JP5166040B2 - １８員大環状化合物及びその類似化合物 - Google Patents

Description

本発明は、一般にチアクミシン（Ｔｉａｃｕｍｉｃｉｎ）、特にＲ−チアクミシンＢ又はチアクミシンＢと呼ばれる１８員大環状抗菌剤及びその関連化合物に関する。特に、本発明は、細菌感染症、特にクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含めた黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）及びクロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）の毒素産生菌株によって引き起こされるＧＩ感染症の治療用の強力な抗生物質としての実質的に純粋なＲ−チアクミシンＢに関する。

大環状化合物（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅ）は、治療上重要な種類の抗生物質である。これらの化合物は、密接な関係がある生物発生同属種（ｂｉｏｇｅｎｅｔｉｃ ｃｏｎｇｅｎｅｒ）のファミリーとして製造される場合が多い。チアクミシン類は、その巨大環が１個又は２個の糖にグリコシド結合している一連の１８員大環状抗生物質である。７炭糖は、種々の位置で小さな脂肪酸によりエステル化される。その他の糖は、存在する場合には、完全に置換された安息香酸、すなわちエベルニン酸の異性体によりエステル化される（非特許文献１）。

チアクミシン類は、下記の式Ｉ
で示される１８員環を含有する関連化合物のファミリーである。

現在、幾つかの別個のチアクミシンが確認されており、これらのうちの６個（チアクミシンＡ〜Ｆ）は、表１に示すように、置換基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³の特定のパターンによって定義される（特許文献１；非特許文献２）。

チアクミシンＡ〜Ｆは、分光学的に及びその他の物理的方法によって特定されている。チアクミシン類の化学構造は、分光分析法：ＵＶ−ｖｉｓ、ＩＲ及び¹Ｈ及び¹³Ｃ ＮＭＲに基づいており、例えば、非特許文献２が参照される。表１を検討すると、前記ファミリーのある構成メンバー同士は、構造的に関連した異性体であること、及び／又はある部分の存在又は不存在によって異なることが分かる。その他の構成メンバーは、それらのエステル基の性質の点で異なる。

チアクミシン類は、細菌、例えばダクチロスポランギウム・オーランティアカム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓｉｓ）によって生産され、この細菌は、ＡＲＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ，１８１５ Ｎｏｒｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｐｅｏｒｉａ，ＩＬ ６１６０４，受託番号ＮＲＲＬ １８０８５から取得し得る。菌株ＡＢ ７１８Ｃ−４１の特徴は、非特許文献３及び特許文献１に示されている。

クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）が関係した下痢（ＣＤＡＤ）は、激しく、また痛みを伴う下痢に特徴がある疾患である。クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）は、抗生物質が関係した下痢（ＡＡＤ）の症例の約２０％及び抗生物質が関係した大腸炎（ＡＡＣ）の症例の大部分の原因である。これらの疾患は、典型的にはクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含めた黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、及びクロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）の毒素産生菌株によって引き起こされる。ＡＡＤは、米国だけで、過剰な病院費用において控えめにみて年当たり３０〜６０億ドルと見積もられる医療制度にとって大きな経済的負担となっている。

腸管定着が一定の感染保有宿主を提供するバンコマイシン耐性腸球菌もまた、増大した医療費及び死亡率に関連した主要な院内病原菌として出現している。ＶＲＥは、クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）に感染した患者において重感染として出現しうるか、又はより一般的にはある種の危険性の高い患者、例えば血液及び癌患者、集中治療室の患者並びに固形臓器移植を受ける患者において感染症を引き起こす。

メチシリン耐性ブドウ球菌、例えばＭＲＳＡは、病院及び社会環境の両方において有病率を増大しつつある。ブドウ球菌は、皮膚で並びに消化管及び気道内で見出されるが、開いた傷口及やけどに感染することがあり、そして深刻な全身感染症に進行することがある。特に、抗生物質の使用が頻繁であり且つ薬剤耐性生物に対する選択圧力が高い病院での多剤耐性ブドウ球菌の出現は、これらの患者を治療するための課題となっている。患者及び医療従事者の皮膚にＭＲＳＡが存在すると、多剤耐性生物の伝播を促進する。

同様の疾患、例えば以下に限定されないがクロストリジウム腸炎、新生児下痢、抗生物質が関連した腸炎、散発性腸炎、及び院内腸炎もまた、幾つかの動物種では深刻な問題である。

ＡＡＤは、病院及び長期介護施設において並びに一般社会において深刻な問題である。クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）は、病院内のＡＡＤの主要な原因であり、ＡＡＤの症例の約２０％及び抗生物質が関係した大腸炎（ＡＡＣ）の症例の大部分の割合を占める。クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）が関係した下痢（ＣＤＡＤ）の発生率の上昇は、入院患者に対する広域スペクトル抗生物質の頻繁な処方に起因している。

最も深刻な形の疾患は、偽膜性大腸炎（ＰＭＣ）であり、これは組織学的には粘膜斑を有する大腸炎を呈し、臨床的には重度の下痢、腹部けいれん及び全身毒性を呈する。ＣＤＡＤによる全死亡率は低いが、重度の大腸炎又は全身毒性になる患者ではよりいっそう高い。最近の研究により、死亡がクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）に直接起因していない場合であっても、ＣＤＡＤ患者での死亡率は、症例適合対照と比べるとはるかに大きいことが明らかにされている。

下痢及び大腸炎は、１種又はそれ以上のクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素の生成（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）によって引き起こされる。前記生物は、広域スペクトル抗生物質を受けているか又はあまり一般的ではないが癌化学療法を受けている患者の結腸で増殖する。ＣＤＡＤは、このような薬剤を用いた治療後に下痢になる入院患者の約２０％において診断される。

