠檬酸钠、或者大约10毫克/毫升的柠檬酸钠。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，所述包括喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的水溶液包括按重量计算在大约0.1％到大约10％之间的柠檬酸、在大约1％到大约9％之间的柠檬酸、在大约2.5％到大约8％之间的柠檬酸。在一些实施方案中，所述包括喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的水溶液按重量计算包括大约0.1％的柠檬酸，大约0.5％的柠檬酸、大约0.9％的柠檬酸、大约1％的柠檬酸、大约1.5％的柠檬酸、大约2％的柠檬酸、大约2.5％的柠檬酸、大约3％的柠檬酸、大约3.5％的柠檬酸、大约4％的柠檬酸、大约4.2％的柠檬酸、大约4.5％的柠檬酸、大约4.8％的柠檬酸，大约4.9％的柠檬酸、大约5％的柠檬酸，大约5.5％的柠檬酸，大约6％的柠檬酸、大约6.5％的柠檬酸、大约7％的柠檬酸、大约7.5％的柠檬酸、大约7.7％的柠檬酸、大约7.6％的柠檬酸、大约8％的柠檬酸、大约8.5％的柠檬酸、大约9％的柠檬酸、大约9.5％的柠檬酸，或者大约10％的柠檬酸。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，所述包括喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的水溶液包括按重量计算在大约0.1毫克/毫升到大约10毫克/毫升之间的柠檬酸、在大约0.1毫克/毫升到大约4.5毫克/毫升的柠檬酸、或者大约0.5毫克/毫升到大约5毫克/毫升之间的柠檬酸。在一些实施方案中，所述包括喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的水溶液包括大约0.1毫克/毫升的柠檬酸、大约0.5毫克/毫升的柠檬酸、大约0.6毫克/毫升的柠檬酸、大约0.9毫克/毫升的柠檬酸、大约1毫克/毫升的柠檬酸、大约1.4毫克/毫升的柠檬酸、大约1.5毫克/毫升的柠檬酸、大约2毫克/毫升的柠檬酸、大约2.5毫克/毫升的柠檬酸、大约2.8毫克/毫升的柠檬酸、大约3毫克/毫升的柠檬酸、大约3.5毫克/毫升的柠檬酸、大约3.5毫克/毫升的柠檬酸、大约4毫克/毫升的柠檬酸、大约4.4毫克/毫升的柠檬酸、大约4.5毫克/毫升的柠檬酸、大约5毫克/毫升的柠檬酸、大约6毫克/毫升的柠檬酸、大约7毫克/毫升的柠檬酸、大约8毫克/毫升的柠檬酸、大约9毫克/毫升的柠檬酸、或者大约10毫克/毫升的柠檬酸。
当在没有稳定剂存在的情况下储存时，水溶液聚集并且有时更形成一种凝胶，这使得喜树碱(″CPT″)-聚合物不适于使用。尽管不与任何具体的操作方式相结合，但是人们相信，凝胶化可能是由于大量的聚集作用。同时还可能存在交联。
在一种具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，包括喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的水溶液进一步包括一种稳定剂。所述稳定剂通过预防凝胶化作用稳定溶液。适合于在制剂中使用的稳定剂的非限制性实施例包括山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖、羟丙基-β-环糊精、乳糖醇、葡萄糖、甘油、和麦芽糖醇。在一些实施方案中，所述稳定剂以大约1毫克/毫升到大约500毫克/毫升的浓度存在。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，水溶液包括的山梨糖醇的浓度在大约1毫克/毫升到大约500毫克/毫升范围内。在其他的实施方案中，所述水溶液包括的山梨糖醇的浓度为大约1毫克/毫升到大约250毫克/毫升、大约50毫克/毫升到大约250毫克/毫升、或者大约250毫克/毫升到大约500毫克/毫升。在一些实施方案中，所述水溶液包括的山梨糖醇的浓度为大约1毫克/毫升、大约25毫克/毫升、大约50毫克/毫升、大约75毫克/毫升、大约95.7毫克/毫升、大约100毫克/毫升、大约125毫克/毫升、大约150毫克/毫升、大约175毫克/毫升、大约200毫克/毫升、大约250毫克/毫升、大约300毫克/毫升、大约350毫克/毫升、大约400毫克/毫升、大约450毫克/毫升、或者大约500毫克/毫升.。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，水溶液包括的山梨糖醇浓度按重量计算为大约20％到大约90％、大约30％到大约80％、大约40％到大约70％、或者大约50％到大约60％。在一些实施方案中，所述水溶液包括的山梨糖醇的浓度按重量计算为大约20％到大约40％、大约30％到大约50％、大约40％到大约60％、或者大约50％到大约70％、大约60％到大约80％、或者大约70％到大约90％。在一些实施方案中，所述水溶液包括的山梨糖醇的浓度按重量计算为大约20％、大约30％、大约40％、大约50％、大约60％、大约70％、大约80％、大约85.8％、或者90％。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，水溶液包括的甘露糖醇的浓度在大约1毫克/毫升到大约500毫克/毫升范围内。在其他的实施方案中，所述水溶液包括的甘露糖醇的浓度小于200毫克/毫升。在一些实施方案中，所述水溶液包括的甘露糖醇的浓度为大约1毫克/毫升到大约200毫克/毫升、大约1毫克/毫升到大约80毫克/毫升、大约1毫克/毫升到大约25毫克/毫升、大约1毫克/毫升到大约15毫克/毫升、大约4毫克/毫升到大约20毫克/毫升、大约15毫克/毫升到大约50毫克/毫升、大约30毫克/毫升到大约80毫克/毫升、或者大约80毫克/毫升到大约200毫克/毫升。在一些实施方案中，所述水溶液包括的甘露糖醇的浓度为大约1毫克/毫升、大约2.5毫克/毫升、大约4.1毫克/毫升、大约4.3毫克/毫升、大约5毫克/毫升、大约6.3毫克/毫升、大约7.5毫克/毫升、大约10毫克/毫升、大约10.3毫克/毫升、大约15毫克/毫升、大约20毫克/毫升、大约20.3毫克/毫升、大约25毫克/毫升、大约50毫克/毫升、大约75毫克/毫升、大约100毫克/毫升、大约125毫克/毫升、大约150毫克/毫升、大约175毫克/毫升、大约200毫克/毫升、大约250毫克/毫升、大约300毫克/毫升、大约350毫克/毫升、大约400毫克/毫升、大约450毫克/毫升、或者大约500毫克/毫升.。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，水溶液包括的甘露糖醇浓度按重量计算为大约20％到大约90％、大约30％到大约80％、大约40％到大约70％、或者大约50％到大约60％。在一些实施方案中，所述水溶液包括的甘露糖醇的浓度按重量计算为大约20％到大约40％、大约30％到大约50％、大约40％到大约60％、或者大约50％到大约70％、大约60％到大约80％、或者大约70％到大约90％。在一些实施方案中，所述水溶液包括的甘露糖醇的浓度按重量计算为大约20％、大约30％、大约34％、大约34.6％、大约35％、大约40％、大约44.6％、大约50％、大约60％、大约70％、大约80％、大约85.8％、或者90％。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，所述喜树碱(″CPT″)聚合物共轭物是式II所表示的化合物。在一些实施方案中，喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物存在于水溶液中的量高达大约150毫克/毫升。在一些实施方案中，水溶液包括在大约5毫克/毫升到大约150毫克/毫升之间的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、或者在大约15毫克/毫升到大约50毫克/毫升之间的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物。在其他的实施方案中，水溶液包括在大约5毫克/毫升到大约25毫克/毫升之间的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、在大约20毫克/毫升到大约50毫克/毫升之间的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、在大约30毫克/毫升到大约60毫克/毫升之间的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、在大约40毫克/毫升到大约70毫克/毫升之间的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、在大约50毫克/毫升到大约80毫克/毫升之间的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、在大约60毫克/毫升到大约90毫克/毫升之间的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、在大约70毫克/毫升到大约100毫克/毫升之间的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭、在大约80毫克/毫升到大约110毫克/毫升之间的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、在大约90毫克/毫升到大约120毫克/毫升之间的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、在大约100毫克/毫升到大约130毫克/毫升之间的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、在大约110毫克/毫升到大约140毫克/毫升之间的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、和在大约120毫克/毫升到大约150毫克/毫升之间的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物。