TW201036639A - Pharmaceutical formulations of biodegradable biocompatible camptothecin-polymer conjugates - Google Patents

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mannitol
acid
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James Rolke
Russell C Petter
Mao Yin
Yurkovetskiy Aleksandr
Giu Liu
Emile Farhan
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Mersana Therapeutics Inc
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Description

201036639 六、發明說明: 本申請案主張基於35 U.S.C. § 119(e)之於2008年12 月10曰申請的美國臨時申請案序號第61/121,384號爲優先權 ’其全部以參考文獻倂入本文中。 【發明所屬之技術領域】 本申請案係關於藥物遞送系統之領域,更具體而言,係 關於生物可分解及生物可相容性聚合物共軛物之調配物。 聯邦贊助的硏究或硏發 〇 美國政府依據National Center for Research Resources and the National Institutes of Health 授與之 Grant Nos. 112 1-11111422 1及了32〇1^07035,於本發明可能有某些權利。 【先前技術】 : 喜樹鹼(camptothecin)(“CPT”)爲一種分離自中國樹 之喜樹(Campioi/zecaacwminaie)的生物驗。CPT爲一種具 抗癌及抗腫瘤性質之拓譜異構酶I(topoisomerase I)抑制 劑(即,於細胞暴露於CPT時阻斷去氧核糖核酸複製)。此 〇 活性促使CPT作爲化療劑之評估,但當觀察到嚴重且無法預 測的劑量限制毒性時,即中斷硏發,此等毒性諸如膀胱的出 血性膀胱炎及下痢。此外,直接性非腸道投與受限於CPT 之不良溶解度。 CPT衍生物及類似物有相似之令人失望之處。CPT之羧 酸鹽形式爲較不活性的且造成嚴重及無法預測的毒性。儘管 2種CPT類似物,拓撲替康(topotecan)(Hycamptin)及依 立替康(irinotecan) ( CAMPTOSAR®) ’於美國已被核准於 201036639 臨床使用作爲抗癌藥物,此等類似物與骨髓抑制及下痢有 關。Irinotecan誘發的下痢可能是致命的(Garcia-Carbonero and Supko ( 2002) Clin. Cancer Res. 8 : 641-661)。 爲了維持CPT治療效力同時減輕CPT之毒性作用,已 發展調配物及藥物釋放系統。WO 2005/023294描述一種藥 物釋放系統,其經由連接CPT至含有乙縮醛類及/或縮酮類 之聚合物骨架來限制毒性及增加溶解度及血漿半衰期時,能 保留CPT之抗腫瘤活性。此聚合物骨架爲生物可分解及生物 可相容的。已知乙縮醛及縮酮聚合物於水溶液中會降解 (Papisov et al., Biomacromolecules ( 2005 ) 6 : 2659-70, 其以參考文獻完整倂入本文中)。此外,CPT經由酯及醯胺 鍵結附著至此聚合物,其傾向於溶液中水解。此等特性造成 儲存困難,尤其是CPT-聚合物共軛物之水溶液之儲存。 因此’於此項技藝中於CPT-聚合物共軛物之儲存安定的 調配物存有一種需求,即於限制毒性及增加溶解度時維持 CPT之抗腫瘤活性。可注射的經凍乾溶液粉末於輸注時需被 再恢復於注射用無菌水USP或注射用鹽水USP中。因此,於 醫院或門診藥房對快速溶解以縮短配製時間之調配物有需 求。 【發明內容】 摘述 所描述爲一種於液體及凍乾狀態中爲安定之CPT7聚合 物雙相藥物釋放系統。 因此’本發明提供一種適合靜脈內投與之醫藥調配物, 201036639 其包含式I化合物: 丫 0 ~^γ0^ /〇 丫 ο- \ \ OH ΟΗ η \ ^ ORi ^ORi k \ \ OR2 OR2 Ο
其中&之一者爲Η或 δ 且另一者爲 〇 Ο 0
CPT 0
>τ^γ0Η R2之一者爲Η或 〇 且另一者爲 201036639 CPT爲喜樹鹼; η 爲 32-3320 ; m 爲 0-833 ; k 爲 1-216 ;且 其中選擇k、m、及η,以使約1重量%至約15重量%之 化合物爲喜樹鹼; 一種安定劑、一或多種緩衝劑及界面活性劑; 其中化合物之分子量爲約10 kD至約500 kD。 0 此外,本發明提供適於靜脈內投與之儲存安定的醫藥調 配物,其包括式I化合物之水溶液:
CPT ο 0 201036639 Ο R2之一·者爲Η或 〇 且另一者爲 0 ο
cpt爲喜樹鹼; η 爲 32-3320 ; m 爲 Ο-8 3 3 ; k 爲 1-216 ;及 其中選擇k、m、及n以使約1重量%至約1 5重量%之化 合物爲喜樹鹼: —種安定劑、一或多種緩衝劑及界面活性劑; 其中化合物之分子量爲約1〇 kD至約500 kD;及 其中醫藥調配物之PH爲約4.2至約4.8。 本發明進一步提供—種適於凍乾及恢復組成之醫藥調 配物,其包括式I化合物: •一 丫 〇- — 1— /0 丫 〇— \ \ OH 0H — _ η \ ^ ORi ^ORi k 0R2 〇R2 201036639 Ο ,ΟΗ 其中1之一者爲Η或 0 且另一者爲 ο
ο—CPT ο ο ,ΟΗ R2之一者爲Η或 〇 且另一者爲 0 ο ; CPT爲喜樹鹼; η 爲 32-3320 ; m 爲 0 - 8 3 3, k 爲 1-216 ;及 其中選擇k、m、及η以使約1重量%至約1 5重量%之化 合物爲喜樹鹼;及 一種安定劑、一或多種緩衝劑及界面活性劑; 201036639 其中化合物之分子量爲約1 0 kD至約5 0 0 kD。 本發明之另一態樣係關於一種可注射溶液,其包括式I 化合物:
OH OH ORi OR-i OR2 OR2 η
,OH 其中Ri之一者爲H或 〇 且另一者爲 0
Ο-CPT 〇 R2之一者爲H或 ο 且另一者爲 201036639 CPT爲喜樹鹼; η 爲 32-3320 ; m 爲 0 - 8 3 3 ; k 爲 1-216 ;及 其中選擇k、m、及η以使約1重量%至約15重量%之化 合物爲喜樹驗;及 一種安定劑、一或多種緩衝劑及界面活性劑; 其中化合物之分子量爲約10 kD至約500 kD。 V/ 其中可注射溶液係使用液體恢復包含此化合物之經凍 乾塊來製備。 除非另有定義,本文使用之所有技術及科學用語具有彼 等熟習本發明所屬技術領域者共通了解的相同意義。儘管相 似或相等於本文所述之彼等方法之方法可用於實施或試驗 本發明’但適合的方法及材料描述如下。本文所提及之所有 刊物、專利申請案、專利案及其他參考文獻以參考文獻完整 0 倂入本文中。此外’材料、方法及實施例僅爲說明用且無意 限制本發明。 本發明之其他特徵及優點由發明詳細說明、圖式及申請 專利範圍更爲顯而易見。 【實施方式】 發明詳細說明 本文所揭示者爲喜樹鹼(“CPT”)-聚合物共軛物之調配 物。此等調配物提供於延長儲存時爲安定的CPT-聚合物共 輒物。適當CPT-聚合物共軛物之進一步細節提供於公開之 -10- 201036639 國際申請案WO 2005/023294,標題爲“雙相藥物釋放系統”, 其以參考文獻完整倂入本文中。 定義 如本文所使用,若溶液爲無顆粒物質且通常爲清澈,則 爲“適於靜脈內投與”。於靜脈內液體中出現顆粒物質之限制 被定義於美國藥典(United States Pharmacopeia) ( National Formulary USP3 1-NF26, volume 1, page 311, physical tests <7 8 8> ( 2008 ),其以參考文獻完整倂入本文中)。 0 如本文所使用,若溶液適合靜脈內投與,則爲“可注射 的”。 如本文所使用,“安定劑”爲添加至溶液中以理想化溶液 之凍乾及/或改進式I及式II化合物於溶液中之溶解度的賦 形劑。當凍乾時,含適合的安定劑之溶液將形成可容易再恢 復之分離的結塊。 如本文所使用,若當儲存於2-8°C時,於溶液中之式I 及式Π化合物儲存至少60天爲安定的,則溶液爲“儲存安定 〇 的”’即,當儲存於2-8 °C時60天後溶液中290%之式I及式 II化合物不會降解。如本文所使用,若當儲存於2-8°C時60 天後溶液中2 9 5 %之式I及式11化合物不會降解,則溶液爲 “儲存極爲安定的”。 如本文所使用,若當儲存於2-8。(:時,於經凍乾結塊中 之式Ϊ及式II化合物儲存至少1 2個月爲安定的,則經凍乾 結塊爲“儲存安定的,,,即,儲存於2-8°C時13個月後經凍乾 結塊中290%之式I及式Π化合物不會降解。如本文所使用, -11 - 201036639 若儲存於2-8 eC時60天後經凍乾結塊中之95 %之式I及式π 化合物不會降解,則經凍乾結塊爲“儲存極爲安定的”。 如本文所使用,於上下文中之“儲存安定的”,“降解”一 詞係指式I或式II化合物之量於與時間點爲0相比之特定時 間點’使用本文所述方法,於經SEC分子量測量所測定,或 經RP-HPLC之總AUC百分比測量所測定。 如本文所使用,“CPT-聚合物共軛物”、“PHF-CPT共軛 物”、“共軛物”及“PHF-CPT”之用語係指式I化合物及式II v 化合物。 如本文所使用,“藥物負載(drug loading ) ”一詞係指 CPT結合至聚合物骨架之量,且可經式I及式η中之“k”値 表示;經式I及式II中“k”値對“m”値及“η”値之比率表示; 或可經式I及式II中之“k”値對“k”値及“m”値及“η”値之比率 表示。藥物負載亦可表示爲CPT-聚合物共軛物之重量百分 比CPT之術語。藥物負載於本文亦可稱爲“CPT負載”。 ^ 1· CPT-聚合物共軛物
%J 非限制之示例的CPT-聚合物共軛物爲如下所示之式II 化合物’其中聚[1-羥基甲基伸乙基羥基甲基-縮甲醛](PHF) 之聚合物聚乙縮醛骨架經由琥珀醯胺酯鍵與CPT共軛。 -12- 201036639
式I及式π化合物之聚合物骨架由三種獨特的單體嵌段 隨機位於聚合物骨架:包括甘油-羥乙醛(單體嵌段“η”)之 單體;甘油-羥乙醛之隨機分布的單體,其已經琥珀醯化修 〇 飾以形成垂懸的琥珀酸酯(單體嵌段“m”);及甘油-羥乙醛 之隨機分布的單體,其已經琥珀醯化,然後進一步經由醯胺 鍵共價鍵修飾爲CPT-甘胺酸(CPT-glycinate )(單體嵌段 “k”)。於一具體實施例中,介於CPT及聚合物骨架單體嵌段 k之間的鍵結物爲琥珀酸酯-甘胺酸。於式I及式II化合物 中琥珀酸酯鍵被定向,因而於聚合物骨架側形成酯鍵結物, 而相對的羧基與CPT-甘胺酸形成醯胺鍵。 CPT-聚合物共軛物含有被稱爲“雙相”藥物遞送系統 -13- 201036639 者,因咸信自聚合物骨架釋放CPT藥物之至少一種模式發生 於兩步驟中。第1圖說明於兩相中自聚合物骨架釋放CPT。 不欲受限於任何理論,咸信首先爲琥珀醯胺之氮原子攻擊鄰 近連接琥珀酸酯至聚合物之酯,當溫度及pH値增加時此反 應之速率增加。結果是分子內轉醯化自PHF聚乙縮醛聚合物 放出水不溶的喜樹鹼-甘胺酸-琥珀醯亞胺(CPT-SI)。於第二 步驟,CPT-SI之甘胺酸酯經水解,推測可能經細胞內脂肪 酶,獲得CPT及作爲副產物之琥珀醯亞胺-甘胺酸。 ^ CPT亦可經由示於第2圖之可替代之3步驟路徑而自聚 合物共軛物釋放。經酵素催化或緩衝劑,CPT-SI之琥珀醯亞 胺環經水解而獲得喜樹鹼-琥珀醯胺(CPT-SA )。同時, CPT-SA可環化而形成CPT-SI,隨後剩餘的甘胺酸酯水解而 釋放CPT。 聚合物骨架含有於低pH下傾向水解之乙縮醛類。CPT 經由酯及醯胺鍵附著至聚合物,其傾向於高pH下水解。因 此共軛物具有各別於低pH及高pH下爲不安定之組份。 〇 此可能的不安定是有問題的,當儲存此CPT-聚合物共 軛物,尤其以非水溶液儲存時。於醫藥組成物之製造、儲存 及使用時之各種階段,CPT-聚合物共軛物必須於水溶液中一 段延長期間下爲安定的。例如,於凍乾之前其可必須儲存含 CPT-聚合物共軛物之調配物於溶液中最多至60日。溶液顯 現一段時間的水性安定性爲所欲的。 2. CPT負載於PHF聚合物 於一態樣中,CPT-聚合物共軛物之藥物(CPT)負載可 -14- 201036639 經由控制結合至聚合物骨架之CPT藥物基團的量來控制。於 較高量之藥物負載可被預期用來遞送較大量之藥物,因此於 醫藥調配物中爲有利的,已令人驚訝地發現具有相對高量藥 物負載之藥物調配物(例如,超過約15重量%,或於一些具 體實施例中超過7重量%)不會提供藥物遞送用最有利的調 配物。具有經選擇的藥物負載之CPT-聚合物共軛物(例如, 於一些具體實施例中約4%至約7重量% ),及其水溶液,提 供醫藥調配物數個優點。 〇 於一些具體實施例,CPT-聚合物共軛物具有重量平均分 子量介於1〇 kD至約500 kD。於其他具體實施例中,CPT-聚合物共軛物具有重量平均分子量介於約45 kD至約375 kD,介於約55 kD至約135 kD,或介於約135 kD至約500 kD。於其他具體實施例中,CPT·聚合物共軛物具有重量平均 分子量約 10kD、約 15kD、約 25kD、約 35kD、約 45kD、 約 55 kD、約 75 kD、約 100 kD、約 125 kD、約 135 kD ' 約 150 kD、約 175 kD、約 200 kD、約 225 kD、約 250 kD、約 〇 w 275 kD、約 3 00 kD、約 3 2 5 kD、約 3 5 0 kD、約 3 7 5 kD、約 400 kD、約 425 kD、約 450 kD、約 475 kD、或約 500 kD。 於一些具體實施例,CPT-聚合物共軛物包括約32至約 3320個單體嵌段之η’ 0至約833個單體嵌段之m,及約1 至約216個單體嵌段之k。 k對(m + n)之比率爲約0.0029至約0.045。於某些具 體實施例中’選擇4k’、4111’及‘11’之値以提供含CPT:聚合物 比率(即,k/(k + m + n))介於約0.0029至約0.0431之間之 -15- 201036639 調配物。再於其他具體實施例中,m/( k + m + n)介於約〇至 約 0.167 ;及 n/ ( k + m + n )介於約 0.787 至約 0.955。 於一些具體實施例,CPT-聚合物共軛物包括約200至約 600個單體嵌段之η、約300至約500個單體嵌段之η或約 350至約450個單體嵌段之η。於其他具體實施例中,CPT-聚合物共軛物包括約39至約3196、約40至約3154、約5〇〇 至約1 000、約1 000至約2000、或約2000至約3154個單體 嵌段之η。於其他具體實施例中,CPT-聚合物共軛物包括約 Ο 300、約 325、約 350、約 375、約 400、約 425、約 450、約 475、或500個單體嵌段之η。於其他具體實施例中,CPT-聚合物共軛物包括約75 0、約1 000、約1 5 00、約2000、約 2500、約3000、或約3154個單體嵌段之η。 於一些具體實施例,CPT-聚合物共軛物包括約〇至約 60個單體嵌段之m、約10至約50個單體嵌段之m、約20 至約40個單體嵌段之m、或約25至約35個單體嵌段之m。 於其他具體實施例中,CPT-聚合物共軛物包括約2至約
