KR102181474B1

KR102181474B1 - 티아쿠미신 화합물의 조성물

Info

Publication number: KR102181474B1
Application number: KR1020157021986A
Authority: KR
Inventors: 요시유키 무라카미; 히카루 사이토
Original assignee: 아스텔라스 파마 유럽 리미티드
Priority date: 2013-01-15
Filing date: 2014-01-14
Publication date: 2020-11-23
Also published as: DK2945613T3; IL239899A0; ZA201505048B; AR094495A1; CN105120840A; MD4588B1; PT2945613T; AU2014207083B2; HRP20182110T1; MD4588C1; MD20150070A2; ES2705238T3; HUE041421T2; EP2945613A1; AU2014207083A1; JO3464B1; KR20150114498A; EP2945613B1; JP2016505026A; TW201440775A

Abstract

잔탄 검, 카라게난, 나트륨 알기네이트, 구아 검, 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 부형제와 조합하여 티아쿠미신 화합물, 그것의 입체이성질체, 그것의 다형체 또는 그것의 용매화물 중 하나 이상을 활성 성분으로 포함하는 조성물이 제공된다. 더 나아가, 티아쿠미신 화합물, 그것의 입체이성질체, 그것의 다형체 또는 그것의 용매화물 중 하나 이상을 활성 성분으로 포함하는 조성물에서 거품방지제로서 잔탄 검, 카라게난, 나트륨 알기네이트, 구아 검, 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 부형제의 사용이 제공된다.

Description

티아쿠미신 화합물의 조성물{COMPOSITIONS OF TIACUMICIN COMPOUNDS}

본 발명은 거품방지제로 사용되는, 잔탄 검, 카라게난, 나트륨 알기네이트, 구아 검, 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는, 부형제와 혼합하여 활성 성분으로서 티아쿠미신 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

티아쿠미신 화합물은 악티노플라네스(Actinoplanes) 과(특히 닥틸로스포란기움 아우란티아쿰(Dactylosporangium aurantiacum) 속, 함데넨시스(hamdenensis) 아종)에 속하는 각종 미생물을 적합한 온도에서 적합한 영양 배지에서 배양하고, 다양한 미생물에 대해 항생물질 활성을 가진 화합물을 분리함으로써 얻어질 수 있는 항생물질 활성을 가진 자연 발생 화합물이다(티아쿠미신 A-F; US 특허 4,918,174).

특히 티아쿠미신 B 및 C는 이제껏 사용된 치료적 항생물질에 내성인 균주를 포함하는 다수의 그람-양성 박테리아에 대해 시험관내 항생물질 활성을 지닌 것으로 판명되었다. US 특허 5,583,115는 디알킬티아쿠미신 화합물을 개시하는데, 이들은 상기 언급된 티아쿠미신 화합물 A-F의 유도체로서, 다양한 박테리아 병원균과 특히 클로스트리디움(Clostridium) 종에 대해 시험관내 활성을 가진 것이 판명되었다. US 특허 5,767,096은 브로모티아쿠미신 화합물을 개시하며, 이들 역시 티아쿠미신 화합물 A-F의 유도체로서, 일부 박테리아 병원균과 특히 클로스트리디움 종에 대해 시험관내 활성을 가진 것이 판명되었다.

화학적 관점에서 티아쿠미신은 18-원 거대고리 환을 공유하며, 이것은 다음과 같이 1 또는 2개의 선택적으로 치환된 당 분자에 글리코시드 부착된다(US 특허 4,918,174 및 WO 2004/014295):

(식 I)

WO 2004/014295는 닥틸로스포란기움 아우란티아쿰 함데넨시스의 액침 호기성 발효에 의해 얻어진 실질적으로 순수한 R-티아쿠미신을 설명한다. WO 2006/085838은 C19에 R-하이드록실 기를 함유하는 R-티아쿠미신 및 특히 R-티아쿠미신 B를 함유하는 제약 조성물을 개시하며, 이것은 클로스트리디움에 대해 시험관내 시험되었을 때 티아쿠미신 B 및 다른 티아쿠미신 관련 화합물의 광학적으로 순수한 S-이성질체보다 놀랄 만큼 낮은 MIC 값을 나타낸다.

공개번호 102030791 및 102219815의 중국 특허출원 및 S. Niu et al. (2011) in ChemBioChem 12: pp. 1740-1748은 11개의 신규 티아쿠미신 유도체를 설명하며, 이들은 모두 내부 람노오스 부분에 2'-O-메틸 기를 결여한다. 이들 유사체 중 2개는 개선된 항박테리아 특성을 갖는 것으로 나타났다.

R-티아쿠미신 B는 피닥소미신이란 명칭으로도 알려져 있다(3-[[[6-데옥시-4-O-(3,5-디클로로-2-에틸-4,6-디하이드록시벤조일)-2-O-메틸-β-D-만노피라노실]옥시]메틸]-12(R)-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-(2-메틸-1-옥소프로필)-β-D-릭소-헥소피라노실]옥시]-11(S)-에틸-8(S)-하이드록시-18(S)-(1(R)-하이드록시에틸)-9,13,15-트리메틸옥사시클로옥타데카-3,5,9,13,15-펜타엔-2-온 또는 옥사시클로옥타데카-3,5,9,13,15-펜타엔-2-온, 3-[[[6-데옥시-4-O-(3,5-디클로로-2-에틸-4,6-디하이드록시벤조일)-2-O-메틸-β-D-만노피라노실]옥시]메틸]-12-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-(2-메틸-1-옥소프로필)-β-D-릭소-헥소피라노실]옥시]-11-에틸-8-하이드록시-18-[(1R)-1-하이드록시에틸]-9,13,15-트리메틸-, (3E,5E,8S,9E,11S,12R,13E,15E,18S)). 이것은 좁은 항균 범위를 가진 화합물로서, 클로스트리디움 디피실(difficile)과 스타필로코시(staphylococci) 및 엔테로코시(enterococci)의 대부분의 균주에 대해서는 활성이 있지만, 그람-음성 유기체 및 진균에 대해서는 무시할만한 활성을 가진다. 이것은 닥틸로스포란기움 아우란티아쿰의 발효에 의해서 얻어지며, 아래 식 (II)에 해당한다:

시험관내 BCS(생물제약 분류 시스템) 연구에 따르면, 피닥소미신은 BCS 부류 IV 화합물(낮은 용해성, 낮은 투과성)이다. 경구 투여시 피닥소미신은 장관으로부터 잘 흡수되지 않고, 따라서 전신 부작용의 낮은 발생률과 관련된다. 피닥소미신은 씨. 디피실-관련 질환(CDAD)이라고도 알려진 클로스트리디움 디피실 감염(CDI)의 치료와 재발의 예방을 위해 처방된다. 그것의 좁은 항균 범위와 함께 피닥소미신은 또한 씨. 디피실에 대해 연장된 후기 항생물질 효과를 가진다. 게다가, 환자에 대한 자명한 이익인 재발의 예방은 씨. 디피실 감염의 추가적 사건을 치료하는 비용을 제거하고, 사람간 전염 비율을 감소시킬 것이다. 성인 및 노인층(65세 이상)에 대한 권장 용량은 10일 동안 하루 2회(q12h) 200mg 투여이다.

200mg 피닥소미신을 함유하는 정제는 유럽(상표명 Dificlir로) 및 미국(상표명 Dificin으로)에서 상업적으로 이용할 수 있다. WO 2008/091518은 티아쿠미신, 특히 피닥소미신의 제약 조성물을 개시한다. 실시예 1에 정제 제제가 개시되는데, 이것은 미세결정 셀룰로오스, 녹말, 하이드록시프로필셀룰로오스, 부틸화 하이드록시톨루엔, 나트륨 녹말 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 200mg 피닥소미신을 함유한다. 실시예 2에 따르면, 피닥소미신의 산화 생성물이라고 여겨지는 관련된 화합물 L과 같은 피닥소미신의 분해 생성물의 형성을 방지하기 위해서 부틸하이드록시톨루엔 또는 부틸하이드록시아니솔과 같은 항산화제의 첨가가 필요하다.

제품 특징의 요약에 따르면, 유럽에서 시판되는 제품은 부형제로서 미세결정 셀룰로오스, 사전젤라틴화 녹말, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 부틸화 하이드록시톨루엔, 나트륨 녹말 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 즉각 방출 정제이다; 이 정제에는 폴리비닐 알코올, 이산화티타늄, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 및 대두 레시틴을 함유하는 필름-코팅이 제공된다. 성인인 아픈 사람은 이 정제를 삼킬 때 어려움을 겪을 수 있다.

