ES2705238T3 - Composición de compuestos de tiacumicina - Google Patents
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Abstract
Uso de un excipiente, seleccionado del grupo que consiste en una goma de xantano, carragenina, alginato de sodio, goma guar, celulosa dispersable en agua y mezclas de las mismas como agente antiespumante en una composición que comprende como ingrediente activo uno o más de un compuesto de tiacumicina, un estereoisómero del mismo, un polimorfo del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en agua.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición de compuestos de tiacumicina
La presente invención se relaciona con el uso de un excipiente seleccionado del grupo que consiste en goma de xantano, carragenina, alginato de sodio, goma guar, celulosa dispersable en agua (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio) y sus mezclas, como agente antiespumante en una composición que comprende uno o más de un compuesto de tiacumicina como el ingrediente activo.
Antecedentes de la invención
Los compuestos de tiacumicina son compuestos de origen natural con una actividad antibiótica que puede obtenerse cultivando diversos microorganismos pertenecientes a la familia Actinoplanes (especialmente el género Dactylosporangium aurantiacum, subespecie hamdenensis) en un medio nutriente adecuado a una temperatura adecuada y aislando los compuestos que tienen actividad antibiótica frente a una variedad de microorganismos (tiacumicinas A-F; Patente de Estados Unidos 4,918,174). Especialmente las tiacumicinas B y C resultaron poseer actividad antibiótica contra varias bacterias Gram positivas in vitro, incluidas las cepas resistentes a los antibióticos terapéuticos, utilizados en ese momento. La patente de los Estados Unidos 5,583,115 divulga compuestos de dialquiltiacumicina, que son derivados de los compuestos de tiacumicina A-F mencionados anteriormente, se encontró que tenían actividad in vitro contra una variedad de patógenos bacterianos y en particular contra especies de Clostridium. La Patente de Estados Unidos 5,767,096 divulga compuestos de bromotiacumicina, que también son derivados de compuestos de tiacumicina A-F, que se encontró que tenían actividad in vitro contra algunos patógenos bacterianos y en particular contra especies de Clostridium.
Desde un punto de vista químico, las tiacumicinas comparten un anillo macrocíclico de 18 miembros, que está unido de manera glicosídica a una o dos moléculas de azúcar opcionalmente sustituidas (patente de Estados Unidos 4,918,174 y el documento WO 2004/014295) de la siguiente manera:
El documento WO 2004/014295 describe R-tiacumicinas sustancialmente puras, obtenidas por fermentación aeróbica sumergida de Dactylosporangium aurantiacum hamdenensis. El documento WO 2006/085838 divulga composiciones farmacéuticas que contienen R-tiacumicinas y especialmente R-tiacumicina B, que contiene un grupo R-hidroxilo en C19, que muestra valores de MIC sorprendentemente más bajos cuando se prueba in vitro contra especies de Clostridium que el isómero S ópticamente puro de tiacumicina B y otros compuestos relacionados con tiacumicina.
Las solicitudes de patentes chinas que tienen los números de publicación 102030791 y 102219815 respectivamente y S. Niu et al. (2011) en ChemBioChem 12: páginas 1740-1748 describen 11 nuevos análogos de tiacumicina que carecen del grupo 2'-O-metilo en la unidad estructural interna de ramnosa. Dos de esos análogos han demostrado tener propiedades antibacterianas mejoradas. R-tiacumicina B también se conoce con el nombre de fidaxomicina (3-[[[6-deoxi-4-0-(3,5-dicloro-2-etil-4,6-dihidroxibenzoil)-2-0-metil-p-D-manopiranosil]oxi]metil]-12(£H[6-deoxi-5-C-metil-4-0-(2-metil-1 -oxopropil)-p-D-lixo-hexopiranosil]oxi]-11 (S)-etil-8(S)-hidroxi-18(S)-(1 (R)-hidroxietil)-9,13,15-trimetiloxaciclooctadeca-3,5,9,13,15-pentaen-2-ona o oxaciclooctadeca-3,5,9,13,15-pentaen-2-ona, 3-[[[6-deoxi-4-0-(3,5-dicloro-2-etil-4,6-dihidroxibenzoil)-2-0-metil-p-D-manopiranosil]oxi]metil]-12-[[6-deoxi-5-C-metil-4-0-(2-metil-1-oxopropil)-p-D-//xo-hexopiranosil]oxi]-11 -etil-8-hidroxi-18-[(1 R)-1 -hidroxietil]-9,13,15-trimetil-,
(3£,5£,8S,9£,11 S,12fí,13£,15£,18S)). Es un compuesto que tiene un espectro antimicrobiano estrecho, con actividad contra Clostridium difficile y la mayoría de las cepas de estafilococos y enterococos, pero una actividad insignificante contra organismos y hongos gramnegativos. Se obtiene por fermentación de Dactylosporangium aurantiacum y corresponde a la siguiente fórmula (II):
De acuerdo con un estudio in vitro de BCS (Sistema de clasificación de productos biofarmacéuticos), la fidaxomicina es un compuesto BCS de clase IV (baja solubilidad, baja permeabilidad). Tras la administración oral, la fidaxomicina se absorbe pobremente en el tracto intestinal y, por lo tanto, se asocia con una baja incidencia de efectos secundarios sistémicos. La fidaxomicina está indicada para el tratamiento de infecciones por Clostridium difficile (CDI), también conocida como enfermedad asociada a C. difficile (CDAD) y prevención de recurrencias. Junto con su estrecho espectro antimicrobiano, la fidaxomicina también tiene un efecto postantibiótico prolongado contra C. difficile. Además del beneficio obvio para el paciente, la prevención de la recurrencia eliminaría los costes de tratar episodios adicionales de infección por C. difficile y debería reducir la rata de transmisión de persona a persona. La dosis recomendada para adultos y personas mayores (65 años o más) es de 200 mg administrados dos veces al día (q12h) durante 10 días.
Los comprimidos que contienen 200 mg de fidaxomicina están disponibles comercialmente en Europa (bajo la marca registrada Dificlir) y en los Estados Unidos (bajo la marca registrada Dificin). El documento WO 2008/091518 divulga composiciones farmacéuticas de tiacumicinas, y especialmente fidaxomicina. En el ejemplo 1 se divulga una formulación de comprimido, que contiene 200 mg de fidaxomicina en mezcla con celulosa microcristalina, almidón, hidroxipropilcelulosa, hidroxitolueno butilado, glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio. De acuerdo con el ejemplo 2, se requiere la adición de un antioxidante, tal como butilhidroxitolueno o butilhidroxianisol, para prevenir la formación de productos de degradación de fidaxomicina, tal como el compuesto L relacionado, que se cree que es un producto de oxidación de fidaxomicina.
De acuerdo con el Sumario de las Características del Producto, el producto comercializado en Europa es un comprimido de liberación inmediata, que contiene celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa, hidroxitolueno butilado, glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio como excipientes; el comprimido está provisto con un recubrimiento de película que contiene alcohol polivinílico, dióxido de titanio, talco, polietilenglicol y lecitina de soja. Las personas adultas enfermas pueden experimentar dificultades al tragar el comprimido.
