CN105237599B - 闰年霉素a4晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种闰年霉素A4晶体、其制备方法及其药用组合物。所述晶体在X‑射线衍射图谱中下述2θ角具有特征峰：7.6°、8.2°、10.2°、14.6°、15.2°、18.9°、20.0°、20.4°±0.2。本发明得到的闰年霉素A4晶体颗粒均匀、稳定性好，便于分装和保存。本发明所提供的闰年霉素A4晶体的制备方法简单，可操作性强，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物晶体及其结晶方法及其组合物，更确切的说涉及闰年霉素A4晶体及其制备方法及其组合物。
背景技术
闰年霉素A4是通过指孢囊菌发酵产生的一种18元环结构的新型大环内酯类抗生素，其分子式为C51H72Cl2O18，分子量为1044.04，结构式如式（I）所示，属于窄谱型抗菌化合物，对革兰氏阳性需氧及厌氧菌具有优良的抗菌作用。
（I）
闰年霉素A4与非达霉素具有相同的抗菌谱，活性虽然略低于非达霉素（CN201210032395.4），但与公开的S-Tiacumicin B和C-19酮相比，闰年霉素A4体外对艰难梭菌菌株的活性最好，仍然为较有潜力的用于治疗艰难梭菌感染引起腹泻的化合物。
闰年霉素A4是一类多晶型化合物。同一药物由于晶型类型和纯度的差异，使得药物的物理性质及稳定性存在显著差异，从而对药物的安全、有效性产生影响。
目前，对闰年霉素A4的研究，主要集中在其抗菌活性研究领域，而关于闰年霉素A4的晶体类型及其制备方法，则鲜有人对其进行深入的探讨和研究。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种稳定性好的闰年霉素A4晶体。
本发明的目的之二在于提供前述闰年霉素A4晶体的制备方法。
本发明的目的之三在于提供一种含有闰年霉素A4晶体的药用组合物。
本发明的目的之一是这样实现的：
闰年霉素A4晶体，所述晶体的X射线衍射图谱在下述2θ角具有特征峰：7.6°、8.2°、10.2°、14.6°、15.2°、18.9°、20.0°、20.4°±0.2。
所述的闰年霉素A4晶体， X-射线粉末衍射（XRD）图基本与图1一致。
本发明的目的之二是这样实现的：
闰年霉素A4晶体的制备方法，包括以下步骤：
步骤a）将闰年霉素A4溶于有机溶剂中，在40-50℃温度下搅拌溶解，过滤，得到滤液；
步骤b）在步骤a）所得的滤液中加入纯化水，得到含有结晶的悬浊液；
步骤c）将步骤a）所得的滤液或步骤b）所得的悬浊液降温至-2~10℃，结晶；
步骤d）将上述结晶液过滤、干燥，得到闰年霉素A4晶体。
所述的制备方法，其中步骤a）所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或丙酮中的任意一种，用量为每克闰年霉素A4原粉用5~10ml有机溶剂。
所述的制备方法，其中步骤b）所述纯化水的用量为0.5~2倍滤液体积。
所述的制备方法，其中步骤c）所述晶体的生长时间为10~24小时。
所述的制备方法，其中步骤d）真空干燥指在40～50℃，真空度≥0.08MPa条件下，干燥5~12小时。
本发明的目的之三是这样实现的：
药用组合物，所述药用组合物包含上述的闰年霉素A4晶体和药学上可接受的敷形剂。
本发明的有益效果：
1）本发明所述方法得到的闰年霉素A4晶型国内外未见报道。
2）本发明所述方法制备过程比较简洁，耗时较短，可控制性强，适合工业化生产。
3）本发明所述方法制备的闰年霉素A4晶体稳定性好，高温状态下几乎无降解。
附图说明
图1是闰年霉素A4晶体的X-射线粉末衍射图（XRD）谱图
图2是闰年霉素A4晶体热重分析（TGA）谱图
图3是闰年霉素A4晶体差示扫描量热（DSC）谱图。
具体实施方式
下述实施例仅用于阐述实现本发明的方法，不应理解为对本发明的限制。
本发明所使用的闰年霉素A4原粉来自华北制药集团新药研究开发有限责任公司，含量为98.63%。本发明使用的高效液相色谱仪（HPLC）为996型检测器，515泵（Waters公司）。本发明所使用的粉末衍射仪型号为Bruker D8 Advance diffractometer，铜靶Kradiation（40kV，40 mA）、θ-2θ 测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂检测过。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander，分析软件是MDI Jade 6.0。检测条件为：角度范围：3-40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.15s.step-1。差热分析数据采自于 TAInstruments Q200DSC，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是UniversalAnalysis。热重分析数据采自于 TA Instruments Q500 TGA，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。