한편, 이 정제는 아이에게는 처방되지 않는다. 요즈음 보건 당국은 소아과 환자 집단에서 이들 표적 집단을 위해 특별히 개발된 제형을 가지고 임상 시험을 수행할 것을 요구하고 있다. 작은 정제, 분산성 정제, 과립, 분말 및 현탁용 과립과 같은 이러한 소아과 제형에 대한 다양한 가능성이 있다. 그러나, 보통은 액체 제제(그대로 또는 투여 직전에 제조되는)가 출생에서 아이를 포함하는 아동기까지 전체 소아과 환자 집단에 투여를 위해 선택되는 제제이다. 말할 필요도 없이 액체 제제는 또한 정제 제제를 삼키는데 어려움이 있는 성인 환자의 투여에도 유용할 수 있다.

EP-1652524A1은 하이드록시프로필셀룰로오스 및 당 화합물과 혼합하여 활성 성분으로서 로라타딘을 포함하는 건조 시럽 제제를 실시예 1에 개시했다. 수성 현탁액을 형성하기 위해 물이 첨가되었을 때 거품이 관찰되지 않았다. 하이드록시프로필셀룰로오스가 없는 동일한 제제는 거품 특성을 방지할 수 없었다.

WO 2005/009474는 거의 수용성이 아닌 약물과 물에서 명시된 점도를 가진 명시된 양의 하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 건조 시럽 제제를 개시하는데, 이 제제는 물을 첨가한 후 거의 어떤 거품도 형성되지 않는 균일한 분산물로 전환된다. 이 제제는 하나 이상의 당을 더 함유할 수 있다.

US 2006/269485는 폼 에멀젼 조성물에 활성 성분의 첨가가 거품을 탈안정화할 수 있다는 문제에 대한 해결책을 추구하는 것을 목표로 하며, 적어도 하나의 유기 담체, 표면활성제, 겔화제와 같은 적어도 하나의 중합성 첨가제, 물 및 가스 추진제를 포함하는 항생물질 폼-형 조성물을 포함하는 에어로졸 패키지를 제공한다. 선택적으로 이 조성물은 거품 애쥬번트를 함유한다.

WO 2008/091554는 티아쿠미신의 다형체들과 이들의 제제를 개시한다. 다형체들은 엑스선 회절 다이어그램, 용융점 및 DSC(차등 주사 열량계)-플롯에 의해서 특정되었지만, 더 이상의 특성은 언급되지 않았다.

잔탄 검은 잔토모나스 캄페스트리스(Xanthomonas campestris) 박테리아에 의해서 생성된 음이온성 다당이다. 그것의 구조는 β-(1-4)-D-글루코오스 주쇄와 2개의 글루코오스 잔기로부터 각각 하나씩인 측쇄로 이루어진다. 측쇄는 말단 잔기로서 α-D-만노오스, β-D-글루쿠론산 및 β-D-만노오스로 구성된다. 물에서 강직한 중합체 사슬은 단일, 이중 또는 삼중 나선으로 존재할 수 있으며, 이것은 다른 사슬과 상호작용해서 복잡한, 느슨하게 결합된 망구조를 형성할 수 있다. 이런 특정한 구조는 검에 특별한 증점 특성, 항복 응력, 전단-희석 및 틱소트로프 거동을 제공한다. 제약 분야에서 잔탄 검은, 지속-방출 매트릭스 정제의 생성이나 그것의 점막-점착 특성을 위해, 경구 및 국소 제제에서 현탁, 안정화 및 증점제로서 사용된다(Handbook of pharmaceutical excipients, 6th ed.). 몇 가지 상이한 등급을 상업적으로 이용할 수 있다(Keltrol, Keltrol 360, Xantural).

카라게난은 USP32-NF27에 따르면 로도피세아에(Rhodophyceae)(홍조류) 부류의 일부 구성원으로부터 물 또는 수성 알칼리로 추출하여 얻어지는 하이드로콜로이드이다. 그것은 주로 갈락토오스 및 3,6-앤하이드로갈락토오스 공중합체의 칼륨, 나트륨, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 설페이트 에스테르로 구성된다. 이들 헥소오스는 중합체에서 알파-1,3 및 베타-1,4 부위에 교대로 결합된다. 카라게난은 설페이트 기의 위치 및 앤하이드로갈락토오스의 존재 또는 부재에 따라 3개 과로 나눠진다. 람다-카라게난은 에스테르 설페이트를 약 35중량% 함유하고 3,6-앤하이드로갈락토오스는 함유하지 않는 비-겔화 중합체이다. 이오타-카라게난은 에스테르 설페이트를 약 32중량% 함유하고 3,6-앤하이드로갈락토오스를 대략 30% 함유하는 겔화 중합체이다. 카파-카라게난은 에스테르 설페이트를 약 32중량% 함유하고 3,6-앤하이드로갈락토오스를 대략 30% 함유하는 강력한 겔화 중합체이다. 카라게난은 유화제, 겔 베이스, 안정제, 현탁제, 지속방출제, 점도증가제로서 현탁액(습식 및 복원가능한), 에멀젼, 겔, 크림 및 로션을 포함하는 다양한 비-비경구 제약 제형에 사용되었다. 현탁 제제에는 일반적으로 람다 및 이오타 카라게난 분획이 사용된다.

구아 검은 알파-D-갈락토피라노실 단위가 (1->6) 결합으로 부착된 (1->4)-베타-D-만노피라노실 단위의 선형 사슬로 구성된다. D-갈락토오스 대 D-만노오스의 비는 1:1.4 내지 1:2이다. 이것은 현탁제, 정제 바인더, 정제 붕해제 및 점도증가제로 사용된다. 구아 검은 화장품, 식품 제품 및 제약 제제에 통상 사용되는 갈락토만난이다. 경구 및 국소 제품에서 구아 검은 현탁, 증점 및 안정제로 사용된다. USP32-NF27은 시아몹시스 테트라고눌로부스(Cyamopsis tetragonulobus)의 땅속 배젖으로부터 얻어지는 검으로서 구아 검을 설명한다. 그것은 갈락토만난이라고 화학적으로 설명될 수 있는, 글리코시드 결합을 통해서 조합된 갈락탄과 만난 단위로 이루어진 고 분자량 하이드로콜로이드 다당으로 주로 구성된다. 주 성분은 1:1.4 내지 1:2의 분자비로 D-갈락토오스와 D-만노오스로 이루어진 다당이다. 이 분자는 베타-(1-4)-글리코시드 결합된 만노피라노오스와 단일 알파-(1-6)-글리코시드 결합된 갈락토피라노오스의 선형 사슬로 구성된다.

나트륨 알기네이트는 주로 알긴산의 나트륨염으로 구성되며, 이것은 D-만누론산과 L-굴루론산의 잔기들로 이루어진 폴리우론산들의 혼합물이다. 나트륨 알기네이트는 안정제, 현탁제, 붕해제, 정제 바인더 및 점도증가제로서 다양한 경구 및 국소 제약 제제에 사용된다.

수 분산성 셀룰로오스는, 예를 들어 미국 약전/국내 처방전에 "미세결정 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨"이라고도 알려져 있으며, 제약 및 화장품 제제에서 현탁 비히클로서 적합한 틱소트로프 겔을 생성하기 위해서 사용된다. 나트륨 카복시메틸셀룰로오스는 분산을 보조하고, 보호 콜로이드로 작용한다. 수 분산성 셀룰로오스는 고도로 정제된 목재 펄프의 화학적 탈중합에 의해서 제조되는 미세결정 셀룰로오스의 콜로이드 형태로서, 섬유의 원래 결정질 영역이 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스와 조합되어 분무 건조된 것이다. 이들 역시 제약 및 화장품 부형제로서, 즉 수중유 유화제, 에멀젼 또는 폼 안정제로서, 제약 현탁액(레디메이드는 물론 복원가능한 현탁액)에서 현탁제로서 그리고 증점제로서 널리 사용된다. 상기 셀룰로오스의 네 가지 타입이 상표명 Avicel® RC-501(7.1-11.9%의 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 함유), Avicel® RC-581(8.3-13.8%의 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 함유), Avicel® RC-591(8.3-13.8%의 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 함유) 및 Avicel® CL-611(11.3-18.8%의 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 함유)로 시판되었다. 모든 타입은 흡습성 분말이며, 유기 용매와 묽은 산에 불용성이고, 묽은 알칼리와 물에는 부분적으로 가용성이다(나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 성분으로 인해서). 유사한 제품들이 상표명 Ceolus®로 시판되었다.