現在、ＣＤＡＤについて２つの主要な治療剤：すなわちバンコマイシン及びメトロニダゾールが存在する。バンコマイシンは、主としてそれが幾つかの深刻な生命を脅かす多剤耐性菌に対して有効な唯一の抗生物質であるという理由から、ＣＤＡＤの一次治療には推奨されない。従って、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）又はバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）の出現を最小限に抑えるために、医学界は、絶対に必要である場合を除いてこの薬剤の使用を推奨していない。

メトロニダゾールは、バンコマイシン耐性腸管内菌叢、特に腸球菌の促進及び淘汰（ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）に対する懸念から初期療法として推奨される。クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）耐性の頻度は幾つかの国では＞６％であり得るという報告にもかかわらず、メトロニダゾールは、相変わらずバンコマイシンとほぼ同じ程度の効果があり、それよりも相当に安く、しかも経口又は静脈内使用することができる。メトロニダゾールは、著しい副作用、例えば吐き気、神経障害、白血球減少、発作、及びアルコールに対する中毒反応を伴う。また、メトロニダゾールは、子供又は妊婦に使用する場合には安全ではない。臨床再発が、バンコマイシン又はメトロニダゾールを用いた治療後に、最大２０％の症例で生じる。メトロニダゾールを用いた療法は、ＶＲＥコロニー形成及び感染にとって重要な危険因子であることが報告されている。胃腸感染症、例えばクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）が関係した下痢（ＣＤＡＤ）に対する現行の治療計画は、かなり厄介であり、１日に最大５００ｍｇを４回、１０〜１４日間必要とする。従って、ＣＤＡＤの症例について並びにその他の抗生物質が関係した下痢（ＡＡＤ）及び抗生物質が関係した大腸炎（ＡＡＣ）の症例について、よりよい治療に対する要求がある。

チアクミシン類、特にチアクミシンＢは、種々の病原菌に対して、特にクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、グラム陽性菌に対して活性を示す（非特許文献４）。クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）は、腸の感染症を引き起こす嫌気性胞子形成細菌である。下痢は最も一般的な症状であるが、腹痛及び発熱も起こり得る。クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）は、抗生物質摂取の後に生じ得る大腸炎（結腸の炎症）及び下痢の主な病因物質である。この細菌は、主として病院及び長期介護施設で獲得される。チアクミシンＢはクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）に対して期待できる活性を示すことから、哺乳動物の細菌感染症、特に胃腸管の細菌感染症の治療に有用であることが期待される。このような治療の例としては、大腸炎の治療及び過敏性大腸症候群の治療が挙げられるが、これらに限定されない。チアクミシンはまた、胃腸癌の治療にも用途を見出し得る。

チアクミシン抗生物質は、特許文献１（１９９０年４月１７日発行）、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献１、非特許文献４、特許文献２（１９９６年１２月１０日発行）、及び特許文献３（１９９８年６月１６日発行）に記載されており、これらは全て参照することにより本明細書に組み込まれる。関連化合物はリピアルマイシン（Ｌｉｐｉａｒｍｙｃｉｎ）抗生物質（非特許文献５及び非特許文献６参照）及びクロストマイシン（Ｃｌｏｓｔｏｍｉｃｉｎ）抗生物質（非特許文献７）であり、これらは全て参照することにより本明細書に組み込まれる。
米国特許第４，９１８，１７４号明細書 米国特許第５，５８３，１１５号明細書 米国特許第５，７６７，０９６号明細書 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，１９８８，１１：１９１−２０１ Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８７，４０：５７５−５８８ Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８７，４０：５６７−５７４ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９１，１１０８−１１１１ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９８７，１３５３−１３５９ Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８８，４１：３０８−３１５ Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８６，３９：１４０７−１４１２

本発明は、Ｒ−チアクミシン類、特に光学的に純粋なＲ−チアクミシンＢを含有する新規な医薬組成物、及びグラム陽性嫌気性菌によって引き起こされる感染症を治療するための現存薬剤と組み合わせたこれら新規組成物の使用に関する。

本発明の一つの実施形態は、チアクミシンＢのＣ−１９での不斉中心が生物活性に対して大きな影響を及ぼすという発見に関する。今般、Ｃ−１９にＲ−ヒドロキシ基を有するより高い活性のＲ−チアクミシンＢの実質的に純粋な製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）が、意外にもチアクミシンＢの光学的に純粋なＳ−異性体及びその他のチアクミシンＢ関連化合物よりも低いＭＩＣ値を有することが見い出された。

本発明の別の実施形態において、実質的に純粋なＲ−チアクミシンＢは、著しく長い抗生物質投与後効果（ＰＡＥ）を有する。

本発明は、微生物ダクチロスポランギウム・オーランティアカム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓｉｓ）の液中好気性発酵による実質的に純粋なＲ−チアクミシン類を含有する新規抗生物質の組成物を包含する。その製造方法は、国際公開第ＷＯ２００４／０１４２９５Ａ２号明細書の記載が参照でき、その記載は参照することにより本明細書に組み込まれる。

（定義）
「抗生物質が関係した状態」という用語は、抗生物質療法が腸の微生物叢のバランスを乱し、病原生物、例えばクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）及びクロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）のエンテロトキシン産生菌が繁茂することを可能にする場合に生じる状態を表す。これらの生物は、下痢、偽膜性大腸炎及び大腸炎を引きこすことがあり、他の症状の中で下痢、尿意促迫、腹痛、テネスムス及び発熱を呈する。下痢は、重度の場合には、脱水症及び脱水症に関連した医学的合併症を引き起こす。

「非対称に置換された」という用語は、４個の四面体原子価（ｔｅｔｒａｈｅｄｒａｌ ｖａｌｅｎｃｅ）を有する原子が４個の異なる原子又は基に結合している分子構造を表す。最も一般的な例は、炭素原子を含む。このような例では、炭素原子当たり、互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの光学異性体（Ｄ−及びＬ−鏡像異性体又はＲ−及びＳ−鏡像異性体）が生じる。多数の化合物が２個以上の不斉炭素を有する。これは、多数の光学異性体の可能性をもたらし、その数は式２ⁿ（式中、ｎは不斉炭素の数である）によって決定される。

