KR20070110504A - 18-원자 거대고리들 및 그 유사체들 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 티아쿠미신이라 불리는 18-원자 거대고리형 항균제, 구체적으로는 OPT-80(거의 전체가 R-티아쿠미신 B로 이루어짐), OPT-80을 포함하는 약학 조성물들, 및 OPT-80을 이용하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 화합물은 박테리아성 감염들, 특히 C. 디피실(difficile) 감염들을 치료하기 위한 잠재적 의약이다.
거대고리, 티아쿠미신, 광학 이성질체, 박테리아.

Description

18-원자 거대고리들 및 그 유사체들{18-MEMBERED MACROCYCLES AND ANALOGS THEREOF}
본 발명은 티아쿠미신(Tiacumicin)이라 불리는 18-원자 거대고리형 항균제, 특히 R-티아쿠미신 B 또는 티아쿠미신 B와 관련 조성물들에 관한 것이다. 자세히는, 박테리아성 감염들, 구체적으로는 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile: C. difficile), 메티실린 내성 스테필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus: MRSA)를 포함하는 스테필로코쿠스 아우레우스(S. aureus) 및 클로스트리디움 퍼프리젠스(Clostridium perfringens : C. perfringens)의 독소 유발 품종에 의해 발생되는 GI 감염의 치료를 위한 잠재적인 항생제로서의 실질적으로 순수한 R-티아쿠미신 B이다.
거대고리들은 항생제의 중요한 치료계열이다. 이러한 조성물들은 종종 밀접하게 관련된 생물발생학적 동류물의 계열로서 생산된다. 티아쿠미신들은 거대고리가 하나 또는 두개의 당에 글리코시드 결합되어 있는 일련의 18-원자의 거대고리형 항생제 계열이다. 7-탄소 당은 작은 지방산들과 다양한 위치에서 에스테르화된다. 다른 당은 존재할 경우 모두 치환된 벤조산의 이성질체, 에버닌산(everninic acid)과 에스테르화된다(Journal of Liquid Chromatography, 1988, 11: 191-201).
티아쿠미신들은 다음 구조식 I에 보이는 18-원자 고리를 함유하는 화합물과 연관된 계열이다.
Figure 112007063664376-PCT00001
현재 몇몇의 독특한 티아쿠미신들이 확인되어졌고, 이들 중 여섯(티아쿠미신 A-F)은 표 1에 보인 바와 같이 이들의 치환체 R1, R2 및 R3의 특징적인 패턴(미국 특허 제4,918,174; J. Antibiotics, 1987, 40: 575-588)으로 정의된다.
[표 1]
Figure 112007063664376-PCT00002
티아쿠미신 A-F는 분광학적으로 및 기타 물리적 방법들에 의해 특징지워져왔다. 티아쿠미신들의 화학 구조는 분광학: UV-가시광, IR 및 1H 와 13C의 NMR에 기초하며, 예로써 J. Antibiotics, 1987, 40: 575-588을 참조할 수 있다. 표 1의 관찰결과 계열 내의 특정 구성원들은 구조적으로 연관된 이성질체들이라는 것 및/또는 특정 단체의 존재 또는 부재에 의해 구별된다는 것을 알 수 있다. 다른 것들은 그 들의 에스테르 그룹의 특성에 차이가 있다.
티아쿠미신들은 닥틸로스포란지움 아우란티아쿰 아종 함데넨시스(Dactylosporangium aurantiacum subspecies hamdenensis)를 포함하는 박테리아에 의해 생산되는데, 이들은 미국 농무부 북부지역 연구센터의 ARS 특허 수집국(1815 North University Street, Peoria, IL 61604)의 접수번호 NRRL 18085로부터 얻을 수 있다. 품종 AB 718C-41의 특징들은 J. Antibiotics, 1987, 40: 575-588 및 미국 특허 제4,918,174호에 제시되어 있다.
C. 디피실 관련 설사병(CDAD)은 심하고 고통스러운 설사가 특징인 질병이다. C. 디피실은 항생제 관련 설사(AAD)의 대략 20% 및 항생제 관련 대장염(AAC)의 대다수에 관여한다. 이러한 질병들은 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile : C. difficile), 메티실린 내성 스테필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus: MRSA)를 포함하는 스테필로코쿠스 아우레우스(S. aureus) 및 클로스트리디움 퍼프리젠스(Clostridium perfringens : C. perfringens)의 독소 유발 품종들에 의해 보통 발생된다. AAD는 미국에서만 매년 어림잡아 대략 30-60억 달러의 과도한 병원 비용을 지불하게하는 건강보장 시스템의 주요한 경제적 부담이 된다.
장내 군체형성이 감염의 지속적인 공급원을 제공하는, 반코마이신 내성 장내구균(Enterococci)(VRE) 또한 증가된 의료비용 및 사망률과 연관된 주요 병원성 병원체가 되었다. VRE는 C. 디피실에 감염된 환자들에서 합병증으로 나타날 수 있거나, 혈액성 및 종양성 환자들, 집중 치료유닛 속의 환자들 및 장기이식 환자들과 같은 특정의 고위험 환자들에서 더욱 일반적으로 감염을 일으킨다.
MRSA와 같은 메티실린 내성 포도상구균(Staphylococci)은 병원 및 지역사회 모두에서 보급이 증가하고 있다. 포도상구균은 피부상 및 소화 및 호흡관 내에서 발견되나 열린 상처 및 화상으로 감염될 수 있고 심각한 전신 감염으로 발전할 수 있다. 특히 항생제의 사용이 빈번하고 의약 내성 유기체에 대한 선택적인 압력이 높은 병원 내에서 다양한 의약 내성인 포도상구균의 발생은 이러한 환자들을 치료하는데 장애가 되는 것으로 밝혀졌다. 환자들 및 의료 종사자들의 피부에 MRSA의 존재는 다양한 의약 내성인 유기체의 전염을 촉진한다.
클로스트리디움 균의 소장결장염, 신생아 설사, 항생제 관련 소장결장염, 산발성 소장결장염, 및 병원내 소장결장염을 포함하며 이들에 제한되지 않는 유사한 질병들이 일부 동물종에서 중요한 문제가 되고 있다.
AAD는 지역사회의 병원 및 장기 요양원에서 심각한 문제가 된다. C. 디피실은 병원 내의 AAD의 주요한 원인이며, AAD의 대략 20% 및 항생제 관련 대장염(AAC)의 주요 원인이다. 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile) 관련 설사(CDAD)의 발생률 증가는 입원 환자들에게 넓은 범위의 항생제의 잦은 처방에 공헌해 왔다.
질병의 가장 심각한 형태는 거짓막 대장염(pseudomembranous colitis: PMC)이며, 이는 조직학적으로는 점막의 대장염에 의해, 임상학적으로는 심한 설사, 복근경련, 및 전신 독성에 의해 명백해진다. CDAD에 의한 전체 사망률은 낮지만, 심각한 대장염 또는 전신 독성으로 발전한 환자들에게서는 매우 높다. 최근의 연구는 사망이 C. 디피실에 직접 기인하지 않는 때라도 비슷한 경우의 대조군에 비해 CDAD 환자들의 사망률이 훨씬 높다는 것을 보여준다.
설사 및 대장염은 하나 이상의 C. 디피실 독소의 동화에 의해 발생된다. 유기체는 광범위한 항생제 또는 덜 보편적으로는 암 화학요법을 받은 환자들의 결장 내에서 증식한다. CDAD는 이러한 제제로 치료된 후 설사가 전개된 입원환자들의 대략 20%에서 진단된다.