아카시아 검 또는 검 아라빅은 분자량이 대략 240,000-580,000인 당과 헤미셀룰로오스의 복잡한, 느슨한 응집체이다. 이 응집체는 당 아라비노오스, 갈락토오스 및 람노오스와 함께 칼슘, 마그네슘 및 칼륨이 결합된 아라빅산 핵으로 필수적으로 구성된다. 아카시아는 주로 현탁 및 유화제로서 경구 및 국소 제약 제제에 사용된다.

소아과 환자에 피닥소미신의 정확한 투약을 보장하고 삼키는 문제가 있는 성인 환자 집단도 제품을 이용할 수 있도록 하기 위해서, 피닥소미신을 포함하는 대안적인, 투여가 용이하며 안정한 제형을 개발할 필요가 있다.

상세한 조사를 수행한 후, 본 발명자들은 활성 성분으로서 티아쿠미신 화합물, 그것의 입체이성질체, 그것의 다형체 또는 그것의 용매화물 중 하나 이상과 잔탄 검, 카라게난, 나트륨 알기네이트, 구아 검, 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 부형제를 포함하는 조성물을 제공할 수 있었다. 이 조성물은 바람직하게 과립의 형태이며, 그대로 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 유익하게 그리고 바람직하게는 수성 현탁액과 같은 다른 적합한 제형의 제조에 사용될 수 있다. 더 나아가, 본 발명은 활성 성분으로서 티아쿠미신 화합물, 그것의 입체이성질체, 그것의 다형체 또는 그것의 용매화물 중 하나 이상을 포함하는 조성물에서 거품방지제로서 잔탄 검, 카라게난, 나트륨 알기네이트, 구아 검, 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 부형제의 사용을 제공한다.

도 1은 제조 직후 및 제조 1시간 후 피닥소미신의 수 현탁액의 거품형성 특성을 보여준다.
도 2는 두 상이한 농도에서 두 상이한 하이드록시프로필 셀룰로오스 등급(저 및 중간 점도)의 투명한 용액과 피닥소미신이 존재할 경우 동일한 용액의 거품형성을 보여준다.
도 3은 두 잔탄 검 및 피닥소미신 함유 현탁 제제(OS-1 및 OS-2)와 비교하여 피닥소미신의 수 현탁액의 거품형성 특성을 보여준다.
도 4는 피닥소미신과 잔탄 검을 함유하는 다양한 과립 제제의 특성을 개략적으로 보여준다.
도 5는 피닥소미신(API)의 수 현탁액과 잔탄 검(Keltrol®)이 다양한 양으로 첨가된 3개의 피닥소미신의 수 현탁액을 보여준다.
도 6은 피닥소미신(API)의 수 현탁액과 잔탄 검(Keltrol® 630)이 다양한 양으로 첨가된 3개의 피닥소미신의 수 현탁액을 보여준다.
도 7은 잔탄 검(Xantural® 180)이 다양한 양으로 첨가된 3개의 피닥소미신의 수 현탁액을 보여준다.
도 8은 이오타-카라게난(Soageena®)이 다양한 양으로 첨가된 3개의 피닥소미신의 수 현탁액을 보여준다.
도 9는 나트륨 알기네이트(Duck Algin®)가 다양한 양으로 첨가된 3개의 피닥소미신의 수 현탁액을 보여준다.
도 10은 아카시아 검(Gum Arabic®)이 다양한 양으로 첨가된 3개의 피닥소미신의 수 현탁액을 보여준다.
도 11은 구아 검(Vistop®)이 다양한 양으로 첨가된 3개의 피닥소미신의 수 현탁액을 보여준다.
도 12는 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스)(Ceolus® RC-A591NF)가 다양한 양으로 첨가된 3개의 피닥소미신의 수 현탁액을 보여준다.

제1 구체예에서, 본 발명은 활성 성분으로서 티아쿠미신 화합물, 그것의 입체이성질체, 그것의 다형체 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 용매화물 중 하나 이상과 잔탄 검, 카라게난, 나트륨 알기네이트, 구아 검, 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 부형제를 포함하는 경구 제약 조성물에 관한 것이며, 이것은 물에서 티아쿠미신 화합물의 거품형성을 방지할 수 있다.

표현 "그것의 입체이성질체"는 공간적으로 원자 배열이 상이한 동일한 구성의 이성질체를 말한다. 거울상이성질체와 부분입체이성질체가 입체이성질체의 예들이다. 용어 "거울상이성질체"는 서로 거울상이며 겹치지 않는 한 쌍의 분자 종들 중 하나를 말한다. 용어 "부분입체이성질체"는 거울상이 아닌 입체이성질체를 말한다. 용어 "라세메이트" 또는 "라세믹 혼합물"은 두 거울상이성질체 종들의 등몰량으로 이루어진 조성물을 말하며, 여기서 조성물은 광학 활성을 갖지 않는다. 기호 "R" 및 "S"는 키랄 탄소 원자 주변의 치환체들의 입체구조를 나타낸다. 이성질체 설명어인 "R" 및 "S"는 코어 분자에 대한 원자 입체구조를 나타내기 위해 본원에서 설명된 대로 사용되며, 문헌에 정의된 대로 사용되는 것이 의도된다(IUPAC Recommendations 1996, Pure & Applied Chemistry 68: 2193-2222).

표현 "그것의 다형체"는 결정 격자에서 분자의 상이한 순서의 결과로서 상이한 물리적 특성을 가진 어떤 대안적 결정질 형태를 설명한다. 더 구체적으로, WO 2008/091554에 개시된 것과 같은 다형체들이 포함된다.

용어 "그것의 제약학적으로 허용되는 용매화물"은 환자에게 (직접 또는 간접적으로) 투여되었을 때 티아쿠미신 화합물을 제공하는 어떤 제약학적으로 허용되는 용매화물을 설명한다. 바람직하게, 용매화물은 수화물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알코올을 가진 용매화물, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르를 가진 용매화물, 메틸 에테르, 에틸 에테르 또는 THF(테트라하이드로푸란)과 같은 에테르를 가진 용매화물 또는 DMF(디메틸폼아미드)를 가진 용매화물이며, 이들 중 수화물 또는 에탄올과 같은 알코올을 가진 용매화물이 더 바람직하다. 용매화물을 구성하는 용매는 바람직하게 제약학적으로 허용되는 용매이다.

본 발명에 따른 티아쿠미신 화합물은 18-원 거대고리 글리코시드 구조를 가지며, 본원에 참고로 포함되는 US 특허 4,918,174; 5,583,115; 5,767,096; 및 중국 특허출원 201010526416.9 및 201110104051.5에 개시된 화합물이다. 바람직하게, 활성 성분은 티아쿠미신 A, 티아쿠미신 B 및 그것의 유사체, (디알킬티아쿠미신 및 브로모티아쿠미신), 티아쿠미신 C, 티아쿠미신 D, 티아쿠미신 E, 티아쿠미신 F 및 리피아르마이신으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 모든 티아쿠미신 화합물은 이들이 물에 불용성이거나 거의 불용성이란 점을 공통적으로 갖지만, 더 바람직하게, 활성 성분은 리피아르마이신 또는 티아쿠미신 B 또는 그것의 입체이성질체 또는 그것의 다형체이다. 가장 바람직하게, R-티아쿠미신 B(피닥소미신, OPT-80, 또는 PAR-101라고도 알려져 있다)가 활성 성분으로 사용된다.

거품방지제로 작용하는 부형제는 잔탄 검, 카라게난, 나트륨 알기네이트, 구아 검, 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다.

사용되는 잔탄 검은 양배추 과에 속하는 식물상의 잔토모나스 캄페스트리스에 의해서 형성된 자연 발생 다당일 수 있지만, 동일한 박테리아를 사용한 발효 과정과 후속 정제 과정에 의해서 생성된 것이 바람직하다. 적합한 상업적으로 이용가능한 잔탄 검은 CP Kelco에 의해서 시판되는 제약 등급의 Xantural®이다. 그러나, DSP Gokyo Food & Chemical에 의해서 시판되는 Keltrol® 및 Keltrol® 630과 같은 다른 상업적으로 이용가능한 등급도 유익하게 사용될 수 있다. 잔탄 검은 점도 변형 부형제, 에멀젼 안정제 및 거품-안정제로 알려져 있지만, 본 발명에 따른 조성물에서 그것은 놀랍게도 점도 변형제로서 작동함으로써 피닥소미신이 물로 복원된(이것은 물을 첨가해서 세게 흔드는 것을 의미한다) 후에 본 발명에 따른 과립 조성물로부터 형성된 현탁액 중에 잘 현택된 상태를 유지하도록 할 뿐만 아니라 물로 복원되었을 때 피닥소미신에 대한 우수한 거품방지제로서 작동한다는 것을 발견했다. 말할 필요도 없이 성인이나 소아과 환자 집단에 속하는 환자에게 액체 수성 제제로서 피닥소미신의 투여를 위해서는 액체 제제의 투약이 정확히 일어나는 것이 무엇보다고 중요하다. 이것은 활성 성분 자체가 물과 접촉되었을 때 고유한 거품형성 특성을 가진다는 사실로 인하여 잔탄 검의 첨가 없이는 불가능했다.