在一些实施方案中，所述水溶液包括大约5毫克/毫升的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约10毫克/毫升的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约15毫克/毫升的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约20毫克/毫升的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约25毫克/毫升的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约30毫克/毫升的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约40毫克/毫升的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约50毫克/毫升的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约60毫克/毫升的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约70毫克/毫升的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约80毫克/毫升的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约90毫克/毫升的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约100毫克/毫升的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约110毫克/毫升的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约120毫克/毫升的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约130毫克/毫升的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约140毫克/毫升的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、或者大约150毫克/毫升的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，包括式II化合物的水溶液的密度是大约1.0克/毫升到大约1.7克/毫升。
在一些实施方案中，所述水溶液可能包括其他的成分，举例来说，所述溶液可以用于制造药物制剂，并且，所述水溶液可以包括适用于所述制造工艺的添加剂。具体的说，在喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的冷冻干燥法中，所述溶液可以包括可溶性添加剂或者不溶性添加剂。在一个或者更多个实施方案中，所述水溶液可以包括通常在药物制剂中发现的可溶性添加剂或者不溶性添加剂。能够有效用于这里所公开的水溶液中的添加剂的非限制性实施例包括药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、抗humiditants、抗氧化剂、增粘剂、盐和防腐剂。在一个或者一个以上实施方案中，所述水溶液包括一种表面活性剂或者一种表面活性剂的混合物，所述表面活性剂包括但是不局限于聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20、泊洛沙姆407、Solutol HS 15、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、硫酸酯醚，硫酸盐油类、溴化十六烷基三甲铵BP、氯化苯甲烃铵、卵磷脂、cetromacrogel 1000BPC和式RCOOX所表示的碱金属皂，其中，R＝C10-C20烷基、X＝钠、钾或者铵。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，所述水溶液包括的聚山梨酸酯80按重量计算在大约0.05％到大约20％之间。在一些实施方案中，所述水溶液包括的聚山梨酸酯80的浓度按重量计算为大约0.05％、大约0.5％、大约1％、大约2％、大约2.5％、大约2.7％、大约3％、大约3.5％、大约4％、大约4.5％、大约5％、大约6％、大约7％、大约8％、大约9％、大约10％、大约15％或者大约20％。在其他的实施方案中，所述水溶液包括的聚山梨酸酯80的浓度按重量计算在大约0.05％到大约10％之间、在大约0.75％到大约5％之间、在大约0.5％到大约3％之间、在大约1％到大约2.7％之间、在大约5％到大约15％之间、或者在大约10％到大约20％之间。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，所述水溶液包括的聚山梨酸酯80的浓度在大约0.1毫克/毫升到大约10毫克/毫升之间、在大约0.1毫克/毫升到大约4.5毫克/毫升之间、在大约0.5毫克/毫升到大约5毫克/毫升之间、在大约0.1毫克/毫升到大约1毫克/毫升之间。在一些实施方案中，所述水溶液包括的聚山梨酸酯80的浓度为大约0.1毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约0.2毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约0.3毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约0.4毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约0.5毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约0.6毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约0.7毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约0.8毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约0.9毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约1毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约大约1.5毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约2毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约2.5毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约3毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约3.5毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约3.5毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约4毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约4.5毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约5毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约6毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约7毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约8毫克/毫升聚山梨酸酯80、大约9毫克/毫升聚山梨酸酯80、或者大约10毫克/毫升聚山梨酸酯80。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，所述水溶液可能包括高达1％的防腐剂或者防腐剂混合物，所述防腐剂包括，但不局限于，苯甲醇、苯甲酸钠、硝酸钠、二氧化硫、山梨酸钠和山梨酸钾。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，所述水溶液是灭菌的。过滤是灭菌方法的一种非限制性实施例，可以有效用于水溶液灭菌。在一些实施方案中，所述水溶液通过穿过0.1微米的过滤器和/或一种0.2微米的过滤器过滤来灭菌。
4.冷冻干燥的制剂
在一个方面，这里提供了以干燥的粉末状态或者干燥的饼形式存在的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的冷冻干燥药物制剂。在一些实施方案中，所述冷冻干燥制剂包括的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物具有的喜树碱(″CPT″)∶聚合物比例(即，k/(k+m+n)值大约为0.0125到大约0.05。在其他的实施方案中，所述冷冻干燥制剂包括的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物具有的喜树碱(″CPT″)∶聚合物比例为大约0.015到大约0.045、大约0.02到大约0.04、大约0.025到大约0.035、或者大约0.0275到大约0.03。在其他的实施方案中，所述冷冻干燥制剂包括的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物具有的喜树碱(″CPT″)∶聚合物比例为大约0.0125到大约0.03、大约0.02到大约0.0375、大约0.03到大约0.0475、或者大约0.0325到大约0.05。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，冷冻干燥制剂包括按重量计算大约50％到大约55％的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物。在一些实施方案中，冷冻干燥制剂包括按重量计算大约50％的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约50.5％的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约51％的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约51.5％的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约52％的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约52.5％的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约53％的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约53.5％的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约54％的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、大约54.5％的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物、或者大约55％的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物。在其他的实施方案中，冷冻干燥制剂包括按重量计算大约2％到大约4％的喜树碱(″CPT″)。在一些实施方案中，所述冷冻干燥制剂包括按重量计算大约2％的喜树碱(″CPT″)、大约2.1％的喜树碱(″CPT″)、大约2.2％的喜树碱(″CPT″)、大约2.3％的喜树碱(″CPT″)、大约2.4％的喜树碱(″CPT″)、大约2.5％的喜树碱(″CPT″)、大约2.6％的喜树碱(″CPT″)、大约2.7％的喜树碱(″CPT″)、大约2.8％的喜树碱(″CPT″)、大约2.9％的喜树碱(″CPT″)、大约3％的喜树碱(″CPT″)、大约3.1％的喜树碱(″CPT″)、大约3.2％的喜树碱(″CPT″)、大约3.3％的喜树碱(″CPT″)、大约3.4％的喜树碱(″CPT″)、大约3.5％的喜树碱(″CPT″)、大约3.6％的喜树碱(″CPT″)、大约3.7％的喜树碱(″CPT″)、大约3.8％的喜树碱(″CPT″)、大约3.9％的喜树碱(″CPT″)、或者大约4％的喜树碱(″CPT″)。
