CN105518009A - 用于制备利福昔明κ的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于获得利福昔明κ的工艺，所述工艺包括以下步骤：a)在溶剂混合物的存在下，使利福霉素O与2-氨基-4-皮考啉反应，所述溶剂混合物包含水和选自以下的溶剂：甲基异丁基酮、乙酸乙酯和水溶性溶剂；b)通过除去水相获得利福昔明溶液；c)从利福昔明溶液中获得利福昔明κ，其中当溶剂是水溶性溶剂时，在步骤a)中另外添加甲基异丁基酮或乙酸乙酯。在另一方面，本发明的工艺涉及用于获得利福昔明的结晶形式κ的工艺，所述工艺包括以下步骤：i)使利福昔明或利福昔明溶液排他地与乙酸乙酯接触，ii)通过除去乙酸乙酯获得呈结晶形式κ的利福昔明。
Description
发明领域
本发明涉及用于制备利福昔明κ的工艺。
现有技术
利福昔明，IUPAC名称：(2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-五羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7-(环氧十五碳-[1,11,13]-三烯亚胺)-苯并呋喃-[4,5-e]-吡啶并-[1,2-α]-苯并咪唑-1,15(2H)-二酮,25-乙酸酯，是式(I)的化合物：
利福昔明是广谱抗生素，属于利福霉素的家族，缺乏系统活性。鉴于其物理化学性质，其在胃肠道中不被吸收并且因此在胃肠道内部发挥其抗微生物作用。利福昔明因此在治疗腹泻和通常由大肠杆菌(E.coli)(一种微生物，其不能通过胃肠道的粘膜，保持与胃肠流体接触)引起的胃肠道的微生物感染中具有应用。利福昔明还应用于治疗肠道易激综合征、克罗恩病(Crohn'sdisease)、憩室炎以及应用于在对肠的外科手术之前的抗生素预防。
利福昔明在EP161534中第一次被获得并且被描述，从利福霉素O和2-氨基-4-皮考啉开始，在乙醇/水和抗坏血酸/HCl的存在下获得粗制的利福昔明，粗制的利福昔明然后用乙醇/水来处理以获得结晶的利福昔明。
利福昔明的多晶形形式，以及用于其合成和纯化的工艺在已知领域的各种文献中被描述。
利福昔明κ首先在WO2012/156951中被描述。这样的结晶形式结果是在湿气的存在下比利福昔明的其他已知结晶形式更稳定，从而使得能够储存甚至持续延长的时期。这样的多晶形通过起始于利福昔明的工艺来获得，所述工艺包括以下步骤：-使利福昔明悬浮或溶解在基于1,2-二甲氧基乙烷的溶剂中，回收产物并且干燥以除去所述基于1,2-二甲氧基乙烷的溶剂。在本发明的一个实施方案中，1,2-二甲氧基乙烷被用作利福昔明的唯一溶剂，在其他实施方案中，1,2-二甲氧基乙烷被描述为与正庚烷、甲醇、乙腈、R-COO-R1酯、乙醇、异丙醇和水组合使用，其中R和R1独立地是C3–C6烷基、和C3–C7烷基酮。
尽管有用于获得利福昔明κ的描述高收率的多晶形的已知的工艺，然而还感觉到对在多晶形的纯度上具有高性能并且从工业观点来看便利的新工艺的需求。
发明概述
本专利申请的发明人现在已经确定用于获得利福昔明κ的新工艺，其中鉴于在利福霉素O与2-氨基-4-皮考啉之间的反应期间的较好的转化，在结晶步骤之前在获得利福昔明溶液中将甲基异丁基酮或乙酸乙酯添加至水允许获得高纯度且高收率的最终利福昔明κ。
因此，本发明涉及用于获得利福昔明κ的工艺，所述工艺包括以下步骤：