Por otro lado, el comprimido no está indicado para niños. En la actualidad, las Autoridades de Salud requieren la realización de ensayos clínicos en poblaciones de pacientes pediátricos con formas de dosificación que se hayan desarrollado específicamente para estas poblaciones diana. Existen diversas posibilidades para tales formas de dosificación pediátrica tales como comprimidos pequeños, comprimidos dispersables, granulados, polvos y granulados para suspensión. Sin embargo, las formulaciones líquidas (como tales o para ser preparadas poco antes de la administración) normalmente son las formulaciones de elección para la administración a toda la población de pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta la infancia. No hace falta decir que las formulaciones líquidas también pueden ser útiles para la administración a pacientes adultos, que tienen dificultades para tragar las formulaciones de comprimidos.
El documento EP-1652524A1 divulgó en el ejemplo 1 una preparación de jarabe seco que comprende loratadina como ingrediente activo en mezcla con hidroxipropilcelulosa y un compuesto de azúcar. Cuando se añadió agua para formar una suspensión acuosa, no se observó espumación. La misma preparación sin hidroxipropilcelulosa no pudo prevenir la propiedad de formación de espuma.
El documento WO 2005/009474 divulga una formulación de jarabe seco, que comprende un fármaco apenas soluble en agua y una cantidad específica de una hidroxipropilcelulosa con una viscosidad específica en agua, cuya formulación después de agregar agua se convierte en una dispersión uniforme sin apenas formar espuma. La formulación puede contener además uno o más azúcares.
El documento US 2006/269485 tenía como objetivo buscar una solución al problema de que la adición de un ingrediente activo a una composición de emulsión de espuma puede desestabilizar la espuma y proporciona paquetes de aerosol que comprenden una composición antibiótica que forma espuma, que incluye al menos un portador orgánico, un agente con actividad de superficie, al menos un aditivo polimérico tal como un agente gelificante, agua y un propulsor de gas. Opcionalmente, la composición contiene un adyuvante de espuma.
El documento WO 2008/091554 divulga polimorfos de tiacumicina y la preparación de estos. Los polimorfos se caracterizaron por diagramas de difracción de rayos X, punto de fusión y gráficos DSC (Calorimetría de barrido diferencial), pero no se mencionaron otras propiedades.
La goma de xantano es un polisacárido aniónico producido por la bacteria Xanthomonas campestris. Su estructura está compuesta por una cadena principal p-(1 -4)-D-glucosa y cadenas laterales, cada una de dos residuos de glucosa. Las cadenas laterales están constituidas por una a-D-manosa, un ácido p-D-glucurónico y una p-D-manosa como residuos terminales. En agua, la cadena de polímero rígido puede existir como una hélice simple, doble o triple que interactúa con otra cadena para formar una red compleja, enlazada libremente. Esta estructura particular le da a la goma sus propiedades de espesamiento inusuales, con comportamientos de tensión de rendimiento, adelgazamiento por cizallamiento y tixotrópicos. En el campo farmacéutico, la goma de xantano se utiliza como agente de suspensión, estabilización y espesamiento en formulaciones orales y tópicas, para la producción de comprimidos de matriz de liberación sostenida o por sus propiedades mucoadhesivas (Manual de excipientes farmacéuticos, 6a ed.). Varios grados diferentes están disponibles comercialmente (Keltrol, Keltrol 360, Xantural).
La carragenina de acuerdo con USP32-NF27 es un hidrocoloide obtenido por extracción con agua o álcali acuoso de algunos miembros de la clase Rhodophyceae (algas rojas). Se compone principalmente de ésteres de galactosa y copolímeros de 3,6-anhidrogalactosa de potasio, sodio, calcio, magnesio y sulfato de amonio. Estas hexosas están unidas alternativamente a los sitios alfa-1,3 y beta-1,4 en el polímero. Las carrageninas se dividen en 3 familias de acuerdo con la posición de los grupos sulfato y la presencia o ausencia de anhidrogalactosa. Lambda-carragenina es un polímero no gelificante que contiene aproximadamente 35% de sulfato de éster en peso y no 3,6-anhidrogalactosa. lota-carragenina es un polímero gelificante que contiene aproximadamente un 32% de sulfato de éster en peso y aproximadamente un 30% de 3,6-anhidrogalactosa. Kappa-carragenina es un polímero fuertemente gelificante que contiene aproximadamente 32% de sulfato de éster en peso y aproximadamente 30% de 3,6-anhidrogalactosa. Los carragenanos se han utilizado en una diversidad de formas de dosificación farmacéuticas no parenterales, incluidas suspensiones (húmedas y reconstituibles), emulsiones, geles, cremas y lociones como agente emulsionante, base de gel, agente estabilizante, agente de suspensión, agente de liberación sostenida, agente que aumenta la viscosidad. En las formulaciones en suspensión, usualmente se utilizan las fracciones lambda e iota carragenina.
La goma guar consiste en cadenas lineales de unidades (1^4)-beta-D-manpiranosil con unidades alfa-D-galactopiranosilo unidas por enlaces (1^-6). La proporción de D-galactosa a D-manosa está entre 1:1,4 y 1:2. Se utiliza como agente de suspensión, aglomerante de comprimidos, desintegrante de comprimidos y agente que aumenta la viscosidad. La goma guar es un galactomanano, comúnmente utilizado en cosméticos, productos alimenticios y formulaciones farmacéuticas. En productos orales y tópicos, la goma guar se utiliza como agente de suspensión, espesante y estabilizante. El documento USP32-NF27 describe la goma guar como una goma obtenida de los endospermas terrestres de Cyamopsis tetragonulobus. Consiste principalmente en un polisacárido hidrocoloidal de alto peso molecular, compuesto por unidades de galactano y manano combinadas a través de enlaces de glucósidos, que se pueden describir químicamente como un galactomanano. Los componentes principales son polisacáridos compuestos de D-galactosa y D-manosa en proporciones moleculares de 1:1,4 a 1:2. La molécula consiste en una cadena lineal de beta (1-4)-manopiranosas enlazadas glucosídicamente y galactopiranasas alfa(1-6) sencillas enlazadas glicosídicamente.
El alginato de sodio consiste principalmente en la sal de sodio del ácido algínico, que es una mezcla de ácidos poliurónicos compuestos de residuos de ácido D-manurónico y ácido L-gulurónico. El alginato de sodio se usa en una variedad de formulaciones farmacéuticas orales y tópicas como agente estabilizante, agente de suspensión, desintegrante, aglomerante de comprimidos y agente que aumenta la viscosidad.
La celulosa dispersable en agua, también conocida como "celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio", por ejemplo, en la Farmacopea de los Estados Unidos/Formulario Nacional, se utiliza para producir geles tixotrópicos adecuados como vehículos de suspensión en formulaciones farmacéuticas y cosméticas. La carboximetilcelulosa de sodio ayuda a la dispersión y sirve como coloide protector. Las celulosas dispersables en agua son formas coloidales de celulosa microcristalina, preparadas por despolimerización química de pulpa de madera altamente purificada, las áreas cristalinas originales de las fibras se combinan con carboximetilcelulosa de sodio y se secan por aspersión. Estos también tienen un amplio uso como excipiente farmacéutico y cosmético, específicamente, como un emulsionante de aceite en agua, una emulsión o agente estabilizador de espuma, como agente de suspensión en suspensiones farmacéuticas (tanto preparadas como en suspensión reconstituible) y como agente espesante. Cuatro tipos de dichas celulosas se han comercializado bajo nombres comerciales como Avicel® RC-501 (que contiene 7,1-11,9% de carboxilmetilcelulosa de sodio), Avicel® RC-581 (que contiene 8,3-13,8% de carboximetilcelulosa de sodio), Avicel® RC-591 (que contiene 8,3-13,8% de carboximetilcelulosa de sodio) y Avicel® CL-611 (que contiene 11,3-18,8% de carboximetilcelulosa de sodio). Todos los tipos son polvos higroscópicos, que son insolubles en solventes
orgánicos y ácidos diluidos, y parcialmente solubles tanto en álcali diluido y agua (debido al componente de carboximetilcelulosa de sodio). Se han comercializado productos similares bajo el nombre comercial Ceolus®.