通常将药物组合物进行冷冻干燥用于运输，并在使用前快速的重新组成。然而，这里描述的喜树碱(″CPT″)-聚合物易于在冷冻干燥期间发生不可逆的凝聚，并因此难于重新组成。例如，冷冻干燥的不含有稳定剂的喜树碱(″CPT″)-聚合物很难在水中重新组成。在一些实施方案中，所述冷冻干燥制剂包括一种稳定剂，这种稳定剂允许冷冻干燥制剂重新组成。适用于冷冻干燥制剂的稳定剂的非限制性实施例包括山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖、羟丙基-β-环糊精和乳糖醇。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，冷冻干燥制剂包括按重量计算大约80％到大约90％的山梨糖醇。在一些实施方案中，冷冻干燥制剂包括按重量计算在大约80％到大约82％范围内山梨糖醇、在大约82％到大约84％范围内山梨糖醇、在大约84％到大约86％范围内山梨糖醇、在大约86％到大约88％范围内山梨糖醇、在大约88％到大约90％范围内山梨糖醇。在一些实施方案中，冷冻干燥制剂包括按重量计算在大约80％到大约83％范围内的山梨糖醇、在大约82％到大约85％范围内山梨糖醇、在大约84％到大约87％范围内山梨糖醇、在大约86％到大约90％范围内山梨糖醇。在一些实施方案中红，山梨糖醇在冷冻干燥制剂中的重量百分比是大约80％、大约81％、大约82％、大约83％、大约84％、大约85％、大约85.8％、大约86％、大约87％、大约88％、大约89％、或者90％。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，所述冷冻干燥制剂包括按重量计算大约30％到大约50％的甘露糖醇。在一些实施方案中，所述甘露糖醇在冷冻干燥制剂中的重量百分比是按重量计算大约30％到大约40％、大约35％到大约45％、或者大约40％到大约50％。在一些实施方案中，甘露糖醇在冷冻干燥制剂中的重量百分比是按重量计算大约30％、大约31％、大约32％、大约33％、大约34％、大约35％、大约36％、大约37％、大约38％、大约39％、大约40％、大约41％、大约42％、大约43％、大约43％、大约44％、大约45％、大约46％、大约47％、大约48％、大约49％、或者大约50％。在其他的实施方案中，甘露糖醇在冷冻干燥制剂中的重量百分比是按重量计算大约34.5％或者按重量计算大约44.6％。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，当冷冻干燥制剂包括一种稳定剂和按重量计算大约0.5％到大约10％的一种或者一种以上表面活性剂时，所述冷冻干燥制剂能够快速的溶解。适用于冷冻干燥制剂中的表面活性剂的非限制性实施例包括聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20、泊洛沙姆407、Solutol HS 15、和泊洛沙姆188。在一种或者一种以上的实施方案中，所述水溶液包括一种防腐剂或者防腐剂混合物，所述防腐剂包括但不局限于苯甲醇、苯甲酸钠、硝酸钠、二氧化硫、山梨酸钠和山梨酸钾。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，所述冷冻干燥制剂包括按重量计算小于大约4％的水。因此，在一些实施方案中，所述冷冻干燥制剂被缓冲为pH值为大约4.0到大约5.0。在其他的实施方案中，所述冷冻干燥制剂被缓冲为pH值为大约4.2到大约4.8、或者所述冷冻干燥制剂被缓冲为pH值为大约4.4到大约4.6。在一些实施方案中，冷冻干燥制剂被缓冲为pH值为大约4.2、大约4.3、大约4.4、大约4.5、大约4.6、大约4.7或者大约4.8。
适用于所述制剂的缓冲液的非限制性实施例包括柠檬酸钠、抗坏血酸、琥珀酸盐、乳酸盐、柠檬酸、硼酸、硼砂、盐酸、磷酸氢二钠、乙酸、甲酸、甘氨酸、重碳酸盐、酒石酸、Tris-甘氨酸、Tris-NaCl、乙二胺四乙酸、TAE缓冲液和Tris-缓冲盐水、N-2-羟乙基哌嗪-N″-2-乙烷磺酸、MOPS、PIPES、MES、和PBS中的一种或者一种以上。选择缓冲液从而能够为冷冻干燥之前存储稳定的水溶液和冷冻干燥的制剂提供pH稳定性。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，所述冷冻干燥制剂按重量计算在大约1％到大约10％之间的柠檬酸钠、在大约2％到大约9％之间的柠檬酸钠、在大约4％到大约7％之间的柠檬酸钠。在一些实施方案中，所述冷冻干燥制剂包括按重量计算大约1％、大约1.5％的柠檬酸钠、大约2％的柠檬酸钠、大约2.5％的柠檬酸钠、大约3％的柠檬酸钠、大约3.5％的柠檬酸钠、大约4％的柠檬酸钠、大约4.5％的柠檬酸钠、大约5％的柠檬酸钠、大约5.5％的柠檬酸钠、大约6％的柠檬酸钠、大约6.5％的柠檬酸钠、大约7％的柠檬酸钠、大约8％的柠檬酸钠、大约9％的柠檬酸钠、或者大约10％的柠檬酸钠。
在一个具体的实施方案中，或者在这里描述的任何一个其他的实施方案中，所述冷冻干燥制剂包括按重量计算在大约1％到大约10％之间的柠檬酸、在大约2％到大约9％之间的柠檬酸、和在大约3％到大约5％之间的柠檬酸。在其他的实施方案中，所述冷冻干燥制剂包括按重量计算大约1％的柠檬酸、大约2％的柠檬酸、3％的柠檬酸、4％的柠檬酸、4.2％的柠檬酸、5％的柠檬酸、6％的柠檬酸、7％的柠檬酸、8％的柠檬酸、9％的柠檬酸、或者10％的柠檬酸。
在其他的实施方案中，所述冷冻干燥制剂包括按重量计算大约6.5％的柠檬酸钠和4.2％的柠檬酸。
5.用于静脉内给药的溶液
在另一个方面，在用灭菌注射水或者美国药典规定的用于注射的0.9％的常规氯化钠(盐水)重新组成之后，所得的冷冻干燥制剂适用于静脉内给药。在一个实施方案中，用大约15毫升灭菌注射水重新组成大约695毫克的冷冻干燥制剂，产生一种重量克分子渗透压浓度大约为219mOsmol/kg的等渗压溶液。在一个实施方案中，用大约10毫升灭菌注射水重新组成大约695毫克的冷冻干燥制剂，产生一种重量克分子渗透压浓度大约为333mOsmol/kg的等渗压溶液。在另一个实施方案中，用大约10毫升的美国药典规定的用于注射的0.9％的氯化钠重新组成大约168毫克的冷冻干燥制剂，产生一种重量克分子渗透压浓度大约为331mOsmol/kg的等渗压溶液。在另一个实施方案中，用大约10毫升的美国药典规定的用于注射的0.45％的氯化钠重新组成大约260毫克的冷冻干燥制剂，产生一种重量克分子渗透压浓度大约为302mOsmol/kg的等渗压溶液。
在一些实施方案中，在重新组成之后，所得的重组材料包括浓度为大约0.5毫克/毫升到大约3.0毫克/毫升的柠檬酸钠和浓度为大约0.3毫克/毫升到大约2.0毫克/毫升的柠檬酸。
实施例
通过下面的实施例进一步说明本发明。所述实施例只起到说明作用，并不应以任何方式被看做是对本发明范围或者内容的限制。
方法
实施例中使用了下列方法。
反相高效液相色谱(RP-HPLC)
通过注射样品和一组喜树碱(″CPT″)标准品来测定游离喜树碱(″CPT″)(和杂质)的总浓度。通过分析物在色谱柱内的滞留力不同分离分析物并通过在360nm下的紫外吸收测定曲线下面积。使用喜树碱(″CPT″)标准品、喜树碱(″CPT″)-SA标准品和喜树碱-氨基乙酸-琥珀酰亚胺(CPT-SI)标准品绘制标准曲线，这种方法常用于定量样品中游离喜树碱(″CPT″)和结合的中间产物的水平。结果表示为％AUC，其中，游离喜树碱(″CPT″)(或者具体的杂质，例如喜树碱(″CPT″)-SA或者喜树碱-氨基乙酸-琥珀酰亚胺(CPT-SI))的AUC除以聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛]-喜树碱(”CPT”)的AUC。作为选择，结果表示为％质量，其中，释放喜树碱(″CPT″)(或者一种具体的杂质)的质量除以聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛]-喜树碱(”CPT”)的质量。
喜树碱(″CPT″)-SA标准品的制备
将喜树碱(″CPT″)-甘氨酸-三氟乙酸(CPT-Gly-TFA)(50毫克，0.096毫摩尔)和琥珀酸酐(18毫克，0.190毫摩尔)溶解于2毫升无水吡啶中，在室温条件下搅拌18小时之后，在真空中除去吡啶。将固体残余物悬浮在去离子水中，并用二氯甲烷提取，用0.01N的HCl洗涤并用硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，产生一种淡黄色的固体(41.4毫克，产率为85％)，其中包括＞90％的喜树碱(″CPT″)-SA(使用高效液相色谱在360nm下检测)。LC-MS：m/z 506.2(M+H)。
喜树碱-氨基乙酸-琥珀酰亚胺(CPT-SI)标准品的制备
将聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)(500毫克)溶于10毫升的0.1M的磷酸盐中，pH值为7.6，然后在37℃条件下培养24小时。将所得悬浮液稀释到150毫升并用二氯甲烷提取(3x150毫升)。混合二氯甲烷层，用0.01N HCl洗涤并用硫酸镁干燥。在真空条件下除去溶剂。所得淡黄色残余物重新溶解于二氯甲烷中，过滤并在真空条件下干燥，产生38毫克的产物，根据反相-高效液相色谱，该产物包括93％的喜树碱-氨基乙酸-琥珀酰亚胺(CPT-SI)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.01(τ，3H，J＝7.4Hz，C19)，δ2.05-2.32(m，2H，C18)，δ2.66(s，4H，琥珀酰亚胺)，δ4.32-4.51(AB，2H，17.2Hz，C-αGly)，δ5.32(s，2H，C-5)，δ5.29-5.65(AB，2H，17.3Hz，C-17)，δ7.20(s，1H，C-14)，δ7.60(t，1H，J＝7.5Hz，C-11)，δ7.76(t，1H，J＝7.7Hz)，δ7.86(d，1H，J＝8.3，C-12)，δ8.20(d，1H，J＝8.3，C-9)，δ8.32(s，1H，C-7).
13C NMR：7.23，28.36，29.89，32.04，39.53，50.17，67.31，77.45，96.29，120.54，128.23，128.33，128.64，130.00，130.80，131.35，145.14，146.70，149.08，152.46，157.48，166.27，166.78，175.95.