a)在溶剂混合物的存在下，使利福霉素O与2-氨基-4-皮考啉反应，所述溶剂混合物包含水和选自以下的溶剂：甲基异丁基酮、乙酸乙酯和水溶性溶剂；
b)通过除去水相获得利福昔明溶液；
c)从利福昔明溶液中获得利福昔明κ，其中当溶剂是水溶性溶剂时，在步骤a)中另外添加甲基异丁基酮或乙酸乙酯。
在第二方面，本发明提供用于制备利福昔明κ的一锅法工艺，所述一锅法工艺包括以下步骤：
a)在混合物的存在下，使利福霉素O与2-氨基-4-皮考啉反应，所述混合物包含水和乙酸乙酯；
b)通过除去水相获得在乙酸乙酯中的利福昔明溶液；
c)通过除去乙酸乙酯从在乙酸乙酯中的利福昔明溶液中获得利福昔明κ。
令人惊讶地，示出乙酸乙酯是用于获得利福昔明κ的最佳溶剂。
根据第三方面，本发明提供用于获得利福昔明的结晶形式κ的工艺，所述工艺包括以下步骤：
i)使利福昔明或利福昔明溶液排他地与乙酸乙酯接触，
ii)通过除去乙酸乙酯获得呈结晶形式κ的利福昔明。
在步骤i)之后或在步骤b)之后，获得具有乙酸乙酯的湿的利福昔明。
还令人惊讶地，在还另外的方面，用乙酸乙酯润湿的利福昔明产生新的溶剂化的利福昔明结晶形式，如在图5中所示，在粉末X射线衍射分析中，其在5.23°、6.70°、7.57°、8.09°、8.49°、8.95°、11.78°、12.08°、13.17°、14.62°、14.80°、15.78°、16.24°、16.64°、19.13°、21.38°、23.70°的2θ角的值处示出峰。
当使乙酸乙酯接触到利福昔明溶液或接触到固体利福昔明时，获得新的溶剂化的利福昔明结晶形式，以用于获得利福昔明κ。步骤i)的利福昔明溶液优选地是利福昔明在乙酸乙酯中的溶液。
根据本发明的第一方面、第二方面和第三方面获得的利福昔明的结晶形式κ具有高于或等于90％、优选地≥98％的纯度。此高纯度保证本发明的利福昔明的结晶形式κ与利福昔明的商业标准是一致的。
本发明的工艺是极其有利的，因为其不要求为了分离具有要求的纯度的利福昔明的结晶形式κ的中间纯化步骤。≥90％、更优选地≥98％的这样的纯度是非常高的并且用有限数目的步骤从起始材料获得。此外，本发明的工艺有利地直接提供利福昔明的结晶形式κ，而不要求初步地分离粗制的利福昔明。
附图简述
图1示出本发明的工艺的方案。
图2示出在本发明的实施例8中获得的结晶形式κ的粉末X射线衍射光谱。
图3示出溶剂化的利福昔明结晶形式2(C43H51N3O11)·2(C4H8O2)·1/2(H2O)的TGA光谱。
图4示出溶剂化的利福昔明结晶形式2(C43H51N3O11)·2(C4H8O2)·1/2(H2O)的FT-IR光谱。
图5示出2(C43H51N3O11)·2(C4H8O2)·1/2(H2O)的溶剂化的利福昔明结晶形式的粉末X射线衍射光谱。
发明详述
本发明涉及用于获得利福昔明κ的工艺，所述工艺包括以下步骤：
a)在溶剂混合物的存在下，使利福霉素O与2-氨基-4-皮考啉反应，所述溶剂混合物包含水和选自以下的溶剂：甲基异丁基酮、乙酸乙酯和水溶性溶剂；
b)通过除去水相获得利福昔明溶液；
c)从利福昔明溶液中获得利福昔明κ，
其中当溶剂是水溶性溶剂时，在步骤a)中另外添加甲基异丁基酮或乙酸乙酯。
在本发明的第一优选的实施方案中，甲基异丁基酮或乙酸乙酯是反应步骤a)的溶剂混合物中的溶剂。
更优选地，甲基异丁基酮是反应步骤a)的混合物溶剂。