현재 CDAD에 대한 두가지 주요한 치료법이 있다: 반코마이신 및 메트로니다졸(metronidazole). 반코마이신은 주로 일부 심각하게 생명을 위협하는 다양한-의약 내성 박테리아에 대해 작용하는 항생제일 뿐이므로 CDAD의 최우선 치료로서 권장되지 않는다. 따라서, 반코마이신-내성 장내구균(VRE) 또는 반코마이신-내성 포도상구균(S.aureus)(VRSA)의 출현을 최소화하기 위한 노력으로, 의학계에서는 절실하게 필요한 경우를 제외하고는 상기 의약의 사용을 제지한다.
반코마이신 내성의 장내 균무리, 특히 장내구균의 촉진 및 선택의 걱정 없이 초기 치료법으로서 메트로니다졸이 권장된다. 일부 국가에서 C. 디피실 내성의 빈도가 6% 미만이 될 수 있다는 보고에도 불구하고 반코마이신만큼 효과적이고, 훨씬 저가이며, 경구 또는 장내투여로 사용될 수 있어서 메트로니다졸은 가까이 남아있다. 메트로니다졸은 메스꺼움, 신경장애, 백혈구 감소증, 발작, 및 알코에의 독성 반응을 포함하는 심각한 부작용과 관련있다. 더욱이, 유아 또는 임산부에게 사용하는 것은 안전하지 않다. 반코마이신 또는 메트로니다졸로 치료한 후 증례의 20%까지 임상적 재발이 발생한다. 메트로니다졸 치료법은 VRE 집락형성 및 감염의 중요한 위험 요소로서 보고되고 있다. 위장 감염, 예를 들면 클로스트리디움 디피실 관 련 설사(CDAD)에 대한 최근 치료 정책은 10일 내지 14일 동안 하루 네번 500mg까지 요구되어 오히려 부담스럽다. 따라서 CDAD 증례 뿐만 아니라 기타 항생제 관련 설사병(AAD) 및 항생제 관련 대장염(AAC)에 대한 더 나은 치료가 요구된다.
티아쿠미신들, 특히 티아쿠미신 B는 다양한 박테리아 병원체, 특히 C. 디피실, 그람 양성균(Gram-positive bacterium)에 대해 활성을 보인다(Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 1108-1111). C. 디피실은 장의 감염을 일으키는 혐기성 포자 형성균이다. 설사가 가장 일반적인 증상이나 복부 통증 및 열이 발생할 수도 있다. C. 디피실은 항생제 섭취에 이어 발생할 수 있는 대장염(결장의 염증) 및 설사의 주된 원인체이다. 이 균은 병원 및 장기 요양 시설에서 주로 얻어진다. 티아쿠미신 B가 C. 디피실에 대해 촉망되는 활성을 보이기 때문에, 포유류의 박테리아 감염, 특히 위장관의 경우의 치료에 효과적일 것으로 기대된다. 이러한 치료의 예로는 대장염의 치료 및 과민성 대장증후군의 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 티아쿠미신은 또한 위장암의 치료를 위해 사용될 수도 있다.
티아쿠미신 항생제들은 미국특허 제4,918,174호(1990. 4. 17 공개), J.Antibiotics 1987, 40: 575-588, J.Antibiotics 1987, 40: 567-574, J.Liquid Chromatography 1988, 11: 191-201, 항균제 및 화학요법 1991, 35: 1108-1111, 미국특허 제5,583,115호(1996. 12. 10 공개), 및 미국특허 제5,767,096호(1998. 6. 16 공개)에 개시되어 있으며, 이들은 모두 본 명세서에 참증으로 통합되었다. 관련 화합물들은 리피아마이신(Lipiarmycin) 항생제(c.f., Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, 1353-1359 및 J. Antibiotics 1988, 41: 308-315) 및 클로스토미 신(Clostomicin) 항생제(J.Antibiotics 1986, 39: 1407-1412)이며, 이들은 본 명세서에 참증으로 통합되었다.
본 발명은 R-티아쿠미신들, 특히는 광학적으로 순수한 R-티아쿠미신 B를 함유하는 신규한 약학 조성물들, 및 그람-양성 혐기균에 의해 유발되는 감염을 치료하기 위해 상기 신규한 조성물들과 기존의 의약을 조합하여 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시예는 티아쿠미신 B의 C-19의 키랄(chiral) 중심이 생물학적 활성에 큰 영향을 가진다는 발견에 기초한 것이다. C-19에 R-하이드록시 그룹을 가지며 실질적으로 순수한 고활성의 R-티아쿠미신 B의 제조는 티아쿠미신 B의 광학적으로 순수한 S-이성질체 및 기타 티아쿠미신 B 관련 화합물들보다 현저하게 낮은 MIC 수치를 가진다.
본 발명의 다른 실시예에서는 실질적으로 순수한 R-티아쿠미신 B가 비상한 장기간의 사후 항생제 활성(PAE)을 가진다.
본 발명은 미세유기체 닥틸로스포란지움 아우란티아쿰 아종 함데넨시스(Dactylosporangium aurantiacum subspecies hamdenensis)의 호기성 액침부양에 의한 실질적으로 순수한 R-티아쿠미신들을 함유하는 신규한 항생제를 포함한다. 제조법은 본 명세서에 참증으로서 통합된 WO 2004/014295 A2호에 의해 뒷받침된다.
"항생제 관련 증상"이라는 용어는 항생제 치료법이 위장의 미생물 무리의 균형을 방해하여 C. 디피실, S. 아우레우스 및 C. 퍼프리젠스의 장독소 유발 균주와 같은 병원균이 번성하게 할 때 야기되는 증상을 일컫는다. 이러한 유기체들은 설사, 거짓막 대장염, 및 대장염을 일으킬 수 있으며, 설사, 절박성(urgency), 복근경련, 이급후중(裏急後重)(tenesmus), 및 기타 증상 간의 이상상태에 의해 확인된다. 심할 경우 설사는 탈수, 및 탈수와 관련된 의학적 합병증을 일으킨다.
"비대칭 치환된"이라는 용어는 서로 다른 네개의 원자들 또는 그룹이 결합된 네개의 사면체 균형을 가진 원자가 있는 분자구조를 일컫는다. 가장 일반적인 경우는 탄소원자를 포함한다. 이러한 경우, 탄소 당 각각의 거울상에 겹쳐지지 않는 두가지 광학 이성질체(D- 및 L- 거울상체(enantiomer) 또는 R- 및 S- 거울상체)가 나타난다. 많은 화합물들이 하나 이상의 비대칭 탄소를 가진다. 이것은 많은 광학 이성질체들의 가능성을 야기시키며 그 수는 식 2n으로 결정되고 여기서 n은 비대칭 탄소의 수이다.
본 명세서에 사용된 "배양액"이라는 용어는 발효 동안 또는 후에 얻어지는 유동성 배양 배지를 일컫는다. 배양액은 물, 소정의 항생제(들), 미사용된 영양제, 살아있거나 또는 죽은 유기체들, 대사 생성물, 및 흡수된 결과물을 가지거나 가지지 않은 흡수제의 혼합물을 포함한다.
"C-19 케톤"이라는 용어는 다음 구조식 II에 보이는 화합물과 관련된 티아쿠마신 B를 일컫는다:
Figure 112007063664376-PCT00003
"부분입체 이성질체(diastereomer)"라는 용어는 각각의 거울상이 아닌 구조 이성질체를 일컫는다.
"거울상체(enantiomer)"라는 용어는 자신의 겹쳐지지 않는 거울상을 일컫는다. 광학 활성 이성질체의 거울상체는 평면상의 편광을 원래의 이성질체의 반대방향으로 동일한 만큼 회전시킨다. 광학 활성 이성질체 및 그 거울상체가 동량 포함된 용액은 라세믹(racemic) 용액으로 알려져 있으며 평면상의 편광의 총 회전이 0이다. 거울상체들은 각각 반대의 접두사를 가진다: D-는 L-이 되거나 R-은 S-가 된다. 생물계에서 종종 하나의 거울상체만이 활성인데, 대부분의 생물학적 반응들이 효소성이며 효소들은 오직 하나의 거울상체에만 결합되기 때문이다.