La goma de acacia o goma arábiga es un agregado complejo, libre, de azúcares y hemicelulosas con un peso molecular de aproximadamente 240.000-580.000. El agregado consiste esencialmente en un núcleo de ácido arábigo al que se conectan calcio, magnesio y potasio junto con los azúcares arabinosa, galactosa y ramnosa. La acacia se utiliza principalmente en formulaciones farmacéuticas orales y tópicas como agente de suspensión y emulsionante.
Para permitir la dosificación precisa de fidaxomicina a pacientes pediátricos y poner el producto a disposición de la población de pacientes adultos con problemas de ingestión, existe la necesidad de desarrollar una forma de dosificación alternativa, fácil de administrar y estable que comprenda fidaxomicina.
Sumario de la invención
Después de haber llevado a cabo investigaciones detalladas, los presentes inventores han podido proporcionar el uso de un excipiente seleccionado del grupo que consiste en una goma de xantano, carragenina, alginato de sodio, goma guar, celulosa dispersable en agua (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio) y mezclas del mismo como agente antiespumante en una composición que comprende como el ingrediente activo uno o más de un compuesto de tiacumicina, un estereoisómero del mismo, un polimorfo del mismo o un solvato del mismo en agua. Esta composición, preferiblemente en forma de un granulado, puede administrarse al paciente como tal o puede usarse ventajosamente y preferiblemente en la preparación de otras formas de dosificación adecuadas, tales como una suspensión acuosa.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra la propiedad de espumación de una suspensión de fidaxomicina en agua, inmediatamente después de la preparación y 1 hora después de la preparación.
La figura 2 muestra soluciones claras de 2 grados diferentes de hidroxipropilcelulosa (viscosidad baja y media) en 2 concentraciones diferentes y la espumación de las mismas soluciones si hay fidaxomicina presente.
La figura 3 muestra la propiedad de espumación de una suspensión de fidaxomicina en agua (API) en comparación con 2 formulaciones de suspensión que contienen goma de xantano y fidaxomicina (OS-1 y OS-2).
La figura 4 muestra una descripción general de las propiedades de diversas formulaciones de granulados que contienen fidaxomicina y goma de xantano.
La figura 5 muestra una suspensión de fidaxomicina (API) en agua y 3 suspensiones de fidaxomicina en agua a las que se agregaron cantidades variables de goma de xantano (Keltrol®).
La figura 6 muestra una suspensión de fidaxomicina (API) en agua y 3 suspensiones de fidaxomicina en agua a las que se agregaron cantidades variables de goma de xantano (Keltrol® 630).
La figura 7 muestra 3 suspensiones de fidaxomicina en agua a las que se agregaron cantidades variables de goma de xantano (Xantural® 180).
La figura 8 muestra 3 suspensiones de fidaxomicina en agua a las que se agregaron cantidades variables de iotacarragenina (Soageena®).
La figura 9 muestra 3 suspensiones de fidaxomicina en agua a las que se agregaron cantidades variables de alginato de sodio (Duck Algin®).
La figura 10 muestra 3 suspensiones de fidaxomicina en agua a las que se agregaron cantidades variables de goma arábiga (Gum Arabic®).
La figura 11 muestra 3 suspensiones de fidaxomicina en agua a las que se agregaron cantidades variables de goma guar (Vistop®).
La figura 12 muestra 3 suspensiones de fidaxomicina en agua a las que se agregaron cantidades variables de celulosa dispersable en agua (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio) (Ceolus® RC-A591NF).
Descripción detallada de la invención
La divulgación se relaciona con una composición farmacéutica oral que comprende como ingrediente activo uno o más de un compuesto de tiacumicina, un estereoisómero del mismo, un polimorfo del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente, seleccionado del grupo que consiste en una goma de xantano, carragenina, alginato de sodio, goma guar, celulosa dispersable en agua (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio) y mezclas de los mismos, que puede evitar la espumación del compuesto de tiacumicina en agua. La invención se refiere al uso de un excipiente, seleccionado del grupo que consiste en una goma de xantano,
carragenina, goma guar, alginato de sodio, celulosa dispersable en agua (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio) y mezclas de estos como agente antiespumante en una composición que comprende uno o más de un compuesto de tiacumicina, un estereoisómero del mismo, un polimorfo del mismo o un solvato del mismo en agua.
La expresión "estereoisómero del mismo" se refiere a los isómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los enantiómeros y diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros. El término "enantiómero" se refiere a una de un par de especies moleculares que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles. El término "diastereómero" se refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares. El término "racemato" o "mezcla racémica" se refiere a una composición compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en las que la composición no tiene actividad óptica. Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de los sustituyentes alrededor de un átomo de carbono quiral. Los descriptores isoméricos "R" y "S" se utilizan como se describe aquí para indicar la configuración del átomo con respecto a una molécula central y están destinados para ser utilizados como se define en la literatura (Recomendaciones IUPAC 1996, Pure & Applied Chemistry 68: 2193-2222).
La expresión "polimorfo del mismo" describe cualquier forma cristalina alternativa que tenga diferentes propiedades físicas como resultado del orden diferente de la molécula en una estructura cristalina. Más específicamente, se incluyen los polimorfos como los divulgados en el documento WO2008/091554.
La expresión "solvato farmacéuticamente aceptable del mismo" describe cualquier solvato farmacéuticamente aceptable que, administrado a un paciente (directa o indirectamente) proporcione un compuesto de tiacumicina. Preferiblemente, el solvato es un hidrato, un solvato con un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, o isopropanol, un solvato con un éster tal como acetato de etilo, un solvato con un éter tal como éter metílico, éter etílico o THF (tetrahidrofurano) o un solvato con DMF (dimetilformamida), de los cuales un hidrato o un solvato con un alcohol tal como el etanol es más preferido. Un disolvente para constituir el solvato es preferiblemente un disolvente farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de tiacumicina de acuerdo con la presente invención tiene una estructura de glucósido macrocíclico de 18 miembros y es un compuesto como se divulga en las patentes de Estados Unidos 4,918,174; 5,583,115; 5,767,096; y en las solicitudes de patente china 201010526416.9 y 201110104051.5, incorporadas aquí como referencia. Preferiblemente, el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en tiacumicina A, tiacumicina B y sus análogos, (dialquiltiacumicinas y bromotiacumicinas), tiacumicina C, tiacumicina D, tiacumicina E, tiacumicina F y lipiarmicina. Aunque todos los compuestos de tiacumicina tienen en común que son insolubles o casi insolubles en agua, más preferiblemente, el ingrediente activo es lipiarmicina o tiacumicina B o un estereoisómero de los mismos o un polimorfo de los mismos. Más preferiblemente, se usa R-tiacumicina B (también conocida como fidaxomicina, OPT-80 o PAR-101) como ingrediente activo.
El excipiente, que actúa como un agente antiespumante, se selecciona del grupo que consiste en una goma de xantano, carragenina, alginato de sodio, goma guar, celulosa dispersable en agua (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio) y mezclas de estas.