다음의 각 부형제 또는 이들의 조합에 대해, 본 발명자들은 놀랍게도 이들이 물에서 피닥소미신의 거품형성을 방지할 수 있었다는 것을 발견했다: 잔탄 검, 카라게난, 특히 이오타-카라게난, 나트륨 알기네이트, 구아 검, 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스).

본 발명자들은 부형제가 모두 현탁 제제에 자주 사용되는 부형제인 하이드록시프로필셀룰로오스 및 아카시아 검으로 구성되는 군으로부터 선택되었을 때는 이러한 거품방지 특성이 관찰될 수 없었으며, 피닥소미신 현탁액의 특정 양을 정확히 측정하기가 어렵다는 것을 발견했다.

본 발명에 따른 조성물에서 사용되는, 잔탄 검, 카라게난, 나트륨 알기네이트, 구아 검, 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는, 거품방지제로 작용하는 부형제의 농도는 2.5% w/w-86.5% w/w의 범위이며, 백분율은 피닥소미신의 양에 기초하여 계산된다. 그러나, 아래 개략된 대로 바람직한 농도 범위는 특정 부형제에 따른다.

또는 달리, 본 발명에 따른 조성물에서 사용되는, 잔탄 검, 카라게난, 나트륨 알기네이트, 구아 검, 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는, 거품방지제로 작용하는 부형제의 농도는 0.12% w/v 내지 3.5% w/v의 범위이며, 백분율은 수성 현탁 제제에 기초하고, 이것은 본 발명에 따른 건조 조성물에 물을 첨가함으로써 얻어진다. 본 발명에 따른 바람직한 구체예는 건조 분말, 건조 과립 또는 분산성 정제의 형태의 조성물이며, 이것은 물 첨가 후 1.0-8.0% w/v, 바람직하게 2.0-6.0% w/v, 더 바람직하게 3.0-5.0% w/v, 가장 바람직하게 약 4.0% w/v의 R-티아쿠미신 B와 0.12-3.5% w/v의 부형제를 함유하고, 물에서 피닥소미신의 거품형성을 방지할 수 있다. 그러나, 아래 개략된 대로 바람직한 농도 범위는 특정 부형제에 따른다.

본 발명에 따른 조성물에 사용되는 잔탄 검의 농도는 2.5% w/w 내지 12.5% w/w의 범위이며, 바람직하게 5.0 내지 6.25% w/w, 더 바람직하게 5.0% w/w 또는 6.25% w/w이고, 백분율은 피닥소미신의 양에 기초하여 계산된다.

또는 달리, 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 잔탄 검의 농도는 0.15% w/v 내지 0.5% w/v의 농도이며, 바람직하게 0.2 % w/v 내지 0.3% w/v이고, 또한 바람직하게 약 0.3% w/v, 그리고 더 바람직하게 0.25% w/v이며, 백분율은 수성 현탁 제제에 기초하고, 이것은 본 발명에 따른 건조 조성물에 물을 첨가함으로써 얻어진다. 본 발명에 따른 바람직한 구체예는 건조 분말, 건조 과립 또는 분산성 정제의 형태의 조성물이며, 이것은 물 첨가 후 2.0-6.0% w/v, 바람직하게 3.0-5.0% w/v, 그리고 또한 바람직하게 약 4.0% w/v의 R-티아쿠미신 B와 0.15-0.5% w/v, 바람직하게 0.2-0.3% w/v, 그리고 더 바람직하게 약 0.25% w/v의 잔탄 검을 함유한다.

본 발명에 따른 다른 더 바람직한 구체예는 건조 분말, 건조 과립 또는 분산성 정제의 형태의 조성물이며, 이것은 물 첨가 후 약 4.0% w/v의 R-티아쿠미신 B와 0.2-0.3% w/v의 잔탄 검을 함유한다.

본 발명에 따른 조성물에 사용되는 구아 검의 농도는 4.8% w/w 내지 16.25% w/w의 범위이고, 백분율은 피닥소미신의 양에 기초하여 계산된다.

또는 달리, 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 구아 검의 농도는 0.19% w/v 내지 0.65% w/v의 범위이며, 바람직하게 0.25-0.55% w/v, 더 바람직하게 0.3-0.4% w/v이고, 백분율은 수성 현탁 제제에 기초하며, 이것은 본 발명에 따른 건조 조성물에 물을 첨가함으로써 얻어진다.

본 발명에 따른 조성물에 사용되는 이오타-카라게난의 농도는 4.8% w/w 내지 16.25% w/w의 범위이며, 백분율은 피닥소미신의 양에 기초하여 계산된다.

또는 달리, 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 이오타-카라게난의 농도는 0.19% w/v 내지 0.65% w/v의 범위이며, 바람직하게 0.25-0.55% w/v, 더 바람직하게 0.3-0.4% w/v이고, 백분율은 수성 현탁 제제에 기초하며, 이것은 본 발명에 따른 건조 조성물에 물을 첨가함으로써 얻어진다.

본 발명에 따른 조성물에 사용되는 나트륨 알기네이트의 농도는 3.0% w/w 내지 10.0% w/w의 범위이며, 백분율은 피닥소미신의 양에 기초하여 계산된다.

또는 달리, 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 나트륨 알기네이트의 농도는 0.12% w/v 내지 0.4% w/v의 범위이며, 바람직하게 0.15-0.3% w/v, 더 바람직하게 약 0.2% w/v이고, 백분율은 수성 현탁 제제에 기초하며, 이것은 본 발명에 따른 건조 조성물에 물을 첨가함으로써 얻어진다.

본 발명에 따른 조성물에 사용되는 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스)의 농도는 10.5% w/w 내지 86.5% w/w의 범위이며, 백분율은 피닥소미신의 양에 기초하여 계산된다.

또는 달리, 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스)의 농도는 0.42% w/v 내지 3.5% w/v의 범위이며, 바람직하게 0.8-2.8% w/v, 더 바람직하게 1.2-2.0% w/v이고, 백분율은 수성 현탁 제제에 기초하며, 이것은 본 발명에 따른 건조 조성물에 물을 첨가함으로써 얻어진다.

또는 달리, 본 발명에 따른 과립 조성물에 사용되는, 잔탄 검, 카라게난, 나트륨 알기네이트, 구아 검, 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는, 바람직하게 잔탄 검인 거품방지제로 작용하는 부형제의 농도는 1.5 % w/w 내지 5.0% w/w, 바람직하게 1.7% w/w 내지 4.9% w/w, 더 바람직하게 약 4.0% w/w 내지 약 4.9% w/w의 범위일 수 있으며, 백분율은 (건조) 과립의 양에 대해 계산된다. 그러나, 과립에서, 잔탄 검, 카라게난, 나트륨 알기네이트, 구아 검, 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는, 거품방지제로 작용하는 부형제의 농도 범위는 본 발명에 따른 과립이 추가의 부형제를 함유할 수 있기 때문에 정확히 한정될 수 없다.

바람직하게, 그것은 또한 필러 또는 희석제 제제를 함유한다. 이러한 적합한 화합물의 예들은 다음과 같다:

- 당, 이것은 수크로오스, 프럭토오스, 소르비톨, 자일리톨, 말티톨, 아스파탐, 에리트리톨, 이소말트, 트레할로오스, 말토오스, 만노오스, 소르보오스, 자일로오스, 덱스트란, 덱스트린, 풀룰란, 만니톨 및 락토오스로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다;

- 미세결정 셀룰로오스 또는 초미세 셀룰로오스;

- 녹말, 가용성 녹말 또는 녹말 유도체, 예컨대 하이드록시에틸 녹말;

- 탄산칼슘, 염화나트륨, 인산칼슘, 인산수소칼슘, 황산칼슘, 인산나트륨, 카멜로오스 칼륨, 카멜로오스 칼슘, 카멜로오스 나트륨, 합성 알루미늄 실리케이트 등.

