CN105237599B - 闰年霉素a4晶体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种闰年霉素A4晶体、其制备方法及其药用组合物。所述晶体在X‑射线衍射图谱中下述2θ角具有特征峰:7.6°、8.2°、10.2°、14.6°、15.2°、18.9°、20.0°、20.4°±0.2。本发明得到的闰年霉素A4晶体颗粒均匀、稳定性好,便于分装和保存。本发明所提供的闰年霉素A4晶体的制备方法简单,可操作性强,适合工业化生产。

Description

闰年霉素A4晶体及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种化合物晶体及其结晶方法及其组合物,更确切的说涉及闰年霉素 A4晶体及其制备方法及其组合物。

背景技术

[0002] 闰年霉素A4是通过指孢囊菌发酵产生的一种18元环结构的新型大环内酯类抗生 素,其分子式为C51H72C12O18,分子量为1044.04,结构式如式⑴所不,属于窄谱型抗菌化合 物,对革兰氏阳性需氧及厌氧菌具有优良的抗菌作用。

Figure CN105237599BD00031

[0004] (I)

[0005] 闰年霉素A4与非达霉素具有相同的抗菌谱,活性虽然略低于非达霉素 (CN201210032395.4),但与公开的S-Tiacumicin B和C-19酮相比,闰年霉素A4体外对艰难 梭菌菌株的活性最好,仍然为较有潜力的用于治疗艰难梭菌感染引起腹泻的化合物。

[0006] 闰年霉素A4是一类多晶型化合物。同一药物由于晶型类型和纯度的差异,使得药 物的物理性质及稳定性存在显著差异,从而对药物的安全、有效性产生影响。

[0007] 目前,对闰年霉素A4的研究,主要集中在其抗菌活性研究领域,而关于闰年霉素A4 的晶体类型及其制备方法,则鲜有人对其进行深入的探讨和研究。

发明内容

[0008] 本发明的目的之一在于提供一种稳定性好的闰年霉素A4晶体。

[0009] 本发明的目的之二在于提供前述闰年霉素A4晶体的制备方法。

[0010] 本发明的目的之三在于提供一种含有闰年霉素A4晶体的药用组合物。

[0011] 本发明的目的之一是这样实现的:

[0012] 闰年霉素A4晶体,所述晶体的X射线衍射图谱在下述2Θ角具有特征峰:7.6°、8.2°、 10.2。、14.6。、15.2。、18.9。、20.0。、20.4。±0.2〇

[0013] 所述的闻年霉素A4晶体,X-射线粉末衍射(XRD)图基本与图1 一致。

[0014] 本发明的目的之二是这样实现的:

[0015] 闰年霉素A4晶体的制备方法,包括以下步骤:

[0016] 步骤a)将闰年霉素A4溶于有机溶剂中,在40-50°C温度下搅拌溶解,过滤,得到滤 液;

[0017] 步骤b)在步骤a)所得的滤液中加入纯化水,得到含有结晶的悬浊液;

[0018] 步骤c)将步骤a)所得的滤液或步骤b)所得的悬浊液降温至-2〜HTC,结晶;

[0019]步骤d)将上述结晶液过滤、干燥,得到闰年霉素A4晶体。

[0020] 所述的制备方法,其中步骤a)所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或丙酮中 的任意一种,用量为每克闰年霉素A4原粉用5〜IOml有机溶剂。

[0021] 所述的制备方法,其中步骤b)所述纯化水的用量为0.5〜2倍滤液体积。

[0022] 所述的制备方法,其中步骤c)所述晶体的生长时间为10〜24小时。

[0023] 所述的制备方法,其中步骤d)真空干燥指在40〜50°C,真空度多0.08MPa条件下, 干燥5〜12小时。

[0024] 本发明的目的之三是这样实现的:

[0025] 药用组合物,所述药用组合物包含上述的闰年霉素A4晶体和药学上可接受的敷形 剂。

[0026] 本发明的有益效果:

[0027] 1)本发明所述方法得到的闰年霉素A4晶型国内外未见报道。

[0028] 2)本发明所述方法制备过程比较简洁,耗时较短,可控制性强,适合工业化生产。

[0029] 3)本发明所述方法制备的闰年霉素A4晶体稳定性好,高温状态下几乎无降解。

附图说明

[0030] 图1是闰年霉素A4晶体的X-射线粉末衍射图(XRD)谱图

[0031] 图2是闰年霉素A4晶体热重分析(TGA)谱图

[0032] 图3是闰年霉素A4晶体差示扫描量热①SC)谱图。

具体实施方式

[0033] 下述实施例仅用于阐述实现本发明的方法,不应理解为对本发明的限制。

[0034] 本发明所使用的闰年霉素A4原粉来自华北制药集团新药研究开发有限责任公司, 含量为98.63%。本发明使用的高效液相色谱仪(HPLC)为996型检测器,515栗(Waters公司)。 本发明所使用的粉末衍射仪型号为Bruker D8 Advance diffractometer,铜革巴K radiation (40kV,40 mA)、Θ-2Θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂 检测过。采集软件是DifTrac Plus XRD Commander,分析软件是MDI Jade 6.0。检测条件 为:角度范围:3-40°2θ,步长:〇.〇2°2θ,速度:0.15s. step—1。差热分析数据采自于TA Instruments Q200DSC,仪器控制软件是Thermal Advantage,分析软件是Universal Analysis。热重分析数据采自于TA Instruments Q500 TGA,仪器控制软件是Thermal Advantage,分析软件是Universal Analysis〇