Q 790、約2至約776、約60至約700、約200至約500、或約 300至約400個單體嵌段之m。於其他CPT-聚合物共軛物包 括 〇、約5、約10、約20、約30、約40、約50、約60、 約 100、約 200、約 3 00、約 400、約 500、約 600、或約 700 個單體嵌段之m。 於一些具體實施例,CPT-聚合物共輕物包括約3至約 20個單體嵌段之k、約5至約15個單體嵌段之k、或約7 至約12個單體嵌段之k。於其他具體實施例中,CPT-聚合 -16- 201036639 物共軛物包括約1至約1〇1、約1至約86、約2〇至約4〇、 約40至約60、約60至約8〇、約8〇至約1〇〇、約1〇〇至約 125、約125至約150、約150至約175、約175至約200、 或約175至約216單體嵌段之k。於一些具體實施例’ cpT_ 聚合物共軛物包括約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、 約8、約9、約10、約11'約12、約13、約14、約15、約 16、約17、約18、約19、或約2〇個單體嵌段之k。於一些 具體實施例,CPT-聚合物共軛物包括約3〇、約4〇、約5〇、 〇 約60、約70、約80、約9〇、約1〇〇、約no、約〗20、約 130、約 140' 約 150、約 ι60、約 170、約 18〇、約 19〇、約 200、約210、或約216個單體嵌段之k。 於一些具體實施例’ k/( m + n )之比率介於約0.012及 約 0.045、約 〇.〇2 及約 0.035、約 0.015 及約 〇.〇4、或約 0.025 及約0.03之間。於一些具體實施例,k/(m + n)之比率介於 約0.0116及約0.0205、或約0.0146及約0.0175之間。於其 他具體實施例中,k/( m + n)之比率介於約0.〇3〇及約〇.〇4〇、 〇 或約0.035及約0.0375之間。於其他具體實施例中,k/(m + n) 之比率爲約 0.003、約 〇.〇〇4、約 0.005、約 0·006、約 0.007、 約 0.008、約 〇.〇〇9、約 〇.010、約 〇.011、約 0·012、約 0 013、 約 0.014、約 0.015、約 0.016、約 0.017、約 0.018、約 〇.〇19、 約 〇.〇2、約 〇.〇2 卜約 0.〇22、約 0.023、約 0.024、約 〇_〇25、 約 0.026、約 〇.〇27、約 〇.028、約 0·029、約 0.〇3、約 0.031、 約 0.032、約 〇_〇33、約 〇·〇34、約 0.035、約 0·036、約 0.037、 約 0.038、約 〇.〇39、約 〇.04、約 〇.041、約 〇·042、約0·043、 -17- 201036639 約 0.044、或約 0.045。 於一些具體實施例,k/( k + m + n )之比率介於約0.0 1 1 5 至約0.0201、或約0.0144至約0.0172之間。於一些具體實 施例 ’ k/(k + m + n)之比率爲約 0.015' 約 0.016、約 0.017、 約 0.018' 約 0.019、約 0.02、約 0.021、約 0.022、約 0.023、 約 0·024、約 0.025、約 0.026、約 0.027、約 0.028、約 0.029、 約 0.03、約 0.031、約 0.032、約 0.033、約 0.034、約 0.035 、 約 0.036、約 0.037、約 0.038、約 0.039、約 0.04、約 0.041、 Ο 約 0.042、約 0.043、約 〇·〇44、或約 0.045。 於一些具體實施例,m/ ( k + m + n)之比率爲約〇.〇7、約 0.08、約 0.09、約 0.1、約 〇.11、約 〇.12、約 0.13、約 0.14、 約0.15、約0.16、或約〇.167。於其他具體實施例中,m/ (k + m + n)之比率介於約0.08及約0.12、或約0.09及0.11 之間。於其他具體實施例中,m/( k + m + n )之比率介於約〇.〇7 及約0_10、約0.08及約0.11、約〇.〇9及約0.012、或約0.1 及約0.13之間。於其他具體實施例中,( k + m + n)之比率 〇 介於約0.022至約0.158、或約0.025至約0.155。 於一些具體實施例,n/ (k + m + n)之比率介於約〇.〇8及 約 0.095、約 0.085 及約 〇.〇90、約 0.86 及約 0.89、約 0.87 及0.88'約0.85及約〇.87、約0.86及約0.88、約〇 87及約 0.89、或約0.88及約〇.9之間。於其他具體實施例中,n/ (k + m + n)之比率爲約〇.81至約〇946、或約〇·813至約 0.943。於其他具體實施例中,n/( k + In + n)之比率爲約〇787、 約 0.8、約 0.81、約 0.82、約 〇_83、約 0.84、約 0.85、約 0_86、 -18- 201036639 約 0.87、約 0.88、約 0.89、約 0.90、約 〇.91、約 0.92、約 0.93、約 0.94、約 0.95、或約 〇.955。 於其他具體實施例中,CPT-聚合物共軛物具有聚合物嵌 段分布爲約85%至約90%之單體嵌段數量爲單體嵌段η、7% 至約13%之單體嵌段數量爲單體嵌段m、及約2%至約3 %之 單體嵌段數量爲單體嵌段k。 於其他具體實施例中,CPT-聚合物共軛物具有聚合物嵌 段分布爲約8 5 %、約8 6 %、約8 7 %、約8 8 %、約8 9 %、或約 Ο 90%之單體嵌段爲單體嵌段n。於其他具體實施例中,CPT_ 聚合物共轭物具有聚合物嵌段分布爲約85 %至約87%、約 8 6 %至約8 8 %、約8 7 %至約8 9 %、或約8 8 %至約9 0 %之單體 嵌段數量爲單體嵌段η。 於其他具體實施例中,CPT-聚合物共軛物具有聚合物嵌 段分布爲約7%、約8% '約9% '約1 〇%、約1 1 %、約1 2%、 或約13%之單體嵌段數量爲單體嵌段m。於其他具體實施例 中,CPT-聚合物共軛物具有聚合物嵌段分布爲約7%至約 〇 9%、約8%至約10%、約9%至約11%、10%至約12%、或約 11 %至約13%之單體嵌段數量爲單體嵌段m。 於其他具體實施例中’ CPT-聚合物共軛物具有聚合物嵌 段分布爲約2 %、約2.1 %、約2.2 %、約2.3 %、約2 · 4 %、約 2 · 5 %、約 2 · 6 %、約 2 · 7 %、約 2 · 8 %、約 2.9 %、或約 3 % 之單 體嵌段數量爲單體嵌段k。於其他具體實施例中’ CPT-聚合 物共軛物具有聚合物嵌段分布爲約2%至約2.2%'約2.1%至 約 2.3 %、約 2 · 2 % 至約 2.4、約 2.3 % 至約 2 · 5 %、約 2 · 4 °/〇 至 -19- 201036639 約2·6%、約2.5%至約2.7%、約2.6%至約2.8%、約2.7%至 約2.9%、或約2.8%至約3%之單體嵌段數量爲單體嵌段k。 於其他具體實施例中,選擇k、m、及η以使CPT-聚合 物共軛物爲約1重量%至約15重量%之CPT。於其他具體實 施例中,CPT-聚合物共軛物爲約4重量%至約7重量%、或 約5重量%至約6重量%之CPT。於其他具體實施例中, CPT-聚合物共軛物以重量計爲約1%至約4%、約7%至約 10%、約4%至約12%、或約10%至約1 5%之CPT。於其他具 ^ 體實施例中,CPT-聚合物共軛物以重量計爲約4%至約 5.5%、4.5%至約6%、約5%至約6.5%、約5.5%至約7%、約 6 %至約7.5 %、約6 · 5 %至約8 %、約7 %至約8 · 5 %、約7.5 % 至約9%、約8%至約9.5%、約8.5%至約10%、約9%至約11%、 約10%至約12%、約11%至約13%、約12%至約14%、或約 13%至約15%之CPT。於其他具體實施例中,CPT-聚合物共 軛物以重量計爲約1 %、約2 %、約3 %、約4 %、約4 · 5 %、約 5%、約 5.5%、約 6%、約 6.5%、約 7%、約 8%、約 9%、約 〇 w 1 0 %、約 1 1 %、約 1 2 %、約 1 3 %、約 1 4 %、或約 1 5 % 之 C Ρ Τ。 於重量平均分子量約10kD至約100kD之CPT-聚合物 共軛物,PHF-SA延著聚合物骨架具有約30-75可附著位置, 理論上許多此等附著位可被連結至CPT藥物基團上。已發現 當CPT附著於聚合物骨架上的量增加時,CPT-聚合物共軛 物變爲較不可溶。約4%至約7%重量/重量CPT/聚合物之選 擇的藥物負載,相當於聚合物中至約10至約15個CPT基 團,具有重量平均分子量約40 kD至約100 kD,於共軛物之 -20- 201036639 溶解性及活性之間維持所欲的平衡。 當藥物負載爲高於約15重量%,或於一些具體實施例中 高於約7重量%,疏水性CPT分子可能聚集形成類膠束 (micelle-like )結構,僅留下親水性聚合物暴露於水。此等 類膠束結構亦可顯現降低的效力並負向影響藥物溶液的溶 液性質。例如,當藥物負載太高,CPT-聚合物共軛物可能難 以通過0.2微米過濾器過濾,需使用滅菌用切向流過濾 (tangential flow filtration)。過度負載亦可創造出非均一 O CPT-聚合物共軛物,即使能夠被過濾,會遭遇CPT-聚合物 共軛物之顯著減少,即高於0_2微米限制。此外,當藥物負 載增加,CPT可形成三級結構,其於一些病患中可能引起免 疫反應。當藥物負載增加,CPT-聚合物共軛物之顆粒大小增 加。大CPT-聚合物共軛物顆粒大小可能與過敏反應有關。 3.儲存-安定的水溶液 於一或多個態樣中,適合靜脈內投與之儲存安定的水溶 液包括於選擇的pH下之CPT-聚合物共軛物(以提供CPT- 〇 聚合物共軛物儲存安定性)及安定劑。於各種具體實施例 中,儲存安定的CPT-聚合物共軛物包括CPT-聚合物共軛物 之水溶液,經緩衝至pH約4.0至約5.0。於其他具體實施例 中,CPT-聚合物共軛物之水溶液經緩衝至pH約4.2至約 4.8,或約4.4至約4.6。於其他具體實施例中,CPT-聚合物 共軛物之水溶液經緩衝至pH約4.0、約4.1、4.2、約4.3、 約 4.4、約 4.5、約 4.6、約 4.7、約 4.8、約 4.9、或約 5.0。 本文所述水溶液展現儲存安定性。此係令人驚訝的,當CPT- -21- 201036639 聚合物共軛物之聚合物已知在低於pH 5.2會降解。本文所 述之包括CPT-聚合物共軛物之溶液當儲存於2-8。(:至少60 曰時爲安定的。 包括CPT-聚合物共軛物之溶液可使用習用緩衝劑緩衝 至所欲pH。於一些具體實施例,由醫藥上可接受的緩衝劑 選擇緩衝劑。適於溶液中使用之緩衝劑的非限制實例包括一 或多種檸檬酸鈉、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸、 硼酸、硼砂(borax)、氫氯酸、磷酸氫二鈉、乙酸、甲酸、 V/ 甘胺酸、重碳酸鹽、酒石酸、Tris-甘胺酸、Tris-NaCl、Tris-乙二胺四乙酸(“EDTA”)、Tris·硼酸鹽-EDTA、Tris-乙酸鹽 -EDTA ( “TAE”)緩衝劑及經Tris-緩衝的鹽水、4- ( 2-羥基 乙基)-1-哌哄乙烷磺酸(“HEPES”)、3· ( N-嗎福咻基)丙 烷磺酸(“MOPS”)、哌阱-1,4-雙(2-乙烷磺酸)(“PIPES”)、 2- ( N-嗎福啉基)乙烷磺酸(“MES”)、經磷酸鹽緩衝的鹽水 (“PBS”)、鹽水-檸檬酸鈉(“SSC”)、鹽水-tris-EDTA (“STE”)、及tris-鎂。於一具體實施例中,儲存安定的水溶 〇 液以包括檸檬酸鈉二水合物及約1MHC1之PH4.0-5.0緩衝 劑溶液緩衝。於一具體實施例中,儲存安定的水性調配物以 檸檬酸鈉及檸檬酸之PH 4.5緩衝劑溶液緩衝。 於一特定具體實施例或本文所述之其他具體實施例 中,包括cpt-聚合物共軛物之水溶液包括以重量計約〇·1% 至約1 0 °/。、約1 %至約9 %、或約2 · 5 %至約8 %之間的檸檬酸 鈉。於一些具體實施例,包括CPT-聚合物共軛物之水溶液 包括以重量計約〇 · 1 %、約0.5 °/。、約〇 . 9 %、約1 %、約1 . 5 °/〇、 -22- 201036639 約 2 %、約 2 · 5 %、約 3 %、約 3 . 5 %、約 4 %、約 4 · 5 %、約 4.8 %、 約 5%、約 5.5%、約 6%、約 6.5%、約 7%、約 7.5%、約 7.7%、 約7.6%、約8%、約8.5%、約9%、約9.5%、或約1〇%之檸 檬酸鈉。 