本明細書で使用する「ブロス」という用語は、発酵中に又は発酵後に得られる液体培地を表す。ブロスは、水、所定の抗生物質（１種又は複数）、未使用栄養素、生存又は死滅生物、代謝産物、及び吸着された生成物を有するか又は有していない吸着剤の混合物を含有してなる。

「Ｃ−１９ケトン」という用語は、以下の式ＩＩ：
で示されるチアクミシンＢ関連化合物を表す。

「ジアステレオマー」という用語は、互いに鏡像でない立体異性体を表す。

「鏡像異性体」という用語は、それ自体重ね合わせることができない鏡像を表す。光学活性異性体の鏡像異性体は、平面偏光を元の異性体と同程度であるが反対方向に回転する。光学活性異性体とその鏡像異性体とを等量含む溶液は、ラセミ溶液として知られており、ゼロの平面偏光の正味の回転を有する。鏡像異性体は、互いに反対の接頭辞を有するであろう：Ｄ−はＬ−になり又はＲ−はＳ−になる。大部分の生物反応が酵素によるものであり、酵素は鏡像異性体の一方にのみ結合できるため、一方の鏡像異性体のみが生物系で活性である場合が多い。

「賦形剤」という用語は、化合物の投与をさらに促進するために薬理学的組成物に添加される不活性物質を表す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類及びある種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。

「異性体混合物」という用語は、同じ化学式をもつ２つ又はそれ以上の立体配置が異なる化学種の混合物を意味する。異性体混合物は、個々の異性体種を含有する種類（ｇｅｎｕｓ）である。異性体混合物の例としては、例えばペリ環状反応から得られるような立体異性体（鏡像異性体及びジアステレオマー）、位置異性体が挙げられる。本発明の化合物は、非対称に置換された炭素原子を含有する。このような非対称に置換された炭素原子は、特定の非対称に置換された炭素原子での立体異性体の混合物又は単一の立体異性体をもたらすことができる。結果として、本発明の化合物のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、及び単一のジアステレオマーが、本発明に含まれる。

「リピアルマイシン（Ｌｉｐｉａｒｍｙｃｉｎ）Ａ４」という用語は、以下の式ＩＩＩ：
で示されるチアクミシンＢ関連化合物を表す。

「低級アルキル」という用語は、単独で又は組み合わせで、１個〜約８個の炭素（例えば、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、Ｃ₇、Ｃ₈）、さらに好ましくは１〜４個の炭素（例えば、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄）を有し、場合により置換されていてもよい直鎖、又は場合により置換されていてもよい分岐鎖を表す。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。「低級アルキル」は、一般に短いアルキル、例えば１〜約４個の炭素原子（例えば、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄）を含有するアルキルである。

「大環状化合物」という用語は、通常１０個を超える原子を含有する大きな環構造を有する有機分子を表す。

「１８員大環状化合物」という用語は、１８個の原子を含有する環構造をもつ有機分子を表す。

「員環」という用語は、任意の環状構造、例えば前記のような炭素環及び複素環を包含することができる。「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を表すことを意味する。従って、例えば、ピリジン、ピラン及びチオピランは６員環であり、またピロール、フラン、及びチオフェンは５員環である。

「ＭＩＣ」又は「最小阻止濃度」という用語は、インビトロで細菌分離株の増殖を阻止するのに必要な抗生物質の最小濃度を表す。抗生物質のＭＩＣを調べる一般的な方法は、抗生物質の段階希釈液を入れた幾つかの管を調製し、次いでそれに関心の細菌分離株を接種することである。抗生物質のＭＩＣは、濁りを示さない（増殖がない）最小濃度を有する管から決定することができる。

「ＭＩＣ₅₀」という用語は、所定の細菌種の中で試験した細菌株の５０％の増殖を阻止するのに必要な抗生物質の最小濃度を表す。

「ＭＩＣ₉₀」という用語は、所定の細菌種の中で試験した細菌株の９０％の増殖を阻止するのに必要な抗生物質の最小濃度を表す。

「ＯＰＴ−８０」という用語は、約７０〜１００％、好ましくは９０％（全抗生物質に対して、ＨＰＬＣアッセイによる）の光学的に純粋なＲ−チアクミシンＢ（これはＣ−１９にＲ−ヒドロキシ基を有する、式ＩＶ参照）を含有する製剤を表す。その残部は、本質的に少量のチアクミシンＢ関連化合物（例えば、リピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケトンが挙げられるが、これらに限定されない）からなる。この種の製剤は、ＷＯ２００４／０１４２９５Ａ２の国際公開番号をもつＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／２１９７７号明細書に詳細に記載されており、その製剤は参照することにより本明細書に組み込まれる。しかし、ヒト以外での専用については、７０％未満の光学的に純粋なＲ−チアクミシンＢ（全抗生物質に関して、ＨＰＬＣアッセイにより）を含有する粗製「ＯＰＴ−８０」を使用してもよい。

「ＯＲＴＥＰ」という用語は、結晶構造説明図を描くためのフォートランで書かれたＯａｋ Ｒｉｄｇｅ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ Ｐｌｏｔコンピュータープログラムを表す。公表に適した品質のボールと棒（Ｂａｌｌ−ａｎｄ−ｓｔｉｃｋ）型の説明図は、原子の位置に、異方性温度因子パラメーターから誘導される球又は熱運動可能性楕円（ｔｈｅｒｍａｌ−ｍｏｔｉｏｎ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ ｅｌｌｉｐｓｏｉｄｓ）を用いて作成される。プログラムはまた、原子の複雑な配置及びその相関熱運動パターンの視覚化に役立つ説明図の立体視の対図（ｓｔｅｒｅｏｓｃｏｐｉｃ ｐａｉｒｓ）も作成する。