核磁共振(NMR)
使用核磁共振检验在琥珀酸盐和甘氨酸-喜树碱(″CPT″)之间的酰胺键，从而确定装载在聚合物骨架上的喜树碱(″CPT″)的量。
用于测定喜树碱(″CPT″)加载率的紫外试验
通过在289纳米处测定光密度，背景校正被设定在500nm处，来确定喜树碱(″CPT″)的加载率。由于对于所有游离的和聚合物结合的O-(20)-喜树碱(″CPT″)衍生物的消光系数基本上是相同的，所以使用289nm的最大量紫外吸光率。从这些数据中，使用消光系数进行计算确定结合的喜树碱(″CPT″)等价物/毫升的量。然后，使用冷冻干燥进行干重分析，测定溶液中喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的总浓度，通过将结合的喜树碱(″CPT″)等价物/毫升的量除以溶液中喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的总浓度计算喜树碱(″CPT″)等价物/毫克。
山梨糖醇的浓度(毫克/毫升)
使用带有屈光指数(“RI”)检测的阳离子交换高效液相色谱，通过与美国药典规定的山梨糖醇外部引用标准品相比，确定喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物水溶液中山梨糖醇的浓度。
甘露糖醇的浓度(毫克/毫升)
使用带有屈光指数(“RI”)检测的阳离子交换高效液相色谱，通过与美国药典规定的甘露糖醇外部引用标准品相比，确定喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物水溶液中甘露糖醇的浓度。
柠檬酸钠的浓度(毫克/毫升)
使用带有紫外线检测的反相离子配对高效液相色谱，通过与美国药典规定的柠檬酸外部引用标准品相比，确定喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物水溶液中柠檬酸钠二水合物的浓度。
未结合的琥珀酸的浓度(毫克/毫升)
使用带有紫外线检测的反相阴离子交换高效液相色谱测定未结合的琥珀酸在喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物水溶液中的浓度。紫外线检波器设定为200纳米。在样品中，通过与琥珀酸标准曲线(西格马公司-Aldrich，美国密苏里州州，圣路易斯)相比定量未结合的琥珀酸的水平。
分子量分布(Mw，D90、D50、D10)
通过带有RI检测的高压空间排阻层析(HPSEC)测定喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物以及聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)和聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-琥珀酸(SA)的分子量分布。使用支链淀粉多聚糖聚合物(聚合物实验室，麻省Amherst)产生标准曲线。根据多聚糖标准曲线计算分子量分布(重量平均分子量(“Mw”)，D90、D50、D10)。
重量克分子渗透压浓度
通过蒸气压渗透计(蒸气)测定喜树碱(″CPT″)聚合物共轭物的水溶液的重量克分子渗透压浓度。
测定重组时间的方法
将针插入橡皮塞的中心直到针的顶端刚刚位于橡皮塞的下面，从而避免小瓶中压力增大。然后，通过去掉小瓶的翻盖并使用注射器加入稀释剂。去掉释放压力的针和注射器，轻轻地倒转小瓶直到内容物溶解。使用秒表记录溶解需要的时间，时间精确到秒。
聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱 (″CPT″)共轭物水溶液的制备
步骤1-聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)的 合成(图5)
按照Papisov et al.，Biomacromolecules(2005)6：2659-70(Papisov等人，2005年在“生物大分子”第6期第2659-70页的文献)的描述，使右旋糖酐在NaIO4水溶液中进行彻底氧化，产生一种聚合的聚醛，其中，每个葡萄糖残基3位置上的碳被作为甲酸盐排出。首先通过真空过滤使氧化的右旋糖酐脱盐，从而去掉沉淀的无机盐，然后通过切向流动过滤(“TFF”)或者通过使用额定截留分子量(MWCO)为10kD的过滤器进行薄膜渗滤。之后，使用NaBH4水溶液彻底的减少聚醛，从而产生聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)，随后使用TFF或者额定截留分子量(MWCO)为10,000道尔顿的过滤器进行薄膜渗滤脱盐。纯化的聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)是0.2微米过滤的并冷冻干燥的散装物，在2℃-8℃条件下储存直到在步骤4中使用。
步骤2-喜树碱-甘氨酸-叔丁氧基羰基(“CPT-Gly-BOC”)的 合成(图6)
在有叔丁氧基羰基(BOC)-甘氨酸和二异丙基碳化二亚胺(DIC)参与的情况下，喜树碱(″CPT″)的叔醇形成一种酯，随后在浓缩的碳酸氢钠溶液中通过一系列提取法、蒸馏、在甲醇中再结晶和在真空条件下干燥，按照WO 2005/023294中描述的方法进行纯化。纯化的喜树碱(″CPT″)-甘氨酸-叔丁氧羰基(″CPT-Gly-BOC″)在2℃-8℃条件下批量储存直到在步骤3中使用。
步骤3-喜树碱(″CPT″)-甘氨酸-三氟乙酸(“CPT-Gly-TFA”) 的合成(图7)
在室温下，使用在二氯甲烷中的三氟乙酸(TFA)去掉叔丁氧羰基保护基团，将喜树碱(″CPT″)-氨基乙酸分离为一种三氟乙酸盐，这种三氟乙酸盐通过使用二乙醚沉淀、过滤纸过滤、用醚洗涤和在真空条件下干燥进行纯化，按照WO 2005/023294中描述的方法。将纯化后的喜树碱(″CPT″)-甘氨酸-三氟乙酸批量存贮在-18℃到-25℃，直到在步骤5中使用。
步骤4-聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛]-琥珀酸 (″PHF-SA″)的合成(图8)
将聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)(10.00克，75.6毫摩尔)、琥珀酸酐(0.76克，7.6毫摩尔)和DMAP(1.2毫克，0.01毫摩尔)溶于5毫升的无水吡啶中，在40℃条件下搅拌18小时之后在真空中去掉吡啶，将残余物悬浮在去离子水中。琥珀酰化的程度是大约可利用乙醇基团的10克分子百分数。然后通过TFF或者额定截留分子量(MWCO)为10,000道尔顿的过滤器进行薄膜渗滤脱盐所述聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛]-琥珀酸(PHF-SA)，将纯化后的聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛]-琥珀酸(PHF-SA)在2℃-8℃条件下储存直到在步骤5中使用。
步骤5-聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛]-琥珀酸 (″PHF-SA″)和喜树碱(″CPT″)-甘氨酸-三氟乙酸的耦合(图9)
使用乙基二甲氨丙基碳化二亚胺(EDC)活化聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛]-琥珀酸(″PHF-SA″)的琥珀酸盐，并用喜树碱(″CPT″)-甘氨酸耦合从而产生粗品含水的共轭物。将聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛]-琥珀酸(″PHF-SA″)(15.0克，10.7毫摩尔琥珀酸(SA))溶解于150毫升的去离子水中，并与30毫升的二甲基甲酰胺(“DMF”)混合，冷却到-2℃并与喜树碱(″CPT″)-甘氨酸-三氟乙酸溶液(在20毫升的3∶1的乙腈/水混合物中为2.0克/13.85毫摩尔)化合。在强力搅拌下，向反应混合物中分部分加入乙基二甲氨丙基碳化二亚胺(EDC)(2.0克)。将pH值调节到5.9-6.0。在搅拌三十分钟后，反应混合物的温度恢复到室温，并继续搅拌3小时。使用反相高效液相色谱检测喜树碱(″CPT″)(UV在360纳米)。将pH值调节到5.5，从而预防喜树碱(″CPT″)从共轭物中释放出来，并在8℃条件下将反应混合物存储整夜。然后，用二甲基甲酰胺和水稀释所得混合物至600毫升(二甲基甲酰胺含量为10％v/v)，在Sephadex G-25上将所得共轭物脱盐，冷冻干燥并且在-20℃.条件下储存，所得产物是一种灰白色至浅黄色的固体，其中喜树碱(″CPT″)的含量为7.48％w/w(在360纳米处使用分光光度法确定)。根据喜树碱(″CPT″)含量确定的产率是80％。
备用步骤5-通过一种修饰的方法进行的聚[1-氢氧基甲基乙 烯基羟甲基-甲缩醛]-琥珀酸(″PHF-SA″)和喜树碱(″CPT″)- 甘氨酸-三氟乙酸的耦合(图9)
将聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛]-琥珀酸(″PHF-SA″)(7.0克)溶于150毫升的去离子水中，并与30毫升的乙腈相混合，冷却到0-5℃，并与喜树碱(″CPT″)-甘氨酸.三氟乙酸溶液(在7毫升的乙腈中为0.9克/1.73毫摩尔)。在将pH值调节到5.9-6.0之后，在强力搅拌条件下，向反应混合物中加入EDC在5毫升乙腈中的溶液(1.0克)和几滴去离子水。在进行30分钟的搅拌之后，将反应混合物的温度恢复至环境温度，并额外持续搅拌3小时。在反应期间，检测pH值并持续调整pH值在5.9-6.0之间。通过反相-高效液相色谱(360纳米紫外检验)检测喜树碱(″CPT″)的转化作用。将pH值调节到4.5，使用0.2微摩过滤器过滤，然后在Sephadex G-25或者通过渗滤(10kD MWCO)纯化。按重量计算喜树碱(″CPT″)的装载量是6.19％。通过这种方法完成的聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)的合成比通过上述方法合成的更有均一性(图12)。