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中,包含CPT·聚合物共軛物之水溶液包括約O.lmg/mL至約 10mg/mL、約 O.lmg/mL 至約 4.5mg/mL、或約 〇.5mg/mL 至 約5mg/mL之間的檸檬酸鈉。於一些具體實施例,包括CPT-^ 聚合物共軛物之水溶液包括約〇· lmg/mL、約〇.5mg/mL、約 0.6mg/mL、約 0.9mg/mL、約 lmg/mL、約 1.4mg/mL、約 1.5mg/mL、約 2mg/mL、約 2.5mg/mL、約 2.8mg/mL、約 3mg/mL、約 3.5mg/mL、約 3.5mg/mL、約 4mg/mL、約 4.4 m g / m L、約 4.5 m g / m L、約 5 m g / m L、約 6 m g / m L、約 7 m g / m L、 約8mg/mL、約9mg/mL'或約lOmg/mL之檸檬酸鈉》 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中,包含CPT-聚合物共軛物之水溶液包括以重量計約0.1% ◎ 至約10%、約1 %至約9%、或約2·5%至約8%之間的檸檬酸。 於一些具體實施例,包括CPT-聚合物共軛物之水溶液包括 以重量計約0.1%、約0.5%、約0.9%、約1%、約1.5%、約 2 %、約 2 · 5 %、約 3 %、約 3 · 5 %、約 4 %、約 4.2 %、約 4.5 %、 約 4.8 %、約 4 · 9 %、約 5 %、約 5.5 %、約 6 %、約 6.5 %、約 7 %、約 7 · 5 %、約 7.7 %、約 7.6 %、約 8 %、約 8 · 5 %、約 9 %、 約9.5%、或約1〇%之檸檬酸。 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 -23- 201036639 中,包括CPT·聚合物共軛物之水溶液包括約0.1mg/mL至約 1 0 m g / m L、約 〇 . 1 m g / m L 至約 4 · 5 m g / m L、或約 0.5 m g / m L 至 約5mg/mL之間的檸檬酸。於一些具體實施例,包括CPT-聚合物共範物之水溶液包括約0.1mg/mL、約0.5mg/mL、約 0.6mg/mL、約 0.9mg/mL、約 lmg/mL、約 1.4mg/mL、約 1.5mg/mL、約 2mg/mL、約 2.5mg/mL、約 2.8mg/mL、約 3mg/mL、約 3.5mg/mL、約 3.5mg/mL、約 4mg/mL、約 4.4mg/mL、約 4.5mg/mL、約 5mg/mL、約 6mg/mL、約 7mg/mL、 〇 約8mg/mL、約9mg/mL、或約10mg/mL之檸檬酸。 當無安定劑儲存時,此水溶液聚集且有時甚至形成凝 膠,其反應此CPT-聚合物不適合使用。然而未受限於任何 特定操作模式,咸信凝膠化可能是由於大量聚集。亦可能發 生交聯。 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中,包括CPT-聚合物共軛物之水溶液進一步包括安定劑。 此安定劑經由防止凝膠化而安定溶液。適於調配物中使用之 Θ 安定劑之非限制實例包括山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、 葡萄糖、木糖醇' 麥芽糖、羥基丙基-β-環糊精、乳糖醇、 右旋糖、甘油、及麥芽糖醇。於一些具體實施例,安定劑爲 以約lmg/mL至約500mg/mL之濃度存在。 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中,水溶液含有濃度約lmg/mL至約5 00mg/mL之山梨糖醇。 於其他具體實施例中,水溶液含有濃度約lmg/mL至約 250mg/mL、約 50mg/mL 至約 250mg/mL、或約 250mg/mL 至 -24- 201036639 約5 00mg/mL之山梨糖醇。於一些具體實施例,水溶液含有 濃度約 lmg/mL、約 25mg/mL、約 50mg/mL、約 75mg/mL、 約 95.7mg/mL、約 100mg/mL、約 125mg/mL、約 150mg/mL、 約 175mg/mL、約 200mg/mL、約 250mg/mL、約 3 OOmg/mL ' 約 3 50mg/mL、約 400mg/mL、約 450mg/mL、或約 5 OOmg/mL 之山梨糖醇。 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中,水溶液含有濃度約20%至約90%、約30%至約80%、約 ^ 4 0 %至約7 0 %、或約5 0 %至約6 0重量%之山梨糖醇。於一些 具體實施例,水溶液含有濃度約20%至約40%、約30%至約 5 0 %、約4 0 %至約6 0 %、或約5 0 °/。至約7 0 %、約6 0 %至約8 0 %、 或約70%至約90重量%之山梨糖醇。於一些具體實施例,水 溶液含有濃度約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、 約70%、約80%、約85.8%、或約90重量%之山梨糖醇。 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中,水溶液含有濃度約lmg/mL至約500mg/mL之甘露糖醇。
Q 於其他具體實施例中,水溶液含有濃度少於200mg/mL之甘 露糖醇。於一些具體實施例,水溶液含有濃度約lmg/mL至 約 200mg/mL、約 1 mg/mL 至約 80mg/mL、約 1 mg/mL 至約 25mg/mL、約 lmg/mL 至約 15mg/mL、約 4mg/mL 至約 20mg/mL、約 15mg/mL 至約 50mg/mL、約 30mg/mL 至約 80mg/mL、或約80mg/mL至約200mg/mL之甘露糖醇。於一 些具體實施例,水溶液含有濃度約lmg/mL、約2.5mg/mL、 約 4.1mg/inL、約 4.3mg/mL、約 5mg/mL、約 6.3mg/mL、約 -25- 201036639 7.5mg/mL、約 10mg/mL、約 10.3mg/mL、約 15mg/mL、約 20mg/mL、約 20.3mg/mL、約 25mg/mL、約 50mg/mL、約 75mg/mL、約 100mg/mL、約 125mg/mL、約 150mg/mL、約 175mg/mL、約 200mg/mL、約 2 5 Omg/mL ' 約 3 0 Omg/mL ' 約 3 5 Omg/mL ' 約 400mg/mL、約 4 5 Omg/mL ' 或約 500mg/mL 之甘露糖醇。 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中,水溶液含有以重量計之濃度約20%至約90%、約30%至 ^ 約8 0 %、約4 0 %至約7 0 %、或約5 0 %至約6 0 %之甘露糖醇。 於一些具體實施例,水溶液含有以重量計之濃度約20%至約 4 0 %、約3 0 %至約5 0 %、約4 0 %至約6 0 %、或約5 0 %至約7 0 %、 約60%至約80%、或約70%至約90%之甘露糖醇。於一些具 體實施例,水溶液含有以重量計之濃度約20%、約30%、約 34%、約 34.6%、約 35%、約 40%、約 44.6%、約 50%、約 6 0 %、約7 0 %、約8 0 %、約8 5.8 %、或約9 0 %之甘露糖醇。 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 〇 中,CPT-聚合物共軛物爲式II化合物。於一些具體實施例, CPT-聚合物共鞭物以多至約150mg/mL之量存於水溶液中。 於一些具體實施例,水溶液含有約5mg/mL至約150mg/mL、 或約15mg/mL至約50mg/mL之間的CPT-聚合物共軛物。於 其他具體實施例中,水溶液含有約5mg/mL至約25mg/mL、 約 20mg/mL 至約 50mg/mL、約 30mg/mL 至約 60mg/mL、約 40mg/mL 至約 7〇mg/mL、約 50mg/mL 至約 80mg/mL、約 60mg/mL 至約 90mg/mL、約 70mg/mL 至約 100mg/mL、約 -26- 201036639 8 0 m g / m L 至約 1 1 〇 m g / m L、約 9 0 m g / m L 至約 1 2 0 m g / m L、約 lOOmg/mL 至約 130mg/mL、約 llOmg/mL 至約 140mg/mL、 及約120mg/mL至約150mg/mL之間的CPT-聚合物共軛物。 於一些具體實施例,水溶液含有約5mg/mL、約10mg/mL、 約 15mg/mL、約 20mg/mL、約 25mg/mL、約 30mg/mL、約 40mg/mL、約 50mg/mL、約 60mg/mL、約 70mg/mL、約 80mg/mL、約 90mg/mL、約 100mg/mL、約 110mg/mL、約 120mg/mL、約 1 3 Omg/mL ' 約 140mg/mL、或約 1 5 Omg/mL 〇 之CPT-聚合物共軛物。 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中,含式II化合物之水溶液之密度爲約l.Og/mL至約 1.7 g/mL 〇 於一些具體實施例,水溶液可含有額外組份。舉例而 言,溶液可用於製造醫藥調配物且此水溶液可含有適於製造 製程的添加劑。具體而言,此溶液可包括用於凍乾CPT-聚 合物共軛物之可溶性或不溶性添加劑。於一或多個具體實施
Q 例’此水溶液可含有一般見於醫藥調配物中之可溶性或不溶 性添加劑。於本揭示之水溶液中有用的添加劑之非限制性實 例包括醫藥上可接受的賦形劑,諸如界面活性劑、抗濕潤 劑、抗氧化劑 '增稠劑、鹽類及防腐劑。於一或多個具體實 施例’水溶液可含有一種界面活性劑或界面活性劑之混合 物’包括但未限於聚山梨糖醇酯(Polysorbate ) 80、聚山梨 糖醇酯 20、泊洛沙姆(p〇i〇xamer) 407、SolutolHS15、泊 洛沙姆1 8 8、月桂基硫酸鈉、乙醚硫酸、硫酸化油、西曲溴 -27- 201036639 銨(cetrimide) BP、氯化卞院錢(benzalkoniumchloride)、 卵磷脂、聚西托醇(cetromacrogel)1000 BPC,及式RCOOX(其 中R = C10-C20烷基,鈉、鉀或銨)之鹼金屬皂。 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中,水溶液含有濃度介於約0.05重量%至約20重量%之聚 山梨糖醇酯80。於一些具體實施例,水溶液含有以重量計之 濃度約 0.05%、約 0.5%、約 1%、約 2%、約 2.5%、約 2.7%、 約 3 %、約 3 · 5 %、約 4 %、約 4 · 5 %、約 5 %、約 6 %、約 7 %、 V / 約8 %、約9 0/〇、約1 0 %、約1 5 %、或約2 0 %之聚山梨糖醇酯 80。於其他具體實施例中,水溶液含有以重量計之濃度介於 約0.05%至約10%、約0.75%至約5%、約0.5%至約3%、約 1 %至約2 · 7 %、約5 %至約1 5 %、或約1 〇 %至約2 0 %之聚山梨 糖醇酯80。 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中’水溶液含有濃度介於約O.lmg/mL至約10mg/mL、約 〇· llng/mL 至約 4.5mg/mL、約 0.5mg/mL· 至約 5mg/mL·、或約
Q 〇. lmg/mL至約lmg/mL之聚山梨糖醇酯8〇。於一些具體實 施例’水溶液含有濃度約0.1mg/mL、約0.2mg/mL、約 〇.3mg/mL、約 〇.4mg/mL、約 〇.5mg/mL·、約 0.6mg/mL·、約 〇.7mg/mL、約 0.8mg/mL、約 0.9mg/mL、約 lmg/mL、約 1.5mg/mL、約 2mg/mL、約 2.5mg/mL、約 3mg/mL、約 3.5mg/mL、約 3 · 5 mg/mL、約 4mg/mL·、約 4.5mg/mL·、約 mg/mL 約 6mg/mL、約 7mg/mL、約 8mg/mL·、約 9mg/mL·、 或約10mg/mL之聚山梨糖醇酯80。 -28 - 201036639 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中,水溶液可含有多至1 °/。之一種防腐劑或防腐劑之混合 物,包括但未限於苄基醇、苯甲酸鈉、硝酸鈉、二氧化硫、 山梨酸鈉及山梨酸鉀。 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中,水溶液爲無菌的。過濾爲有用於此水溶液無菌化方法之 一種非限制實例。於一些具體實施例,此水溶液經通過〇. 1 微米過濾器及/或0.2微米過濾器作無菌。 Ο 4.經凍乾調配物 於一態樣中,以乾粉末或乾塊狀形式提供CPT-聚合物 共轭物之經凍乾醫藥調配物。於一些具體實施例,經凍乾調 配物包括具CPT:聚合物比率(即,k/(k + m + n))約0.0125 至約0.05之CPT-聚合物共軛物。於其他具體實施例中,經 凍乾調配物包括具CPT:聚合物比率爲約0.015至約0.〇4 5、 約0.02至約0.04、約0.025至約0.035、或約0.0275至約 0.03之CPT-聚合物共軛物。於其他具體實施例中,經凍乾 〇 W 調配物包括具CPT :聚合物比率爲約〇·〇125至約0·03、約 0.02 至約 0.0375、約 0_03 至約 0.0475、或約 0.0325 至約 〇.〇5 之CPT-聚合物共轭物。 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中’經凍乾調配物含有約50重量%至約55重量%之CPT-聚 合物共轭物。於一些具體實施例’經凍乾調配物含有以重量 計約 5 0 %、約 5 0 · 5 %、約 5 1 %、約 5 1 · 5 %、約 5 2 %、約 5 2.5 %、 約 53%、約 53.5°/。