"부형제"라는 용어는 화합물의 복용을 더욱 용이하게 하도록 약리학적 화합물에 첨가되는 불활성 물질을 일컫는다. 부형제들의 예는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 다양한 당들 및 전분 형태, 셀룰로오스 유도체들, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜류를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
"할로겐"이라는 용어는 F, Cl, Br 및 I를 포함한다.
"이성질체 혼합물"이라는 용어는 공간 배치가 특이적이면서 동일한 화학식을 가지는 둘 이상의 화학종들의 혼합물을 의미한다. 이성질체 혼합물은 개개의 이성질체 종들을 포함하는 속이다. 이성질체 혼합물의 예로는 예를 들면 고리형 협동반응(pericyclic reaction)으로부터 생성될 수 있는 입체이성질체(거울상체 및 부분입체 이성질체), 위치이성질체(regioisomer)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물들은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자들을 포함한다. 이러한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자들은 특히 비대칭적으로 치환된 탄소 원자에서 입체 이성질체들의 혼합물, 도는 단일 입체이성질체를 야기시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명의 라세믹 혼합물, 부분입체 이성질체들의 혼합물 뿐만 아니라 단일 부분입체 이성질체들이 본 발명에 포함된다.
"리피아마이신(Lipiarmycin) A4"라는 용어는 다음 구조식 III과 관련된 티아쿠미신 B를 일컫는다.
Figure 112007063664376-PCT00004
"저급 알킬"이라는 용어는 단독 또는 조합으로 1 내지 8개의 탄소들(예를 들면, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 및 C8), 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소들(예를 들면, C1, C2, C3 및 C4)을 가지며 선택적으로 치환된 곧은 사슬 또는 선택적으로 치환된 가지달린 사슬을 일컫는다. 알킬 라디컬들의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸을 포함한다. "저급 알킬"은 일반적으로 짧은 알킬, 예를 들면 1 내지 4개의 탄소 원자(예를 들면, C1, C2, C3 및 C4)를 함유하는 것이다.
"거대고리"라는 용어는 보통 10개 이상의 원자들을 함유하는 거대 고리 구조를 가진 유기 분자들을 일컫는다.
"18-원자 거대 고리"라는 용어는 18개의 원자들을 함유하는 고리 구조를 가진 유기 분자들을 일컫는다.
"-원자 고리"라는 용어는 전술한 바와 같은 환형탄소(carbocycle) 및이종고리(heterocycle)를 포함하는 어떠한 고리구조를 내포할 수 있다. "-원자"라는 용어는 고리를 구성하는 골격 원자들의 수를 상징하는 의미이다. 따라서, 예를 들면, 피리딘, 피란 및 티오피란은 6-원자 고리들이며, 피롤, 퓨란, 및 티오펜은 5-원자 고리들이다.
"MIC" 또는 "최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration)"라는 용어는 박테리아의 체외 분리주의 성장을 억제하는데 필요한 항생제의 가장 낮은 농도를 일컫는다. 항생제의 MIC를 측정하는 가장 일반적인 방법은 항생제의 일련의 희석액을 담은 여러개의 튜브들을 준비하여 관심 박테리아의 분리주에 주입한다. 항생제의 MIC는 혼탁도를 보이지 않는(성장이 없는) 가장 낮은 농도의 튜브로부터 결정된다.
"MIC50"이라는 용어는 주어진 박테리아 종 내에서 실험된 박테리아 균주의 50%의 성장을 억제하는데 요구되는 항생제의 가장 낮은 농도를 일컫는다.
"MIC90"이라는 용어는 주어진 박테리아 종 내에서 실험된 박테리아 균주의 90%의 성장을 억제하는데 요구되는 항생제의 가장 낮은 농도를 일컫는다.
"OPT-80"이라는 용어는 광학적으로 순수한 R-티아쿠미신 B(C-19 위치에 R-하이드록시 그룹을 가진 것, 구조식 IV 참조)의 대략 70-100%, 바람직하게는 90%(전체 항생제 물질에 대해, HPLC 분석에 의해)를 포함하는 제제를 일컫는다. 나머지 분량은 소량의 티아쿠마신 B 관련 화합물들(리피아마이신 A4 및 C-19 케톤을 포함하나 이에 제한되는 것은 아님)로 필수적으로 구성된다. 이러한 형태의 제제들은 국제공개번호가 WO 2004/014295 A2인 PCT 출원 PCT/US03/21977에 자세히 기재되어 있으며, 상기 문헌 및 제제들은 본 명세서에 참증으로서 통합되었다. 그러나, 비인류용 배타적 용도로서 광학적으로 순수한 R-티아쿠미신 B가 70%(전체 항생제 물질에 대해, HPLC 분석에 의해) 미만 함유된 천연의 "OPT-80"이 사용될 수도 있다.
"ORTEP"라는 용어는 결정구조 도형을 작성하기 위해 포트란으로 제작된 오크 리지(Oak Ridge)의 Thermal Ellipsoid Plot 컴퓨터 프로그램을 일컫는다. 인쇄에 적합한 수준의 공과 막대기(ball-and-stick) 형태의 도형이 구면 또는 열운동 확률 타원면으로 제작되며, 원자 사이트 상에 비등방성 온도인자 파라미터들로부터 유도된다. 본 프로그램은 또한 원자들의 복잡한 배열 및 이들의 연관된 열운동 패턴을 가시화하는 것을 돕는 도형의 입체적인 도형쌍을 제공한다.
"PAE" 또는 "사후-항생제 효과(post-antibiotic effect)"라는 용어는 항생제 노출에 이은 박테리아 성장의 지속적인 압박을 반영하는 잘 정립된 약리학적 파라미터들을 일컫는다.
"환자"라는 용어는 의료행위가 요구되는 인간 또는 동물을 일컫는다. 본 발명의 목적을 위해, 인간 환자들은 병원 또는 양로원과 같은 일차 진료시설에 전형적으로 수용된 이들이다. 그러나, 항생제 사용 또는 암 화학치료 또는 항균 치료와 관련된 질병의 치료는 일차 진료소와 연관되지 않고, 일차 진료시설로부터 떨어진 외래환자의 근거지에서 행해질 수 있거나 통원치료를 위해 의사에 의해 처방될 수 있다. 의료행위가 요구되는 동물들은 통상 수의사에 의해 다루어진다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는 약학적으로 허용할 수 있는 운반체 또는 희석제를 일컫는다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기 기초들로부터 유도된 것들을 일컫는다. 적절한 기초들로부터 유도되는 염들은 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨 또는 칼륨), 알칼리토 금속(예를 들면, 마그네슘), 암모늄 및 N(C1-C4 알킬)4 +염들, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 이러한 것들의 일부 명확한 사례들은 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 콜린 수산화물(choline hydroxide), 탄산 나트륨, 및 유사한 것들을 포함한다.
"약학 조성물"이라는 용어는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 티아쿠미신들, 또는 이들의 물리적으로 허용 가능한 염들과, 물리적으로 허용 가능한 담체들 및/또는 부형제들과 같은 기타 화학적 성분들의 혼합믈을 일컫는다.
"물리적으로 허용 가능한 담체들"이라는 용어는 기관에 심각한 자극을 일으키지 않으며 투약된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 일컫는다.
"거짓막 대장염" 또는 "장염"이라는 용어는 소장 및 대장 모두의 점막의 염증에 기인한 거짓막 물질(즉, 섬유소, 점액, 괴사성 상피세포들 및 백혈구들로 이루어진 물질)의 형성을 일컫는다.