La goma de xantano utilizada puede ser el polisacárido de origen natural formado por Xanthomonas campestris en plantas pertenecientes a la familia de la col, pero es preferiblemente uno que se produce mediante un proceso de fermentación que utiliza la misma bacteria y el proceso de purificación posterior. Una goma de xantano adecuada comercialmente disponible es Xantural®, un grado farmacéutico comercializado por CP Kelco. Sin embargo, también se pueden usar ventajosamente otros grados disponibles comercialmente, como Keltrol® y Keltrol® 630, comercializados por DSP Gokyo Food & Chemical. Aunque la goma de xantano es conocida como un excipiente modificador de la viscosidad, un agente estabilizador de la emulsión y un agente estabilizador de la espuma, en las composiciones de acuerdo con la presente invención se ha encontrado sorprendentemente que se desempeña no solo como un modificador de la viscosidad, manteniendo así la fidaxomicina bien suspendida en la suspensión formada a partir de las composiciones de granulado de acuerdo con la presente invención después de la reconstitución con agua (lo que significa agregar agua y agitar vigorosamente), pero también como un buen agente antiespumante para la fidaxomicina, cuando se reconstituye con agua. No hace falta decir que para la administración de fidaxomicina en una formulación líquida y acuosa a pacientes, pertenecientes a la población de pacientes adultos o pediátricos, es de suma importancia que la dosificación de la formulación líquida se realice con precisión. Esto no hubiera sido posible sin la adición de goma de xantano, debido al hecho de que el ingrediente activo en sí mismo tiene una propiedad de espumación intrínseca cuando se pone en contacto con el agua.
Para cada uno de los siguientes excipientes o combinaciones de los mismos, los presentes inventores sorprendentemente encontraron que estos podrían prevenir la espumación de fidaxomicina en agua: goma de xantano, carragenina, en particular iota carragenina, alginato de sodio, goma guar, celulosa dispersable en agua (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio).
Los presentes inventores encontraron que cuando el excipiente se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa y goma de acacia, ambos excipientes se usan a menudo en formulaciones en suspensión, no se
pudo observar dicha propiedad antiespumante y es difícil medir con precisión una cierta cantidad de la suspensión de fidaxomicina.
Concentraciones del excipiente, que actúan como un agente antiespumante y se seleccionan del grupo que consiste en una goma de xantano, carragenina, alginato de sodio, goma guar, celulosa dispersable en agua (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio) y mezclas de los mismos, para usar en las composiciones de acuerdo con la presente invención varían de 2,5% p/p-86,5% p/p, el porcentaje calculado en base a la cantidad de fidaxomicina. Sin embargo, los intervalos de concentración preferidos dependen del excipiente específico, como se describirá a continuación.
Alternativamente, las concentraciones del excipiente, que actúan como un agente antiespumante, y se seleccionan del grupo que consiste en una goma de xantano, carragenina, alginato de sodio, goma guar, celulosa dispersable en agua (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio) y mezclas de las mismas, a ser utilizados en las composiciones de acuerdo con la presente invención varían de 0,12% p/v a 3,5% p/v, el porcentaje con base en una formulación de suspensión acuosa, obtenido mediante la adición de agua a las composiciones secas de acuerdo con la presente invención. Una realización preferida de acuerdo con la presente invención es una composición en forma de un polvo seco, un granulado seco o un comprimido dispersable, que después de agregar agua contiene 1,0-8,0% p/v, preferiblemente 2,0-6,0% p/v, más preferiblemente 3,0-5,0% p/v, y lo más preferible aproximadamente 4,0% p/v de R-tiacumicina B y 0,12-3,5% p/v de un excipiente, que es capaz de prevenir la espumación de fidaxomicina en agua. Sin embargo, los intervalos de concentración preferidos dependen del excipiente específico, como se describirá a continuación.
Las concentraciones de una goma de xantano a usar en las composiciones de acuerdo con la presente invención varían de 2,5% p/p a 12,5% p/p, preferiblemente de 5,0 a 6,25% p/p, y más preferiblemente 5,0% p/p o 6,25% p/p, el porcentaje calculado a base de la cantidad de fidaxomicina.
Alternativamente, las concentraciones de una goma de xantano a usar en las composiciones de acuerdo con la presente invención varían de 0,15% p/v a 0,5% p/v, pero son preferiblemente de 0,2% p/v a 0,3% p/v, y son también de manera preferible aproximadamente 0,3% p/v y más preferiblemente 0,25% p/v, el porcentaje con base en una formulación de suspensión acuosa, obtenido añadiendo agua a las composiciones secas de acuerdo con la presente invención. Una realización preferida de acuerdo con la presente invención es una composición en forma de un polvo seco, un granulado seco o un comprimido dispersable, que después de agregar agua contiene 2,0-6,0% p/v, preferiblemente 3,0-5,0% p/v, y también, de manera preferible aproximadamente el 4,0% p/v de R-tiacumicina B y 0,15-0,5% p/v, preferiblemente 0,2-0,3% p/v, y más preferible aproximadamente 0,25% p/v de una goma de xantano. Otra realización más preferida de acuerdo con la presente invención es una composición en forma de polvo seco, un granulado seco o un comprimido dispersable, que después de agregar agua contiene aproximadamente 4,0% p/v de R-tiacumicina B y 0,2-0,3% p/v de una goma de xantano.
Las concentraciones de goma guar para usar en las composiciones de acuerdo con la presente invención varían de 4,8% p/p a 16,25% p/p, el porcentaje calculado en base a la cantidad de fidaxomicina.
Alternativamente, las concentraciones de goma guar para usar en las composiciones de acuerdo con la presente invención varían de 0,19% p/v a 0,65% p/v, preferiblemente de 0,25 a 0,55% p/v, y más preferiblemente de 0,3-0,4% p/v, el porcentaje con base en una formulación de suspensión acuosa, obtenido al agregar agua a las composiciones secas de acuerdo con la presente invención.
Las concentraciones de iota-carragenano que se usarán en las composiciones de acuerdo con la presente invención varían de 4,8% p/p a 16,25% p/p, el porcentaje calculado en base a la cantidad de fidaxomicina.
Alternativamente, las concentraciones de iota-carragenano que se van a usar en las composiciones de acuerdo con la presente invención varían de 0,19% p/v a 0,65% p/v, preferiblemente de 0,25 a 0,55% p/v, y más preferiblemente de 0,3-0,4 % p/v, el porcentaje con base en una formulación de suspensión acuosa, obtenido al agregar agua a las composiciones secas de acuerdo con la presente invención.
Las concentraciones de alginato de sodio a usar en las composiciones de acuerdo con la presente invención varían de 3,0% p/p a 10,0% p/p, el porcentaje calculado con base en la cantidad de fidaxomicina.
Alternativamente, las concentraciones de alginato de sodio a usar en las composiciones de acuerdo con la presente invención varían de 0,12% p/v a 0,4% p/v, preferiblemente de 0,15-0,3% p/v, y más preferible aproximadamente 0,2% p/v, el porcentaje con base en una formulación de suspensión acuosa, obtenido al agregar agua a las composiciones secas de acuerdo con la presente invención.
Las concentraciones de una celulosa dispersable en agua (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio) a usar en las composiciones de acuerdo con la presente invención varían de 10,5% p/p a 86,5% p/p, el porcentaje calculado en base a la cantidad de fidaxomicina.