「ＰＡＥ」又は「抗生物質投与後効果」という用語は、抗生物質曝露後の細菌増殖の持続的抑制を反映する十分に確立された薬力学的パラメーターを表す。

「患者」という用語は、医学的療法を必要とするヒト又は動物を表す。本発明の目的に、ヒト患者は、典型的には一次医療施設、例えば病院又は養護施設に収容される。しかし、抗生物質又は癌化学療法又は抗ウイルス療法の使用に付随した病気の治療は、一次養護施設からの退院して外来患者として生じ得るか、又は一次医療施設に関連しない在宅ケアのために医師によって指示されることができる。医学的療法を必要とする動物は、典型的には獣医の世話になる。

「薬学的に許容し得る担体」という用語は、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を表す。

「薬学的に許容し得る塩」という用語は、薬学的に許容し得る無機及び有機塩基から誘導される塩を表す。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）₄ ⁺塩などが挙げられる。これらの幾つかを説明する例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。

「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の１種又はそれ以上のチアクミシン、あるいはその生理学的に許容し得る塩と、その他の化学成分、例えば生理学的に許容し得る担体及び／又は賦形剤との混合物を表す。医薬組成物の目的は、生物に対する化合物の投与を促進することにある。

「生理学的に許容し得る担体」という用語は、生物に対して著しい刺激を生じない及び投与された化合物の生物活性及び生物学的性質を無効にしない担体又は希釈剤を表す。

「偽膜性大腸炎」又は「腸炎」という用語は、小腸及び大腸の両方の粘膜の炎症による偽膜物質（すなわち、フィブリン、粘液細胞、壊死上皮細胞及び白血球からなる物質）の形成を表す。

本明細書で使用する「Ｒ」及び「Ｓ」配置という用語は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，１３−３０により定義される。キラル分子は、原子又は原子群の原子番号、不斉中心に結合する配位子に基づいて命名することができる。配位子は、優先順位（原子番号が大きければ大きいほど優先順位が大きい）が示され、優先順位が時計回り方向に大きくなる場合には、配位子はＲ−であると言われる。あるいは、配位子が反時計回り方向に優先順位付けされる場合には、配位子はＳ−であると言われる。

「Ｒ−チアクミシンＢ」という用語は、以下の式ＩＶ：
に示されるようにＣ−１９に（Ｒ）−ヒドロキシ基を有するチアクミシンＢの光学的に純粋な（Ｒ）−異性体を表す。

「Ｓ−チアクミシンＢ」という用語は、以下の式Ｖ：
に示されるようにＣ−１９に（Ｓ）−ヒドロキシ基を有するチアクミシンＢの光学的に純粋な（Ｓ）−異性体を表す。

「立体異性体」という用語は、その分子が同じ数及び種類の原子並びに同じ原子配列を有するが、その空間配置が異なっている化合物を表す。

「糖」という用語は、一般に、単糖、二糖又はオリゴ糖を表す。単糖は、置換されてよく、例えば、グルコサミン、ガラクトサミン、アセチルグルコース、アセチルガラクトース、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、ガラクトシル−Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸（シアル酸）など並びに硫酸化及びリン酸化された糖であってもよい。この定義の目的を考慮すると、単糖類は、そのピラノース又はフラノース型である。

本明細書で使用する「チアクミシン」という用語は、その全てが以下の式Ｉ：
に示される１８員大環状化合物を含む化合物のファミリーを表す。

本明細書で使用する「チアクミシンＢ」という用語は、以下の式ＶＩ：
に示される１８員大環状化合物を表す。

本明細書で使用する「収量」という用語は、元の発酵ブロスの容量と同じ容量にメタノール中で再構成された粗製チアクミシンの量を表す。収量は、標準ＨＰＬＣ法を使用して決定される。収量はｍｇ／Ｌの単位で報告される。

本発明は、微生物ダクチロスポランギウム・オーランティアカム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓｉｓ）の液中好気性発酵による新規抗生物質、チアクミシンの組成物を包含する。この製造方法は、国際公開第ＷＯ２００４／０１４２９５Ａ２号明細書の記載が参照される。

本発明は、Ｒ−チアクミシン類、特にＲ−チアクミシンＢ（これはＣ−１９位にＲ−ヒドロキシを有する）を含有する新規抗菌組成物、及びグラム陽性嫌気性菌によって引き起こされる感染症を治療するための現存薬物と組み合わせたこれら新規な組成物の使用に関する。

本発明はまた、約７０〜１００％、好ましくは９０％（全抗生物質に対して、ＨＰＬＣアッセイによる）のＲ−チアクミシンＢを含有する新規ＯＰＴ−８０製剤に関する。その残部は、本質的に少量のチアクミシンＢ関連化合物（例えば、リピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケトンが挙げられるが、これらに限定されない）からなる。この種の製剤は、ＷＯ２００４／０１４２９５Ａ２の国際公開番号をもつＰＣＴ出願第第ＰＣＴ／ＵＳ０３／２１９７７号明細書に詳細に記載されている。しかし、ヒト以外の専用に関しては、７０％未満のＲ−チアクミシンＢ（全抗生物質に対して、ＨＰＬＣアッセイによる）を含有する粗製「ＯＰＴ−８０」を使用してもよい。

本発明に従って、式ＶＩＩ：
〔式中：
Ｘは低級アルキルから選択され、この場合に使用する「低級アルキル」という用語は、１個又は２個の炭素原子を含む分岐又は直鎖アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などを表し；及び
ＹはＯＨ又はケトン（＝Ｏ）から選択され；及び
ＺはＨ又は低級アルキルから選択され、この場合に本明細書で使用する「低級アルキル」という用語は、１〜５個の炭素原子を含む分岐又は直鎖アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを表す〕
の構造を有する化合物が提供される。