步骤6-聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜 树碱(″CPT″)共轭物水溶液的最终纯化(图10)
首先对粗品聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)共轭物水溶液进行纯化，通过将其穿过0.1微米或者0.2微米的TFF过滤器去掉颗粒，随后通过TFF使用额定截留分子量(MWCO)为10,000道尔顿的过滤器进行纯化作用(除去低分子量试剂和物质)。作为选择，使用薄膜渗滤代替TFF。
步骤7-聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)- 喜树碱(″CPT″)共轭物水溶液的制备和最终过滤(图11)
使用注射用水和缓冲液、稳定剂和/或其他在这里公开的添加剂制备聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)共轭物水溶液，从而批量产生共轭物水溶液。在完成步骤6之后的24小时之内加入这些赋形剂(赋形剂通常在完成步骤6的24小时之内加入)。对配制的聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)共轭物进行微孔过滤并在无菌20升的聚碳酸酯箱护玻璃瓶中包装在在2℃-8℃条件下避光保存。
冷冻干燥的聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)共轭物的制备
步骤8：-冷冻干燥制剂：装入小瓶、冷冻干燥和密封
向每个小瓶(20毫升)中装入大约6毫升从上述步骤7中获得的聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)共轭物水溶液，然后冷冻干燥产生冷冻干燥饼。通过将温度逐渐降低到-50℃将所得材料冷冻，然后在-50℃条件下保持2小时。使材料处于真空条件下并将温度逐渐回升到-35℃，然后，在-35℃条件下维持大约60小时。随后，将材料在-5℃条件下冷冻干燥大约40小时，然后在+15℃下大约15小时。在冷冻干燥循环完成之后，在氮气条件下密封小瓶。
备用步骤8：-冷冻干燥制剂：装入小瓶、冷冻干燥和密封
向每个小瓶(20毫升)中装入大约9毫升从上述步骤7中获得的聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)共轭物水溶液，然后冷冻干燥产生冷冻干燥饼。通过将温度逐渐降低到-45℃将所得材料冷冻，然后在-45℃条件下保持2小时。使材料处于真空条件下并将温度逐渐回升到-15℃，然后，在-15℃条件下维持大约60小时。随后，将材料在-5℃条件下冷冻干燥大约4小时，然后在+15℃下大约21小时。在冷冻干燥循环完成之后，在氮气条件下密封小瓶。
实施例
实施例1：喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物水溶液的稳定性- 温度和pH值的作用
在pH值为4.0和5.2条件下配制60毫克/毫升等分的喜树碱(″CPT″)聚合物共轭物水溶液，然后在5℃、20℃和40℃条件下储存。这些等份的组合物在如下所示的表1中进行描述.使用反相-高效液相色谱在第0天、第1天、第3天、第6天、第10天、第12天和第26天的时间点对这些等份进行检验。
表1.配制的含有山梨糖醇的喜树碱(″CPT″)聚合物共轭物水溶液组合物
  成分   大约的重量％
  喜树碱(″CPT″)等效物   0.6％
  喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物   11.7％
  山梨糖醇   85.8％
  柠檬酸钠   2.5％
如图3和图4所示，喜树碱-氨基乙酸-琥珀酰亚胺(CPT-SI)的释放取决于pH值和温度。当作为水溶液形式存储时，喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物降解，主要通过水解降解，并向溶液中释放喜树碱-氨基乙酸-琥珀酰亚胺(CPT-SI)。随着时间流逝观察到的喜树碱-氨基乙酸-琥珀酰亚胺(CPT-SI)的增加表明喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物发生降解作用。因此，低pH值和低温度是喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物水溶液优选的储藏条件。
实施例2：在pH值为4.4到4.6条件下喜树碱(″CPT″)-聚 合物共轭物水溶液的稳定性
根据上述表1制备喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的水溶液，并通过柠檬酸钠缓冲液将pH值维持在4.6，将喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的水溶液储存在2℃-8℃条件下，并在第0天、第15天、第30天、第45天、第60天、第90天时间点使用反相高效液相色谱和高压空间排阻层析(HPSEC)检测。比较第0天和90天之后游离喜树碱(″CPT″)、喜树碱(″CPT″)-琥珀酸(SA)和喜树碱-氨基乙酸-琥珀酰亚胺(CPT-SI)在溶液中的量和分子量分布。因此，将喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的水溶液缓冲到pH值为4.6，并在至少90天的时间里是存储稳定的。这些结果概括在表2中。
表2.在pH值为4.6时喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物的水 溶液的稳定性
Figure BPA00001417834200471
实施例3：喜树碱(″CPT″)在聚合物骨架上的装载量为1％、 5％和10％
为了向聚合物骨架上装载按重量计算大约1％的喜树碱(″CPT″)，按照实施例部分“步骤5-聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛]-琥珀酸(″PHF-SA″)和喜树碱(″CPT″)-甘氨酸-三氟乙酸的耦合”的描述，将每克喜树碱(″CPT″)-甘氨酸-三氟乙酸(CPT-Gly-TFA)与65±6克聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛]-琥珀酸(″PHF-SA″)进行耦合。
为了向聚合物骨架上装载按重量计算大约5％的喜树碱(″CPT″)，按照实施例部分″步骤5-聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛]-琥珀酸(″PHF-SA″)和喜树碱(″CPT″)-甘氨酸-三氟乙酸的耦合″的描述，将每克喜树碱(″CPT″)-甘氨酸-三氟乙酸(CPT-Gly-TFA)与12±1克聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛]-琥珀酸(″PHF-SA″)进行耦合。
为了向聚合物骨架上装载按重量计算大约10％的喜树碱(″CPT″)，按照实施例部分″步骤5-聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛]-琥珀酸(″PHF-SA″)和喜树碱(″CPT″)-甘氨酸-三氟乙酸的耦合″的描述，将每克喜树碱(″CPT″)-甘氨酸-三氟乙酸(CPT-Gly-TFA)与5.5±0.5克聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛]-琥珀酸(″PHF-SA″)进行耦合。
实施例4：山梨糖醇制剂
如表3所示，配制具有85％山梨糖醇和2.5％柠檬酸钠的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物水溶液，然后进行冷冻干燥。在2℃-8℃条件下储存冷冻干燥的小瓶。每个小瓶包括大约695毫克的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物。用15毫升灭菌注射水重新组成小瓶并在第0月、第1月、第3月和第6月检测分子量、游离％琥珀酸(SA)、pH、重量克分子渗透压浓度、微粒物质(高压空间排阻层析(HPSEC))、其他杂质(反相-高效液相色谱)、和游离喜树碱(″CPT″)、喜树碱(″CPT″)-琥珀酸(SA)和喜树碱-氨基乙酸-琥珀酰亚胺(CPT-SI)。所得结果在表4中进行概括。
表3.含有山梨糖醇作为稳定剂的制剂
Figure BPA00001417834200481
表4.冷冻干燥的山梨糖醇制剂的稳定性结果
Figure BPA00001417834200491
实施例5：甘露糖醇制剂