Alternativamente, las concentraciones de una celulosa dispersable en agua (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio) a usar en las composiciones de acuerdo con la presente invención varían de 0,42% p/v
a 3,5% p/v, preferiblemente 0,8-2,8% p/v, y más preferiblemente 1,2-2,0% p/v, el porcentaje con base en una formulación de suspensión acuosa, obtenido añadiendo agua a las composiciones secas de acuerdo con la presente invención.
Alternativamente, las concentraciones del excipiente, que actúan como un agente antiespumante, y se seleccionan del grupo que consiste en una goma de xantano, carragenina, alginato de sodio, goma guar, celulosa dispersable en agua (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio) y mezclas de las mismas, preferiblemente una goma de xantano, para ser usada en las composiciones de granulados de acuerdo con la presente invención, puede variar de 1,5% p/p a 5,0% p/p, preferiblemente de 1,7% p/p a 4,9% p/p, y más preferible de aproximadamente 4,0% p/p a aproximadamente 4,9% p/p, el porcentaje se calcula sobre la cantidad de granulado (seco). Sin embargo, el intervalo de concentración del excipiente, que actúa como agente antiespumante, y se selecciona del grupo que consiste en una goma de xantano, carragenina, alginato de sodio, goma guar, celulosa dispersable en agua (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio) y mezclas de estos, en el granulado no se puede definir con precisión ya que el granulado de acuerdo con la invención puede contener otros excipientes.
Preferiblemente también contiene un agente de relleno o diluyente. Ejemplos de tales compuestos adecuados son:
-azúcares, que pueden seleccionarse del grupo que consiste en sacarosa, fructosa, sorbitol, xilitol, maltitol, aspartamo, eritritol, isomalt, trehalosa, maltosa, manosa, sorbosa, xilosa, dextrano, dextrina, pululan, manitol y lactosa;
-celulosa microcristalina o celulosa microfina;
-almidón, un almidón soluble o un derivado de almidón, tal como un almidón hidroxietílico;
-carbonato de calcio, cloruro de sodio, fosfato de calcio, fosfato de hidrógeno y calcio, sulfato de calcio, fosfato de sodio, carmelosa de potasio, carmelosa de calcio, carmelosa de sodio, silicato de aluminio sintético, etc.
Los más preferidos son la celulosa microcristalina y un azúcar, seleccionados del grupo que consiste en D-manitol, eritritol, isomalta y trehalosa. Sin embargo, existe una preferencia por el uso de celulosa microcristalina, en vista de la estabilidad de la composición que contiene fidaxomicina y goma de xantano, bajo una variedad de condiciones de almacenamiento. Además de eso, para ciertos grupos de pacientes que no deben tomar composiciones que contienen azúcar, el uso de celulosa microcristalina es ventajoso.
La cantidad de celulosa microcristalina debe ser lo más baja posible, pero no parece ser crítica. Alternativamente, las concentraciones del total de agentes de relleno y diluyentes que se usarán en las composiciones de acuerdo con la presente invención varían de 0,0% p/v a 30,0% p/v, los porcentajes se basan en una formulación de suspensión acuosa, obtenida al agregar agua a las composiciones secas de acuerdo con la presente invención.
Alternativamente, las concentraciones de celulosa microcristalina a usar en las composiciones de acuerdo con la presente invención varían de 0,0% p/v a 30,0% p/v, pero son preferiblemente de 0,0% p/v a 5,0% p/v, más preferiblemente de 0,0% p/v a 2,5% p/v, más preferiblemente de 0,1% p/v a 5,0% p/v y lo más preferiblemente 1,0% p/v a 2,0% p/v, los porcentajes se basan en una formulación de suspensión acuosa, obtenida mediante la adición de agua a las composiciones secas de acuerdo con la presente invención.
Alternativamente, las concentraciones de azúcar que se usarán en las composiciones de acuerdo con la presente invención varían de 0,0% p/v a 30,0% p/v, pero son preferiblemente de 0,0% p/v a 25% p/v, más preferiblemente de 0,1 % p/v a 25% p/v y más preferiblemente de 1,0% p/v a 20% p/v, los porcentajes se basan en una formulación de suspensión acuosa, obtenida añadiendo agua a las composiciones secas de acuerdo con la presente invención.
Alternativamente, las concentraciones de celulosa microcristalina a usar en las composiciones de granulados de acuerdo con la presente invención pueden variar de 0,0% p/p a 86,9% p/p, pero son preferiblemente de 0,0% p/p a 84,7% p/p, más preferiblemente de 0,0% p/p a 60% p/p, más preferiblemente de 0,0% p/p a 30% p/p y el más preferido de 2,0% p/p a 30% p/p, el porcentaje se calcula sobre la cantidad de granulado (seco). Sin embargo, el intervalo de concentración de la goma de xantano en el granulado no se puede definir con precisión, ya que el granulado de acuerdo con la invención puede contener otros excipientes.
Lo mismo ocurre cuando se usa un azúcar.
El granulado puede contener además uno o más de un desintegrante, ya que es importante que la fidaxomicina se disperse rápida y uniformemente, tanto en situaciones in vitro como in vivo. Los agentes desintegrantes adecuados son almidón de maíz, almidón de patata, almidón parcialmente pregelatinizado, pero también se pueden usar los denominados súper desintegrantes; ejemplos de los cuales son croscarmelosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicolato de almidón de sodio, hidroxipropilcelulosa poco sustituida y Amberlite IRP 88. Un desintegrante preferido es glicolato de almidón de sodio, que está disponible comercialmente bajo la marca registrada Primojel®. Este desintegrante ha demostrado que es efectivo en composiciones que contienen celulosa microcristalina o un azúcar como diluyentes. Además, se ha demostrado que contribuye a una fabricación fácil de una composición de granulado. Opcionalmente, se puede usar un segundo desintegrante, tal como almidón parcialmente pregelatinizado. El desintegrante o desintegrantes puede estar presente en una cantidad de hasta el 10% p/v, preferiblemente 3,0%
p/v, lo más preferiblemente 1,5% p/v y el más preferido 0,3% p/v, los porcentajes se basan en una formulación de suspensión acuosa, obtenida añadiendo agua a las composiciones secas de acuerdo con la presente invención.
La composición de acuerdo con la divulgación se puede usar para la preparación de una suspensión acuosa, preferiblemente en mezcla con excipientes, tales como agentes reguladores, conservantes, agentes saborizantes, agentes edulcorantes y agentes que aumentan la viscosidad. Lo más preferiblemente, las composiciones contienen agentes saborizantes y edulcorantes para enmascarar el sabor de los compuestos de tiacumicina. Los presentes inventores encontraron que es difícil enmascarar el sabor de la fidaxomicina a un nivel aceptable de palatabilidad, incluso en presencia de una gran cantidad de azúcar.
Ejemplos de agentes reguladores son ácido clorhídrico, ácido clorhídrico diluido, ácido sulfúrico, ácido adípico y su sal, ácido cítrico y su sal, ácido glucónico y su sal, ácido succínico y su sal, ácido ascórbico y su sal, ácido acético glacial y su sal, ácido acético y su sal, ácido tartárico y su sal, ácido fumárico y su sal, ácido maléico y su sal, ácido láctico y su sal, ácido málico y su sal, ácido fosfórico y su sal, glicina, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, etc. y combinaciones de los agentes mencionados anteriormente.
Ejemplos de conservantes son el ácido benzoico y su sal, un ácido edetato y su sal, ácido salicílico y su sal, dibutilhidroxitolueno, ácido sórbico y su sal, un deshidroacetato de sodio, ácido parahidroxibenzóico y su sal, metilparabeno, propilparabeno, etc. y combinaciones de los conservantes mencionados anteriormente.