가장 바람직한 것은 D-만니톨, 에리트리톨, 이소말트 및 트레할로오스로 구성되는 군으로부터 선택되는 미세결정 셀룰로오스 및 당이다. 그러나, 다양한 보관 조건에서 피닥소미신과 잔탄 검을 함유하는 조성물의 안정성의 측면에서 미세결정 셀룰로오스의 사용이 선호된다. 게다가, 당-함유 조성물을 복용할 수 없는 특정 환자군에 대해서 미세결정 셀룰로오스의 사용이 유익하다.

미세결정 셀룰로오스의 양은 가능한 적어야 하지만 중요한 것으로 생각되지는 않는다. 또는 달리, 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 필러 및 희석제의 총 농도는 0.0% w/v 내지 30.0% w/v의 범위이며, 백분율은 수성 현탁 제제에 기초하고, 이것은 본 발명에 따른 건조 조성물에 물을 첨가함으로써 얻어진다.

또는 달리, 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 미세결정 셀룰로오스의 농도는 0.0% w/v 내지 30.0% w/v의 범위이지만, 바람직하게 0.0% w/v 내지 5.0% w/v, 더 바람직하게 0.0% w/v 내지 2.5% w/v, 가장 바람직하게 0.1% w/v 내지 5.0% w/v 그리고 가장 바람직하게 1.0% w/v 내지 2.0% w/v이며, 백분율은 수성 현탁 제제에 기초하고, 이것은 본 발명에 따른 건조 조성물에 물을 첨가함으로써 얻어진다.

또는 달리, 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 당의 농도는 0.0% w/v 내지 30.0% w/v의 범위이지만, 바람직하게 0.0% w/v 내지 25% w/v, 더 바람직하게 0.1% w/v 내지 25% w/v, 그리고 가장 바람직하게 1.0% w/v 내지 20% w/v이며, 백분율은 수성 현탁 제제에 기초하고, 이것은 본 발명에 따른 건조 조성물에 물을 첨가함으로써 얻어진다.

또는 달리, 본 발명에 따른 과립 조성물에 사용되는 미세결정 셀룰로오스의 농도는 0.0% w/w 내지 86.9% w/w의 범위이지만, 바람직하게 0.0% w/w 내지 84.7% w/w, 더 바람직하게 0.0% w/w 내지 60% w/w, 가장 바람직하게 0.0% w/w 내지 30% w/w, 그리고 가장 바람직하게 2.0% w/w 내지 30% w/w이며, 백분율은 (건조) 과립의 양에 대해 계산된다. 그러나, 과립에서 잔탄 검의 농도 범위는 본 발명에 따른 과립이 추가의 부형제를 함유할 수 있기 때문에 정확히 한정될 수 없다.

이것은 당이 사용될 때도 그러하다.

과립은 피닥소미신이 시험관내 및 생체내 환경에서 빠르고 균일하게 분산되는 것이 중요하기 때문에 붕해제 중 하나 이상을 더 함유할 수 있다. 적합한 붕해 제제는 옥수수 녹말, 감자 녹말, 부분 사전젤라틴화 녹말이며, 소위 말하는 수퍼-붕해제도 사용될 수 있다; 이것의 예들은 크로스카멜로오스 칼슘, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 저-치환 하이드록시프로필셀룰로오스 및 Amberlite IRP 88이다. 바람직한 붕해제는 나트륨 녹말 글리콜레이트이며, 이것은 상표명 Primojel®로 상업적으로 이용할 수 있다. 이 붕해제는 희석제로서 미세결정 셀룰로오스나 당을 함유하는 조성물에서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 더 나아가, 그것은 과립 조성물의 용이한 제조에 기여하는 것으로 나타났다. 선택적으로 부분 사전젤라틴화 녹말과 같은 제2의 붕해제가 사용될 수 있다. 붕해제(들)은 10% w/v 이하, 바람직하게 3.0% w/v, 가장 바람직하게 1.5% w/v, 그리고 가장 바람직하게 0.3% w/v의 양으로 존재할 수 있으며, 백분율은 수성 현탁 제제에 기초하고, 이것은 본 발명에 따른 건조 조성물에 물을 첨가함으로써 얻어진다.

본 발명에 따른 조성물은 바람직하게 완충제, 보존제, 향미제, 감미제 및 점도증가제와 같은 부형제와 혼합하여 수성 현택액의 제조를 위해 사용될 수 있다. 가장 바람직하게, 조성물은 티아쿠미신 화합물의 맛을 차폐하기 위해서 향미 및 감미제를 함유한다. 본 발명자들은 다량의 당의 존재하에서도 허용가능한 식미 수준까지 피닥소미신의 맛을 차폐하는 것이 어렵다는 것을 발견했다.

완충제의 예들은 염산, 묽은 염산, 황산, 아디프산 및 그것의 염, 시트르산 및 그것의 염, 글루콘산 및 그것의 염, 석신산 및 그것의 염, 아스코르브산 및 그것의 염, 빙초산 및 그것의 염, 아세트산 및 그것의 염, 타르타르산 및 그것의 염, 푸마르산 및 그것의 염, 말레산 및 그것의 염, 락트산 및 그것의 염, 말산 및 그것의 염, 인산 및 그것의 염, 글리신, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘 등, 및 상기 언급된 제제들의 조합이다.

보존제의 예들은 벤조산 및 그것의 염, 에데테이트 산 및 그것의 염, 살리실산 및 그것의 염, 디부틸하이드록시톨루엔, 소르브산 및 그것의 염, 나트륨 디하이드로아세테이트, 파라-하이드록시벤조산 및 그것의 염, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등, 및 상기 언급된 보존제들의 조합이다.

향미제의 예들은 오렌지 에센스, 오렌지 오일, 카라멜, 캄포, 시나몬 오일, 스피어민트 오일, 딸기 에센스, 쵸콜렛 에센스, 체리향, 비터 오렌지 오일, 파인애플 오일, 멘타 오일, 바닐라향, 비터 에센스, 과일향, 페퍼민트 에센스, 믹스향, 민트향, 멘톨, 레몬 파우더, 레몬 오일, 장미 오일 등, 및 상기 언급된 향미제들의 조합이다.

감미제의 예들은 수크랄로오스, 아스파탐, 프럭토오스, 자일리톨, 글리시르히진산 및 그것의 염, 사카린 및 그것의 염, 스테비아, 수크로오스, 소르비톨, 글루코오스, 수소화 말토오스 녹말 시럽, 말티톨, 말토오스 등, 및 상기 언급된 감미제들의 조합이다.

점도증진제의 예들은 셀룰로오스, 예컨대 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스; 검, 예컨대 잔탄 검, 구아 검, 겔란 검, 덱스트란, 카라게난; 폴리비닐피롤리돈; 특수 처리된 미세결정 셀룰로오스, 예컨대 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스); 및 상기 언급된 점도증진제들의 조합이다.

또는 달리, 본 발명에 따른 과립은 과립외 부형제와 혼합하여 수성 현택액용 분산성 정제의 제조를 위해 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 수성 현택액, 수성 현탁액용 건조 분말, 수성 현택액용 건조 과립 또는 수성 현탁액용 분산성 정제일 수 있다.

본 발명에 따른 다른 바람직한 구체예들은 다음과 같다:

i) 1.0-8.0% w/v R-티아쿠미신 B와 잔탄 검, 카라게난, 나트륨 알기네이트, 구아 검, 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 0.15-0.5% w/v 부형제를 함유하며, 물에서 티아쿠미신 화합물의 거품형성을 방지할 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물, 여기서 백분율은 수성 현탁액에 기초하며, 이것은 조성물이 건조 분말, 건조 과립 또는 분산성 정제인 경우 물을 첨가함으로써 얻어진다;

ii) 조성물이 4.0% w/v의 R-티아쿠미신 B와 부형제로서 0.2-0.3% w/v의 잔탄 검을 함유하는 것을 특징으로 하는 i)에 따른 조성물;

iii) 0.1-5.0% w/v의 미세결정 셀룰로오스 및/또는 0.1-25% w/v의 당을 함유하는 것을 특징으로 하는 i) 또는 ii)에 따른 조성물;

iv) 1.0-2.0% w/v의 미세결정 셀룰로오스를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 i) 또는 ii)에 따른 조성물;

v) 3.0% w/v 이하의 양으로 붕해제 중 하나 이상을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 iii)에 따른 조성물; 및

vi) 3.0% w/v 이하의 양으로 나트륨 녹말 글리콜레이트를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 iii)에 따른 조성물.

ii)에서 vi)까지의 경우 백분율은 또한 수성 현탁액에 기초하며, 이것은 조성물이 건조 분말, 건조 과립 또는 분산성 정제인 경우 물을 첨가함으로써 얻어진다는 것이 주지되어야 한다.