본 명세서에 사용된 "R" 및 "S" 배열이라는 용어는 섹션 E, 기초 입체화학을 위한 IUPAC의 1974 권장사항(Pure Appl . Chem .(1976) 45, 13-30)에 의해 정의된 것이다. 키랄 분자들은 키랄 센터에 결합된 원자들 또는 원자들의 그룹, 리간드들의 원자번호에 기초하여 명명될 수 있다. 리간드들은 순위가 주어지며(원자번호가 높을수록 높은 순위) 만일 순위가 시계방향으로 증가하면 R-로 일컬어진다. 반대로, 순위가 반시계방향으로 증가하면 S-로 일컬어진다.
"R-티아쿠미신 B"라는 용어는 다음 구조식 IV에 보인 바와 같이, C-19 위치에 (R)-하이드록시 그룹을 가진 광학적으로 순수한 (R)-이성질체를 일컫는다:
Figure 112007063664376-PCT00005
"S-티아쿠미신 B"라는 용어는 다음 구조식 V에 보인 바와 같이, C-19 위치에 (S)-하이드록시 그룹을 가진 광학적으로 순수한 (S)-이성질체를 일컫는다:
Figure 112007063664376-PCT00006
"입체이성질체"라는 용어는 동일한 수 및 종류의 원자들 및 동일한 원자배열을 가지지만 공간 배열이 다른 분자들을 가진 화합물을 일컫는다.
"당"이라는 용어는 일반적으로 모노-, 디- 또는 올리고 당류를 일컫는다. 당은 예를 들면 글루코사민, 갈락토사민, 아세틸글루코오스, 아세틸갈락토오스, N-아세틸글루코사민, N-아세틸-갈락토사민, 갈락토실-N-아세틸글루코사민, N-아세틸뉴라민산(살리실산) 등과 같이 치환될 수 있을 뿐만 아니라 황화 및 인산화당이 될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 당류는 피라노오스 또는 퓨라노오스 형태이다.
본 명세서에 사용된 "티아쿠미신"이라는 용어는 다음 구조식 I에 나타낸 18-원자 거대고리를 포함하는 모든 화합물들의 집합을 일컫는다:
Figure 112007063664376-PCT00007
본 명세서에 사용된 "티아쿠미신 B"라는 용어는 다음 구조식 VI에 나타낸 18-원자 거대고리를 일컫는다.
Figure 112007063664376-PCT00008
본 명세서에 사용된 "수율"이라는 용어는 초기 발효 배양액과 동일한 부피에 대한 메탄올 내에서 재현된 미가공의 티아쿠미신의 양을 일컫는다. 수율은 기준 HPLC 기술을 이용해 결정된다. 수율은 mg/L를 단위로 쓴다.
본 발명은 미세유기체 닥틸로스포란지움 아우란티아쿰 아종 함데넨시스(Dactylosporangium aurantiacum subspecies hamdenensis)의 호기성 액침부양에 의한 신규한 항생제 제제들의 조성물, 티아쿠미신을 포함한다. 본 제조 방법은 WO 2004/014295 A2에 의해 뒷받침된다.
본 발명은 R-티아쿠미신, 특히 R-티아쿠미신 B(C-19 위치에 R-하이드록시를 가짐)를 포함하는 새로운 항균 조성물, 및 그람 양성 혐기생물에 의해 유발되는 감염을 치료하기 위해 기존의 의약과 조합한 상기 새로운 조성물들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 70-100%, 바람직하게는 90%(항생제 물질 전제에 대해, HPLC 분석에 의해)의 R-티아쿠미신 B를 함유하는 신규한 OPT-80 제제에 관한 것이다. 나머지 분량은 소량의 티아쿠마신 B 관련 화합물들(리피아마이신 A4 및 C-19 케톤을 포함하나 이에 제한되는 것은 아님)로 필수적으로 구성된다. 이러한 형태의 제제들은 국제공개번호가 WO 2004/014295 A2인 PCT 출원 PCT/US03/21977에 자세히 기재되어 있다. 그러나, 비인류용 배타적 용도로서 광학적으로 순수한 R-티아쿠미신 B가 70%(전체 항생제 물질에 대해, HPLC 분석에 의해) 미만 함유된 천연의 OPT-80이 사용될 수도 있다.
본 발명에 따르면 다음 구조식 VII의 구조를 가진 화합물이 제공된다:
Figure 112007063664376-PCT00009
여기서:
X는 저급 알킬로부터 선택되며, 여기에서 사용된 "저급 알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 및 이와 유사한 것들을 포함하는 하나 내지 두개의 탄소 원자를 포함하는 가지달린 또는 곧은 사슬 알킬 그룹을 일컬으며;
Y는 OH 또는 케톤(=O)으로부터 선택되며;
Z는 H 또는 저급 알킬로부터 선택되며, 여기서 사용된 "저급 알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 및 이와 유사한 것들을 포함하는 하나 내지 다섯개의 탄소 원자를 포함하는 가지달린 또는 곧은 사슬 알킬 그룹을 일컫는다.
본 발명의 바람직한 화합물은 X가 메틸 또는 에틸이고 Y가 케톤(=O) 또는 OH이며 Z가 이소프로필인 구조식 VII의 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 X가 에틸이고 Y가 케톤(=O) 또는 OH이며 Z가 이소프로필인 구조식 VII의 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 X가 에틸이고 Y가 OHR이며 Z가 이소프로필인 구조식 VII의 화합물이다.
본 발명의 일 실시예는 티아쿠미신 B의 C-19의 키랄 센터가 생물학적 활성에 큰 영향을 가진다는 발견에 기인한 것이다. C-19 위치에 R-하이드록시 그룹을 가지는 R-티아쿠미신 B가 S-티아쿠미신 B 및 기타 티아쿠미신 B 관련 화합물들(리피아마이신 A4 및 C-19 케톤)보다 현저히 높은 활성을 가진다는 것이 발견되었다. 높은 활성은 훨씬 낮은 MIC에 의해 나타나는데, 이는 C. 디피실 , S. 아우레우스 , E. 파에칼리스 ( faecalis ), 및 E. 파에시움(faecium)의 몇몇 균주에 대한 다음 실시예 3, 표 3 및 4에서 알 수 있다. 생물학적 활성에 대한 이러한 C-19 키랄 센터의 효과는 예상치 못한 것이며 신규한 발견이다.
본 발명의 다른 실시예에서 OPT-80(거의 대부분 R-티아쿠미신 B로 이루어짐)은 비상한 장기간의 사후 항생제 활성(PAE)을 가진다. 이는 OPT-80이 24시간 이상의 PAE를 가진다는 것을 보여주는 아래 실시예 4에서 논의될 것이다. 이러한 PAE는 일반적인 항생제의 PAE인 1-5시간보다 예상치 못하게 길다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 기재에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 다른 항균성 또는 항진균성 제제와 조합하여 환자에게 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 인간의 박테리아 감염을 억제 또는 치료하는 방법을 개시하고 있다.
제조
18-원자 거대고리들 및 그 유사체들은 발효(fermentation)에 의해 제조된다. 티아쿠미신들의 제조를 위해 닥틸로스포란지움 아우란티아쿰 아종 함데넨시스(Dactylosporangium aurantiacum subspecies hamdenensis) AB 718C-41 NRRL 18085를 배양하는 것은 탄소 공급원, 무기 염들 및 기타 유기 첨가제들을 함유하는 배지에서 하나 이상의 흡수제와 함께 적절한 통기 조건하 및 무균 환경에서의 혼합으로 수행된다.