Ejemplos de agentes aromatizantes son esencia de naranja, un aceite de naranja, caramelo, alcanfor, aceite de canela, aceite de menta verde, esencia de fresa, esencia de chocolate, un sabor de cereza, aceite de naranja amarga, aceite de piña, aceite de mentha, sabor de vainilla, esencia amarga, un sabor a frutas, esencia de menta, un sabor mixto, un sabor a menta, mentol, limón en polvo, un aceite de limón, un aceite de rosa, etc. y combinaciones de los agentes saborizantes mencionados anteriormente.
Ejemplos de agentes edulcorantes son sucralosa, aspartamo, fructosa, xilitol, ácido glicirricínico y su sal, sacarina y su sal, estevia, sacarosa, sorbitol, glucosa, jarabe de almidón de maltosa hidrogenada, maltitol, maltosa, etc. y combinaciones de los agentes edulcorantes mencionados anteriormente.
Ejemplos de agentes potenciadores de la viscosidad son celulosas tales como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa; gomas tales como goma de xantano, goma guar, goma gellan, dextrano, carragenina; polivinilpirrolidona; celulosas microcristalinas especialmente tratadas, tales como celulosas dispersables en agua (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio); y combinaciones de los agentes potenciadores de la viscosidad mencionados anteriormente.
Alternativamente, el granulado de acuerdo con la invención en mezcla con excipientes extragranulares se puede usar para la preparación de comprimidos dispersables para una suspensión acuosa.
La composición de acuerdo con la invención puede ser una suspensión acuosa, un polvo seco para una suspensión acuosa, un granulado seco para una suspensión acuosa o un comprimido dispersable para una suspensión acuosa.
Otras realizaciones preferibles de acuerdo con la presente divulgación son las siguientes:
i) La composición caracterizada porque contiene 1,0-8,0% p/v de R-tiacumicina B y 0,15-0,5% p/v de un excipiente, seleccionado del grupo que consiste en una goma de xantano, carragenina, alginato de sodio, goma guar, celulosa dispersable en agua (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio) y sus mezclas, que es capaz de prevenir la espumación del compuesto de tiacumicina en agua, en el que el porcentaje se basa en una suspensión acuosa, que se obtiene agregando agua si la composición es un polvo seco, un granulado seco o un comprimido dispersable;
ii) la composición de acuerdo con i), caracterizada porque la composición contiene un 4,0% p/v de R-tiacumicina B y un 0,2-0,3% p/v de goma de xantano como el excipiente;
iii) la composición de acuerdo con i) o ii), caracterizada porque contiene además 0,1-5,0% p/v de celulosa microcristalina y/o 0,1-25% p/v de azúcar;
iv) la composición de acuerdo con i) o ii), caracterizada porque contiene además 1,0-2,0% p/v de celulosa microcristalina;
v) la composición de acuerdo con iii), caracterizada porque además contiene uno o más de un desintegrante en una cantidad de hasta 3,0% p/v, y
vi) la composición de acuerdo con iii), caracterizada porque contiene además glicolato de almidón de sodio en una cantidad de hasta el 0,3% p/v.
Cabe señalar que para ii) hasta e inclusive vi) el porcentaje también se basa en una suspensión acuosa, que se obtiene agregando agua si la composición es un polvo seco, un granulado seco o un comprimido dispersable.
La dosis del ingrediente activo en la composición farmacéutica puede ser determinada fácilmente por la persona experimentada dependiendo de la condición del paciente, el estado de la enfermedad, el sexo, el peso corporal, el área de la superficie corporal o la edad. Debe observarse que normalmente se determinarán las bacterias y el estado de infección (número de unidades formadoras de colonias por muestra). En el caso de una suspensión acuosa, la dosificación se basa en el volumen de la suspensión reconstituida a 40 mg/ml. Se administra 1, 2, 3, 4 o 5 ml al paciente con base en el peso de los pacientes.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención. Será evidente para la persona experimentada que estos ejemplos son únicamente con fines ilustrativos y no deben considerarse limitantes de la invención.
Ejemplos
Ejemplo de referencia 1
A 400 mg de fidaxomicina se agregaron 10 ml de agua destilada en un tubo. La mezcla se agitó y se dejó reposar. La Figura 1/12 muestra el resultado: la fidaxomicina tiene una propiedad de espumación intrínseca en contacto con el agua, inmediatamente después de la preparación como también 1 hora después de la preparación.
Ejemplo de referencia 2
1) Hidroxipropilcelulosa
Se añadió hidroxipropilcelulosa (HPC-L (grado de viscosidad media) y HPC-SSL (grado de baja viscosidad) respectivamente), en una concentración de 0,3 y 0,6% p/v respectivamente, a 5 ml de agua destilada en un tubo que contenía 0 y 200 mg respectivamente de fidaxomicina. Cada mezcla se agitó y se dejó reposar. La Tabla 1 y la figura 2/12 muestran los resultados: la hidroxipropilcelulosa, en una concentración de 0,3 o 0,6% p/v en agua, no muestra ningún tipo de espuma. Sin embargo, cuando las soluciones de hidroxipropilcelulosa también contenían fidaxomicina, la espumación de fidaxomicina no pudo evitarse.
2) goma de xantano
Se añadió goma de xantano en una concentración de 0,2% p/v a 5 ml de agua destilada en un tubo, que contenía 0 y 200 mg, respectivamente, de fidaxomicina. Cada mezcla se agitó y se dejó reposar. La Tabla 1 muestra los resultados: la goma de xantano, en una concentración de 0,2% p/v en agua, no muestra ninguna espuma y es capaz de prevenir la formación de espuma de fidaxomicina.
Ejemplo 1
La fidaxomicina se mezcló con celulosa microcristalina Ceolus® PH-101, almidón parcialmente pregelatinizado (STARCH 1500G), glicolato de almidón de sodio (Primojel®) y goma de xantano (Xantural®) en las cantidades indicadas en la Tabla 2a en un granulador vertical (VG-1). Se añadió agua en una cantidad como se indica en la Tabla
2a a la mezcla y se distribuyó uniformemente para formar un granulado húmedo. Posteriormente, el granulado se tamizó a través de un tamiz de malla 20, se secó a una temperatura de entrada de 70 °C durante 10-20 minutos en un secador de lecho fluido y se tamizó nuevamente, pero ahora a través de un tamiz de malla 18.
Se encontró que el granulado OS-4 tiene buena calidad y buena fluidez, como se muestra en la figura 4/12.
Evaluación de la propiedad espumante de la suspensión preparada a partir del granulado
Se pesó una cantidad del granulado correspondiente a 200 mg de fidaxomicina en un tubo y se agregaron 5 ml de agua. El tubo se agitó vigorosamente durante aproximadamente 1 minuto. No se observó espumación en la suspensión.
Evaluación de la uniformidad de la dosis, la estabilidad durante 30 minutos después de la preparación y la capacidad de resuspensión de la suspensión preparada a partir del granulado.