、約 54%、約 54.5%、或約 55%之 CPT-聚 -29- 201036639 合物共軛物。於其他具體實施例中,經凍乾調配物含有約2 重量%至約4重量%之CPT。於一些具體實施例,經凍乾調 配物含有以重量計約2 %、約2.1 %、約2.2 %、約2.3 %、約 2.4%、約 2.5%、約 2.6%、約 2.7%、約 2.8%、約 2.9%、約 3 %、約 3 · 1 %、約 3.2 %、約 3.3 %、約 3 · 4 %、約 3.5 %、約 3.6 %、 約3.7%、約3.8%'約3.9%或約4%之€?1'。 醫藥組成物通常經凍乾用於運送,並於使用前立即再恢 復組成。然而,本文所述CPT-聚合物共軛物傾向於凍乾期 ^ 間不可逆地凝聚且難以再恢復組成。例如,無安定劑之經凍 乾CPT-聚合物極難於水中再恢復組成。於一些具體實施例, 經凍乾調配物含有使經凍乾調配物再恢復組成之安定劑。適 於與經凍乾調配物使用之安定劑的非限制實例包括山梨糖 醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖、羥 基丙基-β-環糊精、及乳糖醇。 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中,經凍乾調配物含有約80重量%至約90重量%之山梨糖 〇 醇。於一些具體實施例,經凍乾調配物含有以重量計約80% 至約82%、約82%至約84%、約84%至約86%、約86%至約 88%、或約88 %至約90 %之範圍的山梨糖醇。於一些具體實 施例,經凍乾調配物含有以重量計約80%至約83°/。、約82% 至約8 5 %、約8 4 %至約8 7 %、或約8 6 °/。至約9 0重量%之範圍 的山梨糖醇。於一些具體實施例,於經凍乾調配物中山梨糖 醇之重量百分比爲約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、 約 85%、約 85.8%、約 86%、約 87%、約 88%、約 89%、或 -30- 201036639 約 9 0%。 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中’經凍乾調配物含有約30重量%至約50重量%之甘露糖 醇。於一些具體實施例,於經凍乾調配物中甘露糖醇之重量 百分比爲約3 0 %至約4 0 %、約3 5 %至約4 5 %、或約4 0 %至約 5 0%。於一些具體實施例,於經凍乾調配物中甘露糖醇之重 量百分比爲約3 0 %、約3 1 %、約3 2 %、約3 3 %、約3 4 %、約 3 5 %、約 3 6 %、約 3 7 %、約 3 8 %、約 3 9 %、約 4 0 %、約 4 1 %、 〇 * 約 4 2 % ' 約 4 3 %、約 4 3 %、約 4 4 %、約 4 5 %、約 4 6 % ' 約 4 7%、 約48%、約49%、或約50%。於其他具體實施例中,於經凍 乾調配物中甘露糖醇之重量百分比爲約34.5重量%或約44.6 重量%。 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中,當調配物含有安定劑及約0.5重量%至約10重量%之一 或多種界面活性劑時,經凍乾調配物會被立即溶解。適於與 ^ 經凍乾調配物使用之界面活性劑之非限制實例包括聚山梨 糖醇酯80、聚山梨糖醇酯20、泊洛沙姆407、Solutol HS 15、 及泊洛沙姆188。於一或多個具體實施例’此水溶液可含有 一種防腐劑或防腐劑之混合物,包括但未限於苄基醇、苯甲 酸鈉、硝酸鈉、二氧化硫、山梨酸鈉及山梨酸鉀。 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中,經凍乾調配物含有少於約4重量%之水。因此’於一些 具體實施例中’經凍乾調配物經緩衝至PH約4·0至約5·0。 於其他具體實施例,經凍乾調配物經緩衝至pH約4.2至約 -31- 201036639 4.8,或pH約4.4至約4.6。於一些具體實施例,經凍乾調 配物經緩衝至pH約4.2、約4.3、約4.4、約4.5、約4.6、 約4.7、或約4.8。 適於與此調配物使用之緩衝劑之非限制實例包括一或 多種檸檬酸鈉、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸、 硼酸、硼砂、氫氯酸、磷酸氫二鈉、乙酸、甲酸、甘胺酸、 重碳酸鹽、酒石酸、Tris-甘胺酸、Tris-NaCl、EDTA、TAE 緩衝劑及經Tris-緩衝鹽水、HEPES、MOPS、PIPES、MES、 Ο 及PBS。可選擇緩衝劑以提供於凍乾前之儲存安定的水溶液 及經凍乾乾燥調配物之pH安定性》 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中,經凍乾調配物含有以重量計介於約1%至約10%、約2% 至約9 %、及約4 %至約7 %之檸檬酸鈉。於一些具體實施例, 經凍乾調配物含有以重量計約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、 約 3%、約 3.5%、約 4%、約 4.5%、約 5%、約 5.5%、約 6%、 約6 · 5 %、約7 %、約8 %、約9 %、或約1 0 %之檸檬酸鈉。 ❹ 於一特定具體實施例中或本文所述之其他具體實施例 中,經凍乾調配物含有以重量計約1 %與約1 0%、約2%與約 9%、及約3 %與約5 %之間的檸檬酸。於其他具體實施例中, 經凍乾調配物含有以重量計約1% '約2%、3%、4%、4.2%、 5%、6%、7%、8%、9%、或 1 〇%的檸檬酸。 於其他具體實施例中’經凍乾調配物含有以重量計約 6.5%檸檬酸鈉及4.2%檸檬酸。 5.用於靜脈內投與之溶液 -32- 201036639 在另一方面,經凍乾調配物在以注射用無菌水或注射 USP用0.9%標準氯化鈉(鹽水)再恢復組成後,適於靜脈 內投與。於一具體實施例中,約695 mg之經凍乾調配物以 約15 mL注射用無菌水再恢復組成,產生具有約219 mOsmol/kg之滲透壓的等張溶液。於一具體實施例中,約695 mg經凍乾調配物以約1 〇 mL注射用無菌水再恢復組成,產 生具有約333 mOsmol/kg之滲透壓的等張溶液。於另一具體 實施例中,約168 mg經凍乾調配物以約10 mL注射USP用 Ο 0.9%氯化鈉再恢復組成,產生具有約331 mOsmol/kg之滲透 壓的等張溶液。於另一具體實施例中,約260 mg經凍乾調 配物以約10 mL注射USP用0.45 %氯化鈉再恢復組成,產生 具有約302 mOsmol/kg之滲透壓的等張溶液。 於一些具體實施例,再恢復組成後,再恢復組成物質含 有濃度約0.5mg/mL至約3.0mg/mL之檸檬酸鈉與濃度約 0.3mg/mL至約2.0mg/mL之檸檬酸。 實施例 〇 w 本發明進一步以下列實施例說明,實施例僅提供於說明 之目的,其並不能被理解爲以任何方式限制本發明之範圍及 內容。 方法 下列方法使用於實施例: 逆相 HPLC ( RP-HPLC ) 游離CPT (及雜質)之總濃度經由注射樣本及一套CPT 標準量測。分析係經由在管柱中之留滯而分離,並量測於360 -33- 201036639 nm之UV吸收的曲線下之總面積。使用標準cpt、CPT-SA、 及CPT-SI產生校正曲線,並將其用於定量游離CPT及樣本 中相關中間產物的濃度。結果&%AUC呈現,其中游離CPT (或特定雜質,例如CPT-SA或CPT-SI)之AUC除以PHF-CPT 之AUC。或者是,結果以質量%呈現,其中游離CPT (或特 定雜質)之質量除以PHF-CPT之質量。 CPT-SA標準之製備 將 CPT-Gly-TFA( 50mg,0.096 mmol)及琥珀酸酐(18 mg, 0.190 mmol)溶於2 mL無水吡啶。於周圍溫度搖動18 小時後,於真空中移除吡啶。將固體殘餘物懸浮於去離子水 中,並以以二氯甲烷萃取,以0.01 N HC1洗滌,並於硫酸鎂 上乾燥。於真空中移除溶劑,產生淡黃色固體(41.4 mg, 8 5%產率),含>9 0%0?1'-3八(犯1^以3 6〇11111檢測)。1:(:-1^: m/z 506.2 ( M + H )。 CPT-SI標準之製備 將 PHF-CPT ( 500 mg)溶於 10 mL pH 7.6 之 0.1M 磷酸 鹽中,並於37°C培養24小時。將所產生之懸浮液稀釋成 150 mL,並以二氯甲烷(3 X 150 mL)萃取。合倂二氯甲烷 層,以0.01 N. HC1洗滌,並於硫酸鎂上乾燥。於真空中移除 溶劑,將淡黃色殘餘物再溶於二氯甲烷,過濾並於真空中乾 燥,產生38 mg產物,根據RP-HPLC含有93% CPT-SI。 •HNMRC 300 MHz, CDC13): δ 1.01( τ, 3Η, J = 7.4 Hz, C19), δ 2.05 - 2.3 2 ( m, 2Η, C18 ) , δ 2.66 ( s, 4Η,琥珀醯亞胺), δ 4.32-4.51( AB,2H,17.2 Hz,C-α Gly),δ 5.32( s,2H, C-5), -34- 201036639 δ 5.29-5.65( ΑΒ, 2Η, 17.3 Hz, C-17) , δ 7.20( s, 1Η, C-14), δ 7.60 ( t, 1H, J = 7.5 Hz, C-l 1 ) , δ 7.76 ( t, 1H, J = 7.7 Hz), δ 7.86 ( d, 1H, J = 8.3, C-12 ) , δ 8.20 ( d, 1H, J = 8.3, C-9 ),δ 8.32 ( s,1 H,C-7 )。 13C NMR : 7.23, 28.36, 29.89, 32.04, 39.53, 50.17, 67.31, 77.45, 96.29, 120.54, 128.23, 128.33, 128.64, 130.00, 130.80, 131.35, 145.14, 146.70, 149.08, 152.46, 157.48, 166.27, 166.78, 175.95 ° 核磁共振(NMR) NMR用於證明琥珀酸酯與甘胺酸-CPT之間的醯胺連 結,並決定負載於聚合物骨架上之CPT的數量。 用於量測CPT負載率之UV分析 經由量測於289 ηιη之光學密度決定CPT負載率,且背 景校正設定於500 nm。使用289 nm之UV吸收最大値,因 爲所有游離及結合〇( 20) -CPT衍生物之聚合物的消光係數 (extinction coefficient)實質上是相同的。由這些數據,結合 CPT同等物/mL之數量可使用消光係數計算而決定,然後經 由除以溶液中CPT-聚合物共軛物總濃度(使用凍乾之乾燥重 量分析量測)計算CPT同等物/mg。 山梨糖醇之濃度(mg/mL) 經由使用陽離子交換HPLC與折射率(“RI”)檢測,對 照USP山梨糖醇外部參考標準而決定CPT-聚合物共軛物水 溶液中之山梨糖醇濃度。 甘露糖醇之濃度(mg/mL ) -35- 201036639 經由使用陽離子交換HPLC與RI檢測,對照USP甘露 糖醇外部參考標準而決定CPT-聚合物共軛物水溶液中之甘 露糖醇濃度。 檸檬酸鈉之濃度(mg/rnL) 經由使用逆相離子配對HPLC與UV檢測,對照USP檸 檬酸外部參考標準而決定CPT-聚合物共軛物水溶液中之檸 檬酸鈉二水合物濃度。 未結合號拍酸之濃度(mg/mL) ^ 經由使用逆相陰離子交換HPLC與UV檢測,決定CPT- 聚合物共輛物水溶液中之未結合琥珀酸濃度。UV檢測器設 定於200 nm。經由對照號拍酸校正曲線(Sigma-Aldrich,St. Louis,MO),定量樣本中未結合號拍酸之濃度。 分子量分布(Mw,D90, D50, D10) 經由高壓顆粒排除層析(high pressure size exclusion chromatography ; HPSEC )與RI檢測量測CPT-聚合物共軛 物與PHF及PHF-SA之分子量分布。普魯蘭(Pullulan)多醣 ❹ 聚合物(Polymer Laboratories,Amherst,MA)用於產生標 準曲線。分子量分布(重量平均分子量(“Mw”),D90、D5 0、 D10)根據多糖標準曲線計算。 滲透壓 CPT-聚合物共軛物水溶液之滲透壓以蒸氣壓滲透壓計 (Vapor)量測。 用於量測再恢復組成時間之方法 將注射針插入橡膠塞子中央直到針的尖端剛好在塞子 -36- 201036639 的底部,以避免小瓶中的壓力增大。然後經由自小瓶移除上 蓋並使用注射器添加稀釋液,將樣本再恢復組成。將壓力釋 放注射針與注射器分離,並將小瓶輕輕地翻轉直到內容物溶 解。使用碼錶紀錄溶解所需時間之所有秒數。 水性PHF-CPT共軛物之製造 第1期-聚[羥基甲基伸乙基羥基甲基縮甲醛](“PHF”)之合 成(第5圖) 使右旋糖於NaI04水溶液中徹底氧化,如Papisov et al., Biomacromolecules ( 2005 ) 6 : 2 6 5 9-70 中戶斤述,產生聚合 性聚醛,其中在各葡萄糖殘基之位置3之碳以甲酸酯伸出。 經氧化之右旋糖首先經真空過濾脫鹽,以移除沉澱的無機鹽 類,然後經由切向流過濾(“TFF”)或膜透析,使用具有10 kD 之公稱(nominal)分子截流量(molecular weight cut off; MWCO)的濾器。然後使用NaBH4水溶液將聚醛徹底還原, 產生PHF,然後使用具有1〇,〇〇〇道耳吞(Dalton)之公稱 MWCO的濾器,將其經由TFF或模透析脫鹽。將純化的PHF 經0.2微米過濾並經整批凍乾,並儲存於2 °C至8。(:,直至 第4期時之需求。 第2期-喜樹鹼-甘胺酸-第三丁氧基羰基(“CPT_Giy-B〇c”) 之合成(第6圖)