实施例1
取闰年霉素A4原粉5g，加入25ml甲醇，40℃加热溶清，溶解液搅拌降温至-2℃，继续搅拌结晶24h，结晶液减压抽滤，滤饼置于40℃烤箱真空干燥5h（真空度≥0.08Mpa），得到闰年霉素A4结晶粉4.4g，HPLC纯度99.63%，结晶收率88.9%。
表1 闰年霉素A4晶体的XRD数值
所制闰年霉素A4晶体的XRD数值如表1所示，XRD图谱如图1所示。XRD结果显示，该
晶型的X射线粉末衍射光谱中下述2θ角具有特征峰：7.6°、8.2°、10.2°、14.6°、15.2°、
18.9°、20.0°、20.4°±0.2。所制闰年霉素A4晶体的TGA和DSC图谱分别如图2、图3所示。
| 2-Theta | d | I％ | 2-Theta | d | I％ | 2-Theta d | I％ |
| 3.218 | 27.4299 | 3.6 | 17.073 | 5.1893 | 2.2 | 23.929 3.7157 | 1.1 |
| 7.639 | 11.564 | 100 | 18.037 | 4.9138 | 1.1 | 24.115 3.6874 | 1.1 |
| 8.194 | 10.7808 | 1.6 | 18.885 | 4.6953 | 20.1 | 24.63 3.6114 | 1 |
| 9.799 | 9.0188 | 0 | 19.639 | 4.5167 | 1.7 | 25.382 3.5062 | 1.4 |
| 10.145 | 8.712 | 5.7 | 20.011 | 4.4335 | 3.8 | 26.208 33975 | 1.4 |
| 11.604 | 7.6197 | 2.5 | 20.409 | 4.3478 | 5.1 | 26.487 33623 | 1.4 |
| 12.655 | 6.989 | 1 | 20.692 | 4.2891 | 0.4 | 28.221 3.1596 | 0.4 |
| 13.479 | 6.5636 | 0.7 | 21.2 | 4.1875 | 0.4 | 28.777 3.0998 | 0.6 |
| 13.853 | 6.3874 | 4.9 | 21.557 | 4.1189 | 1.6 | 29.33 3.0426 | 1.2 |
| 14.029 | 6.3075 | 4.1 | 21.965 | 4.0433 | 1.2 | 30.373 2.9404 | 1 |
| 14.619 | 6.0544 | 2.7 | 22.574 | 3.9355 | 1.5 | 31.267 2.8584 | 0.5 |
| 15.237 | 5.8101 | 23.6 | 23.308 | 3.8132 | 1.7 | 32.823 2.7264 | 0.7 |
| 16.367 | 5.4113 | 1.4 | 23.641 | 3.7603 | 1.5 | 34.658 2.5861 | 0.7 |
实施例2
取闰年霉素A4原粉5g，加入50ml乙醇，50℃加热溶清，溶解液中缓慢加入25ml纯化水，搅拌保温0.5h后缓慢降温至0℃，继续搅拌结晶10h，结晶液减压抽滤，滤饼置于45℃烘箱真空干燥8h，得到闰年霉素A4结晶粉4.6g，所制闰年霉素A4晶体的XRD图谱与图1基本一致，其HPLC纯度99.28%，结晶收率92.2%。
实施例3
取闰年霉素A4原粉5g，加入30ml异丙醇，50℃加热溶清，溶解液搅拌降温至0℃后，继续搅拌结晶10h，结晶液减压抽滤，滤饼置于40℃烘箱真空干燥12h，得到闰年霉素结晶粉4.3g，所制闰年霉素A4晶体的XRD图谱与图1基本一致，其HPLC纯度99.51%，结晶收率90.8%。
实施例4
取闰年霉素A4原粉10g，加入80ml乙腈，45℃加热溶清，溶解液中缓慢加入80ml纯化水，搅拌保温0.5h后缓慢降温至6℃，继续搅拌结晶12h，结晶液减压抽滤，滤饼置于45℃烘箱真空干燥12h，得到闰年霉素A4结晶粉9.2克，所制闰年霉素A4晶体的XRD图谱与图1基本一致，其HPLC纯度99.17%，结晶收率92.2%。
实施例5
取闰年霉素A4原粉10g，加入50ml丙酮，50℃加热溶清，溶解液中缓慢加入100ml纯化水，搅拌保温0.5h后缓慢降温至10℃，继续搅拌结晶12h，结晶液减压抽滤，滤饼置于50℃烘箱真空干燥16小时，得到闰年霉素A4结晶粉9.3g，所制闰年霉素A4晶体的XRD图谱与图1基本一致，其HPLC纯度99.32%，结晶收率93.7%。
实施例6
对实施例1-5的闰年霉素A4晶体，进行稳定性试验，考察项目为闰年霉素A4的HPLC纯度（%），详见表2。
表2 闰年霉素A4晶体的稳定性试验数据