本発明の好ましい化合物は、Ｘがメチル又はエチルであり、Ｙがケトン（＝Ｏ）又はＯＨであり、及びＺがイソプロピルである式ＶＩＩの化合物である。

本発明のさらに好ましい化合物は、Ｘがエチルであり、Ｙがケトン（＝Ｏ）又はＯＨであり、及びＺがイソプロピルである式ＶＩＩの化合物である。

本発明の最も好ましい化合物は、Ｘがエチルであり、ＹがＯＨであり、及びＺがイソプロピルである式ＶＩＩの化合物である。

本発明の一つの実施形態は、チアクミシンＢのＣ−１９の不斉中心が生物活性に対して大きな影響を及ぼすという発見に関する。今般、Ｒ−チアクミシンＢ（これはＣ−１９にＲ−ヒドロキシ基を有する）が、Ｓ−チアクミシンＢ及びその他のチアクミシンＢ関連化合物（リピアルマイシンＡ４及びＣ−１９ケトン）よりも著しく高い活性を有することが見い出された。この高い活性は、非常に低いＭＩＣ値によって示され、これらはクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、エンテロコッカス・フェーカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）及びエンテロコッカス・フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）の幾つかの菌株について以下の実施例３、表３及び４で認めることができる。生物活性に対するＣ−１９不斉中心のこの効果は、予測されない新規な発見である。

本発明の別の実施形態において、ＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）は、著しく長い抗生物質投与後効果（ＰＡＥ）を有する。これは以下の実施例４で論議され、そこではＯＰＴ−８０が２４時間を越えるＰＡＥを有することが示される。このＰＡＥは、１〜５時間の通常の抗生物質のＰＡＥよりも予想外に長い。

本発明はまた、本発明の化合物を薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含有してなる医薬組成物の開示に関する。

本発明のさらに別の局面は、患者に治療有効量の本発明の化合物を単独で又は別の抗菌剤もしくは抗真菌剤と組み合わせて投与することを含む、ヒトの細菌感染症を阻止又は治療する方法を開示する。

（製造）
１８員大環状化合物及びその類似化合物は、発酵によって製造される。チアクミシン類を製造するためのダクチロスポランギウム・オーランティアカム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓｉｓ）ＡＢ ７１８Ｃ−４１ ＮＲＲＬ １８０８５の培養は、炭素源、無機塩及びその他の有機成分を１種又はそれ以上の吸収剤と共に含有する培地中で適切な通気条件下、滅菌環境中で混合しながら行う。

活性抗菌剤を製造するための微生物は、アクチノプラナセエ（Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎａｃｅａｅ）科、ダクチロスポランギウム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ）属に属することが確認された（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８７，４０：５６７−５７４及び米国特許第４，９１８，１７４号明細書）。それは、ダクチロスポランギウム・オーランティアカム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓｉｓ）７１８Ｃ−４１と命名されている。継代培養物は、ＡＲＳ Ｐａｔｅｎｔ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ，１８１５ Ｎｏｒｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｐｅｏｒｉａ，ＩＬ．６１６０４，Ｕ．Ｓ．Ａ．から得られ、そこでは受託番号ＮＲＲＬ １８０８５が割り当てられた。菌株ＡＢ ７１８Ｃ−４１の特徴は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９８７，４０：５６７−５７４及び米国特許第４，９１８，１７４号明細書に示されている。

本発明は、微生物ダクチロスポランギウム・オーランティアカム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ）亜種ハムデネンシス（ｈａｍｄｅｎｅｎｓｉｓ）の液中好気性発酵による新規抗生物質、チアクミシンの組成物を包含する。この製造方法は、国際公開第ＷＯ２００４／０１４２９５Ａ２号明細書（これは参照することにより本明細書に組み込まれる）に包含される。

（医薬製剤及び投与）
本発明のチアクミシン化合物を含む本発明の医薬組成物、特にＯＰＴ−８０（これは、ほぼ完全にＲ−チアクミシンからなる）は、投与時に実質的に即時に抗生物質を放出するか、あるいは投与後の所定の時間又は期間で抗生物質を放出するように製剤され得る。

後者の型の組成物は、一般に放出調節製剤として知られており、放出調節製剤としては、腸管内で長時間にわたって実質的に一定の濃度の薬物を生み出す製剤、及びＭｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，編者Ｍ．Ｊ．Ｒａｔｈｂｏｎｅ，Ｊ．ＨｏｄｇｒａｆｔおよびＭ．Ｓ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されているような時間的及び環境的基準に基づいて調節された放出特性を有する製剤が挙げられる。

任意の経口的で、生物学的に許容し得る剤形又はその組み合わせを、本発明の方法で用いることができる。このような剤形の例としては、限定されることなく、チュアブル錠剤、迅速溶解錠剤、発泡錠剤、再形成性粉末、エリキシル、液剤、坐薬、クリーム、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、多層錠剤、二層錠剤、カプセル、ソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセル、浸透圧性錠剤、浸透圧性カプセル、カプレット、ロゼンジ、チュアブルロゼンジ、ビーズ、散剤、顆粒、粒子、微粒子、分散性顆粒、インジェスティブル（ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅｓ）、輸液、健康バー（ｈｅａｌｔｈ ｂａｒ）、糖剤（ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）、動物飼料、シリアル（ｃｅｒｅａｌ）、シリアル被覆剤（ｃｅｒｅａｌ ｃｏａｔｉｎｇｓ）、食品、栄養食品、機能性食品及びこれらの組み合わせが挙げられる。前記剤形の調製は、当業者には周知である。さらに、医薬製剤は、標的部位に到達した際に抗生物質が即時放出又は制御放出するように設計し得る。即時放出組成物又は制御放出組成物の選択は、種々様々な因子、例えば処置されるグラム陽性菌の種及び抗生物質感受性並びに治療剤の静菌／殺菌特性に依存する。製剤を調製するための技術において周知の方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）、編者Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ 又はＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，編者Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出される。