[0035] 实施例I

[0036] 取闰年霉素A4原粉5g,加入25ml甲醇,40°C加热溶清,溶解液搅拌降温至_2°C,继 续搅拌结晶24h,结晶液减压抽滤,滤饼置于40°C烤箱真空干燥5h(真空度彡0.OSMpa),得到 闰年霉素A4结晶粉4.4g,HPLC纯度99.63%,结晶收率88.9%。

[0037] 表1闰年霉素A4晶体的XRD数值

[0038] 所制闰年霉素A4晶体的XRD数值如表1所示,XRD图谱如图1所示。XRD结果显示,该 晶型的X射线粉末衍射光谱中下述2Θ角具有特征峰:7.6°、8.2°、10.2°、14.6°、15.2°、 18.9°、20.0°、20.4°±0.2。所制_年霉素A4晶体的TGA和DSC图谱分别如图2、图3所示。

Figure CN105237599BD00051

[0039] 实施例2

[0040] 取闰年霉素A4原粉5g,加入50ml乙醇,50 °C加热溶清,溶解液中缓慢加入25ml纯化 水,搅拌保温〇.5h后缓慢降温至0°C,继续搅拌结晶10h,结晶液减压抽滤,滤饼置于45°C烘 箱真空干燥8h,得到闰年霉素A4结晶粉4.6g,所制闰年霉素A4晶体的XRD图谱与图1基本一 致,其HPLC纯度99.28%,结晶收率92.2%。

[0041] 实施例3

[0042] 取闰年霉素A4原粉5g,加入30ml异丙醇,50°C加热溶清,溶解液搅拌降温至(TC后, 继续搅拌结晶l〇h,结晶液减压抽滤,滤饼置于40°C烘箱真空干燥12h,得到闰年霉素结晶粉 4.3g,所制闰年霉素A4晶体的XRD图谱与图1基本一致,其HPLC纯度99.51%,结晶收率90.8%。

[0043] 实施例4

[0044] 取闰年霉素A4原粉10g,加入80ml乙腈,45°C加热溶清,溶解液中缓慢加入80ml纯 化水,搅拌保温〇.5h后缓慢降温至6°C,继续搅拌结晶12h,结晶液减压抽滤,滤饼置于45°C 烘箱真空干燥12h,得到闰年霉素A4结晶粉9.2克,所制闰年霉素A4晶体的XRD图谱与图1基 本一致,其HPLC纯度99.17%,结晶收率92.2%。

[0045] 实施例5

[0046] 取闻年霉素A4原粉10g,加入50ml丙酮,50°C加热溶清,溶解液中缓慢加入IOOml纯 化水,搅拌保温〇.5h后缓慢降温至10°C,继续搅拌结晶12h,结晶液减压抽滤,滤饼置于50°C 烘箱真空干燥16小时,得到闰年霉素A4结晶粉9.3g,所制闰年霉素A4晶体的XRD图谱与图1 基本一致,其HPLC纯度99.32%,结晶收率93.7%。

[0047] 实施例6

[0048] 对实施例1-5的闰年霉素A4晶体,进行稳定性试验,考察项目为闰年霉素A4的HPLC 纯度(%),详见表2。

[0049] 表2闰年霉素A4晶体的稳定性试验数据

[0050]

Figure CN105237599BD00061

[0051] 由表2数据可知,其中,光照或高湿条件下10天时,实施例1-5的闰年霉素A4晶体的 HPLC纯度(%)均变化很小,最多降低0.1/99.32=0.10% (实施例5样品高湿试验10天时);而 高温40 °C试验10天时,HPLC纯度(%)变化幅度见表3。

[0052] 表3高温40°C试验10天样品HPLC纯度(%)变化情况

Figure CN105237599BD00062

[0053] 由表3可知,高温40°C试验10天,闻年霉素A4晶体HPLC纯度(%)最多降低0.39%。

[0054] 因此,本发明制备的闰年霉素A4晶体在光照、高温、高湿条件下放置10天时,具有 良好的湿/热稳定性和光稳定性。

[0055] 本发明的闰年霉素A4晶体可按常规方法制成具有治疗用途且可用于治疗患者的 各种药物组合物或剂型。

Claims (8)

1. 一种闰年霉素A4晶体,其化学式如式(I)所示,
Figure CN105237599BC00021
(I) 其特征在于,所述晶型的X射线衍射图谱中下述2 Θ角具有特征峰:7.6°、8.2°、10.2°、 14.6。、15.2。、18.9。、20.0。、20.4。±0.2〇
2. 权利要求1所述的闰年霉素A4晶型,其特征在于,所述X-射线衍射图谱基本与图1 一 致。
3. 权利要求1或2任一所述闰年霉素A4晶型的制备方法,其特征在于包括以下步骤: 步骤a)将闰年霉素A4溶于有机溶剂中,在40-50°C温度下搅拌溶解,过滤,得到滤液; 步骤b)在步骤a)所得的滤液中加入纯化水,得到含有结晶的悬浊液; 步骤c)将步骤a)所得的滤液或步骤b)所得的悬浊液降温至-2〜KTC,结晶; 步骤d)将上述结晶液过滤、干燥,得到闰年霉素A4晶体。
4. 根据权利要求3所述的制备方法,其中步骤a)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、 乙腈或丙酮中的任意一种,用量为每克闰年霉素A4原粉用5〜IOml有机溶剂。
5. 根据权利要求3所述的制备方法,其中步骤b)所述纯化水的用量为0.5〜2倍滤液体 积。
6. 根据权利要求3所述的制备方法,其中步骤c)所述晶体的生长时间为10〜24小时。
7. 根据权利要求3所述的制备方法,其中步骤d)所述干燥指在40〜50°C,真空度多
0.08MPa条件下,干燥5〜12小时。
8. —种药用组合物,所述药用组合物包含权利要求1或2所述的闰年霉素A4晶体和药学 上可接受的敷形剂。
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