활성 항균 제제를 생산하기 위한 미세 유기체들은 악티노플라나세아이(Actinoplanaceae)과 닥틸로스포란지움(Dactylosporangium)종에 속하는 것으로 확인되었다(Journal of Antibiotics, 1987, 40:567-574 및 미국특허 4,918,174). 닥틸로스포란지움 아우란티아쿰 아종 함데넨시스 718C-41로 표기된다. 대이음배양(subculture)이 미국 농무부 북부 연구센터의 ARS 특허 수집국(1815 North University Street, Peoria, IL. 61604, 미국)으로부터 얻어졌으며 접수번호는 NRRL 18085이다. AB 718C-41 균주의 특징은 저널 오브 안티바이오틱스, 1987, 40: 567-574 및 미국특허 4,918,174호에 주어져있다.
본 발명은 미세유기체 닥틸로스포란지움 아우란티아쿰 아종 함데넨시스(Dactylosporangium aurantiacum subspecies hamdenensis)의 호기성 액침부양에 의한 신규한 항생제 제제들의 조성물, 티아쿠미신을 포함한다. 본 제조 방법은 WO 2004/014295 A2에 의해 뒷받침된다.
약학적 제제 및 투여
본 발명의 티아쿠미신 화합물의 약학적 조성물, 특히는 OPT-80(거의 대부분 R-티아쿠미신 B로 이루어짐)은 본 발명에 따라 항생제를 실질적으로 투여 즉시 또는 투여후 어떠한 소정의 시간 또는 시간 경과 후 방출하도록 제조될 수 있다.
조성물의 후자의 형태는 조절된 방출 제제로 일반적으로 알려져 있으며, 이는 연장된 시간 기간 동안 위장관 내에서 의약의 실질적으로 일정한 농도를 생산하는 제제, 및 M.J. Rathbone, J. Hodgraft 및 M.S. Roberts의 "조절된 방출 의약 투여 기법"(뉴욕, Marcel Dekker, Inc.)에 기재된 바와 같이 시간 또는 환경 기준에 기초한 조절된 방출 특징을 가지는 제제를 포함한다.
어떠한 생물학적으로 허용 가능한 경구 복용 형태, 또는 이들의 조합도 본 발명의 방법에 채용될 수 있다. 이러한 복용 형태의 예는 씹어먹는 정제, 빠른 용리 정제, 기포 정제, 가공할 수 있는 분말, 엘릭시르(elixir), 액체, 좌약, 크림, 용액, 서스펜션, 에멀젼, 정제, 다층 정제, 겹층 정제, 캡슐, 연한 젤라틴 캡슐, 단단한 젤라틴 캡슐, 삼투압 정제, 삼투압 캡슐, 카플렛(caplet), 로진(lozenge), 씹어먹는 로진, 구슬, 분말, 과립, 입자, 미세입자, 분산성 입자, 섭취 가능한 것(ingestibles), 즙, 건강식 바(bar), 약사탕, 동물 사료, 시리얼, 시리얼 코팅, 식품, 영양 식품, 기능성 식품 및 이들의 조합을 포함한다. 상기 복용 형태의 어떠한 것의 제조도 해당 분야의 보통의 기술자에게 잘 공지되어 있다. 또한, 약학적 제제들은 목적 사이트에 다다름에 있어 항생제의 즉시 또는 조절된 방출 중 하나를 제공하도록 설계될 수 있다. 즉시 또는 조절된 방출 조성물의 선택은 치료될 그람 양성균의 종 및 항생제 감수성 및 치료제의 정균/살균 특성에 의존한다. 제제를 만들기 위한 널리 공지된 방법이 예를 들면 레밍턴(Remington): The Science and Practice of Pharmacy(20th ed.), ed. (A.R. Gennaro, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, 필라델피아), 또는 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. (J. Swarbrick and J.C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, 뉴욕)에서 발견되었다.
경구 사용을 위한 즉시 방출 제제는 약학적으로 허용 가능한 비독성 부형제와 함께 혼합된 활성 성분들을 함유하는 정제 또는 캡슐을 포함한다. 이러한 부형제들은 예를 들면 불활성 희석제 또는 충전제(예를 들면, 수크로오스, 소르비톨, 당, 만니톨, 미세결정 셀룰로오스, 감자 전분을 포함하는 전분류, 탄산 칼슘, 염화 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘, 황산 칼슘 또는 인산 나트륨); 과립화제 및 붕괴제(예를 들면 미세결정 셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체들, 감자 전분을 포함하는 전분류, 크로스카멜로오스 나트륨, 알긴산염 또는 알긴산); 결합제(예를 들면, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 소르비톨, 아카시아, 알긴산, 알긴산 나트륨, 젤라틴, 전분, 젤라틴화된 전분, 미세결정 셀룰로오스, 규산 마그네슘 알루미늄, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활제, 유동화제(glidant) 및 접착방지제(예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 아연, 스테아르산, 실리카, 수소화된 식물성 오일, 또는 탈크)가 될 수 있다. 기타 약학적으로 허용 가능한 부형제들은 착색제, 감미제, 가소제, 습윤제, 완충제, 및 이와 유사한 것들이 예를 들면 워싱턴 DC의 미국 약학 협회의 Arthur H. Kibbe에 의해 발간된 "The Handbook of Pharmaceutical Excipients(제3판)"에서 발견된 바와 같다.
조절된 방출의 용해 또는 확산은 정제, 캡슐, 환약, 또는 화합물의 과립 조성물의 적절한 코팅, 또는 적절한 메트릭스 내로 화합물의 주입에 의해 달성될 수 있다. 조절된 방출 코팅은 앞서 언급된 하나 이상의 코팅 물질들 및/또는 예를 들면 셸락(shellac), 밀랍, 글리코왁스(glycowax), 피마자 왁스, 카나우바(carnauba) 왁스, 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로오스, 아크릴 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-하이드록시메타크릴레이트, 메타크릴레이트 하이드로젤, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 조절된 방출 메트릭스 제제에서, 메트릭스 물질은 예를 들면 수화된 메틸셀룰로오스, 카나우바 왁스 및 스테아릴 알코올, 카르보폴(carbopol) 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 및/또는 할로겐화된 불화탄소를 포함할 수도 있다.
조절된 방출 조성물은 또한 부유(buoyant) 정제 또는 캡슐(즉, 경구 투여시 일정 시간동안 위의 내용물위에 뜨는 정제 또는 캡슐)일 수도 있다. 화합물의 부유 정제 제제는 항생제 혼합물을 부형제들 및 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 하이드로콜로이드들 20-75% w/w과 분쇄하여 제조할 수 있다. 얻어진 과립은 이후 정제로 압축될 수 있다. 위액과의 접촉에서 정제는 그 표면에 실질적으로 물이 투과할 수 없는 젤 보호막을 형성한다. 이러한 젤 보호막은 1 이하의 밀도를 유지하도록 하는 역할을 하며 이로 인해 정제가 위액 내에서 부유상태로 남도록 한다. 기타 유용한 조절된 방출 조성물들은 선행기술(예를 들면 미국특허 제4,946,685호 및 6,261,601호 참조)에 공지되어 있다.
조절된 방출 조성물은 기하 구조가 내포된 항생제의 방출 분포를 조절하는 압축 코팅된 코어로 구성될 수 있다. 코어의 기하구조를 다양하게 함으로써 항생제 방출의 분포도는 0차, 1차 또는 이들의 조합 차수를 따르도록 조절될 수 있다. 본 시스템은 또한 동일한 시간에 각각 다른 방출 분포를 가지는 더욱 유리한 제제를 투여하도록 설계될 수 있다(예를 들면 미국특허 제4,111,202호 및 3,279,995호 참조).