按照表5、表6、表7所示，配制含有6.5％柠檬酸钠和4.2％柠檬酸和或者44.6％甘露糖醇、35％甘露糖醇、或者34％甘露糖醇带有2.7％聚山梨酸酯80的三种喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物水溶液，然后进行冷冻干燥。在2℃-8℃条件下储存冷冻干燥的小瓶。每个小瓶包括大约168毫克的喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物。用10毫升0.9％的生理盐水重新组成小瓶并在第0月、第0.5月、和第1月检测分子量。所得结果在表8中进行概括。
表5.甘露糖醇制剂#1(44.6％甘露糖醇)
Figure BPA00001417834200501
表6.甘露糖醇制剂#2(35％甘露糖醇)
Figure BPA00001417834200502
表7.甘露糖醇制剂#3(34％甘露糖醇+2.7％聚山梨酸酯 80)
Figure BPA00001417834200503
表8.冷冻干燥的甘露糖醇制剂#1，#2，和#3在2-8℃条件下 的稳定性结果
Figure BPA00001417834200511
在第二研究中，按照表9和表10所示，配制含有甘露糖醇和聚山梨酸酯80的两种喜树碱(″CPT″)-聚合物共轭物水溶液。每种水溶液部分作为液体在30毫升的PETG无菌正方形培养基瓶子中被储存，另一部分在试管中进行冷冻干燥。在2℃-8℃条件下储存液体材料和冷冻干燥的小瓶。在第0月、第0.5月、第1月、第2月、第3月、第4月、和第6月时间点检测液体材料的分子量和杂质，所得结果概括在表11和表12中。用0.9％的生理盐水重新配制冷冻干燥的小瓶，并在第1月、第1月、第3月和第6月时间点检测分子量和杂质。所得结果概括在表13和表14中。
表9.甘露糖醇制剂#4(30毫克/毫升聚[1-氢氧基甲基乙烯基 羟甲基-甲缩醛](“PHF”)-喜树碱(”CPT”)、34.6％甘露糖醇、 和1.0％聚山梨酸酯80)
Figure BPA00001417834200521
表10.甘露糖醇制剂#5(15毫克/毫升聚[1-氢氧基甲基乙烯基 羟甲基-甲缩醛](“PHF”)-喜树碱(”CPT”)、34.6％甘露糖醇和 1.0％聚山梨酸酯80)
表11.液态甘露糖醇制剂#4(30毫克/毫升聚[1-氢氧基甲基 乙烯基羟甲基-甲缩醛](“PHF”)-喜树碱(”CPT”))在2-8℃下 的稳定性结果
表12.液态甘露糖醇制剂#5(15毫克/毫升聚[1-氢氧基甲基 乙烯基羟甲基-甲缩醛](“PHF”)-喜树碱(”CPT”))在2-8℃条 件下的稳定性结果
Figure BPA00001417834200541
表13.冷冻干燥的甘露糖醇制剂#4(30毫克/毫升聚[1-氢氧 基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](“PHF”)-喜树碱(”CPT”))在2-8℃ 条件下的稳定性结果
Figure BPA00001417834200551
表14.冷冻干燥的甘露糖醇制剂#5(15毫克/毫升聚[1-氢氧 基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](“PHF”)-喜树碱(”CPT”))在2-8℃ 条件下的稳定性结果
Figure BPA00001417834200552
Figure BPA00001417834200561
在第三研究中，按照如下表15的描述配制聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)，然后在小瓶中冷冻干燥并在2℃-8℃条件下储存。每个冷冻干燥的小瓶用10毫升的0.45％生理盐水重新配制，并在第0月、第3月、第6月、第9月、和第13月时间点检测分子量和杂质。所得结果概括在表16中。
表15.甘露糖醇制剂#6(15毫克/毫升聚[1-氢氧基甲基乙烯 基羟甲基-甲缩醛](“PHF”)-喜树碱(”CPT”)、34.6％山梨糖醇 和1％的聚山梨酸酯80)
Figure BPA00001417834200562
表16.冷冻干燥后甘露糖醇制剂#6的稳定性数据
实施例5：重组研究
使用如上所述的方法，确定重新配制的冷冻干燥制剂需要的时间，如下表17所示。在水中，按照如下方法配制样品。
75毫克聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)、100毫克甘露糖醇制剂：在20毫升小瓶中，将10.0毫升7.5毫克/毫升聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)溶液与1.0毫升100毫克/毫升甘露糖醇溶液和0.5毫升50毫克/毫升柠檬酸钠溶液相混合。
75毫克聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)、75毫克甘露糖醇制剂：在20毫升小瓶中，将10.0毫升7.5毫克/毫升聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)溶液与0.75毫升100毫克/毫升甘露糖醇溶液和0.5毫升50毫克/毫升柠檬酸钠溶液相混合。
75毫克聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)、50毫克甘露糖醇制剂：在20毫升小瓶中，将10.0毫升7.5毫克/毫升聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)溶液与0.5毫升100毫克/毫升甘露糖醇溶液和0.5毫升50毫克/毫升柠檬酸钠溶液相混合。
75毫克聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)、50毫克甘露糖醇、15毫克聚山梨酸酯80制剂：在20毫升小瓶中，将10.0毫升7.5毫克/毫升聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)溶液与0.5毫升100毫克/毫升甘露糖醇溶液、0.5毫升50毫克/毫升柠檬酸钠溶液和0.5毫升聚山梨酸酯溶液相混合。
然后，在小瓶中将所得溶液冷冻干燥，并在2℃-8℃条件下储存。用水或者0.9％生理盐水重新配制冷冻干燥制剂，如表17所示，然后轻轻摇晃直到所有的固体都溶解，结果概括在表17中。
表17.重组研究#1
Figure BPA00001417834200591
使用如上所述的方法，确定重新配制的冷冻干燥制剂需要的时间，如下表18所示。在水中，按照如下方法配制样品。
75毫克聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)、75毫克甘露糖醇制剂：在20毫升小瓶中，将10.0毫升7.5毫克/毫升聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)溶液与0.75毫升100毫克/毫升甘露糖醇溶液、0.55毫升20毫克/毫升柠檬酸钠溶液和0.6毫升10毫克/毫升柠檬酸液相混合。
75毫克聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)、50毫克甘露糖醇制剂：在20毫升小瓶中，将10.0毫升7.5毫克/毫升聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)溶液与0.5毫升100毫克/毫升甘露糖醇溶液、0.55毫升20毫克/毫升柠檬酸钠溶液和0.6毫升10毫克/毫升柠檬酸液相混合。
75毫克聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)、50毫克甘露糖醇、4毫克聚山梨酸酯80制剂：在20毫升小瓶中，将10.0毫升7.5毫克/毫升聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)溶液与0.5毫升100毫克/毫升甘露糖醇溶液、0.55毫升20毫克/毫升柠檬酸钠溶液、0.6毫升10毫克/毫升柠檬酸液和0.5毫升8毫克/毫升聚山梨酸酯溶液相混合。
然后，在小瓶中将所得溶液冷冻干燥，并在2℃-8℃条件下储存。用10毫升0.9％生理盐水重新配制冷冻干燥制剂并轻轻地倒转10次，静置直到所有的固体都溶解，结果概括在表18中。
表18.重组研究#2
Figure BPA00001417834200601
实施例6.其他制剂
配制表19中描述的制剂并装入30毫升的小瓶中，每小瓶使用9毫升的聚[1-氢氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)水溶液。然后将小瓶进行冷冻干燥。
表19.30毫克/毫升带有甘露糖醇和聚山梨酸酯80的聚[1-氢 氧基甲基乙烯基羟甲基-甲缩醛](″PHF″)-喜树碱(″CPT″)
其他实施方案
应该理解，尽管本发明已经结合其具体的详细说明进行了描述，但是之前的描述只起到解释作用，并不限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书来定义。其他方面、优点和改变也在所附权利要求书要求保护的范围内。

Claims (93)

1.一种适用于静脉给药的药物制剂，其包括式I所述化合物：
Figure FPA00001417834100011
其中，R1中的一个是H或者另一个是
Figure FPA00001417834100013
R2中的一个是H或者
Figure FPA00001417834100014
另一个是
Figure FPA00001417834100015
CPT是喜树碱；
n是32-3320；
m是0-833；
k是1-216；
并且其中，选择k、m和n从而使大约1％到大约15％重量的化合物是喜树碱；
一种稳定剂，一种或一种以上缓冲液，和一种表面活性剂；