経口用途の即時放出製剤としては、活性成分（１種又は複数）を無毒性の薬学的に許容し得る賦形剤との混合物で含有する錠剤又はカプセルが挙げられる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤又は充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微晶質セルロース、デンプン例えばジャガイモデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、セルロース誘導体、例えば微晶質セルロース、デンプン、例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、又はアルギン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファー化デンプン、微晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール）；並びに滑沢剤、流動促進剤、及び付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、又はタルク）であってもよい。その他の薬学的に許容し得る賦形剤は、例えば、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第３版，編者Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣに見られるような着色剤、着香剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などであり得る。

溶解又は拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット又は造粒製剤の適当な被覆によるか、あるいは化合物を適当なマトリックスに組み入れることによって達成することができる。放出制御被膜としては、１種又はそれ以上の前記の被覆物質及び／又は、例えば、シェラック、ミツロウ、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、カスターワックス、カルナウバロウ、ステアリルアルコール、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセロールパルミトステアレート、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ−ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、及び／又はポリエチレングリコールを挙げ得る。放出制御マトリックス製剤において、マトリックス物質としてはまた、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバロウ及びステアリルアルコール、カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４、シリコーン、グリセリルトリステアレート、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び／又はハロゲン化フルオロカーボンを挙げ得る。

放出制御組成物はまた、浮遊性の錠剤又はカプセル（すなわち、経口投与の際、胃内容物の上にある一定の時間浮く錠剤又はカプセル）の形態であってもよい。前記化合物（１種又は複数）の浮遊錠剤製剤は、抗生物質と、賦形剤及び２０〜７５％（重量／重量）の親水コロイド、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を造粒することによって調製することができる。次いで、得られた顆粒は、錠剤に圧縮することができる。胃液と接触すると、錠剤は、その表面の周囲に実質的に水不浸透性ゲルバリアーを形成する。このゲルバリアーは、１未満の密度を維持するのに関与し、それによって錠剤を胃液に浮遊させたままの状態にする。その他の有用な放出制御組成物は、当分野で公知である（例えば、米国特許第４，９４６，６８５号及び第６，２６１，６０１号明細書参照）。

放出調節組成物は、圧縮−被覆されたコアであってその幾何学的配置が封入された抗生物質の放出プロフィールを調節する圧縮−被覆されたコアからなり得る。コアの幾何学的形状を変えることによって、抗生物質放出のプロフィールは、０次、１次又はこれら０次及び１次の組み合わせに従うように調節され得る。この系は、より多くの有益な薬剤（それぞれ異なる放出プロフィールを有する）を同時に送達するように設計することもできる（例えば、米国特許第第４，１１１，２０２号及び第３，２７９，９９５号明細書参照）。

本発明のチアクミシン化合物、特にＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンからなる）を標的とする製剤であって、腸管の特定の領域に放出する製剤も調製することができる。本発明のチアクミシン化合物、特にＯＰＴ−８０は、胃の中での放出崩壊及び放出を防止するが、小腸の弱酸性又は中性ｐＨ環境下で容易に溶解する腸溶性コーティングに封入することができる。重合体マトリックス又はコーティングの時間依存侵食、ｐＨ依存侵食又は酵素侵食などの技法を利用して、抗生物質の結腸への放出を標的とする製剤も使用できる。

本発明のチアクミシン化合物、特にＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）を含有する製剤の標的送達特性は、その他の手段で変更させ得る。例えば、抗生物質は、包接、イオン会合、水素結合、疎水性結合又は共有結合によって複合体を形成し得る。さらにまた、酵素溶解又微生物溶解に感受性のある重合体又は複合体もまた、薬物を送達させる手段として使用し得る。

本発明のチアクミシン化合物、特にＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）の微小球カプセル化は、標的化抗生物質放出にとって別の有用な医薬製剤である。抗生物質含有微小球は、抗生物質送達に単独で使用することができるし、又は２段階放出製剤の一つの成分として使用することができる。本発明のチアクミシン化合物、特にＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）を封入する適当な段階的放出製剤は、酸安定性微小球からなり得るものであり、抗生物質を胃及び上部十二指腸に送達するために即時放出製剤と混合され、下部腸管で後に放出される。

微小球は、適当な方法で、又は薬学的に許容し得る物質から調製することができる。特に有用なのは、プロテノイド微小球（例えば、米国特許第５，６０１，８４６号又は第５，７９２，４５１号明細書参照）及びＰＬＧＡ含有微小球（例えば、米国特許第６，２３５，２２４号又は第５，６７２，６５９号明細書参照）である。微小球の形成に一般に使用されるその他の重合体としては、例えば、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリ（ｅ−カプロラクトン−コ−ＤＬ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸−コ−グリコール酸）及びポリ（ｓ−カプロラクトン−コ−グリコール酸）が挙げられる（例えば、Ｐｉｔｔら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６８：１５３４，１９７９参照）。微小球は、当分野で周知の方法、例えば噴霧乾燥、コアセルベーション、及び乳化で調製することができる（例えば、Ｄａｖｉｓら、Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ，１９８４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｂｅｎｏｉｔら、Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ：Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３，編者Ｂｅｎｉｔａ，Ｓ，１９９６，Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，編者Ｄｅａｓｙ，１９８４，Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；米国特許第６，３６５，１８７号明細書参照）。

水を加えることによる、本発明のチアクミシン化合物、特にＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）の水溶液又は懸濁液の調製に適した粉末、分散性粉末、又は顆粒が、経口投与に都合のよい剤形である。懸濁液としての製剤は、有効成分を分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種又はそれ以上の防腐剤との混合物で提供する。適当な分散剤又は湿潤剤は、例えば、天然リン脂質（例えば、レシチン又はエチレンオキシドと脂肪酸、長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、あるいは脂肪酸から誘導される部分エステル）及びヘキシトール又はヘキシトール無水物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）である。適当な懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどである。

以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを何ら意図することなく、本発明の特定の実施形態を説明する目的で提供される。