Se pesó una cantidad del granulado correspondiente a 200 mg de fidaxomicina en un tubo y se agregaron 5 ml de agua. El tubo se agitó vigorosamente durante aproximadamente 1 minuto. Luego se tomaron muestras de la suspensión: 3 veces de una parte arbitraria de la suspensión en el tubo, una de la parte superior, una de la parte media y otra de la parte inferior; 3 veces de una parte arbitraria de la suspensión 30 minutos después de la preparación y finalmente 3 veces de una parte arbitraria de la suspensión después de resuspender la suspensión agitando vigorosamente durante aproximadamente 1 minuto. El contenido de fidaxomicina en las muestras se evaluó mediante HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 2b. Se observó una buena uniformidad de la dosis, una buena estabilidad de la suspensión durante 30 minutos después de la preparación y una buena capacidad de resuspensión.
Prueba de estabilidad en uso de la suspensión obtenida del granulado
Se pesaron 300 mg del granulado de OS-4 en una botella, se agregaron 5 ml de agua y la botella se agitó vigorosamente durante aproximadamente 1 minuto. Las sustancias relacionadas totales de fidaxomicina se midieron a los 0, 5 y 10 días después de la preparación de la suspensión (los resultados se muestran en la Tabla 2c).
Conclusión: la suspensión obtenida del granulado OS-4 tuvo una buena estabilidad durante el uso 10 días después de la preparación, cuando se almacenó a temperatura ambiente y a 5 °C.
Prueba de estabilidad del granulado.
El granulado OS-4 se pesó en botellas que se almacenaron a 70 °C durante 9 días (70 °C /9D) y 40 °C 75% RH durante 1 mes (40 °C/75%RH/1 M), respectivamente. La cantidad de sustancia relacionada se evaluó el día 0, el día 9 y después de 1 mes. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 2d. El aumento de sustancias relacionadas muestra la degradación de la fidaxomicina. Se encontró que el granulado OS-4 tenía una buena estabilidad.
Ejemplo 2
La fidaxomicina se mezcló con cantidades variables de goma de xantano (Xantural®) y otros aditivos (es decir, celulosa microcristalina (Ceolus® PH-101), almidón parcialmente pregelatinizado (STARCH 1500G), glicolato de almidón de sodio (Primojel®)) en las cantidades indicadas en la figura 4/13 en un granulador vertical (VG-1). Se añadió agua a la mezcla en una cantidad como se indica en la Tabla 3a y se distribuyó uniformemente para formar un granulado húmedo. Posteriormente, el granulado se tamizó a través de un tamiz de malla 20, se secó a una temperatura de entrada de 70 °C durante 10-20 minutos en un secador de lecho fluido/secador de bandejas, y se tamizó de nuevo, pero a través de un tamiz de malla 18.
Resultados:
Se encontró que los granulados OS-5-OS-9 tienen buenas propiedades, como una buena fluidez, como se muestra en la figura 4/12.
Evaluación de la propiedad de espumación de la suspensión preparada a partir de los granulados OS-5-OS-9 y de las suspensiones OS-10 y OS-11
Se pesó una cantidad de cada uno de los granulados OS-5-OS-9, correspondientes a 200 mg de fidaxomicina, en un tubo y se agregaron 5 ml de agua. Además, las suspensiones OS-10 y OS-11 se prepararon mediante la adición de
2.5 mg y 5,0 mg, respectivamente, de goma de xantano a una suspensión con la composición OS-5. Cada tubo se agitó vigorosamente durante aproximadamente 1 minuto. En ninguna de las suspensiones se observó espumación.
Evaluación de la uniformidad y estabilidad de la dosis durante 30 minutos después de la preparación de la suspensión preparada a partir de los granulados OS-5-OS-9 y de las suspensiones OS-10 y OS-11.
Se pesó una cantidad de cada uno de los granulados OS-5-OS-9, correspondientes a 200 mg de fidaxomicina, en un tubo y se agregaron 5 ml de agua. Además, las suspensiones OS-10 y OS-11 se prepararon mediante la adición de 2.5 mg y 5,0 mg, respectivamente, de goma de xantano a una suspensión con la composición OS-5. Cada tubo se agitó vigorosamente durante aproximadamente 1 minuto. Luego se tomaron muestras de la suspensión: 3 veces de una parte arbitraria de la suspensión en el tubo y 3 veces de una parte arbitraria de la suspensión 30 minutos después de la preparación. El contenido de fidaxomicina en las muestras se evaluó mediante HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 3b y 3c. Se observó una buena uniformidad de la dosis y una buena estabilidad durante 30 minutos después de la preparación de las suspensiones obtenidas de los granulados OS-5, OS-6 y OS-7, y de la suspensión OS-10 y OS-11.
Ejemplo 3
La fidaxomicina se mezcló con goma de xantano y otros aditivos en la cantidad como se indica en la Tabla 4 en un granulador vertical (VG-1). Se añadió agua a la mezcla en una cantidad como se indica en la Tabla 4 y se distribuyó
uniformemente para formar un granulado húmedo. Posteriormente, el granulado se tamizó a través de un tamiz de malla 20, se secó a una temperatura de entrada de 70 °C durante 10-20 minutos en un secador de lecho fluido y se tamizó nuevamente, pero ahora a través de un tamiz de malla 18.
Ejemplo 4
La fidaxomicina se combinó con D-manitol, glicolato de almidón de sodio (Primojel®) y goma de xantano (Xantural®, un grado farmacéutico obtenido de CP Kelco) en las cantidades indicadas en la Tabla 5a en un granulador vertical (VG-1) (el tamaño del lote era de 160 g). Se añadieron 55 g de agua a la mezcla y se distribuyeron uniformemente para formar un granulado húmedo. El tiempo total de granulación fue de 10 minutos, el propulsor funcionó a una velocidad de 400 rpm y el cortador a una velocidad de 3.000 rpm. Posteriormente, el granulado se tamizó a través de un tamiz de malla 20, se secó a una temperatura de 70 °C durante 10-20 minutos en un secador de lecho fluido y se tamizó nuevamente, pero ahora a través de un tamiz de malla 18.
Se encontró que la composición de granulado OS-2 tiene buena capacidad de fluidez y se encontró que se produce fácilmente, proporcionando así un granulado de alta calidad. Además, OS-2 tenía una buena uniformidad de dosis.
Prueba de estabilidad: Los granulados se transfirieron a botellas y se almacenaron a 5 °C durante 10 días y 70 °C durante 9 días respectivamente. Los resultados se muestran en la Tabla 5b. Se encontró que el gránulo OS-2 tiene una buena estabilidad cuando se almacena a menos de 70 °C.
Ejemplo 5
De la misma manera que se describe en el ejemplo 4, se realizaron lotes que contenían fidaxomicina, D-manitol, goma de xantano y opcionalmente glicolato de almidón de sodio (Primojel®). Las composiciones se pueden encontrar en la Tabla 6a y las condiciones de fabricación, en cuanto a desviarse del procedimiento descrito en el Ejemplo 4, se resumen en la Tabla 6b.
Evaluación de propiedades de espumación
Cada una de las composiciones de granulado OS-1, OS-2 y OS-3 se pesaron en un tubo, se añadió agua y los tubos se agitaron vigorosamente durante aproximadamente 1 minuto. No se observó la propiedad de espumación de ninguna de las suspensiones OS-1, OS-2 o OS-3. Consulte también la figura 3/12 para una comparación del comportamiento de espumación de algunas de estas formulaciones de suspensión con la de fidaxomicina en agua.