其中所述化合物分子量是大约10KD到大约500KD。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，大约4％到大约7％重量的化合物是喜树碱。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其中，大约5％到大约6％重量的化合物是喜树碱。
4.根据权利要求2所述的药物制剂，其中，大约6％重量的化合物是喜树碱。
5.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述稳定剂选自由山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖、羟丙基-β-环糊精、乳糖醇、葡萄糖、甘油、和麦芽糖醇所组成的组中。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其中，所述稳定剂是山梨糖醇。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其中，所述山梨糖醇以大约1毫克/毫升到大约500毫克/毫升的浓度存在。
8.根据权利要求5所述的药物制剂，其中，所述稳定剂是甘露糖醇。
9.根据权利要求8所述的药物制剂，其中，所述甘露糖醇以大约1毫克/毫升到大约500毫克/毫升的浓度存在。
10.根据权利要求8所述的药物制剂，其中，所述甘露糖醇以大约1毫克/毫升到大约200毫克/毫升的浓度存在。
11.根据权利要求8所述的药物制剂，其中，所述甘露糖醇以大约1毫克/毫升到大约25毫克/毫升的浓度存在。
12.根据权利要求8所述的药物制剂，其中，所述甘露糖醇以大约10.3毫克/毫升的浓度存在。
13.根据权利要求8所述的药物制剂，其中，所述甘露糖醇以大约20.3毫克/毫升的浓度存在。
14.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，一种或者一种以上的缓冲剂选自由柠檬酸钠、抗坏血酸、琥珀酸盐、乳酸盐、柠檬酸、硼酸、硼砂、盐酸、磷酸盐氢二钠、乙酸、甲酸、甘氨酸、重碳酸盐、酒石酸、三羟甲基氨基甲烷-甘氨酸、三羟甲基氨基甲烷-NaCl、三羟甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸(“EDTA”)、三羟甲基氨基甲烷-硼酸盐-乙二胺四乙酸、三羟甲基氨基甲烷-醋酸盐-乙二胺四乙酸(“TAE”)缓冲液和三羟甲基氨基甲烷-缓冲盐水、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(“HEPES”)、3-(N-吗啉基)丙磺酸(“MOPS”)、哌嗪-1，4-双(2-乙烷磺酸)(“PIPES”)、盐水-柠檬酸钠(“SSC”)、盐水-三羟甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸(“STE”)、和三羟甲基氨基甲烷-镁所组成的组中。
15.根据权利要求14所述的药物制剂，其中，一种或者以上缓冲液包括柠檬酸钠。
16.根据权利要求14所述的药物制剂，其中，一种或者以上缓冲液包括柠檬酸钠和柠檬酸。
17.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，所述表面活性剂选自由聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20、泊洛沙姆407、SolutolHS 15、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、硫酸酯醚，硫酸盐油类、溴化十六烷基三甲铵BP、氯化苯甲烃铵、卵磷脂、cetromacrogel 1000BPC和式RCOOX所表示的碱金属皂，其中，R＝C10-C20烷基、X＝钠、钾或者铵所组成的组中。
18.根据权利要求17所述的药物制剂，其中，所述表面活性剂选自聚山梨酸酯80。
19.根据权利要求18所述的药物制剂，其中，所述聚山梨酸酯80以大约0.1毫克/毫升到大约10毫克/毫升的浓度存在。
20.根据权利要求19所述的药物制剂，其中，所述聚山梨酸酯80以大约0.1毫克/毫升到大约4.5毫克/毫升的浓度存在。
21.根据权利要求20所述的药物制剂，其中，所述聚山梨酸酯80以大约0.1毫克/毫升到大约1.0毫克/毫升的浓度存在。
22.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，所述药物制剂是一种存贮稳定的水溶液。
23.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，所述药物制剂是高度存储稳定的水溶液。
24.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，所述制剂是一种冷冻干燥饼，在重新配制后适于静脉内给药。
25.一种存储稳定的药物制剂，该药物制剂适用于静脉内给药，包括式I化合物的水溶液：I
其中，R1中的一个是H或者
Figure FPA00001417834100052
另一个是
Figure FPA00001417834100053
R2中的一个是H或者
Figure FPA00001417834100054
另一个是
Figure FPA00001417834100055
CPT是喜树碱；
n是32-3320；
m是0-833；
k是1-216；
并且其中，选择k、m和n从而使大约1％到大约15％重量的化合物是喜树碱；
一种稳定剂，一种或一种以上缓冲液，和一种表面活性剂；
其中所述化合物分子量是大约10KD到大约500KD。并且其中，药物制剂的pH值为大约4.2到大约4.8。
26.根据权利要求25所述的药物制剂，其中，大约4％到大约7％重量的化合物是喜树碱。
27.根据权利要求25所述的药物制剂，其中，大约5％到大约6％重量的化合物是喜树碱。
28.根据权利要求25所述的药物制剂，其中，大约6％重量的化合物是喜树碱。
29.根据权利要求25所述的药物制剂，其中，一种或者一种以上的缓冲剂选自由柠檬酸钠、抗坏血酸、琥珀酸盐、乳酸盐、柠檬酸、硼酸、硼砂、盐酸、磷酸盐氢二钠、乙酸、甲酸、甘氨酸、重碳酸盐、酒石酸、三羟甲基氨基甲烷-甘氨酸、三羟甲基氨基甲烷-NaCl、三羟甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸(“EDTA”)、三羟甲基氨基甲烷-硼酸盐-乙二胺四乙酸、三羟甲基氨基甲烷-醋酸盐-乙二胺四乙酸(“TAE”)缓冲液和三羟甲基氨基甲烷-缓冲盐水、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(“HEPES”)、3-(N-吗啉基)丙磺酸(“MOPS”)、哌嗪-1，4-双(2-乙烷磺酸)(“PIPES”)、盐水-柠檬酸钠(“SSC”)、盐水-三羟甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸(“STE”)、和三羟甲基氨基甲烷-镁所组成的组中。
30.根据权利要求29所述的药物制剂，其中，一种或者以上缓冲液包括柠檬酸钠。
31.根据权利要求29所述的药物制剂，其中，一种或者以上缓冲液包括柠檬酸钠和柠檬酸。
32.根据权利要求25所述的药物制剂，其中所述稳定剂选自由山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖、羟丙基-β-环糊精、乳糖醇、葡萄糖、甘油、和麦芽糖醇所组成的组中。
33.根据权利要求32所述的药物制剂，其中所述稳定剂是山梨糖醇。
34.根据权利要求33所述的药物制剂，其中所述山梨糖醇的浓度时大约1毫克/毫升到大约500毫克/毫升。
35.根据权利要求32所述的药物制剂，其中，所述稳定剂是甘露糖醇。
36.根据权利要求35所述的药物制剂，其中，所述甘露糖醇以大约1毫克/毫升到大约500毫克/毫升的浓度存在。
37.根据权利要求35所述的药物制剂，其中，所述甘露糖醇以大约1毫克/毫升到大约200毫克/毫升的浓度存在。
38.根据权利要求35所述的药物制剂，其中，所述甘露糖醇以大约1毫克/毫升到大约25毫克/毫升的浓度存在。
39.根据权利要求35所述的药物制剂，其中，所述甘露糖醇以大约10.3毫克/毫升的浓度存在。
40.根据权利要求35所述的药物制剂，其中，所述甘露糖醇以大约20.3毫克/毫升的浓度存在。
41.根据权利要求25所述的药物制剂，其中，所述表面活性剂选自由聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20、泊洛沙姆407、SolutolHS 15、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、硫酸酯醚，硫酸盐油类、溴化十六烷基三甲铵BP、氯化苯甲烃铵、卵磷脂、cetromacrogel 1000BPC和式RCOOX所表示的碱金属皂，其中，R＝C10-C20烷基、X＝钠、钾或者铵，所组成的组中。
42.根据权利要求41所述的药物制剂，其中，所述表面活性剂选自聚山梨酸酯80。
43.根据权利要求42所述的药物制剂，其中，所述聚山梨酸酯80以大约0.1毫克/毫升到大约10毫克/毫升的浓度存在。
44.根据权利要求42所述的药物制剂，其中，所述聚山梨酸酯80以大约0.1毫克/毫升到大约4.5毫克/毫升的浓度存在。
45.根据权利要求42所述的药物制剂，其中，所述聚山梨酸酯80以大约0.1毫克/毫升到大约1.0毫克/毫升的浓度存在。
46.根据权利要求25所述的药物制剂，其中，所述药物制剂是高度存贮稳定的。
47.适用于冷冻干燥和重新构建的药物制剂，包括式I所示化合物：I
Figure FPA00001417834100081