제약 조성물에서 활성 성분의 용량은 환자의 상태, 질환 상태, 성별, 체중, 체표면적, 또는 연령에 따라서 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보통 박테리아 및 감염 상태(샘플당 콜로니 형성 단위의 수)가 결정된다는 것이 주지되어야 한다. 수성 현탁액의 경우, 투약은 40mg/mL에서 복원된 현탁액의 부피에 기초한다. 1, 2, 3, 4, 또는 5mL가 환자의 체중에 기초하여 환자에게 주어진다.

본 발명의 추가의 목적은 티아쿠미신 화합물, 그것의 입체이성질체, 그것의 다형체 또는 그것의 용매화물 중 하나 이상을 포함하는 조성물에서 거품방지제로서 잔탄 검, 카라게난, 구아 검, 나트륨 알기네이트, 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 부형제의 사용이다.

다음의 실시예들은 본 발명을 더 예시한다. 이 실시예들은 단지 예시의 목적일 뿐이며 본 발명을 제한하는 것으로 고려되어서는 안 된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.

실시예

참조 실시예 1

400mg 피닥소미신에 증류수 10mL를 튜브에서 첨가했다. 혼합물을 흔들고 방치했다. 도 1/12는 그 결과를 나타낸다: 피닥소미신은 제조 직후와 제조 1시간 후 물과 접촉시 고유한 거품형성 특성을 가진다.

참조 실시예 2

1) 하이드록시프로필셀룰로오스

각각 0.3 및 0.6 w/v%의 농도의 하이드록시프로필셀룰로오스(각각 HPC-L(중간 점도 등급) 및 HPC-SSL(낮은 점도 등급)를 각각 0 및 200mg 피닥소미신을 함유한 튜브에서 증류수 5mL에 첨가했다. 각 혼합물을 흔들고 방치했다. 표 1 및 도 2/12는 결과를 나타낸다: 하이드록시프로필셀룰로오스는 물에서 0.3 또는 0.6 w/v%의 농도에서 어떤 거품형성을 보이지 않는다. 그러나, 하이드록시프로필셀룰로오스 용액이 피닥소미신도 함유했을 때 피닥소미신의 거품형성은 방지될 수 없었다.

2) 잔탄 검

0.2 w/v%의 농도의 잔탄 검을 0 및 200mg 피닥소미신을 함유한 튜브에서 증류수 5mL에 첨가했다. 각 혼합물을 흔들고 방치했다. 표 1은 결과를 나타낸다: 잔탄 검은 물에서 0.2% w/v의 농도에서 어떤 거품형성을 보이지 않고, 피닥소미신의 거품형성을 방지할 수 있다.

표 1
조성	거품형성 특성
0.3% HPC-L/ 5mL	없음
200 mg 피닥소미신 + 0.3 w/v% HPC-L/ 5 mL	있음
0.3% HPC-SSL/ 5 mL	없음
200 mg 피닥소미신 + 0.3 w/v% HPC-SSL/ 5 mL	있음
0.6% HPC-SSL/ 5 mL	없음
200 mg 피닥소미신 + 0.6 w/v% HPC-SSL/ 5 mL	있음
0.2% w/v 잔탄 검(Xantural®)	없음
200 mg 피닥소미신 + 0.2% w/v 잔탄 검(Xantural®)	없음

실시예 1

피닥소미신을 수직 과립화기(VG-1)에서 표 2a에 나타낸 양으로 미세결정 셀룰로오스 Ceolus® PH-101, 부분 사전젤라틴화 녹말(녹말 1500G), 나트륨 녹말 글리콜레이트(Primojel®) 및 잔탄 검(Xantural®)과 배합했다. 표 2a에 나타낸 양의 물을 배합물에 첨가하고 균일하게 분산시켜 습식 과립을 형성했다. 이후, 과립을 20메시 체를 통해 거르고, 유체층 건조기에서 10-20분 동안 70℃의 입구 온도에서 건조시키고, 18메시 체를 통해 다시 걸렀다.

표 2a
성분		양 (mg/투약량)
		OS-4
피닥소미신		200.0
미세결정 셀룰로오스		76.0
부분 사전젤라틴화 녹말		40.0
나트륨 녹말 글리콜레이트		14.0
잔탄 검		10.0
과립의 소계		340.0
과정 (VG-1) - 배치 크기163 g
과립화 조건- 임펠러 속도 400rpm, 쵸퍼 속도 3000rpm
물의 양	110 g
총 과립화 시간	10 분

과립 OS-4는 도 4/12에 나타낸 대로 우수한 품질과 우수한 유동성을 갖는 것으로 판명되었다.

과립으로부터 제조된 현탁액의 거품형성 특성 평가

200mg 피닥소미신에 해당하는 과립의 양을 튜브에 칭량하고 물 5mL를 첨가했다. 튜브를 약 1분 동안 세게 흔들었다. 현탁액의 거품형성은 관찰되지 않았다.

과립으로부터 제조된 현탁액의 용량 균일성, 제조 후 30분 동안의 안정성 및 재현탁 능력 평가

200mg 피닥소미신에 해당하는 과립의 양을 튜브에 칭량하고 물 5mL를 첨가했다. 튜브를 약 1분 동안 세게 흔들었다. 이후, 현탁액으로부터 샘플을 취했다: 튜브의 현탁액의 임의의 부분에서 3번, 윗 부분에서 1번, 중간 부분에서 1번 그리고 아래에서 1번; 제조 30분 후 현탁액의 임의의 부분에서 3번 그리고 마지막으로 약 1분 동안 세게 흔들어서 현탁액을 재현탁한 후 현탁액의 임의의 부분에서 3번. 샘플 중 피닥소미신의 양을 HPLC로 평가했다. 결과는 표 2b에 나타낸다. 제조 후 30분 동안 현탁액의 우수한 용량 균일성, 우수한 안정성 및 우수한 재현탁 능력이 관찰되었다.

과립으로부터 얻어진 현탁액의 사용중 안정성 시험

OS-4의 과립 300mg을 병에 칭량하고 물 5mL를 가하고 병을 약 1분 동안 세게 흔들었다. 피닥소미신의 총 관련 물질을 현탁액의 제조 후 제0일, 제5일 및 제10일에 측정했다(결과는 표 2c에 나타낸다).

결론: 과립 OS-4로부터 얻어진 현탁액은 실온 및 5℃에 보관되었을 때 제조 후 10일 동안 우수한 사용중 안정성을 가졌다.

과립의 안정성 시험

과립 OS-4를 병에 칭량하고, 이것을 각각 9일 동안 70℃(70℃/9D)에서 그리고 1개월 동안 40℃ 75% RH(40℃/75% RH/1M)에 보관했다. 관련된 물질의 양을 제0일, 제9일 및 1개월 후에 평가했다. 결과는 아래 표 2d에 나타낸다. 관련된 물질의 증가는 피닥소미신의 분해를 나타낸다. 과립 OS-4는 우수한 안정성을 갖는 것으로 판명되었다.

실시예 2

피닥소미신을 수직 과립화기(VG-1)에서 도 4/13에 나타낸 양으로 다양한 양의 잔탄 검(Xantural®) 및 다른 첨가제들(즉, 미세결정 셀룰로오스 (Ceolus® PH-101), 부분 사전젤라틴화 녹말(녹말1500G), 나트륨 녹말 글리콜레이트(Primojel®))과 혼합했다. 표 3a에 나타낸 양의 물을 배합물에 첨가하고 균일하게 분산시켜 습식 과립을 형성했다. 이후, 과립을 20메시 체를 통해 거르고, 유체층 건조기에서 10-20분 동안 70℃의 입구 온도에서 건조시키고, 18메시 체를 통해 다시 걸렀다.

표 3a
성분	양 (mg/투약량)
성분	OS-5	OS-6	OS-7	OS-8	OS-9
피닥소미신	200	200	200	200	200
미세결정 셀룰로오스	76	76	76	76	76
나트륨 녹말 글리콜레이트	14	0	7	7	7
잔탄 검	10	10	10	5	7.5
과립의 총계	300	286	293	288	290.5
배치 크기(g)	144	137	141	138	139
과립화 조건 - 임펠러 속도 400rpm, 쵸퍼 속도 3000rpm
물의 양 (g)	110	70	80	90	80
총 과립화 시간 (분)	8	6	7	7	7
D₅₀ (μm)	309	286	113	325	106
거품형성 특성	없음	없음	없음	없음	없음

결과:

과립 OS-5 내지 OS-9는 도 4/12에 나타낸 대로 우수한 유동성과 같은 우수한 특성을 갖는 것으로 판명되었다.