위장관의 특정 지역에서 방출하는 본 발명의 티아쿠미신 화합물을 목표로 하는 제제들, 특히 OPT-80(거의 전체가 R-티아쿠미신 B로 이루어짐)도 제조될 수 있다. 본 발명의 티아쿠미신 화합물들, 특히 OPT-80은 창자용 코팅 내에 캡슐화될 수 있어 위에서의 방출 감쇠 및 방출 발생을 방지하지만 소장의 약산성 또는 중성 pH 환경 내에서 용이하게 용해된다. 시간 의존성, pH 의존성, 또는 폴리머 메트릭스 또는 코팅의 효소성 부식과 같은 기술을 활용하여 항생제의 방출이 결장에서 일어나도록 목표된 제제도 사용될 수 있다.
제제를 포함하는 본 발명의 티아쿠미신 화합물, 특히 OPT-80(거의 전체가 R-티아쿠미신 B로 이루어짐)의 목표 투약 특성은 다른 수단에 의해 조절될 수 있다. 예를 들면, 항생제는 봉입, 이온성 상호작용, 수소 결합, 소수성 결합, 또는 공유 결합에 의해 복합될 수 있다. 또한 효소성 또는 미생물성 용균에 민감한 폴리머 또는 복합체들이 의약 투여 수단으로서 사용될 수도 있다.
본 발명의 티아쿠미신 화합물들, 특히 OPT-80(거의 전체가 R-티아쿠미신 B로 이루어짐)의 미세구체 캡슐화는 목표된 항생제 방출을 위한 다른 유용한 약학적 제제이다. 항생제 함유 미세구체들은 항생제 투여를 위해 단독으로 사용될 수 있거나, 2단계 방출 제제의 한 성분으로서 사용될 수 있다. 항생제를 위 및 상부 십이지장에 전달하기 위한 즉시방출 제제와 혼합하여 하부 위장관 내에서 나중에 방출되도록 적절한 단계적 방출 제제들이 본 발명의 화합물, 특히 OPT-80(거의 전체가 R-티아쿠미신 B로 이루어짐)을 캡슐화하여 산에 안정한 미세구체로 이루어질 수 있다.
미세구체들은 어떠한 적절한 방법에 의해 또는 어떠한 약학적 허용 가능한 물질로부터 만들어질 수 있다. 특히 유용한 것은 단백질 유사체 미세구체(예를 들면, 미국특허 제5,601,846호 또는 제5,792,451호 참조) 및 PLGA-함유 미세구체(예를 들면, 미국특허 제6,235,224호 또는 제5,672,659호 참조)이다. 미세구체들의 형성에 통상 사용되는 다른 폴리머들은 예를 들면 hffl-ε-카프롤락톤, 폴리(e~카프롤락톤-Co-DL-락트산), 폴리(DL-락트산), 폴리(DL-락트산-Co-글리콜산) 및 폴리(s-카프롤락톤-Co-글리콜산)을 포함한다(예를 들면 Pitt 등의 J.Pharm. Sci., 68: 1534, 1979 참조). 미세구체들은 스프레이 건조, 혼합액 분리(coacervation), 및 에멀젼화를 포함하는 당 분야에 널리 공지된 방법들에 의해 만들어질 수 있다(예를 들면 Davis 등의 Microsphere and Drug Therapy, 1984, Elsevier; Benoit 등의 Biodegradable Microspheres: Advances in Production Technologies, 제3장, ed. Benita, S, 1996, Dekker, 뉴욕; 미국 특허 제6,365,187호 참조).
본 발명의 티아쿠미신 화합물, 특히 OPT-80(거의 전체가 R-티아쿠미신 B로 이루어짐)의 수성 용액 또는 서스펜션의 제조에 적합한 분말, 분산 가능한 분말, 또는 과립들은 물의 첨가에 의해 경구투여를 위한 편리한 복용형태이다. 서스펜션과 같은 제제는 활성 성분들을 분산제 또는 습윤제, 서스펜션화제, 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제는 예를 들면 자연에서 발생하는 인지질(예를 들면 렉티닌, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산, 긴 사슬의 지방족 알코올, 또는 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르의 축합반응물) 및 헥시톨(hexitol) 또는 헥시톨 무수물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 및 유사체들)이다. 적절한 서스펜젼화제는 예를 들면 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨 및 유사체들이다.
도 1은 R-티아쿠미신 B의 오크 리지(Oak Ridge)의 Thermal Ellipsoid Plot Program(ORTEP) 화학구조를 나타낸다.
다음 실시예들은 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하려는 의도가 없이 본 발명의 특징적인 실시를 묘사하는 방법에 의해 제공된다.
실시예 1: R- 티아쿠미신 B의 정확한 구조
R-티아쿠미신 B(OPT-80의 주된 가장 활성인 성분)의 정확한 구조가 다음 구조식 IV에 나타나있다. R-티아쿠미신 B의 X-선 결정 구조가 메탄올에서 성장된 무색의 평행파이프 형태의 결정(0.08×0.14×0.22mm)으로부터 얻어졌고 도 1의 ORTEP 다이어그램으로서 나타내었다. 이 X-선 구조는 다음 구조식 IV에 나타낸 구조를 확인시켜준다. 공식적인 화학명은 3-[[[6-데옥시-4-O-(3,5-디클로로-2-에틸-4,6-디하이드록시벤조일)-2-O-메틸-β-D-만노피라노실]옥시]-메틸]-12(R)-[[6-데옥시-5-C-메틸-4-O-(2-메틸-1-옥소프로필)-β-D-릭소-헥소피라노실]옥시]-11(S)-에틸-8(S)-하이드록시-18(S)-(1(R)-하이드록시에틸)-9,13,15-트리메틸옥사사이클로옥타데카-3,5,9,13,15-펜타엔-2-온이다.
Figure 112007063664376-PCT00010
실시예 2: OPT -80 및 관련 물질들의 분석 자료
OPT-80(거의 전체가 OPT-80의 가장 활성 성분인 R-티아쿠미신 B로 이루어짐) 및 세가지 관련 화합물들(S-티아쿠미신 B, 리피아마이신 A4, 및 C-19 케톤)의 분석 자료가 다음에 요약되어 있다. 세가지 화합물들의 구조는 다음 표 2의 구조식 VIII에 나타내었다.
Figure 112007063664376-PCT00011
[표 2]
R-티아쿠미신 B(PT-80의 가장 활성 성분) 및 관련 물질들의 구조
화합물 X Y Z
R-티아쿠미신 B 에틸 (R)-OH 이소프로필
S-티아쿠미신 B 에틸 (S)-OH 이소프로필
리피아마이신 A4 메틸 (S)-OH 이소프로필
C-19 케톤 에틸 =O 이소프로필
R- 티아쿠미신 B의 분석 자료
mp 166 - 169 ℃ (이소프로판올로부터의 백색 침상);
[α]D 20 - 6.9 (c 2.0, MeOH);
MS m/z (ESI) 1079.7(M + Na)+;
1H 1H NMR NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.95 (ddd, 1H), 5.83 (br s, 1H), 5.57 (t, 1H), 5.13 (br d, 1H), 5.09 (t, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.02 (펜텟, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52-3.56 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.64-2.76 (m, 3H), 2.59 (헵텟, 1H), 2.49 (ddd, 1H), 2.42 (ddd, 1H), 2.01 (dq, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.35 (d, 3H), 1.29 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 1.19 (d, 3 H), 1.17 (d, 3H), 1.16 (d, 3 H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.87 (t, 3H);
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 178.4, 169.7, 169.1, 154.6, 153.9, 146.2, 143.7, 141.9, 137.1, 137.0, 136.4, 134.6, 128.5, 126.9, 125.6, 124.6, 114.8, 112.8, 108.8, 102.3, 97.2, 94.3, 82.5, 78.6, 76.9, 75.9, 74.5, 73.5, 73.2, 72.8, 71.6, 70.5, 68.3, 63.9, 62.2, 42.5, 37.3, 35.4, 28.7, 28.3, 26.9, 26.4, 20.3, 19.6, 19.2, 18.7, 18.2, 17.6, 15.5, 14.6, 14.0, 11.4.