更优选地，乙酸乙酯是反应步骤a)的混合物溶剂。当乙酸乙酯是步骤a)的混合物溶剂并且是步骤b)和步骤c)的利福昔明溶液的溶剂时，获得新的溶剂化的利福昔明结晶形式，以用于获得利福昔明κ。如上文陈述的，用乙酸乙酯润湿的利福昔明产生新的溶剂化的利福昔明结晶形式，如在图5中所示，在粉末X射线衍射分析中，其在5.23°、6.70°、7.57°、8.09°、8.49°、8.95°、11.78°、12.08°、13.17°、14.62°、14.80°、15.78°、16.24°、16.64°、19.13°、21.38°、23.70°的2θ角的值处示出峰。
在本发明的第二优选的实施方案中，反应溶剂混合物由水和水溶性溶剂组成。在此优选的第二实施方案中，随后将甲基异丁基酮或乙酸乙酯添加至步骤a)中的反应溶液。
在步骤a)中，将甲基异丁基酮或乙酸乙酯直接用于利福霉素O和2-氨基-4-皮考啉之间的反应的溶剂混合物(本发明的第一优选的实施方案)中或将甲基异丁基酮或乙酸乙酯在随后的时间内添加至由水/水溶性溶剂混合物制成的反应溶液(本发明的第二优选的实施方案)允许获得两相：有机相，其包含粗制的利福昔明并且基于甲基异丁基酮或乙酸乙酯；和水相，其包含未反应的2-氨基-4-皮考啉以及利福霉素O和2-氨基-4-皮考啉之间的反应的其他亲水性杂质。
不被任何理论所束缚，本发明人认为，鉴于水和甲基异丁基酮或乙酸乙酯的此两相体系的存在，获得高收率且高纯度的最终利福昔明κ。
在本发明的第二实施方案中，当溶剂混合物的溶剂是水溶性溶剂时，此溶剂优选地选自由乙醇、乙腈和丙酮组成的组，更优选地是乙腈。
在步骤a)之后，存在两个分离的相：包含利福昔明的甲基异丁基酮或乙酸乙酯的有机相溶液和包含步骤a)的反应的亲水性杂质的水相。在步骤b)中，利福昔明溶液通过从两相体系中除去水相来获得。
优选地，在已经除去水相之后，在乙酸乙酯或甲基异丁基酮中的利福昔明溶液被脱水干燥(anhydrificated)。仍然存在于甲基异丁基酮或乙酸乙酯的利福昔明溶液中的水通过共沸蒸馏来除去。
从通过步骤b)获得的利福昔明溶液的利福昔明κ的获得步骤c)可以如在WO2012/156951中描述的、起始于在甲基异丁基酮或乙酸乙酯中的未干燥的利福昔明来进行。在此情况下，该工艺提供添加1,2-二甲氧基乙烷或基于1,2-二甲氧基乙烷的溶剂混合物以便从利福昔明溶液中沉淀利福昔明κ。
优选地，获得步骤c)通过在利福昔明溶液中接种低量的利福昔明的结晶形式κ来进行。
在本发明的第一优选的实施方案中，其中反应溶剂混合物包含甲基异丁基酮和水，或在第二优选的实施方案中，当在步骤a)中另外添加异丁基酮时，步骤b)的利福昔明溶液是甲基异丁基酮的利福昔明溶液并且多晶形利福昔明κ还可以在步骤c)中添加乙酸乙酯从而获得湿的利福昔明的情况下有利地获得，该湿的利福昔明优选地通过过滤和干燥被转化为利福昔明κ。如上文陈述的，用乙酸乙酯润湿的利福昔明产生新的溶剂化的利福昔明结晶形式，如在图5中所示，在粉末X射线衍射分析中，其在5.23°、6.70°、7.57°、8.09°、8.49°、8.95°、11.78°、12.08°、13.17°、14.62°、14.80°、15.78°、16.24°、16.64°、19.13°、21.38°、23.70°的2θ角的值处示出峰。