과립 OS-5 내지 OS-9로부터 제조된 현탁액 및 현탁액 OS-10 및 OS-11의 거품형성 특성 평가

200mg 피닥소미신에 해당하는 과립 OS-5 내지 OS-9의 각각의 양을 튜브에 칭량하고 물 5mL를 첨가했다. 또한, 조성물 OS-5를 가진 현탁액에 잔탄 검 2.5mg 및 5.0mg을 각각 첨가하여 현탁액 OS-10 및 OS-11을 제조했다. 각 튜브를 약 1분 동안 세게 흔들었다. 현탁액 중 어느 것도 거품형성이 관찰되지 않았다.

과립 OS-5 내지 OS-9로부터 제조된 현탁액 및 현탁액 OS-10 및 OS-11의 용량 균일성 및 제조 후 30분 동안의 안정성 평가

200mg 피닥소미신에 해당하는 과립 OS-5 내지 OS-9의 각각의 양을 튜브에 칭량하고 물 5mL를 첨가했다. 또한, 조성물 OS-5를 가진 현탁액에 잔탄 검 2.5mg 및 5.0mg을 각각 첨가하여 현탁액 OS-10 및 OS-11을 제조했다. 각 튜브를 약 1분 동안 세게 흔들었다. 이후, 현탁액으로부터 샘플을 취했다: 튜브의 현탁액의 임의의 부분에서 3번 그리고 제조 30분 후 현탁액의 임의의 부분에서 3번. 샘플 중 피닥소미신의 함량을 HPLC로 평가했다. 결과는 표 3b 및 3c에 나타낸다. 과립 OS-5, OS-6 및 OS-7로부터 얻어진 현탁액 및 현탁액 OS-10 및 OS-11의 제조 후 30분 동안 우수한 용량 균일성 및 우수한 안정성이 관찰되었다.

실시예 3

피닥소미신을 수직 과립화기(VG-1)에서 표 4에 나타낸 양으로 잔탄 검 및 다른 첨가제들과 혼합했다. 표 4에 나타낸 양의 물을 배합물에 첨가하고 균일하게 분산시켜 습식 과립을 형성했다. 이후, 과립을 20메시 체를 통해 거르고, 유체층 건조기에서 10-20분 동안 70℃의 입구 온도에서 건조시키고, 18메시 체를 통해 다시 걸렀다.

표 4
성분	양 (mg/투약량)
성분	OS-12
피닥소미신	200
미세결정 셀룰로오스	76
나트륨 녹말 글리콜레이트	14
잔탄 검	12.5
무수 시트르산	6.05
나트륨 시트레이트 디하이드레이트	5.45
과립의 총계	314
배치 크기(g)	150
과립화 조건 - 임펠러 속도 400rpm, 쵸퍼 속도 3000rpm
물의 양 (g)	90
총 과립화 시간 (분)	8
D₅₀ (μm)	213
거품형성 특성	없음

실시예 4

피닥소미신을 수직 과립화기(VG-1)에서 표 5a에 나타낸 양으로 D-만니톨, 나트륨 녹말 글리콜레이트(Primojel®) 및 잔탄 검(Xantural®, CP Kelco로부터 얻은 제약 등급)과 배합했다(배치 크기는 160g이었다). 물 55g을 배합물에 첨가하고 균일하게 분산시켜 습식 과립을 형성했다. 총 과립화 시간은 10분이었고, 임펠러는 400rpm의 속도로, 쵸퍼는 3000rpm의 속도로 작동시켰다. 이후, 과립을 20메시 체를 통해 거르고, 유체층 건조기에서 10-20분 동안 70℃의 입구 온도에서 건조시키고, 18메시 체를 통해 다시 걸렀다. 과립 조성물 OS-2는 우수한 유동성을 갖는 것으로 판명되었고, 쉽게 제조될 수 있는 것으로 판명되었으며, 이로써 고 품질 과립을 제공할 수 있다. 더 나아가, OS-2도 우수한 용량 균일성을 가졌다.

안정성 시험: 과립을 병으로 옮겨서 10일 동안 5℃에 그리고 9일 동안 70℃에 각각 보관했다. 결과는 표 5b에 나타낸다. 과립 OS-2는 70℃ 이하에 보관되었을 때 우수한 안정성을 갖는 것으로 판명되었다.

표 5a
성분	양 (mg/투약량)
성분	OS-2
피닥소미신	200
D-만니톨	755
나트륨 녹말 글리콜레이트	30
잔탄 검	15
총계	1000

실시예 5

실시예 4에서 설명된 것과 동일한 방식으로 피닥소미신, D-만니톨, 잔탄 검 및 선택적으로 나트륨 녹말 글리콜레이트(Primojel®)를 함유하는 배치를 만들었다. 이 조성물들은 표 6a에서 찾을 수 있으며, 제조 조건은 실시예 4에 설명된 과정에서 벗어나지 않는 한에서 표 6b에 요약되었다.

표 6a
성분	양 (mg/투약량)
성분	OS-1	OS-3
피닥소미신	200	200
D-만니톨	795	762.5
나트륨 녹말 글리콜레이트	-	30
잔탄 검	5	7.5
총계	1000	1000

거품형성 특성 평가

과립 조성물 OS-1, OS-2 및 OS-3을 각각 튜브에 칭량하고 물을 첨가하고 튜브를 약 1분 동안 세게 흔들었다. 현탁액 OS-1, OS-2 또는 OS-3 중 어느 것도 거품형성 특성이 관찰되지 않았다. 또한, 물에서 피닥소미신의 거품형성 거동과 이들 현탁 제제 중 일부의 거품형성 거동의 비교는 도 3/12를 참조한다.

실시예 6

피닥소미신과 D-만니톨, 에리트리톨, 이소말트 및 트레할로오스로 구성되는 군으로부터 선택된 당을 1:9의 비율로 유리병으로 옮기고 10일 동안 5℃, 9일 동안 70℃ 및 1개월 동안 40℃/75% RH에 각각 보관했다. 각 당의 존재하에 9일 동안 70℃에 보관했을 때 피닥소미신의 분해가 증가했다. 그러나, 1개월 동안 40℃/75% RH에 보관했을 때는 피닥소미신의 분해가 동일한 당의 존재하에 증가하지 않았다. 이 결과는 건조 과립 제제가 70℃ 이하의 온도 조건에서 보관된다면 이들 당이 피닥소미신 현탁액의 제조를 위한 과립 제제에 대한 적합한 부형제임을 나타낸다(표 7 참조).

표 7
조성	보관 조건	총 관련 물질(%)
피닥소미신(대조군)	5℃/10 일	1.91
	70℃/9 일	5.10
	40℃/75%RH/1 M	TBD
피닥소미신:D-만니톨	5℃/10 일	2.23
	70℃/9 일	5.42
	40℃/75%RH/1 M	2.28
피닥소미신:에리트리톨	5℃/10 일	1.91
	70℃/9 일	5.44
	40℃/75%RH/1 M	2.24
피닥소미신:이소말트	5℃/10 일	2.25
	70℃/9 일	4.03
	40℃/75%RH/1 M	2.25
피닥소미신:트레할로오스	5℃/10 일	2.24
	70℃/9 일	4.74
	40℃/75%RH/1 M	2.36

실시예 7

표 8a에 나타낸 양으로 잔탄 검(Keltrol 또는 Keltrol 630 등급)을 유리 튜브에 넣었다. 이어서, 표 8a에 나타낸 양의 물을 가하여 잔탄 검을 용해했다. 이후, 피닥소미신을 동일한 유리 튜브에 첨가했다. 유리 튜브를 약 1분 동안 세게 흔들었다. 거품형성 특성을 조사했고(결과는 표 8b 참조), 사진을 찍었다(각각 도 5/12 및 6/12 참조).

표 8a
성분	양 (mg)
성분	1309-1	1309-2	1309-3	1309-4	1309-5	1309-6
피닥소미신 (공급자: Biocon)	200.0	200.0	200.0	200.0	200.0	200.0
잔탄 검(Keltrol® (공급자: DSP Gokyo Food & Chemical)	7.5	12.5	25.0	-	-	-
잔탄 검(Keltrol® 630) (공급자: DSP Gokyo Food & Chemical)	-	-	-	7.5	12.5	25.0
물	5mL	5mL	5mL	5mL	5mL	5mL

실시예 8

표 9a에 나타낸 양으로 잔탄 검을 유리 튜브에 넣었다. 이어서, 표 9a에 나타낸 양의 물을 가하여 잔탄 검을 용해했다. 이후, 피닥소미신을 동일한 유리 튜브에 첨가했다. 유리 튜브를 약 1분 동안 세게 흔들었다. 거품형성 특성을 조사했고(결과는 표 9b 참조), 사진을 찍었다(도 7/12 참조).