（実施例１：Ｒ−チアクミシンＢの正確な構造）
Ｒ−チアクミシンＢ（ＯＰＴ−８０の主要な最も活性な成分）の正確な構造を、以下の式ＩＶに示す。Ｒ−チアクミシンＢのＸ線結晶構造を、メタノール中で成長させた無色の平行六面体形状の結晶（０．０８×０．１４×０．２２ｍｍ）から得、図１にＯＲＴＥＰ図として示す。このＸ線構造により、以下の式ＩＶに示す構造が確認される。その公式な化学名は、３−［［［６−デオキシ−４−Ｏ−（３，５−ジクロロ−２−エチル−４，６−ジヒドロキシベンゾイル）−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−マンノピラノシル］オキシ］−メチル］−１２（Ｒ）−［［６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−（２−メチル−１−オキソプロピル）−β−Ｄ−リキソ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１（Ｓ）−エチル−８（Ｓ）−ヒドロキシ−１８（Ｓ）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−９，１３，１５−トリメチルオキサシクロオクタデカ−３，５，９，１３，１５−ペンタエン−２−オンである。

（実施例２：ＯＰＴ−８０及び関連物質の分析データ）
ＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなり、Ｒ−チアクミシンＢはＯＰＴ−８０の最も活性な成分である）、及び３つの関連化合物（Ｓ−チアクミシンＢ、リピアルマイシンＡ４、及びＣ−１９ケトン）の分析データを、以下に要約する。これらの化合物の構造を、以下の式ＶＩＩＩ及び表２に示す。

（Ｒ−チアクミシンＢの分析データ）
ｍｐ１６６−１６９℃（イソプロパノールから得た白色針状晶）；
［α］_D ²⁰−６．９（ｃ２．０、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）１０７９．７（Ｍ＋Ｎａ）⁺；
¹Ｈ ¹Ｈ ＮＭＲ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．２１（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），５．９５（ｄｄｄ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５７（ｔ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．０９（ｔ，１Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０２（五重，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５９（六重，１Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，１Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，１Ｈ），２．０１（ｄｑ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）；

¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１７８．４，１６９．７，１６９．１，１５４．６，１５３．９，１４６．２，１４３．７，１４１．９，１３７．１，１３７．０，１３６．４，１３４．６，１２８．５，１２６．９，１２５．６，１２４．６，１１４．８，１１２．８，１０８．８，１０２．３，９７．２，９４．３，８２．５，７８．６，７６．９，７５．９，７４．５，７３．５，７３．２，７２．８，７１．６，７０．５，６８．３，６３．９，６２．２，４２．５，３７．３，３５．４，２８．７，２８．３，２６．９，２６．４，２０．３，１９．６，１９．２，１８．７，１８．２，１７．６，１５．５，１４．６，１４．０，１１．４。

（Ｓ−チアクミシンＢの分析データ）
ＮａＢＨ₄（９当量、４８ｍｇ）を、Ｃ−１９ケトン（１５０ｍｇ）を３ｍＬのＭｅＯＨに溶解した溶液に３回に分けて加えた。１時間後に、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を加えた。得られた混合物をＣＨＣｌ₃で抽出し、次いで濃縮した。Ｓ−チアクミシンＢをＹＭＣ−ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ ７５×３０ｍｍ ＩＤ．カラム（Ｈ₂Ｏ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ ２
８：７２：１）で精製し、純粋な３５ｍｇの精製Ｓ−チアクミシンＢを得た。

ＭＳ ｍ／ｚ１０７４．５（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺；
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８，５．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｑ，Ｊ＝９．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｑ，Ｊ＝１２．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｑ，Ｊ＝１２．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６０（７重，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．４４（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；

¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１７７．４，１７０．１，１６８．８，１５７．６，１５２．８，１４４．４，１４３．１，１４１．１，１３６．７，１３６．２，１３４．９，１３３．８，１２８．７，１２５．７，１２５．２，１２３．０，１１３．９，１０７．５，１０７．２，１０１．７，９４．９，９２．６，８０．８，７９．２，７６．６，７４．８，７３．５，７２．７，７１．９，７１．７，７０．２，７０．１，６９．５，６３．５，６２．３，４１．５，３６．６，３４．３，２９．５，２８．２，２６．２，２６．０，１９．４，１９．３，１８．９，１８．５，１７．８，１７．３，１５．３，１４．１，１３．７，１１．１；

（リピアルマイシン Ａ４の分析データ：）
ＭＳ ｍ／ｚ １０６０．５（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺；
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．１２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄｑ，Ｊ＝９．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；

¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１７７．４，１７０．５，１６８．９，１５７．８，１５３．０，１４４．３，１４０．９，１３７．７，１３７．０，１３６．３，１３４．６，１３４．４，１２９．１，１２７．９，１２５．３，１２３．２，１１４．５，１０７．４，１０７．０，１０１．８，９４．７，９２．５，８０．３，７９．６，７６．７，７４．９，７３．５，７２．７，７１．９，７１．６，７０．２，７０．１，６９．１，６３．６，６２．３，４１．９，３６．９，３４．４，２８．８，２８．２，２５．９，２０．０，１９．３，１９．０，１８．６，１８．５，１７．８，１７．２，１５．５，１３．８．１１．２；

（Ｃ−１９ケトンの分析データ）
ＭＳ ｍ／ｚ １０７２．５（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺；
¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｑ，Ｊ＝９．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；

¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ２０５．５，１７７．４，１７０．１，１６６．９，１５７．６，１５２．８，１４５．７，１４３．１，１４２．０，１３７．１，１３６．８，１３５．５，１３３．７，１２８．３，１２４．８，１２４．０，１２２．８，１１３．９，１０７．３，１０７．２，１０１．３，９４．８，９２．４，８０．４，７７．７，７６．６，７４．７，７３．５，７２．６，７１．８，７１．７，７０．２，７０．０，６３．０，６２．３，４１．５，３６．５，３４．３，２９．６，２８．１，２６．２，２６．１，２６．０，１９．２，１８．９，１８．５，１７．８，１７．３，１５．２，１４．０，１３．３，１１．０。