S- 티아쿠미신 B의 분석 자료
3 mL의 MeOH 내의 C-19 케톤(150mg)의 용액에 NaBH4(9eq, 48mg) 3부를 가하였다. 1시간 후 포화된 NH4Cl 용액을 가하였다. 혼합물은 CHCl3로 추출되었고, 이어서 농축되었다. S-티아쿠미신 B는 YMC-팩 ODS-A 75×30mm I.D. 컬럼(H2O:MeOH:AcOH 28:72:1)에 의해 정제되었으며 수율은 순수 S-티아쿠미신 B의 순수한 35mg을 얻었다.
MS m/z 1074.5 (M + NH4)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 14.1, 11.4 Hz, 1H), 5.82 (ddd, J = 14.1, 10.6, 3.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.40 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 9.5, 9.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.77 (ddd, J = 5.8, 5.3, 5.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.42 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.74-3.58 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.52 (dq, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 3.08 (dq, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 3.01 (dq, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.60 (헵텟, J = 6.9 Hz, 1H), 2.55-2.44 (m, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.34 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.29-1.24 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177.4, 170.1, 168.8, 157.6, 152.8, 144.4, 143.1, 141.1, 136.7, 136.2, 134.9, 133.8, 128.7, 125.7, 125.2, 123.0, 113.9, 107.5, 107.2, 101.7, 94.9, 92.6, 80.8, 79.2, 76.6, 74.8, 73.5, 72.7, 71.9, 71.7, 70.2, 70.1, 69.5, 63.5, 62.3, 41.5, 36.6, 34.3, 29.5, 28.2, 26.2, 26.0, 19.4, 19.3, 18.9, 18.5, 17.8, 17.3, 15.3, 14.1, 13.7, 11.1;
리피아마이신 A 4 의 분석 자료
MS m/z 1060.5 (M + NH4)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 14.1, 11.6 Hz, 1H), 5.85 (br s, 1H), 5.83 (ddd, J = 14.1, 10.6, 4.8 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 9.6, 9.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.98 (br d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.75-4.69 (m, 1H), 4.68 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 4.40 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.26 (br s, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 4.02 (br d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.75-3.61 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.55 (dq, J = 9.6, 6.1 Hz, 1H), 2.82-2.45 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ177.4, 170.5, 168.9, 157.8, 153.0, 144.3, 140.9, 137.7, 137.0, 136.3, 134.6, 134.4, 129.1, 127.9, 125.3, 123.2, 114.5, 107.4, 107.0, 101.8, 94.7, 92.5, 80.3, 79.6, 76.7, 74.9, 73.5, 72.7, 71.9, 71.6, 70.2, 70.1, 69.1, 63.6, 62.3, 41.9, 36.9, 34.4, 28.8, 28.2, 25.9, 20.0, 19.3, 19.0, 18.6, 18.5, 17.8, 17.2, 15.5, 13.8. 11.2;
C-19 케톤의 분석 자료
MS m/z 1072.5 (M + NH4)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 14.7, 11.4 Hz, 1H), 5.91 (ddd, J = 14.7, 9.1, 5.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 9.7, 9.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 7.1, 4.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.42 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.02 (br d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.51 (dq, J = 9.7, 6.1 Hz, 1H), 3.09 (dq, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 3.03 (dq, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 2.76-2.50 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.27-1.22 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 205.5, 177.4, 170.1, 166.9, 157.6, 152.8, 145.7, 143.1, 142.0, 137.1, 136.8, 135.5, 133.7, 128.3, 124.8, 124.0, 122.8, 113.9, 107.3, 107.2, 101.3, 94.8, 92.4, 80.4, 77.7, 76.6, 74.7, 73.5, 72.6, 71.8, 71.7, 70.2, 70.0, 63.0, 62.3, 41.5, 36.5, 34.3, 29.6, 28.1, 26.2, 26.1, 26.0, 19.2, 18.9, 18.5, 17.8, 17.3, 15.2, 14.0, 13.3, 11.0
실시예 3: 생물학적 활성
몇몇 C. 디피실 균주들에 대해 측정된 MIC 수치
OPT-80(거의 전체가 R-티아쿠미신 B로 이루어짐) 및 관련 혼합물들이 C. 디피실에 대해 실험되었다. MIC 수치들이 다음 표 3에 제시되었다. 관찰할 수 있는 바와 같이, OPT-80은 S-티아쿠미신 B 및 리피아마이신 A4와 비교할 때 특히 활성이었다.
[표 3]
표 3: MIC(㎍/ml) 대 C. 디피실 균주들
C. 디피실 균주 OPT-80 (거의 전체가 R-티아쿠미신 B로 이루어짐) S-티아쿠미신 B 리피아마이신 A4 C-19 케톤
ATCC 9689 0.03 0.125 0.06 0.06
ATCC 43255 0.125 1 0.5 0.5
ATCC 17857 0.03 0.125 0.06 nd
LC # 1 (임상 분리주) 0.125 1 0.5 0.5
다양한 미세 유기체들에 대해 측정된 MIC 수치들
OPT-80(거의 전체가 R-티아쿠미신 B로 이루어짐) 및 관련 혼합물들이 몇몇의 다른 병원체들에 대해 실험되었다. MIC 수치들은 다음 표 4에 제시되었다. 관찰할 수 있는 바와 같이, OPT-80은 S-티아쿠미신 B 및 리피아마이신 A4와 비교할 때 특히 활성이었다.
[표 4]
다른 미세유기체들에 대한 MIC(㎍/ml)
균주 ID # 유기체 OPT-80 (거의 전체가 R-티아쿠미신 B로 이루어짐) S-티아쿠미신 B 리피아마이신 A4
1 S. 아우레우스 (ATCC 29213) 4 64 8
2 S. 아우레우스 (MRSA) 4 64 16
3 S. 아우레우스 (MRSA) 4 64 8
4 E. 파에칼리스 (ATCC 29212) 2 8 2
5 E. 파에칼리스 반코마이신 내성 4 32 16
6 E. 파에칼리스 반코마이신 내성 1 16 4
7 E. 파에시움 반코마이신 내성 1 8 4
8 E. 파에시움 반코마이신 내성 1 32 32
실시예 4: C. 디피실에서 OPT -80의 사후-항생제 효과
OPT-80(거의 전체가 R-티아쿠미신 B로 이루어짐)의 사후 항생제 효과(PAE)가 두개의 균주 C. 디피실, ATCC 43255 및 임상 분리주, LC3에 대해 측정되었다.
4×MIC에서의 PAE는 현저히 긴 것으로 관찰되었다: 양 균주에 대해 24시간 이상. 이러한 효과의 장기 지속으로 인해 정확한 PAE를 계산할 수 없었다. 한편, 반코마이신은 균주 LC3에 대해 4×MIC에서 사용된 경우 한시간 미만의 일반적인 PAE를 가졌다.
실시예 5: OPT -80의 체외 활성
OPT-80(거의 전체가 R-티아쿠미신 B로 이루어짐), 메트로니다졸, 및 반코마이신의 체외 효율이 아가(agar) 희석을 통해 C. 디피실의 110개 유전적으로 독특한 임상 분리주에 대해 측정되었다. MIC 자료는 표 5 및 6에 존재한다.