如WO 2005/023294中所述之方法,CPT之三級醇在 BOC-甘胺酸及二異丙基碳二醯亞胺(DIC)存在下形成酯, 隨後將其經由連續以於濃重碳酸鈉溶液中萃取、稀釋、於甲 醇中再結晶而純化,並在真空下乾燥。純化的CPT-Gly-BOC -37- 201036639 整批儲存於2°C至8。(:,直至第3期時之需求。 第3期-喜樹鹼-甘胺酸-三氟乙酸(“CPT-Giy-TFA”)之合成 (第7圖) 如WO 2005/ 023 294中所述之方法,於室溫使用含三氟 乙酸(“TFA”)之二氯甲烷移除BOC保護基,並將CPT-甘 胺酸分離成爲TFA鹽,將其由二乙醚沉澱,經濾紙過濾,以 醚清洗,並在真空下乾燥而純化。經純化之CPT-甘胺酸-TFA 整批儲存於-18°C至-25 °C,直至第5期時之需求。 ^ 第4期-聚[羥基甲基伸乙基羥基甲基縮甲醛]-琥珀酸 (“PHF-SA”)之合成(第8圖) 將 PHF ( 10.00 g,75.6 mmol)、琥珀酸酐(0.76 g,7.6 mmol)及 DMAP ( 1.2 mg,0.01 mmol)溶於 5 mL 之無水吡 啶。於40°C攪拌18小時後,於真空中移除吡啶,並將殘餘 物懸浮於去離子水中。琥珀醯化程度約爲1 0莫耳百分比之 可獲得醇基。然後使用具有10,0 00道耳吞之公稱M WCO的 濾器,經由TFF或膜透析將PHF-SA脫鹽。純化的PHF-SA ◎ 以0.1微米過濾,並整批儲存於2°C至8°C,直至第5期時 之需求。 第5期-PHF-SA與CPT-甘胺酸-TFA之偶合(第9圖) 使用乙基二甲基胺基丙基碳二醯亞胺(EDC)將PHF-SA 之琥珀酸酯活化,並與CPT-甘胺酸偶合,產生粗製水性共 輕物。將 PHF-SA( 15.0g,10.7mmolSA)溶於 150mL 之去 離子水,並與30mL二甲基甲醯胺(“DMF”),冷卻至-2°C, 並與0?1'-01丫.丁?八溶液(2.0§/13.85 111111〇1於2〇1111^之3:1 -38- 201036639 的乙腈/水混合物)合倂。在劇烈攪拌下,逐份添加EDC( 2.0 g)至反應混合物中。將pH調整至5.9-6.0»攪拌30分鐘之 後,使反應混合物之溫度成爲周圍溫度,並另持續攪拌3小 時。以RP-HPLC (於360 nm之UV )監測CPT。將pH調整 至5.5,以避免由共軛物釋放CPT,並將反應混合物於8°C 儲存隔夜。然後將混合物以DMF及水稀釋至600 mL ( DMF 含量1 0% v/v ) ’並將共轭物在Sephadex G-25上脫鹽,凍乾, 並儲存於- 20°C。產物爲灰白色至淺黃色固體,具有CPT含 ^ 量7.48% w/w (於3 60 nm光譜測定),根據CPT含量之產 量爲 8 0 %。 備用第5期-以修正方法之PHF-SA與CPT-甘胺酸-TFA之偶 合 將PHF-SA(7.0 g)溶於150 mL之水中,並與30mL 之乙腈混合,冷卻至 0-5°C,並與 CPT-Gly.TFA溶液 (0.9 g/1.73 mmol於7ml乙腈中)合倂。將pH調整至5.9-6.0 之後,將含EDC(l.Og)之5mL乙腈與數滴去離子水的溶 〇 液在劇烈攪拌下滴入反應混合物中。攪拌3 0分鐘之後,使 反應混合物之溫度成爲周圍溫度,並持續攪拌另3小時。反 應期間,監測pH並一致性地調整致5.9-6.0。CPT轉換以 RP-HPLC (於3 60 nm之UV )監測,將pH調整至4.5,經由 0.2 μιη濾器過爐,然後於Sephadex G-25上或經由透析(1〇 kD MWCO )純化。CPT負載爲6.19重量%。經由此方法合 成之PHF-CPT比經上述方法合成者更爲一致。 第6期-水性PHF-CPT共軛物之最終純化(第10圖) -39- 201036639 首先純化粗製水性PHF-CPT共軛物,經由通過0.1微米 或0.2微米TFF濾器以移除顆粒,之後使用具有1〇,〇〇〇道 耳吞之公稱MWCO的濾器經由TFF純化(移除低MW試劑 及物質)。或者是,使用膜透析取代T.FF。 第7期-水性PHF-CPT共軛物之調配及最終過濾(第11圖) 水性PHF-CPT共軛物與注射用水、及本文中所述之緩 衝劑、安定劑、及/或其他添加劑調配,產生大量水性共軛 物。這些賦形劑於完成第6期之24小時內添加(賦形劑應 〇 總是於完成第6期之24小時內添加)。然後將經調配之 PHF-CPT共軛物以0.2微米過濾,並包裝於無菌20-公升聚 碳酸酯酸瓶中,並儲存於2°C至8 °C,防止光照。 經凍乾PHF-CPT共軛物之製造 第8期-經凍乾調配物··小瓶充塡,凍乾,及密封 各小瓶(20 mL )以約6 mL上述第7期之水性PHF-CPT 共軛物充塡,然後經凍乾而生成凍乾結塊。經由逐漸降低溫 U 度至-5 0°C而將物質冷凍,然後維持於-50°C2小時。施用真 空於物質,並將溫度逐漸增加至-35°C,然後維持於-3 5。(:約 60小時。然後將物質於-5°C凍乾約.40小時,然後於+15°C 約1 5小時。於凍乾循環完成後,在氮氣下將小瓶密封。 預備第8期-經凍乾調配物:小瓶充塡,凍乾,及密封 各小瓶(30 mL)以約9 mL上述第7期之水性PHF-CPT 共軛物充塡,然後經凍乾而生成凍乾結塊。經由逐漸降低溫 度至-4 5°C而將物質冷凍,然後維持於-4 5 °C2小時。應用真 空於物質,並將溫度逐漸增加至-15 〇C,然後維持於-15°C約 -40- 201036639 60小時。然後將物質於-5°C凍乾約4小時,然後於+15°C 約2 1小時。於凍乾循環完成後,以純氮氣將小瓶塡塞於9 5 % 大氣壓。 實施例 實施例1 : CPT-聚合物共軛物水溶液之安定性-溫度及pH之 影響 將整數量60mg/mL水性CPT-聚合物共軛物調配成pH 4.0及5.2,並儲存於5°C、20°C及40°C。這些整數量之組 V 成敘述於下表1,這些整數量於0、1、3、6、10、12、及26 日之時間點使用逆相HPLC測試。 表1經調配水性CPT·聚合物共軛物與山梨糖醇之組合物 成份 約略;ta*% CPT同等物 0.6 % CPT-聚合物共物 11.7% 山梨糖醇 85.8% 檸檬酸鈉 2.5 % 如第3及第4圖中所示,CPT-SI釋放係依據pH及溫度。 〇 當以水溶液儲存時,CPT-聚合物共軛物降解,最初經水解, 並釋放CPT-SI於溶液中。因此在期間中CPT-SI內所觀察到 之增加表示 CPT-聚合物共軛物之降解。因此低pH及溫度 對於水性CPT-聚合物共軛物爲較佳之儲存條件。 實施例2: CPT-聚合物共軛物水溶液於pH 4.4至4.6之安定 性 根據上表1製造CPT-聚合物共軛物水溶液,並經由檸 檬酸鈉緩衝劑維持於pH 4.6 »將CPT-聚合物共軛物水溶液 儲存於2-8°C,並於〇、15、30、45、60、及90日之時間點 -41- 201036639 使用逆相HPLC及HPSEC測試。比較時間〇日及9〇曰後溶 液中之游離CPT、CPT-SA、及CPT-SI的量及分子量分布。 因此經緩衝成pH 4.6的CPT-聚合物共軛物水溶液對於儲存 至少90日是安定的。這些結果總結於表2。 表2水性CPT-聚合物共軛物於pH 4.6之安定性 時間 (曰) 讎CPT (0/4iAUC) CPT-SA (%MAUC) CPT-SI (%ΜΑυ〇 0 <0.05 <0.05 <0.05 15 <0.05 <0.05 <0.05 30 <0.05 <0.05 <0.05 45 <0.05 <0.05 <0.05 60 <0.05 <0.05 <0.05 90 <0.05 <0.05 <0.05 實施例3 : CPT於聚合物骨架上以1%、5%、及10%之負載 爲了負載約1重量% CPT於聚合物骨架上,經由在“第5 期-PHF-SA與CPT-甘胺酸-TFA之偶合”之下的實施例段落 中所述程序,每一克CPT-Gly-TFA以65±6g之PHF-SA偶合。 爲了負載約5重量% CPT於聚合物骨架上,經由在“第5 期-PHF-SA與CPT-甘胺酸-TFA之偶合”之下的實施例段落 中所述程序,每一克CPT-Gly-TFA以12±lg之PHF-SA偶合。 爲了負載約10重量% CPT於聚合物骨架上’經由在“第 5期-PHF-SA與CPT-甘胺酸-TFA之偶合”之下的實施例段落 中所述程序,每一克CPT-Gly-TFA以5.5±0.5g之PHF-SA偶 合。 實施例4:山梨糖醇調配物 如表3所示,CPT-聚合物共軛物水溶液與85%山梨糖醇 與2.5 %檸檬酸鈉調配,然後凍乾,經凍乾的小瓶儲存於 -42- 201036639 2-8°C。各小瓶含有約695 mg之CP T-聚合物共軛物。小瓶以 1 5 mL注射用無菌水再恢復組成,並於〇、1、3、及6個月 時間點測試分子量、游離% SA、pH、滲透壓 '顆粒物質 (HPSEC)、其他雜質(rp-HPLC)、及游離 CPT、CPT-SA、 及CPT-SI。結果總結於表4。 表3以山梨糖醇作爲安定劑之調配物 成份 mg/小瓶 重量% 凍輸濃度Og/mL) CPT-聚挪共輛物 78 11.7 13.0 山梨糖醇 574 85.8 95.7 娜酸鈉 17 2.5 2.8 表4經凍乾山梨糖醇之調配物的安定性結果 分析 時間點(月)於2-8°C 0 1 3 6 Mw (KDa) 334 459 338 413 游離SA (%) 0.2 0.2 0.2 0.2 pH 4.7 4.6 4.7 4.7 滲透壓 (mOsm/kg) 207 230 218 225 游離CPT (%) 0.03 0.02 0.03 0.03 CPT-SA (%) 0.02 0.02 0.02 0.02 CPT-SI (%) 0.04 0.04 0.04 0.04 其讎質 RRT % 1.73 0.01 RRT % RRT % RRT %
實施例5:甘露糖醇調配物 將三種CPT-聚合物共軛物水溶液以6.5%檸檬酸鈉與 4.2%檸檬酸、及44.6%甘露糖醇、35%甘露糖醇、或34%甘 露糖醇與2.7%聚山梨糖醇酯80調配,如表5、6、及7,然 後凍乾。經凍乾的小瓶儲存於2-8°C。各小瓶含有約168 mg 之CPT-聚合物共軛物。將各小瓶以mL 0.9%生理鹽水再 恢復組成,並於〇、〇 · 5、及1個月之時間點測試分子量。結 -43- 201036639 果總結於表8。 表5甘露糖醇調配物#1 (44.6 %甘露糖醇) 成份 mg/小瓶 % (龍) 凍乾前(mg/mL) PHF-CPT 75 44.6 6.3 甘露糖醇 75 44.6 6.3 mmmm 11 6.5 0.9 檸檬酸 7 4.2 0.6 表6甘露糖醇調配物#2 ( 35%甘露糖醇) 成份 mg/小瓶 % (重量) 凍乾前濃度(mg/mL) PHF-CPT 75 52.4 6.4 甘露糖醇 50 35.0 4.3 檸檬酸鈉 11 7.7 0.9 wmm 7 4.9 0.6 表7甘露糖醇調配物#3( 34%甘露糖醇+2.7%聚山梨糖醇酯80 ) 成份 mg/小瓶 % (宦量) 凍乾前濃度(mg/mL) PHF-CPT 75 51.0 6.2 甘露糖醇 50 34.0 4.1 檸檬酸鈉 11 7.5 0.9 wmm 7 4.8 0.6 聚山梨糖醇酯80 4 2.7 0.3 〇 表8經凍乾甘露糖醇調配物#1、#2、及#3於2-8°C之安定性結果 MIB物 時間點 (月) Mw (kD) D90 (kD) D50 (kD) DIO (kD) 調配物#1 (44.6%甘露糖醇) 0 191 415 108 38 0.5 197 426 109 38 1 200 437 114 39 調配物#2 (35%甘露糖醇) 0 186 409 107 38 0.5 189 410 107 38 1 203 437 114 39 調配物#3 (34%甘露糖醇+ 2.7%聚山梨糖醇酯80) 0 186 409 107 38 0.5 187 405 106 38 1 199 417 110 38 -44- 201036639 在第二硏究中,二種CPT-聚合物共軛物水溶液以甘露 糖醇及聚山梨糖醇酯80調配,如表9及10中所示。各水溶 液部分以液體儲存於30 mL PETG無菌正方形培養液瓶中, 且另一部份於小瓶中凍乾。液體物質及經凍乾小瓶儲存於 2-8°C。液體物質於0、0.5、1、2、3、4、及6個月之時間 點測試分子量及雜質,結果總結於表1 1及1 2。各經凍乾之 小瓶以0.9%生理鹽水再恢復組成,並於0、1、3、及6個 月之時間點測試分子量及雜質,結果總結於表1 3及1 4。 〇 表9甘露糖醇調配物#4(3 0«^/1111^1^-€?1'、3 4.6%甘露糖 醇、及1.0%聚山梨糖醇酯80 ) 成份 約略过量% 凍^10濃度(mg/mL) CPT同等物 3.1% 1.8 —CPT-聚合物共軛物 51.9% 30.0 甘露糖醇 34.6% 20.0 檸檬酸鈉 7.6% 4.4 檸檬酸 4.8% 2.8 聚山梨糖醇酯80 1.0% 0.6 表10甘露糖醇調配物#5 ( 15mg/mL PHF-CPT、34.6%甘露 Ο 糖醇、及1.0%聚山梨糖醇酯80) 成份 約略之重量〇/〇 凍乾前濃度(mg/mL) CPT同等物 3.1% 0.9 CPT-聚合物共轭物 51.9% 15.0 甘露糖醇 34.6% 10 —nwm 7.6% 2.2 娜酸 4.8% 1.4 一聚山梨糖醇酯80 1.0% 0.3 -45- 201036639
表11液體甘露糖醇調配物#4( 3 0mg/mL PHF-CPT)於2-8°C 之安定性結果
時間點 (月) SEC (kD) 雜質 (%AUC) 0 Mw : 75 游離CPT :0.06% D90 : 138 CPT-SA : 0.05% D50 : 62 DIO : 26 CPT-SI : 0.08% 0.5 Mw : 77 游離CPT :0.05% D90 : 144 CPT-SA : 0.05% D50 : 63 DIO : 24 CPT-SI : 0.09% 1 Mw : 73 游離CPT :0.06% D90 : 134 CPT-SA : 0.06% D50 : 61 DIO : 25 CPT-SI : 0.11% 2 Mw : 75 游離CPT :0.08% D90 : 137 CPT-SA : 0.07% D50 : 60 DIO : 24 CPT-SI : 0.13% 3 Mw : 68 游離CPT :0.12% D90 : 129 CPT-SA : 0.09% D50 : 55 DIO : 20 CPT-SI : 0.17% 4 Mw : 66 游離CPT :0.16% D90 : 129 CPT-SA ·· 0.11% D50 : 53 D10 : 19 CPT-SI : 0.20% 6 Mw : 64 游離CPT :0.15% D90 : 121 CPT-SA ·· 0.11% D50 : 53 D10 : 18 CPT-SI : 0.21% -46- 201036639