（実施例３：生物活性）
（数種のクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）株について測定したＭＩＣ値）
ＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）及びその関連化合物をクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）に対して試験した。得られたＭＩＣ値を以下の表３に報告する。本発明者らが認めることができるように、ＯＰＴ−８０は、Ｓ−チアクミシンＢ及びリピアルマイシンＡ４と比較すると特に活性であった。

（種々の微生物について測定したＭＩＣ値）
ＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）及びその関連化合物を、その他の数種の病原菌に対して試験した。得られたＭＩＣ値を以下の表４に報告する。本発明者らが認めることができるように、ＯＰＴ−８０は、Ｓ−チアクミシンＢ及びリピアルマイシンＡ４と比較すると特に活性であった。

（実施例４：クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）におけるＯＰＴ−８０の抗生物質投与後効果）
ＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）の抗生物質投与後効果（ＰＡＥ）を、クロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）ＡＴＣＣ ４３２５５及び臨床分離株ＬＣ３の２つの菌株に対して測定した。バンコマイシン及びリファンピンをＬＣ３に対してさらに試験した。

４×ＭＩＣでのＰＡＥは、両方の菌株について、極めて長い：すなわち２４時間よりも大きいことが観察された。この効果が長期間であるために、正確なＰＡＥは算出されなかった。一方、バンコマイシンは、菌株ＬＣ３に対して４×ＭＩＣで使用した場合には１時間未満のより標準的なＰＡＥを有していた。

（実施例５：ＯＰＴ−８０のインビトロ活性）
ＯＰＴ−８０（これはほぼ完全にＲ−チアクミシンＢからなる）、メトロニダゾール及びバンコマイシンのインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）効果を、寒天希釈によるクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）の１１０種の遺伝的に異なる分離株に対して評価した。得られたＭＩＣデータを表５及び６に示す。

（実施例６：選択した嫌気性種に対して比較したＯＰＴ−８０の活性）
ＯＰＴ−８０のインビトロ活性を、３５０種の嫌気性菌に対して調べた。実験手順は、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２００４，４８：４４３０−４４３４（これは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる）に概説されている。

全ての生物、例えば２１種類のクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）株は、別々の分離株であり、クローン的に関連がない。ＮＣＣＬＳによって推奨される全ての品質管理グラム陰性菌株及びグラム陽性菌株が各実験に含まれる：どの場合においても、結果（得られる場合）は範囲内にあった。

ＭＩＣ試験の結果を表７に示す。

（実施例７：腸内細菌に対するＯＰＴ−８０のインビトロ活性）
腸内細菌に対するＯＰＴ−８０のインビトロ活性を評価した。実験手順は、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２００４，４８：４８９８−４９０２（これは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる）に概説されている。

抗菌濃度範囲は、試験培地中の薬剤の溶解度の限界値に制約され、腸内で達成されるであろう濃度を含むか又はそれを越えるように選択した（この情報が利用できる程度まで）。試験中に使用したＯＰＴ−８０の濃度の範囲は、０．０３μｇ／ｍｌ〜１０２４μｇ／ｍｌであった。

分析のために、試験した細菌は、少なくとも１０種の分離株を用いて、属、種又はその他の群に大まかに分類した。１０種よりも少ない菌株について試験した生物を除き、分離株の５０％及び９０％が阻止される範囲及びＭＩＣを測定した。その範囲のみを報告する（表８）。

ＯＰＴ−８０は、大部分の嫌気性グラム陽性非胞子形成桿菌及び嫌気性グラム陽性菌に対して良好な活性を有していた。ＯＰＴ−８０はまた、腸球菌及びブドウ球菌に対しても良好な活性を示した。

（他の実施形態）
上記で論じた全ての参考文献は、全ての目的に対して、その全部を参照することにより本明細書に組み込まれる。本発明をその好ましい実施形態に関連して、具体的に示し、説明したが、その形態及び詳細の種々の変化が、添付した特許請求の範囲によって定義される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書においてなし得ることは当業者には理解されるであろう。

図１はＲ−チアクミシンＢのＯａｋ Ｒｉｄｇｅ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ Ｐｌｏｔ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＯＲＴＥＰ）化学構造を表す。

Claims (15)

1. 光学的に純粋な以下の式の化合物：
   またはその生理学的に許容し得る塩を含む、哺乳動物におけるクロストリジウム・デフィシレ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）の胃腸内感染によって引き起こされる下痢治療用の経口医薬組成物。
2. 前記組成物がさらに、以下の式の化合物：
   またはその生理学的に許容し得る塩を含む、請求項１に記載の組成物。
3. 錠剤として調製される、請求項１または２に記載の組成物。
4. カプセルとして調製される、請求項１または２に記載の組成物。
5. 懸濁液として調製される、請求項１または２に記載の組成物。
6. 式ＩＶの化合物が９０％より高い純度である、請求項１または２に記載の組成物。
7. 式ＩＶの化合物が、該化合物の他のジアステレオマーを含まない、請求項１に記載の組成物。
8. 式ＩＩＩの化合物が、該化合物の他のジアステレオマーを含まない、請求項１または２に記載の組成物。
9. 式ＩＩの化合物が、該化合物の他のジアステレオマーを含まない、請求項１または２に記載の組成物。
10. 前記化合物がいずれも該化合物の他のジアステレオマーを含まない、請求項２に記載の使組成物
11. 哺乳動物がヒトである、請求項１または２に記載の組成物。
12. 前記下痢が、抗生物質が関係した下痢である、請求項１に記載の組成物。
13. 前記下痢が、クロストリジウム・デフィシレが関係した下痢である、請求項１２に記載の組成物。
14. 式ＩＶの化合物が、クロストリジウム・デフィシレが関係した下痢の再発を防ぐ、請求項１３に記載の組成物。
15. 前記ヒトが、クロストリジウム・デフィシレが関係した下痢について以前に治療したことがある、請求項１３に記載の組成物。