其中，R1中的一个是H或者
Figure FPA00001417834100091
另一个是
Figure FPA00001417834100092
R2中的一个是H或者
Figure FPA00001417834100093
另一个是
Figure FPA00001417834100094
CPT是喜树碱；
n是32-3320；
m是0-833；
k是1-216；
并且其中，选择k、m和n从而使大约1％到大约15％重量的化合物是喜树碱；
一种稳定剂，一种或一种以上缓冲液，和一种表面活性剂；
其中所述化合物分子量是大约10KD到大约500KD。
48.根据权利要求47所述的药物制剂，其中，大约4％到大约7％重量的化合物是喜树碱。
49.根据权利要求47所述的药物制剂，其中，大约5％到大约6％重量的化合物是喜树碱。
50.根据权利要求47所述的药物制剂，其中，大约6％重量的化合物是喜树碱。
51.根据权利要求47所述的药物制剂，其中所述稳定剂选自由山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖、羟丙基-β-环糊精、乳糖醇、葡萄糖、甘油、和麦芽糖醇所组成的组中。
52.根据权利要求51所述的药物制剂，其中所述稳定剂是山梨糖醇。
53.根据权利要求52所述的药物制剂，其中所述山梨糖醇的浓度时大约1毫克/毫升到大约500毫克/毫升。
54.根据权利要求51所述的药物制剂，其中，所述稳定剂是甘露糖醇。
55.根据权利要求54所述的药物制剂，其中，所述甘露糖醇以大约1毫克/毫升到大约500毫克/毫升的浓度存在。
56.根据权利要求54所述的药物制剂，其中，所述甘露糖醇以大约1毫克/毫升到大约200毫克/毫升的浓度存在。
57.根据权利要求54所述的药物制剂，其中，所述甘露糖醇以大约1毫克/毫升到大约25毫克/毫升的浓度存在。
58.根据权利要求54所述的药物制剂，其中，所述甘露糖醇以大约10.3毫克/毫升的浓度存在。
59.根据权利要求54所述的药物制剂，其中，所述甘露糖醇以大约20.3毫克/毫升的浓度存在。
60.根据权利要求47所述的药物制剂，其中，一种或者一种以上的缓冲剂选自由柠檬酸钠、抗坏血酸、琥珀酸盐、乳酸盐、柠檬酸、硼酸、硼砂、盐酸、磷酸盐氢二钠、乙酸、甲酸、甘氨酸、重碳酸盐、酒石酸、三羟甲基氨基甲烷-甘氨酸、三羟甲基氨基甲烷-NaCl、三羟甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸(“EDTA”)、三羟甲基氨基甲烷-硼酸盐-乙二胺四乙酸、三羟甲基氨基甲烷-醋酸盐-乙二胺四乙酸(“TAE”)缓冲液和三羟甲基氨基甲烷-缓冲盐水、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(“HEPES”)、3-(N-吗啉基)丙磺酸(“MOPS”)、哌嗪-1，4-双(2-乙烷磺酸)(“PIPES”)、盐水-柠檬酸钠(“SSC”)、盐水-三羟甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸(“STE”)、和三羟甲基氨基甲烷-镁所组成的组中
61.根据权利要求60所述的药物制剂，其中，一种或者一种以上的缓冲液包括柠檬酸钠。
62.根据权利要求60所述的药物制剂，其中，一种或者一种以上的缓冲液包括柠檬酸钠和柠檬酸。
63.根据权利要求47所述的药物制剂，其中，所述表面活性剂选自由聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20、泊洛沙姆407、SolutolHS 15、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、硫酸酯醚，硫酸盐油类、溴化十六烷基三甲铵BP、氯化苯甲烃铵、卵磷脂、cetromacrogel 1000BPC和式RCOOX所表示的碱金属皂，其中，R＝C10-C20烷基、X＝钠、钾或者铵，所组成的组中。
64.根据权利要求63所述的药物制剂，其中，所述表面活性剂选自聚山梨酸酯80。
65.根据权利要求64所述的药物制剂，其中，所述聚山梨酸酯80以大约0.1毫克/毫升到大约10毫克/毫升的浓度存在。
66.根据权利要求65所述的药物制剂，其中，所述聚山梨酸酯80以大约0.1毫克/毫升到大约4.5毫克/毫升的浓度存在。
67.根据权利要求65所述的药物制剂，其中，所述聚山梨酸酯80以大约0.1毫克/毫升到大约1.0毫克/毫升的浓度存在。
68.根据权利要求47所述的药物制剂，其中，所述药物制剂是存贮稳定的
69.根据权利要求47所述的药物制剂，其中，所述药物制剂是高度存贮稳定的。
70.一种可注射的溶剂，包括式I所示化合物：
Figure FPA00001417834100121
其中，R1中的一个是H或者
Figure FPA00001417834100131
另一个是
Figure FPA00001417834100132
R2中的一个是H或者
Figure FPA00001417834100133
另一个是
Figure FPA00001417834100134
CPT是喜树碱；
n是32-3320；
m是0-833；
k是1-216；
并且其中，选择k、m和n从而使大约1％到大约15％重量的化合物是喜树碱；
一种稳定剂，一种或一种以上缓冲液，和一种表面活性剂；
其中所述化合物分子量是大约10KD到大约500KD；
并且其中，使用液体重新构建包括所述化合物的冷冻干燥饼，从而制备所述可注射溶液。
71.根据权利要求70所述的可注射制剂，其中，大约4％到大约7％重量的化合物是喜树碱。
72.根据权利要求71所述的可注射制剂，其中，大约5％到大约6％重量的化合物是喜树碱。
73.根据权利要求71所述的可注射制剂，其中，大约6％重量的化合物是喜树碱。
74.根据权利要求70所述的药物制剂，其中所述稳定剂选自由山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖、羟丙基-β-环糊精、乳糖醇、葡萄糖、甘油、和麦芽糖醇所组成的组中。
75.根据权利要求74所述的可注射制剂，其中所述稳定剂是山梨糖醇。
76.根据权利要求75所述的可注射制剂，其中所述山梨糖醇的浓度时大约1毫克/毫升到大约500毫克/毫升。
77.根据权利要求70所述的可注射制剂，其中，所述稳定剂是甘露糖醇。
78.根据权利要求77所述的可注射制剂，其中，所述甘露糖醇以大约1毫克/毫升到大约500毫克/毫升的浓度存在。
79.根据权利要求77所述的可注射制剂，其中，所述甘露糖醇以大约1毫克/毫升到大约200毫克/毫升的浓度存在。
80.根据权利要求77所述的可注射制剂，其中，所述甘露糖醇以大约1毫克/毫升到大约25毫克/毫升的浓度存在。
81.根据权利要求77所述的可注射制剂，其中，所述甘露糖醇以大约10.3毫克/毫升的浓度存在。
82.根据权利要求77所述的可注射制剂，其中，所述甘露糖醇以大约20.3毫克/毫升的浓度存在。
83.根据权利要求70所述的可注射制剂，其中，所述表面活性剂选自由聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20、泊洛沙姆407、Solutol HS 15、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、硫酸酯醚，硫酸盐油类、溴化十六烷基三甲铵BP、氯化苯甲烃铵、卵磷脂、cetromacrogel 1000BPC和式RCOOX所表示的碱金属皂，其中，R＝C10-C20烷基、X＝钠、钾或者铵，所组成的组中。
84.根据权利要求83所述的可注射制剂，其中，所述表面活性剂选自聚山梨酸酯80。
85.根据权利要求84所述的可注射制剂，其中，所述聚山梨酸酯80以大约0.1毫克/毫升到大约10毫克/毫升的浓度存在。
86.根据权利要求85所述的药物制剂，其中，所述聚山梨酸酯80以大约0.1毫克/毫升到大约4.5毫克/毫升的浓度存在。
87.根据权利要求85所述的可注射制剂，其中，所述聚山梨酸酯80以大约0.1毫克/毫升到大约1.0毫克/毫升的浓度存在。
88.根据权利要求70所述的可注射制剂，其中，所述可注射制剂的pH值大约为4.2到大约4.8。
89.根据权利要求70所述的药物制剂，其中，一种或者一种以上的缓冲剂选自由柠檬酸钠、抗坏血酸、琥珀酸盐、乳酸盐、柠檬酸、硼酸、硼砂、盐酸、磷酸盐氢二钠、乙酸、甲酸、甘氨酸、重碳酸盐、酒石酸、三羟甲基氨基甲烷-甘氨酸、三羟甲基氨基甲烷-NaCl、三羟甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸(“EDTA”)、三羟甲基氨基甲烷-硼酸盐-乙二胺四乙酸、三羟甲基氨基甲烷-醋酸盐-乙二胺四乙酸(“TAE”)缓冲液和三羟甲基氨基甲烷-缓冲盐水、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(“HEPES”)、3-(N-吗啉基)丙磺酸(“MOPS”)、哌嗪-1，4-双(2-乙烷磺酸)(“PIPES”)、盐水-柠檬酸钠(“S SC”)、盐水-三羟甲基氨基甲烷-乙二胺四乙酸(“STE”)、和三羟甲基氨基甲烷-镁所组成的组中
90.根据权利要求89所述的可注射制剂，其中，一种或者一种以上的缓冲液包括柠檬酸钠。
91.根据权利要求89所述的可注射制剂，其中，一种或者一种以上的缓冲液包括柠檬酸钠和柠檬酸。
92.根据权利要求70所述的可注射组合物，所述液体是无菌水
93.根据权利要求70所述的可注射组合物，其中，所述液体是0.9％的生理盐水。
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