表12液體甘露糖醇調配物#5( 15mg/mLPHF-CPT)於2-8°C 之安定性結果
時間點 (月) SEC (kD) 雜質 (%AUC) 0 Mw - 73 游離CPT :0.06% D90 : 133 CPT-SA : 0.05% D50 : 61 DIO : 25 CPT-SI : 0.07% 0.5 Mw : 76 游離CPT :0.05% D90 : 139 CPT-SA : 0.05% D50 : 62 DIO : 24 CPT-SI : 0.09% 1 Mw : 72 游離CPT :0.06% D90 : 134 CPT-SA : 0.06% D50 : 61 DIO : 25 CPT-SI : 0.11% 2 Mw : 80 游離CPT :0.09% D90 : 142 CPT-SA : 0.07% D50 : 63 DIO : 30 CPT-SI : 0.14% 3 Mw : 68 游離CPT :0.12% D90 : 129 CPT-SA : 0.09% D50 : 55 DIO : 20 CPT-SI : 0.18% 4 Mw : 66 游離CPT :0.16% D90 : 129 CPT-SA : 0.10% D50 : 52 D10 : 19 CPT-SI : 0.20% 6 Mw : 63 游離CPT :0.15% D90 : 121 CPT-SA : 0.11% D50 : 51 D10 : 18 CPT-SI : 0.22% -47- 201036639 表13經凍乾之甘露糖醇調配物#4(30mg/mLPHF-CPT)於 2-8°C之安定性結果
時間點 (月) SEC (kD) 雜質 0 Mw : 79 游離CPT :0.03% D90 : 144 CPT-SA : 0.04% D50 : 63 DIO : 26 CPT-SI : 0.07% 1 Mw : 78 游離CPT :0.03% D90 : 149 CPT-SA : 0.04% D50 : 64 DIO : 25 CPT-SI : 0.07% 3 Mw : 81 游離CPT :0.03% D90 : 151 CPT-SA : 0.04% D50 : 63 DIO : 25 CPT-SI : 0.07% 6 Mw : 82 游離CPT :0.03% D90 : 156 CPT-SA : 0.04% D50 : 64 DIO : 25 CPT-SI : 0.07% 表14經凍乾之甘露糖醇調配物#5 ( 15mg/mL PHF-CPT)於 2-8°C之安定性結果 時間點 (月) SEC (kD) 雜質 0 Mw : 76 游離CPT :0.03% D90 : 139 CPT-SA ·· 0.04% D50 : 62 DIO : 25 CPT-SI : 0.07% 1 Mw · 77 mm cpt :0.03% D90 : 144 CPT-SA : 0.04% D50 : 64 DIO : 25 CPT-SI : 0.07% 3 Mw : 80 游離CPT :0.03% D90 : 151 CPT-SA : 0.04% D50 : 63 DIO : 25 CPT-SI : 0.07% 6 Mw : 82 游離CPT :0.03% D90 : 156 CPT-SA : 0.03% D50 : 64 DIO : 24 CPT-SI : 0.07% -48- 201036639 在第三硏究中,如下表15所述調配PHF-CPT,然後在 小瓶中凍乾,並儲存於2-8°C。各經凍乾之小瓶以10 mL 0.4 5 %生理鹽水再恢復組成,並於0、3、6、9、及13個月 之時間點測試分子量及雜質。結果總結於表1 6。 表15甘露糖醇調配物#6(151^/1^?1^-0?1'、34.6%山梨 糖醇、及1%聚山梨糖醇酯80) 成份 約略之重量% 凍乾前濃度(mg/mL) CPT同等物 3.1% 0.9 CPT-聚合物共軛物 51.9% 15.5 甘露糖醇 34.6% 10.3 檸檬酸鈉 7.6% 2.3 檸檬酸 4.8% 1.5 聚山梨糖醇酯80 1.0% 0.3
表16甘露糖醇調配物#6於凍乾後之安定性數據 測式 (方法) 安定性間隔(月) 0 3 6 9 13 再恢復組成時間 (分鐘:秒) 1 : 39 1 : 32 1 : 34 1 : 55 0 : 36 分子量分析/分布 (SEC (kDa)) Mw : 105 D10 : 23 D5〇 : 59 D9〇 : 193 Mw : 120 Di〇 : 20 D50 · 60 D9〇 : 214 Mw : 104 D10 : 22 D5〇 : 57 D9〇 : 196 Mw : 104 D】〇 . 18 D5〇 : 59 D90 : 199 Mw : 105 Di〇 · 26 D50 · 65 D90 · 186 % CPT負載 (UV) 6.1 6.0 6.0 6.0 6.2 游離SA (%) (RP-HPLC) 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 滲透壓 (mOsm/kg ) 340 333 333 335 334 未結合CPT及雜質 (RP-HPLC 軍暈 %) CPT : 0.09 CPT-SA : 0.21 CPT-SI : 0.05 CPY-Gly : 0.21 CPT : 0.09 CPT-SA : 0.21 CPT-SI : 0.06 CPY-Gly :0.16 CPT : 0.09 CPT-SA : 0.21 CPT-SI : 0.05 CPY-Gly: 0.19 CPT : 0.09 CPT-SA : 0.24 CPT-SI : 0.05 CPY-Gly : 0.20 CPT : 0.10 CPT-SA : 0.18 CPT-SI : 0.07 CPY-Gly :0.19 -49- 201036639 實施例5:再恢復組成硏究 使用上述方法,再恢復組成所需時間用於決定下表17 所述之經凍乾之調配物。樣本調配於水中如下°
75 mg PHF-CPT、100 mg甘露糖醇調配物:在2〇 mL 小瓶中,將 10.0 rnL 7.5mg/mL PHF-CPT 溶液與 1_〇 mL 100mg/mL甘露糖醇溶液與0.5 mL50mg/mL檸檬酸鈉溶液混 合。 75 11^?11[-[?1'、75 11^甘露糖醇調配物:在2〇1111^小 〇 瓶中,將 10.0 mL 7.5mg/mL PHF-CPT 溶液與 0.75 mL 10 0mg/mL甘露糖醇溶液及0.5 mL 50mg/mL檸檬酸鈉溶液混 合。 75 mg PHF-CPT、50 mg甘露糖醇調配物··在20 mL 小瓶中,將 10.0 mL 7.5mg/mL PHF-CPT 溶液與 0.5 mL 10 0mg/mL甘露糖醇溶液及0.5mL 5 0mg/mL檸檬酸鈉溶液混 合。 75 mg PHF-CPT、50 mg甘露糖醇、15 mg聚山梨糖醇 〇 酯 80調配物:在 20 mL小瓶中,將 10.0 mL 7.5mg/mL PHF-CPT溶液與0.5 mL 100mg/mL甘露糖醇溶液、0.5 mL 50mg/mL檸檬酸鈉溶液及0.5mL 30mg/mL聚山梨酸酯溶液 混合。 然後將溶液於小瓶中凍乾,並儲存於2-8°C。各經凍乾 之小瓶以水或0.9 %生理鹽水再恢復組成,如表1 7之說明, 並輕微搖動直至所有固體溶解。結果總結於表17。 -50- 201036639 表17再恢復組成硏究#1 調配物 水中溶解度 (分鐘) 鹽水中溶解度 (分鐘) 75 mg PHF-CPT 100 mg甘露糖醇 3 (15mL 水) 2 (5mL鹽水) 75 mg PHF-CPT 75 mg甘露糖醇 3 (15mL 水) 2 (5 mL鹽水) 75 mg PHF-CPT 50 mg甘露糖醇 7 (15mL 水) 5 (5mL鹽水) 75 mg PHF-CPT 50 mg甘露糖醇 15 mg聚山梨糖醇酯80 <1 (立即) 1 (5 mL 水) <1 (立即) (5mL鹽水) 使用上述方法,再恢復組成所需時間用於決定下表1 8 所述之經凍乾之調配物。樣本調配於水中如下。 75 mg PHF-CPT、75 mg甘露糖醇調配物:在20 mL 小瓶中,將 1 〇.〇 niL 7.5mg/mL PHF-CPT 溶液與 0.75 mL 100mg/mL甘露糖醇溶液、0.55mL20mg/mL檸檬酸鈉溶液、 及0.6 mL 10mg/mL檸檬酸溶液混合。 75〇1居?1^-€?1'、5〇11^甘露糖醇調配物:在2〇111[小 瓶中,將 10.0 mL 7_5mg/mL PHF-CPT 溶液與 0.5 mL 10 0mg/mL甘露糖醇溶液、0.55 mL 20mg/mL檸檬酸鈉溶液、 及0.6 mL 10mg/mL檸檬酸溶液混合。 75mgPHF-CPT、50mg甘露糖醇、4mg聚山梨糖醇酯 80 調配物:在 20 mL 小瓶中,將 10·0 mL 7.5mg/mL PHF-CPT 溶液與0.5 mL 100mg/mL甘露糖醇溶液、0.55 mL 20mg/mL 檸檬酸鈉溶液、0.6 mL 10mg/mL檸檬酸溶液及〇.5mL 8mg/mL 聚山梨酸酯溶液。 然後將溶液於小瓶中凍乾,並儲存於2 - 8 °C。各經凍乾 -51- 201036639 之小瓶以1 0 m L 0.9 %生理鹽水再恢復組成,並輕微倒轉1 〇 次,然後直立直至所有固體溶解。結果總結於表18。 表18再恢復組成硏究#2 調配物 時間點 (月,於2-8°C) 於10 mL鹽水之溶解度 (分鐘) 75 mg PHF-CPT 50 mg甘露糖醇 0 13 0.5 29 75 mg PHF-CPT 50 mg甘露糖醇 0 5 0.5 <1 75 mg PHF-CPT 75 mg甘露糖醇 0 2 0.5 29 實施例6額外調配物 製造表19中所述之調配物,並充塡於30 mL小瓶中, 每小瓶使用9 mL水性PHF-CPT,然後將小瓶凍乾。 表19具有甘露糖醇及聚山梨糖醇酯80之3 0mg/mL PHF-CPT調配物 成份 約略之重量% 凍乾前濃度(mg/mL) CPT同等物 3.1% 1.9 PHF-CPT 51.9% 30.5 甘露糖醇 34.6% 20.3 體酸鈉 7.6% 4.5 觀酸 4.8% 2.8 聚山梨糖醇酯80 1.0% 0.6 其他具體實施例 必須了解’當本發明已結合其之詳細說明敘述,先前之 說明意圖說明而並非在限制本發明之範圍,其以後附之請專 利範圍定義之。其它態樣、優點及修正皆在下列申請專利範 圍之範圍內。 -52- 201036639 【圖式簡單説明】 第1圖爲敘述CPT由聚合物骨架釋放之路徑之圖。 第2圖爲敘述CPT由聚合物骨架釋放之另一路徑之圖。 第3圖爲敘述CPT-聚合物共軛物於pH 4.0及各種溫度 下以液體大量儲存26日之安定性的曲線圖。結果以在降解 產物CPT-SI相較於對於CPT-聚合物共軛物之全部反應之曲 線下的百分比面積表示。 第4圖爲敘述CPT-聚合物共軛物於pH 5 _2及各種溫度 〇 下以液體大量儲存26日之安定性的曲線圖。結果以在降解 產物CPT-SI相較於對於共軛物之全部反應之曲線下的百分 比面積表示。 第5圖爲說明合成聚[1-羥基甲基伸乙基羥基甲基-縮甲 醛](“PHF”)之圖。 第6圖爲說明合成CPT-甘胺酸-第三丁氧基羰基 (“CPT-Gly-BOC”)之圖。 第 7圖爲說明合成 CPT-甘胺酸·三氟乙酸 〇 w ( “CPT-Gly-TFA”)之圖。 第8圖爲說明合成聚[羥基甲基伸乙基羥基甲基縮甲 醛]-琥珀酸(“PHF-SA”)之圖。 第9圖爲說明偶合phF-SA與CPT-Gly-TFA之圖。 第1〇圖爲說明CPT-聚合物共軛物最終純化之圖。 第11圖爲說明CPT-聚合物共軛物調配及最終過濾之圖。 【主要元件符號説明】 4ml 無。 -53-

Claims (1)