표 9a
성분	양 (mg)
성분	1	2	3
피닥소미신 (Biocon)	200.0	200.0	200.0
잔탄 검(Xantural®180) (공급자: Kelco)	7.5	12.5	25.0
물	5mL	5mL	5mL

실시예 9

표 10a에 나타낸 양으로 이오타-카라게난(Soageena®, MRC-Polysaccharide) 또는 나트륨 알기네이트(Duck Algin®; Kikkoman)를 유리 튜브에 넣었다. 이어서, 표 10a에 나타낸 양의 물을 가하여 이오타-카라게난 또는 나트륨 알기네이트를 용해했다. 이후, 피닥소미신을 동일한 유리 튜브에 첨가했다. 유리 튜브를 약 1분 동안 세게 흔들었다. 거품형성 특성을 조사했고(결과는 표 10b 참조), 사진을 찍었다(각각 도 8/12 및 9/12 참조).

표 10a
성분	양 (mg)
성분	1309-7	1309-8	1309-9	1309-10	1309-11	1309-12
피닥소미신 (Biocon)	200.0	200.0	200.0	200.	200.0	200.0
ι-카라게난	9.75	16.25	32.5	-	-	-
나트륨 알기네이트	-	-	-	6.0	10.0	20.0
물	5mL	5mL	5mL	5mL	5mL	5mL

실시예 10

표 11a에 나타낸 양으로 아카시아 검(Gum Arabic®, DSP Gokyo&Chemical) 또는 구아 검(Vistop®; San-Ei Gen F.F.I.)을 유리 튜브에 넣었다. 이어서, 표 11a에 나타낸 양의 물을 가하여 아카시아 검 또는 구아 검을 용해했다. 이후, 피닥소미신을 동일한 유리 튜브에 첨가했다. 유리 튜브를 약 1분 동안 세게 흔들었다. 거품형성 특성을 조사했고(결과는 표 11b 참조), 사진을 찍었다(각각 도 10/12 및 11/12 참조).

표 11a
성분	양 (mg)
성분	1309-13	1309-14	1309-15	1309-16	1309-17	1309-18
피닥소미신	200.0	200.0	200.0	200.0	200.0	200.0
아카시아 검	25.0	50.0	250.0	-	-	-
구아 검	-	-	-	9.75	16.25	32.5
물	5mL	5mL	5mL	5mL	5mL	5mL

실시예 11

표 12a에 나타낸 양으로 미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스(수 분산성 셀룰로오스; Ceolus RC-A591NF)(Asahikasei Chemicals)를 유리 튜브에 넣었다. 이어서, 표 12a에 나타낸 양의 물을 가하여 미세결정 셀룰로오스와 나트륨 카복시메틸셀룰로오스를 분산시켰다. 이후, 피닥소미신을 동일한 유리 튜브에 첨가했다. 유리 튜브를 약 1분 동안 세게 흔들었다. 거품형성 특성을 조사했고(결과는 표 12b 참조), 사진을 찍었다(도 12/12 참조).

표 12a
성분	양 (mg)
성분	1309-19	1309-20	1309-21
피닥소미신	200.0	200.0	200.0
Ceolus RC-A591NF	21.0	86.5	173.0
물	5mL	5mL	5mL

실시예 12

피닥소미신을 수직 과립화기(VG-1)에서 미세결정 셀룰로오스(Ceolus® PH-101), 나트륨 녹말 글리콜레이트(Primojel®) 및 잔탄 검(Xantural®)과 표 13에 나타낸 양으로 배합했다. 표 13에 나타낸 양의 물을 배합물에 첨가하고 균일하게 분산시켜 습식 과립을 형성했다. 이후, 과립을 20메시 체를 통해 거르고, 유체층 건조기에서 10-20분 동안 70℃의 입구 온도에서 건조시키고, 18메시 체를 통해 다시 걸렀다.

과립으로부터 제조된 현탁액의 거품형성 특성 및 분산성을 실시예 1에서처럼 평가했다.

표 13
성분	양 (mg/투약량)
성분	1310 G01	1310 G02	1310 G03	1310 G04
피닥소미신	200.0	200.0	200.0	200.0
미세결정 셀룰로오스	5.0	1250.0	1500.0	0.0
나트륨 녹말 글리콜레이트	14.0	14.0	14.0	14.0
잔탄 검	12.5	12.5	12.5	12.5
총계	231.5	1476.5	1726.5	226.5
과립화에 사용된 물의 양(g)	125	1200	1100	125
제조능	있음	있음	있음	있음
거품형성	없음	없음	없음	없음
분산성	있음	있음	Δ*	있음
주: * 높은 점도 때문에 그렇게 우수하지 않음

본 발명에 따른 과립 조성물은 많은 이점을 나타낸다. 이들은 그대로 투여될 수 있지만, 바람직하게 이들은 성인이나 소아과 환자인 환자를 위한 필요한 용량을 함유하는 수성 현탁액을 제조하는데 쉽게 사용될 수 있다. 이렇게 얻어진 현탁액은 복원 직후 투여될 수 있다; 그러나, 안정성은 복원 후 최대 30분까지 현탁액의 투여를 허용할 수 있다. 현탁액의 점도는 경구 주사기, 투약컵 또는 심지어 위 삽관에 의한 투여를 허용한다. 이렇게 얻어진 현탁액은 소량씩 쉽게 투여될 수 있으며, 이것은 환자 순응성이 증가된다는 것을 의미한다. 더 나아가, 건조 제형의 우수한 안정성으로 인하여 이들은 실온에서 어떤 특별한 보관 조건의 필요 없이 쉽게 보관될 수 있다.

당-함유 조성물은 본 발명의 일부를 형성하지만, 본 발명은 또한 당-무함유 조성물을 제공한다. 게다가, 본 발명에 따른 조성물은 계면활성제를 함유하지 않는다.

물과 접촉했을 때 피닥소미신을 위한 거품방지제로서 잔탄 검, 카라게난, 나트륨 알기네이트, 구아 검, 수 분산성 셀룰로오스(미세결정 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 부형제의 사용은 환자에게 정확히 투약될 수 있는 현탁 제제를 가져왔다.

Claims

물에서 티아쿠미신 화합물의 거품형성을 방지할 수 있는, 활성 성분으로 티아쿠미신 화합물, 그것의 입체이성질체, 그것의 다형체 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 용매화물 중 하나 이상, 및 잔탄 검, 카라게난, 나트륨 알기네이트, 구아 검, 수 분산성 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 부형제를 포함하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 활성 성분이 티아쿠미신 A, 티아쿠미신 B, 디알킬티아쿠미신, 브로모티아쿠미신, 티아쿠미신 C, 티아쿠미신 D, 티아쿠미신 E, 티아쿠미신 F 및 리피아르마이신으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 활성 성분이 리피아르마이신 또는 티아쿠미신 B 또는 그것의 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 활성 성분이 티아쿠미신 B 또는 그것의 다형체인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 활성 성분이 R-티아쿠미신 B(피닥소미신)인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 부형제가 잔탄 검인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 미세결정 셀룰로오스 또는 당을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 7 항에 있어서, 당은 D-만니톨, 에리트리톨, 이소말트 및 트레할로오스로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 붕해제 중 하나 이상을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 나트륨 녹말 글리콜레이트를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 10 항에 있어서, 부분 사전젤라틴화 녹말을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 수성 현탁액용 건조 분말, 수성 현탁액용 건조 과립 또는 수성 현탁액용 분산성 정제의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
티아쿠미신 화합물, 그것의 입체이성질체, 그것의 다형체 또는 그것의 용매화물 중 하나 이상을 포함하는 조성물에서 거품방지제로서 잔탄 검, 카라게난, 나트륨 알기네이트, 구아 검, 수 분산성 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 부형제
티아쿠미신 화합물, 그것의 입체이성질체, 그것의 다형체 또는 그것의 용매화물 중 하나 이상을 포함하는 조성물에서 거품방지제로서 잔탄 검, 카라게난, 나트륨 알기네이트, 구아 검, 수 분산성 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 부형제의 사용 방법.
제 14 항에 있어서, 조성물은 수성 현탁액, 수성 현탁액용 건조 분말, 수성 현탁액용 건조 과립 또는 수성 현탁액용 분산성 정제인 것을 특징으로 하는 사용 방법.