Ejemplo 6
Fidaxomicina y un azúcar, seleccionados del grupo que consiste en D-manitol, eritritol, isomalta y trehalosa, en una proporción de 1:9, se transfirieron a una botella de vidrio y se almacenaron a 5 °C durante 10 días, a 70 °C durante 9 días y 40 °C/75% RH durante 1 mes, respectivamente. En presencia de cada azúcar, la degradación de la fidaxomicina aumentó cuando se almacenó a 70 °C durante 9 días. Sin embargo, cuando se almacenó a 40 °C/75% de RH durante 1 mes, la degradación de la fidaxomicina no aumentó en presencia de los mismos azúcares. Este resultado indica que estos azúcares son excipientes adecuados para una formulación de gránulos para la preparación de la suspensión de fidaxomicina, siempre que las formulaciones de gránulos secos se almacenen a una temperatura inferior a 70 °C (ver la Tabla 7).
Ejemplo 7
Se añadió goma de xantano (grado Keltrol o Keltrol 630) en la cantidad indicada en la Tabla 8a a un tubo de vidrio. Posteriormente, se añadió agua en la cantidad indicada en la Tabla 8a para disolver la goma de xantano. Posteriormente se añadió fidaxomicina al mismo tubo de vidrio. El tubo de vidrio se agitó vigorosamente durante aproximadamente 1 minuto. Se verificó la propiedad de espumación (ver la Tabla 8b para el resultado) y se tomó una fotografía (ver las Figuras 5/12 y 6/12 respectivamente).
Ejemplo 8
Se añadió goma de xantano en la cantidad indicada en la Tabla 9a a un tubo de vidrio. Posteriormente, se añadió agua en la cantidad indicada en la Tabla 9a para disolver la goma de xantano. Posteriormente se añadió fidaxomicina al mismo tubo de vidrio. El tubo de vidrio se agitó vigorosamente durante aproximadamente 1 minuto. Se verificó la propiedad de espumación (ver la Tabla 9b para el resultado) y se tomó una fotografía (ver la Figura 7/12).
Ejemplo 9
Se añadió a un tubo de vidrio lota-carragenina (Soageena®, MRC-Polisacárido) o alginato de sodio (Duck Algin®; Kikkoman) en la cantidad indicada en la Tabla 10a. Posteriormente, se añadió agua en la cantidad indicada en la Tabla 10a para disolver iota-carragenina o alginato de sodio. Posteriormente se añadió fidaxomicina al mismo tubo de vidrio. El tubo de vidrio se agitó vigorosamente durante aproximadamente 1 minuto. Se verificó la propiedad de espumación (ver la Tabla 10b para ver el resultado) y se tomó una fotografía (ver las Figuras 8/12 y 9/12 respectivamente).
Ejemplo 10
Se añadió a un tubo de vidrio goma de acacia (Gum Arabic®, DSP Gokyo & Chemical) o goma guar (Vistop®; San-Ei Gen F.F.I.) en la cantidad indicada en la Tabla 11a. Posteriormente, se añadió agua en la cantidad indicada en la
Tabla 11a para disolver la acacia o la goma guar. Posteriormente se añadió fidaxomicina al mismo tubo de vidrio. El tubo de vidrio se agitó vigorosamente durante aproximadamente 1 minuto. Se verificó la propiedad de espumación (ver la Tabla 11b para el resultado) y se tomó una fotografía (ver las Figuras 10/12 y 11/12 respectivamente).
Ejemplo 11
Se añadió a un tubo de vidrio celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (celulosa dispersable en agua; Ceolus RC-A591NF) (de Asahikasei Chemicals) en la cantidad indicada en la Tabla 12a. Posteriormente, se añadió agua en la cantidad indicada en la Tabla 12a para dispersar la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa de sodio. Posteriormente se añadió fidaxomicina al mismo tubo de vidrio. El tubo de vidrio se agitó vigorosamente durante aproximadamente 1 minuto. Se verificó la propiedad de espumación (ver la Tabla 12b para el resultado) y se tomó una fotografía (ver las Figuras 12/12).
Ejemplo 12
La fidaxomicina se combinó con celulosa microcristalina (Ceolus® PH-101), glicolato de almidón de sodio (Primojel®) y goma de xantano (Xantural®) en las cantidades indicadas en la Tabla 13 en un granulador vertical (VG-1). Se añadió agua en una cantidad como se indica en la Tabla 13 a la mezcla y se distribuyó uniformemente para formar un granulado húmedo. Posteriormente, el granulado se tamizó a través de un tamiz de malla 20, se secó a una temperatura de entrada de 70 °C durante 10-20 minutos en un secador de lecho fluido y se tamizó nuevamente, pero ahora a través de un tamiz de malla 18.
La propiedad de espumación de la suspensión preparada a partir del granulado y la dispersabilidad se evaluaron como en el ejemplo 1.
Aplicabilidad industrial
Las composiciones de gránulos de acuerdo con la presente divulgación muestran muchas ventajas. Pueden administrarse como tales, pero preferiblemente pueden usarse fácilmente para preparar una suspensión acuosa que contenga la dosis requerida para el paciente, ya sea un adulto o uno pediátrico. La suspensión así obtenida se puede administrar inmediatamente después de la reconstitución; sin embargo, la estabilidad puede permitir la administración de la suspensión hasta 30 minutos después de la reconstitución. La viscosidad de la suspensión permite la administración mediante una jeringa oral, un vaso dosificador o incluso un tubo gástrico. Las suspensiones así obtenidas se pueden administrar fácilmente en un volumen pequeño y esto significa que se incrementará el
cumplimiento del paciente. Además, debido a la buena estabilidad de las formas de dosificación secas, pueden almacenarse fácilmente a temperatura ambiente y sin la necesidad de condiciones especiales de almacenamiento.
Aunque las composiciones que contienen azúcar forman parte de la divulgación, la presente divulgación también proporciona composiciones sin azúcar. Además de eso, las composiciones de acuerdo con la invención no contienen tensioactivos.
De acuerdo con la invención, el uso de un excipiente, seleccionado del grupo que consiste en una goma de xantano, carragenina, alginato de sodio, goma guar, celulosa dispersable en agua (celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio) y sus mezclas como agente antiespumante para fidaxomicina, cuando se pone en contacto con el agua, ha dado lugar a formulaciones de suspensión que pueden dosificarse con precisión a los pacientes.
Claims (12)
1. Uso de un excipiente, seleccionado del grupo que consiste en una goma de xantano, carragenina, alginato de sodio, goma guar, celulosa dispersable en agua y mezclas de las mismas como agente antiespumante en una composición que comprende como ingrediente activo uno o más de un compuesto de tiacumicina, un estereoisómero del mismo, un polimorfo del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en agua.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en tiacumicina A, tiacumicina B y análogos de los mismos (dialquiltiacumicinas y bromotiacumicinas), tiacumicina C, tiacumicina D, tiacumicina E, tiacumicina F y lipiarmicina.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el ingrediente activo es lipiarmicina o tiacumicina B o un estereoisómero de la misma.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el ingrediente activo es tiacumicina B o un polimorfo de la misma.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el ingrediente activo es R-tiacumicina B (fidaxomicina).
6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el excipiente es goma de xantano.
7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque contiene además celulosa microcristalina o un azúcar.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque el azúcar se selecciona del grupo que consiste en D-manitol, eritritol, isomalt y trehalosa.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque contiene además uno o más de un desintegrante.
10. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque contiene además glicolato de almidón de sodio.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque contiene además almidón parcialmente pregelatinizado.
12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición es una suspensión acuosa, un polvo seco para una suspensión acuosa, un granulado seco para una suspensión acuosa o un comprimido dispersable para una suspensión acuosa.
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