  1. 201036639 七、申請專利範圍: 種適合靜脈內投與之醫藥調配物,其包含式I化合物 OH OH ORi OR1 OR2 OR2 η k m ο 其中心之一者爲Η或 〇 ,且另一者爲 0 0 、0——CPT ο ❹ R2之一者爲Η或 〇 ,且另一者爲 〇 CPT爲喜樹鹼; η 爲 32-3320 ; m 爲 0 - 8 3 3 ; k 爲 1-216 ;且 -54- 201036639 其中選擇k、m、及n,以使約1重量%至約15重量%之 化合物爲喜樹鹼; 一種安定劑; —或多種緩衝劑;及 一種界面活性劑; 其中化合物之分子量爲約1〇 kD至約500 kD。 2.如申請專利範圍第1項之醫藥調配物,其中約4重量%至 約7重量%之化合物爲喜樹鹼。 〇 3 .如申請專利範圍第2項之醫藥組成物,其中約5重量%至 約6重量%之化合物爲喜樹鹼。 4·如申請專利範圍第2項之醫藥組成物,其中約6重量%之 化合物爲喜樹鹼。 5·如申請專利範圍第1項之醫藥調配物,其中安定劑係選 自下列所組成之群組:山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳 糖、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖、羥基丙基環糊精、乳 ◎糖醇、右旋糖、甘油及麥芽糖醇。 6. 如申請專利範圍第5項之醫藥調配物,其中安定劑爲山 梨糖醇。 7. 如申請專利範圍第6項之醫藥調配物,其中山梨糖醇存 在之濃度爲約lmg/mL至約5〇〇mg/mL。 8,如申請專利範圍第5項之醫藥調配物其中安定劑爲甘 露糖醇。 9.如申請專利範圍第8項之醫藥調配物,其中甘露糖醇存 在之濃度介於約lmg/mL至約5〇〇mg/mL之間。 -55- 201036639 10如申請專利範圍第8項之醫藥調配物,其中甘露糖醇存 在之濃度介於約lmg/mL至約200mg/mL之間。 11. 如申請專利範圍第8項之醫藥調配物,其中甘露糖醇存 在之濃度介於約lmg/mL至約25mg/mL之間。 12. 如申請專利範圍第8項之醫藥調配物,其中甘露糖醇存 在之濃度爲約10.3mg/mL。 13. 如申請專利範圍第8項之醫藥調配物,其中甘露糖醇存 在之濃度爲約20.3mg/mL。 14. 如申請專利範圍第1項之醫藥調配物,其中一或多種緩 衝劑係選自下列所組成之群組:檸檬酸鈉、抗壞血酸鹽、 琥珀酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸、硼酸、硼砂(borax )、氫氯 酸、磷酸氫二鈉、乙酸、甲酸、甘胺酸、重碳酸鹽 '酒 石酸、Tris-甘胺酸、Tris-NaCl、Tris-乙二胺四乙酸 (“EDTA”)、Tris-硼酸鹽-EDTA、Tris-乙酸鹽-EDTA (“TAE”)緩衝劑及經Tris-緩衝的鹽水、4-( 2-羥基乙基) -1-哌畊乙烷磺酸(“HEPES”)、3- ( N-嗎福啉基)丙烷磺 酸(“MOPS”)、哌畊-1,4-雙(2-乙烷磺酸)(“PIPES”)、 2- ( N-嗎福啉基)乙烷磺酸(“MES”)、經磷酸鹽緩衝的 鹽水(“PBS”)、鹽水-檸檬酸鈉(“SSC”)、鹽水-tris-EDTA (“STE”)、及 tris-鎂。 15. 如申請專利範圍第14項之醫藥調配物,其中一或多種緩 衝劑包括檸檬酸鈉。 16. 如申請專利範圍第14項之醫藥調配物’其中一或多種緩 衝劑包括檸檬酸鈉及檸檬酸。 -56- 201036639 17·如申請專利範圍第1項之醫藥調配物,其中界面活性劑 係選自下列所組成之群組:聚山梨糖醇酯80( Polysorbate 80)、聚山梨糖醇酯20、泊洛沙姆407( Poloxamer 4 07 )、 Solutol HS 15、泊洛沙姆188、月桂基硫酸鈉、乙醚硫酸、 硫酸化油、西曲溴銨BP ( cetrimide BP )、氯化苄烷銨 (benzalkonium chloride) ' 卵憐脂、聚西托醇 1000 BPC (cetromacrogel 1 000 BPC ),及式 RCOOX(其中 R = C10-C20烷基,X =鈉、鉀或銨)之鹼金屬皂。 ^ 18.如申請專利範圍第17項之醫藥調配物,其中界面活性劑 爲聚山梨糖醇酯80。 19. 如申請專利範圍第18項之醫藥調配物,其中聚山梨糖醇 酯80存在之濃度介於約0.1mg/mL至約10mg/mL之間。 20. 如申請專利範圍第19項之醫藥調配物,其中聚山梨糖醇 酯80存在之濃度介於約0.1mg/mL至約4.5mg/mL之間。 21. 如申請專利範圍第20項之醫藥調配物,其中聚山梨糖醇 酯80存在之濃度介於約0.1mg/mL至約1.0mg/mL之間。 ❹ 22·如申請專利範圍第〗項之醫藥調配物,其中醫藥調配物 爲一種儲存安定的水溶液。 23·如申請專利範圍第丨項之醫藥調配物,其中醫藥調配物 爲一種高儲存安定的水溶液。 24.如申請專利範圍第ί項之醫藥調配物,其中調配物爲一 種經凍乾結塊,在再恢復組成後適於靜脈內投與。 25_〜種適合靜脈內投與之儲存安定的醫藥調配物,其包含 式I化合物之水溶液: -57- 201036639 ^/0 丫 0 /〇 ^^0 丫 0— \ \ OH ΟΗ η \ ^ ORi 'OR! k \ \ OR2 OR2 Ο 其中1之一者爲Η或 〇 ,且另一者爲 Ο ο ο ; ο R2之一者爲η或 Ο ,且另一者爲 ο
    ο ; CPT爲喜樹鹼; η 爲 32-3320 ; m 爲 0 - 8 3 3 ; k 爲 1 - 2 1 6 ;且 其中選擇k、m、及η,以使約1重量%至約1 5重量%之 化合物爲喜樹鹼; 一種安定劑; -58- 201036639 一或多種緩衝劑;及 一種界面活性劑; 其中化合物之分子量爲約l〇kD至約5〇OkD,且 其中醫藥調配物之pH爲約4.2至約4.8。 26.如申請專利範圍第25項之醫藥調配物,其中約4重量% 至約7重量%之化合物爲喜樹鹼。 27·如申請專利範圍第25項之醫藥組成物,其中約5重量% 至約6重量%之化合物爲喜樹鹼。 2 8 ·如申請專利範圍第2 5項之醫藥組成物,其中約6重量% 之化合物爲喜樹鹼。 2 9.如申請專利範圍第25項之醫藥調配物,其中一或多種緩 衝劑係選自下列所組成之群組··檸檬酸鈉、抗壞血酸鹽、 琥珀酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸、硼酸、硼砂、氫氯酸、磷 酸氫二鈉、乙酸、甲酸、甘胺酸、重碳酸鹽、酒石酸、 Tris-甘胺酸、Tris-NaCM、Tris-乙二胺四乙酸(“EDTA”)、 Tris-硼酸鹽- EDTA、Tris-乙酸鹽- EDTA ( “TAE”)緩衝劑 Q 及經Tris-緩衝的鹽水、4- ( 2-羥基乙基)-1-哌阱乙烷磺 酸(“HEPES”)、3- ( N-嗎福琳基)丙烷磺酸(“MOPS”)、 哌畊-1,4-雙(2-乙烷磺酸)(“PIPES”)、2-(N-嗎福啉基) 乙烷磺酸(“MES”)、經磷酸鹽緩衝的鹽水(“PBS”)、鹽 水-檸檬酸鈉(“SSC”)、鹽水- tris-EDTA( “STE”)、及 tris-鎂。 3 0.如申請專利範圍第29項之醫藥調配物,其中一或多種緩 衝劑包括檸檬酸鈉。 -59- 201036639 31. 如申請專利範圍第29項之醫藥調配物,其中一或多種緩 衝劑包括檸檬酸鈉及檸檬酸。 32. 如申請專利範圍第25項之醫藥調配物,其中安定劑係選 自下列所組成之群組:山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、学匕 糖、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖、羥基丙基環糊精、乳 糖醇、右旋糖、甘油及麥芽糖醇。 33. 如申請專利範圍第32項之醫藥調配物,其中安定劑爲山 梨糖醇。 ^ 34.如申請專利範圍第33項之醫藥調配物,其中山梨糖醇存 在之濃度爲約lmg/mL至約500mg/mL。 3 5 .如申請專利範圍第3 2項之醫藥調配物,其中安定劑爲甘 露糖醇。 36. 如申請專利範圍第35項之醫藥調配物,其中甘露糖醇存 在之濃度介於約lmg/mL至約500mg/mL之間。 37. 如申請專利範圍第35項之醫藥調配物,其中甘露糖醇存 在之濃度介於約lmg/mL至約200mg/mL之間。 ❹ 38. 如申請專利範圍第35項之醫藥調配物,其中甘露糖醇存 在之濃度介於約lmg/mL至約25mg/mL之間。 39. 如申請專利範圍第35項之醫藥調配物,其中甘露糖醇存 在之濃度爲約10.3mg/mL。 40. 如申請專利範圍第35項之醫藥調配物,其中甘露糖醇存 在之濃度爲約20.3mg/mL。 4 1 .如申請專利範圍第25項之醫藥調配物,其中界面活性劑 係選自下列所組成之群組:聚山梨糖醇酯80、聚山梨糖 -60- 201036639 醇醋2 0 '泊洛沙姆4 0 7、S ο 1 u t ο 1 H S 1 5、泊洛沙姆1 8 8、 月桂基硫酸鈉、乙酸硫酸、硫酸化油、西曲溴錢BP、氯 化T院鞍、卵隣脂、聚西托醇1000 BPC、及式RCOOX(其 中R = C10-C20烷基,X =鈉、鉀或銨)之鹼金屬皂。 4 2.如申請專利範圍第41項之醫藥調配物,其中界面活性劑 爲聚山梨糖醇酯80。 43. 如申請專利範圍第42項之醫藥調配物,其中聚山梨糖醇 酯80之濃度介於約O.lmg/mL至約10mg/mL·之間。 〇 44. 如申請專利範圍第42項之醫藥調配物,其中聚山梨糖醇 酯80之濃度介於約0· lmg/mL至約4.5mg/mL之間。 4 5.如申請專利範圍第42項之醫藥調配物,其中聚山梨糖醇 酯80之濃度約O.lmg/mL至約1.0mg/mL。 46. 如申請專利範圍第25項之醫藥調配物,其中醫藥調配物 爲高儲存安定的。 47. —種適合凍乾及再恢復組成之醫藥調配物,其包含式I 化合物: OH OH
    〇^/〇-OR-i ORi "y〇 丫0_ 〇R2 OR2 m O 其中Ri之一者爲H或 0 ’且另一者爲 -61 - 201036639 Ο Ο •CPT ο ο R2之一者爲Η或 Ο 且另一者爲 ο ο Ο ο CPT爲喜樹鹼; η 爲 32-3320 ; m 爲 0-833 ; k 爲 1-216 ;且 其中選擇k、m、及 化合物爲喜樹鹼; 以使約1重量%至約15重量%之 —種安定劑; -或多種緩衝劑;及 一種界面活性劑; 其中化合物之分子量爲約10 kD至約500 kD。 48. 如申請專利範圍第47項之醫藥調配物,其中約4重量% 至約7重量%之化合物爲喜樹鹼。 49. 如申請專利範圍第47項之醫藥組成物,其中約5重量% 至約6重量%之化合物爲喜樹鹼。 -62- 201036639 5 0.如申請專利範圍第47項之醫藥組成物,其中約6重量% 之化合物爲喜樹鹼。 5 1 如申請專利範圍第47項之醫藥調配物,其中安定劑係選 自下列所組成之群組:山梨糖醇、甘露糖醇、鹿糖、学匕 糖、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖、羥基丙基-β·環糊精、学匕 糖醇、右旋糖、甘油及麥芽糖醇。 5 2.如申請專利範圍第51項之醫藥調配物,其中安定劑爲山 梨糖醇。 Ο 53.如申請專利範圍第52項之醫藥調配物,其中山梨糖醇存 在之濃度爲約lmg/mL至約500mg/mL。 54·如申請專利範圍第51項之醫藥調配物,其中安定劑爲甘 露糖醇。 5 5.如申請專利範圍第54項之醫藥調配物,其中甘露糖醇存 在之濃度介於約lmg/mL至約500mg/mL之間。 56如申請專利範圍第54項之醫藥調配物,其中甘露糖醇存 在之濃度介於約lmg/mL至約200mg/mL之間。 〇 5 7.如申請專利範圍第54項之醫藥調配物,其中甘露糖醇存 在之濃度介於約lmg/mL至約25mg/mL之間。 5 8.如申請專利範圍第54項之醫藥調配物,其中甘露糖醇存 在之濃度爲約10.3mg/mL。 59.如申請專利範圍第54項之醫藥調配物,其中甘露糖醇存 在之濃度爲約20.3mg/mL。 6〇·如申請專利範圍第47項之醫藥調配物,其中一或多種緩 衝劑係選自下列所組成之群組:檸檬酸鈉、抗壞血酸鹽、 -63- 201036639 琥珀酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸、硼酸、硼砂、氫氯酸、磷 酸氫二鈉、乙酸、甲酸、甘胺酸、重碳酸鹽、酒石酸、 Tris-甘胺酸、Tris-NaCM、Tris-乙二胺四乙酸(“EDTA”)、 Tris-硼酸鹽- EDTA、Tris-乙酸鹽- EDTA ( “TAE”)緩衝劑 及經Tr is-緩衝的鹽水、4-(2-羥基乙基)-1-哌哄乙烷磺 酸(“HEPES”)、3- ( N-嗎福啉基)丙烷磺酸(“MOPS”)、 哌阱·1,4-雙(2-乙烷磺酸)(“PIPES”)、2-(N-嗎福啉基) 乙烷磺酸(“MES”)、經磷酸鹽緩衝的鹽水(“PBS”)、鹽 Ο 水-檸檬酸鈉(“SSC”)、鹽水- tris-EDTA( “STE”)、及 tris- 鎂。 61.如申請專利範圍第60項之醫藥調配物,其中一或多種緩 衝劑包括檸檬酸鈉。 6 2.如申請專利範圍第60項之醫藥調配物,其中一或多種緩 衝劑包括檸檬酸鈉及檸檬酸。 63.如申請專利範圍第47項之醫藥調配物,其中界面活性劑 係選自下列所組成之群組:聚山梨糖醇酯80、聚山梨糖 ◎ 醇酯20、泊洛沙姆407、Solutol HS 15、泊洛沙姆188、 月桂基硫酸鈉、乙醚硫酸、硫酸化油、西曲溴銨BP、氯 化T烷銨、卵磷脂、聚西托醇1 000 BPC,及式RCOOX(其 中R = C10-C20烷基,X =鈉、鉀或銨)之鹼金屬皂。 6 4.如申請專利範圍第6 3項之醫藥調配物,其中界面活性劑 爲聚山梨糖醇酯80。 65·如申請專利範圍第64項之醫藥調配物,其中聚山梨糖醇 醋80之濃度約〇.lrng/mL至約10mg/mL。 -64- 201036639 6 6.如申請專利範圍第65項之醫藥調配物,其中聚山梨糖醇 酯80之濃度約0.1mg/mL至約4.5mg/mL。 6 7.如申請專利範圍第65項之醫藥調配物,其中聚山梨糖胃 酯80之濃度約O.lmg/mL至約l.〇mg/mL。 6 8.如申請專利範圍第47項之醫藥調配物,其中醫藥調03牧1 爲儲存安定的。 69.如申請專利範圍第47項之醫藥調配物,其中醫藥111配@ 爲高儲存安定的。 ^ 70.—種可注射溶液,其包含式I化合物:
    0 0 R2之一者爲Η或 〇 ,且另一者爲 -65- 201036639 Ο ο CPT爲喜樹鹼; η 爲 32-3320 ; m 爲 0-833 ; k 爲 1-216 ;且 其中選擇k、m、及η,以使約1重量%至約1 5重量%之 化合物爲喜樹鹼; 一種安定劑; 一或多種緩衝劑;及 一種界面活性劑; 其中化合物之分子量爲約10 kD至約500 kD;且 其中使用液體以再恢復組成包含該化合物之經凍乾結塊 而製備可注射溶液。 7 1 .如申請專利範圍第70項之可注射溶液,其中約4重量% 至約7重量%之化合物爲CPT。 7 2.如申請專利範圍第71項之可注射溶液,其中約5重量% 至約6重量%之化合物爲CPT。 73 .如申請專利範圍第7 1項之可注射溶液,其中約6重量% 之化合物爲CPT。 7 4.如申請專利範圍第70項之可注射溶液,其中安定劑係選 自下列所組成之群組:山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳 糖、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖、羥基丙基-β-環糊精、乳 -66- 201036639 糖醇、右旋糖、甘油及麥芽糖醇。 7 5.如申請專利範圍第74項之可注射溶液,其中安定劑爲山 梨糖醇。 76·如申請專利範圍第75項之可注射溶液’其中山梨糖醇之 濃度爲約lmg/mL至約500mg/mL。 77.如申請專利範圍第70項之可注射溶液,其中安定劑爲甘 露糖醇。 7 8.如申請專利範圍第77項之可注射溶液’其中甘露糖醇之 Ο 濃度介於約lmg/mL至約500mg/mL之間。 79如申請專利範圍第77項之可注射溶液,其中甘露糖醇之 濃度介於約至約200mg/mL之間。 8 0.如申請專利範圍第77項之可注射溶液,其中甘露糖醇之 濃度介於約lmg/mL至約25mg/mL之間。 81. 如申請專利範圍第77項之可注射溶液,其中甘露糖醇之 濃度爲約l〇.3mg/mL。 82. 如申請專利範圍第77項之可注射溶液,其中甘露糖醇之 〇 w 濃度爲約20.3mg/mL。 83. 如申請專利範圍第70項之可注射溶液,其中界面活性劑 係選自下列所組成之群組:聚山梨糖醇酯8 0、聚山梨糖 醇酯20、泊洛沙姆407、Solutol HS 1 5、泊洛沙姆1 88、 月桂基硫酸鈉、乙醚硫酸、硫酸化油、西曲溴銨BP、氯 化苄烷銨、卵磷脂、聚西托醇1000BPC,及式RC0 0X(其 中R = C10-C20烷基,X =鈉、鉀或銨)之鹼金屬皂。 8 4.如申請專利範圍第83項之可注射溶液,其中界面活性劑 -67- 201036639 爲聚山梨糖醇酯80。 8 5 ·如申請專利範圍第8 4項之可注射溶液,其中聚山梨糖醇 酯80之濃度約0.1mg/mL至約10mg/mL。 86.如申請專利範圍第85項之可注射溶液,其中聚山梨糖醇 酯80之濃度約O.lmg/mL至約4.5mg/mL。 87·如申請專利範圍第85項之可注射溶液,其中聚山梨糖醇 酯80之濃度約O.lmg/mL至約1.0mg/mL。 88. 如申請專利範圍第70項之可注射溶液,其中可注射溶液 之pH約4.2至約4_8。 89. 如申請專利範圍第70項之可注射溶液,其中—或多種緩 衝劑係選自下列所組成之群組:檸檬酸鈉、抗壞血酸鹽、 琥珀酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸、硼酸、硼砂、氫氯酸、磷 酸氫二鈉、乙酸、甲酸、甘胺酸、重碳酸鹽、酒石酸、 Tris-甘胺酸、Tris-NaCM、Tris-乙二胺四乙酸(“EDTA”)、 Tris-硼酸鹽-EDTA、Tris-乙酸鹽-EDTA ( “TAE”)緩衝劑 及經Tris-緩衝的鹽水、4- ( 2-羥基乙基)-1-哌畊乙烷磺 Q 酸(“HEPES”)、3 - ( N-嗎福啉基)丙烷磺酸(“MOPS”)、 哌畊-1,4-雙(2-乙烷磺酸)(“PIPES”)、2-( N-嗎福啉基) 乙烷磺酸(“MES”)、經磷酸鹽緩衝的鹽水(“PBS”)、鹽 水-檸檬酸鈉(“SSC”)、鹽水- tris-EDTA( “STE”)、及 tris- 鎂。 9〇·如申請專利範圍第89項之可注射溶液,其中一或多種緩 衝劑包括檸檬酸鈉。 91.如申請專利範圍第89項之可注射溶液,其中一或多種緩 -68 - 201036639 衝劑包括檸檬酸鈉及檸檬酸。 92. 如申請專利範圍第70項之可注射溶液,其中液體爲無菌 水。 93. 如申請專利範圍第70項之可注射溶液,其中液體爲0.9% 生理鹽水。
    〇 -69-
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2553019A1 (en) * 2010-03-26 2013-02-06 Mersana Therapeutics, Inc. Modified polymers for delivery of polynucleotides, method of manufacture, and methods of use thereof
US20180157397A1 (en) * 2016-04-08 2018-06-07 Maxx Media Group, LLC System and Method for Adding Three-Dimensional Images to an Intelligent Virtual Assistant that Appear to Project Forward of or Vertically Above an Electronic Display
WO2017210566A1 (en) * 2016-06-03 2017-12-07 Novacyte, Inc. Polymer linkers and their uses
AU2017345454A1 (en) 2016-10-19 2019-05-30 Invenra Inc. Antibody constructs
MX2019007019A (es) 2016-12-22 2019-08-16 Univ Degli Studi Magna Graecia Catanzaro Anticuerpo monoclonal dirigido a un epitope de cd43 sialoglicosilado especifico asociado al cancer.
TW201905037A (zh) 2017-06-22 2019-02-01 美商梅爾莎納醫療公司 藥物攜帶聚合物支架及蛋白質聚合物藥物共軛物之製造方法
CN113227127A (zh) 2018-06-05 2021-08-06 伦敦大学国王学院 向胃肠系统递送酬载的btnl3/8导引构建体

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4793986A (en) 1987-02-25 1988-12-27 Johnson Matthey, Inc. Macromolecular platinum antitumor compounds
JPH01190636A (ja) 1988-01-22 1989-07-31 Green Cross Corp:The 制癌作用物質複合体
US5075222A (en) * 1988-05-27 1991-12-24 Synergen, Inc. Interleukin-1 inhibitors
US6610841B1 (en) 1997-12-18 2003-08-26 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide-based prodrugs
WO1994002068A1 (en) * 1992-07-21 1994-02-03 The General Hospital Corporation System of drug delivery to the lymphatic tissues
US5624803A (en) * 1993-10-14 1997-04-29 The Regents Of The University Of California In vivo oligonucleotide generator, and methods of testing the binding affinity of triplex forming oligonucleotides derived therefrom
US5643575A (en) 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5612037A (en) * 1994-07-26 1997-03-18 Connaught Laboratories, Inc. Influenza virus subunit conjugates
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
US6048837A (en) * 1994-08-17 2000-04-11 The Rockefeller University OB polypeptides as modulators of body weight
AU5122796A (en) * 1995-03-31 1996-10-16 Drug Delivery System Institute, Ltd. Amidite derivatives and oligonucleotide derivatives
US5811510A (en) * 1995-04-14 1998-09-22 General Hospital Corporation Biodegradable polyacetal polymers and methods for their formation and use
AU6028396A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Amgen, Inc. Ob protein compositions and method
AU735900B2 (en) 1996-03-12 2001-07-19 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel prodrugs
US5817343A (en) * 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
US6294170B1 (en) * 1997-08-08 2001-09-25 Amgen Inc. Composition and method for treating inflammatory diseases
US6818630B1 (en) 1999-06-18 2004-11-16 Ml Laboratories Plc Biologically active materials
IL131074A0 (en) 1999-07-23 2001-03-19 Polygene Ltd A biodegradable polycation composition for delivery of an anionic macromolecule
WO2001010468A2 (en) 1999-08-09 2001-02-15 The General Hospital Corporation Drug-carrier complexes and methods of use thereof
US6822086B1 (en) * 1999-08-09 2004-11-23 The General Hospital Corporation Drug-carrier complexes and methods of use thereof
US8106098B2 (en) * 1999-08-09 2012-01-31 The General Hospital Corporation Protein conjugates with a water-soluble biocompatible, biodegradable polymer
US7160924B2 (en) * 2002-07-19 2007-01-09 The General Hospital Corporation Protein conjugates with a water-soluble biocompatible, biodegradable polymer
US20040009229A1 (en) * 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
DE60131177T2 (de) * 2000-09-06 2008-08-07 AP Pharma, Inc., Redwood Abbaubare polyacetal-polymere
US7838619B2 (en) * 2002-01-14 2010-11-23 The General Hospital Corporation Biodegradable polyketal polymers and methods for their formation and use
WO2003070823A2 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 The General Hospital Corporation Conjugates comprising a biodegradable polymer and uses therefor
JP4800614B2 (ja) 2002-07-19 2011-10-26 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション オキシム結合体、およびそれらの形成および使用のための方法
CN102516417B (zh) * 2002-09-06 2014-12-10 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
WO2004089311A2 (en) 2003-03-31 2004-10-21 Vectramed, Inc. Polymeric drug agents for the treatment of fibrotic disorders
DE602004032553D1 (de) * 2003-09-05 2011-06-16 Gen Hospital Corp Polyacetal-arzneimittelkonjugate als freisetzungssystem
EP1547580A1 (en) * 2003-12-23 2005-06-29 MediGene Oncology GmbH Loading of a camptothecin drug into colloidal nanoparticles
KR101121808B1 (ko) * 2007-01-31 2012-03-21 쥬오 덴끼 고교 가부시키가이샤 탄소 재료 및 그 제조 방법
NZ585547A (en) * 2007-11-28 2012-12-21 Mersana Therapeutics Inc Biocompatible biodegradable fumagillin analog conjugates
US20120171118A1 (en) 2009-06-12 2012-07-05 The General Hospital Corporation Treatment of meningeal and neural diseases

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