[표 5]
110 C. 디피실 분리주, 반코마이신, 및 메트로니다졸에 대한 OPT-80의 기하평균, MIC 범위, MIC50 및 MIC90 수치(㎍/mL).
범위 기하평균 MIC50 MIC90
OPT-80 0.015-0.25 0.08 0.125 0.125
메트로니다졸 0.025-0.5 0.15 0.125 0.25
반코마이신 0.06-4 0.8 1 1
[표 6]
C. 디피실의 110 임상 분리주들에 대한 OPT-80, 반코마이신(VAN), 및 메트로니다졸(MTZ)의 MIC 원자료(raw data)(㎍/mL).
Figure 112007063664376-PCT00012
실시예 6: 선택된 혐기성 종들에 대한 OPT -80의 비교 활성
OPT-80의 체외 활성이 350 혐기성균들에 대해 측정되었다. 실험방법은 본 명세서에 전체가 참증으로서 통합된 "항균 제제 및 화학요법"(2004, 48: 4430-4434)에 제시되어 있다.
21개의 C. 디피실 균주들을 포함하는 모든 유기체들은 분리주로 고립되었고 무리가 연관되지 않았다. NCCLS에 의해 권장되는 모든 그람 양성 및 음성 균주들의 양호한 대조군들이 각 실험에 포함되었다. 모든 경우에 있어서, 결과들(사용 가능한 경우)은 범위내에 있었다.
MIC 실험 결과는 표 7에 있다.
[표 7]
OPT-80의 MIC들(㎍/mL)
Figure 112007063664376-PCT00013
실시예 7: 장내 박테리아에 대한 OPT -80의 체외 활성
장내 박테리아에 대한 OPT-80의 체외 활성이 평가되었다. 실험방법은 본 명세서에 전체가 참증으로서 통합된 "항균 제제 및 화학요법"(2004, 48: 4898-4902)에 제시되어 있다.
항균제 농도 범위는 시험 배지 내에서의 의약의 용해도 제한을 전제하여 장내에서 얻어질 수 있는 수치를 포함하거나 능가하도록 선택되었다(본 자료가 사용할 수 있는 한계 내에서). 시험 동안 사용된 OPT-80의 농도 범위는 0.03㎍/mL 내지 1024㎍/mL였다.
분석을 위해, 실험되는 박테리아는 속, 종, 또는 기타 그룹으로 적어도 10개의 분리주들과 일반적으로 설치하였다. 분리주들의 MIC 범위 및 50% 및 90%에서 억제된 MIC 값이 10 균주 미만의 유기체들을 제외하고 측정되었는데, 이들은 범위만을 보고하였다(표 8).
OPT-80은 대부분의 혐기성 그람양성 비포자형성 막대균들 및 혐기성 그람양성 구균들에 대해 양호한 활성을 지녔다. OPT-80은 또한 장내구균 및 포도상구균에 대해 양호한 활성을 보였다.
[표 8]
453개의 박테리아 분리주들에 대한 OPT -80의 체외 활성
Figure 112007063664376-PCT00014
기타 실시예
전술된 모든 참고문헌들은 본 명세서에 전체 목적을 위해 그 전체 내용이 참증으로서 통합되었다. 본 발명이 참증들과 함께 바람직한 실시예들을 나타내고 묘사하고 있지만, 첨부되는 청구항들에 의해 한정되듯이 본 발명의 개념 및 범위에서 벗어남 없이 형태 및 세부사항에 있어서 다양한 변화가 가해질 수 있다는 것이 당 업계의 기술자들에게 이해될 것이다.
본 명세서 내에 포함되어 있음.

Claims (36)

  1. 구조식 VII의 화합물 70% - 100%를 포함하는 조성물로서:
    Figure 112007063664376-PCT00015
    여기서
    X는 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 저급알킬이고;
    Y는 OH 또는 케톤(=O)이며;
    Z는 H, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 및 펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 저급알킬인 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 티아쿠미신 B 관련 화합물들 0% - 30%를 더 포함하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 구조식 VII를 75% 포함하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 구조식 VII를 80% 포함하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 구조식 VII를 85% 포함하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 구조식 VII를 90% 포함하는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 구조식 VII를 95% 포함하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X는 메틸 또는 에틸이고;
    Y는 OH 또는 케톤(=O)이며;
    Z는 이소프로필인 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    X는 에틸이고;
    Y는 OH 또는 케톤(=O)이며;
    Z는 이소프로필인 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    X는 에틸이고;
    Y는 OH이며;
    Z는 이소프로필인 조성물.
  11. 구조식 IV의 화합물 70% - 100%를 포함하는 조성물:
    Figure 112007063664376-PCT00016
    .
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 조성물이 티아쿠미신 B 관련 화합물들 0% - 30%를 더 포함하는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 티아쿠미신 B 관련 화합물들이 리피아마이신(Lipiarmycin) A4 및 C-19 케톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 조성물이
    (a) 상기 구조식 IV의 화합물을 90% 이상; 및
    (b) 상기 티아쿠미신 B 관련 화합물들을 10% 이하로 포함하는 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 티아쿠미신 B 관련 화합물들이 리피아마이신(Lipiarmycin) A4 및 C-19 케톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  16. (a) 구조식 VII의 화합물 70% - 100%
    여기서, X는 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 저급알킬이고;
    Y는 OH 또는 케톤(=O)이며;
    Z는 H, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 및 펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    (b) 티아쿠미신 B 관련 화합물들 0% - 30%; 및
    (c) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    항균제 및 항진균제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 추가적인 제제를 더 포함하는 약학 조성물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    X는 메틸 또는 에틸이고;
    Y는 OH 또는 케톤(=O)이며;
    Z는 이소프로필인 약학 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    X는 에틸이고;
    Y는 OH 또는 케톤(=O)이며;
    Z는 이소프로필인 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    X는 에틸이고;
    Y는 OH이며;
    Z는 이소프로필인 약학 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 티아쿠미신 B 관련 화합물들이 리피아마이신(Lipiarmycin) A4 및 C-19 케톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학 조성물.
  22. (a) 구조식 IV의 화합물 70% - 100%;
    (b) 티아쿠미신 B 관련 화합물들 0% - 30%; 및
    (c) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 조성물이
    (a) 상기 구조식 IV의 화합물을 90% 이상;
    (b) 상기 티아쿠미신 B 관련 화합물들 10% 이하; 및
    (c) 상기 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 티아쿠미신 B 관련 화합물들이 리피아마이신(Lipiarmycin) A4 및 C-19 케톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학 조성물.
  25. 제 16 항의 약학 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 포함하는 약학 조성물을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 포유류의 박테리아성 감염들을 치료하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    X는 메틸 또는 에틸이고;
    Y는 OH 또는 케톤(=O)이며;
    Z는 이소프로필인 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    X는 에틸이고;
    Y는 OH 또는 케톤(=O)이며;
    Z는 이소프로필인 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    X는 에틸이고;
    Y는 OH이며;
    Z는 이소프로필인 방법.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 티아쿠미신 B 관련 화합물들이 리피아마이신(Lipiarmycin) A4 및 C-19 케톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  30. 제 28 항에 있어서,
    약학 조성물이 제 23 항의 상기 약학 조성물로 이루어진 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 티아쿠미신 B 관련 화합물들이 리피아마이신(Lipiarmycin) A4 및 C-19 케톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  32. 제 30 항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 티아쿠미신 B 관련 화합물들의 MIC 값보다 현저히 낮은 MIC 값을 가지는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 티아쿠미신 B 관련 화합물들이 리피아마이신(Lipiarmycin) A4 및 C-19 케톤으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  34. 제 32 항에 있어서,
    상기 MIC 값이 C. 디피실(difficile), S. 아우레우스(aureus), E. 파에칼리 스(faecalis), 및 E. 파에시움(faecium)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 박테리아를 이용하여 결정되는 방법.
  35. 제 30 항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 24시간 이상의 사후 항생제 효과(PAE)를 가지는 방법.
  36. 제 30 항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 항균제 및 항진균제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 추가적인 제제를 더 포함하는 방법.
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