由表2数据可知，其中，光照或高湿条件下10天时，实施例1-5的闰年霉素A4晶体的HPLC纯度（%）均变化很小，最多降低0.1/99.32=0.10%(实施例5样品高湿试验 10天时)；而高温40℃试验10天时， HPLC纯度（%）变化幅度见表3。
表3 高温40℃试验10天样品HPLC纯度（%）变化情况
| 实施例 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 纯度变化(％) | -0.30 | -0.35 | -0.39 | -0.35 | -0.29 |
由表3可知，高温40℃试验10天，闰年霉素A4晶体HPLC纯度（%）最多降低0.39%。
因此，本发明制备的闰年霉素A4晶体在光照、高温、高湿条件下放置10天时，具有良好的湿/热稳定性和光稳定性。
本发明的闰年霉素A4晶体可按常规方法制成具有治疗用途且可用于治疗患者的各种药物组合物或剂型。
Claims (8)
1.一种闰年霉素A4晶体，其化学式如式（I）所示，
（I）
其特征在于，所述晶型的X射线衍射图谱中下述2θ角具有特征峰：7.6°、8.2°、10.2°、14.6°、15.2°、18.9°、20.0°、20.4°±0.2。
2.权利要求1所述的闰年霉素A4晶型，其特征在于，所述X-射线衍射图谱基本与图1一致。
3.权利要求1或2任一所述闰年霉素A4晶型的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤a）将闰年霉素A4溶于有机溶剂中，在40-50℃温度下搅拌溶解，过滤，得到滤液；
步骤b）在步骤a）所得的滤液中加入纯化水，得到含有结晶的悬浊液；
步骤c）将步骤a）所得的滤液或步骤b）所得的悬浊液降温至-2~10℃，结晶；
步骤d）将上述结晶液过滤、干燥，得到闰年霉素A4晶体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤a）中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或丙酮中的任意一种，用量为每克闰年霉素A4原粉用5~10ml有机溶剂。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤b）所述纯化水的用量为0.5~2倍滤液体积。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤c）所述晶体的生长时间为10~24小时。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤d）所述干燥指在40～50℃，真空度≥0.08MPa条件下，干燥5~12小时。
8.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1或2所述的闰年霉素A4晶体和药学上可接受的敷形剂。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| WO2007048059A2 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating clostridium difficile-associated diarrhea |
| CN101128114A (zh) * | 2005-01-31 | 2008-02-20 | 浩鼎生技公司 | 18元环大环化合物及其类似物 |
| CN104497079A (zh) * | 2014-11-25 | 2015-04-08 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 高纯度闰年霉素a4的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101128114A (zh) * | 2005-01-31 | 2008-02-20 | 浩鼎生技公司 | 18元环大环化合物及其类似物 |
| CN102614207A (zh) * | 2005-01-31 | 2012-08-01 | 浩鼎生技公司 | 18元环大环化合物及其类似物 |
| WO2007048059A2 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating clostridium difficile-associated diarrhea |
| CN102503994A (zh) * | 2005-10-21 | 2012-06-20 | 奥普蒂姆药物公司 | 治疗艰难梭菌相关的腹泻的方法 |
| CN104497079A (zh) * | 2014-11-25 | 2015-04-08 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 高纯度闰年霉素a4的制备方法 |
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