在本发明的第一优选的实施方案中，其中反应溶剂混合物更优选地包含乙酸乙酯和水，或在第二优选的实施方案中，当在步骤a)中另外添加乙酸乙酯时，结晶形式利福昔明κ更有利地从步骤b)的乙酸乙酯利福昔明溶液中获得。如上文陈述的，用乙酸乙酯润湿的利福昔明产生新的溶剂化的利福昔明结晶形式，如在图5中所示，在粉末X射线衍射分析中，其在5.23°、6.70°、7.57°、8.09°、8.49°、8.95°、11.78°、12.08°、13.17°、14.62°、14.80°、15.78°、16.24°、16.64°、19.13°、21.38°、23.70°的2θ角的值处示出峰。优选地通过过滤和通过干燥除去乙酸乙酯来从步骤b)的乙酸乙酯溶液获得利福昔明κ。
在最优选的实施方案中，在步骤a)中，溶剂混合物包含水和乙酸乙酯，利福昔明溶液是利福昔明在乙酸乙酯中的溶液，并且利福昔明的结晶形式κ有利地从乙酸乙酯利福昔明溶液中获得。此工艺有利地用单一的溶剂来进行，该单一的溶剂是乙酸乙酯。
因此，在第二方面，本发明涉及一锅法工艺，所述一锅法工艺包括以下步骤：
a)在混合物的存在下，使利福霉素O与2-氨基-4-皮考啉反应，所述混合物包含水和乙酸乙酯；
b)通过除去水相获得在乙酸乙酯中的利福昔明溶液；
c)通过除去乙酸乙酯从在乙酸乙酯中的利福昔明溶液中获得利福昔明κ。
令人惊讶地，示出乙酸乙酯是用于获得利福昔明κ的最佳溶剂。
从工业观点来看，本发明的此更优选的实施方案是极其有利的，因为使用单一的溶剂并且获得高收率且高纯度的最终利福昔明κ。
如上文解释的，乙酸乙酯溶剂用于获得利福昔明κ结果是非常有利的。本发明人尝试使用乙酸乙酯以便获得利福昔明κ，并且令人惊讶地发现，利福昔明κ可以通过使用乙酸乙酯从任何种类的利福昔明中获得。乙酸乙酯示出是用于获得利福昔明κ的最好的溶剂。
在第三方面，本发明因此涉及用于获得利福昔明的结晶形式κ的工艺，所述工艺包括以下步骤：
i)使利福昔明或利福昔明溶液排他地与乙酸乙酯接触，
ii)通过除去乙酸乙酯获得呈结晶形式κ的利福昔明。
本发明的第三方面的起始利福昔明可以是无定形的或呈其先前已知的多晶形中的任何的形式或呈已知多晶形的混合物和/或具有百分比的无定形利福昔明的形式。初始产物可以刚好在本发明的工艺之前获得或制备。
优选地，步骤i)的利福昔明溶液是利福昔明在乙酸乙酯中的溶液。
通过除去乙酸乙酯获得利福昔明κ的步骤ii)优选地包括过滤利福昔明在乙酸乙酯中的溶液的子步骤和随后的干燥的步骤。此两个子步骤在其中获得在乙酸乙酯中的利福昔明溶液的本发明的第一方面中以及第二方面中也是优选的。
不被任何理论所束缚，本发明人发现，使用乙酸乙酯使得干燥步骤ii)更容易并且允许更好地控制利福昔明κ的最终粒度测量。
本发明的第三方面结果是极其有利的，因为在单一的溶剂下，可能以令人惊讶的效果管理结晶条件以管理粒度分布。此外，在本发明的第三方面的优选的实施方案中，步骤i)通过接触在从40℃至60℃的范围内、优选地50℃的温度下加热的乙酸乙酯来进行，从而在步骤ii)之后获得具有高收率、高纯度并且具有等于或高于250μm的粒度分布(PSD)的呈结晶形式κ的利福昔明。
如上文陈述的，用乙酸乙酯润湿的利福昔明结果是新的溶剂化的利福昔明结晶形式。
表征在接触步骤i)下获得的具有乙酸乙酯的湿的利福昔明。湿的利福昔明的晶体已经通过TGA、XRPD、和单晶X射线衍射来分析，并且表征令人惊讶地揭示，获得具有不同于最终获得的利福昔明κ的晶体特征的溶剂化的利福昔明结晶形式。
在还另外的方面，本发明因此涉及新的溶剂化的利福昔明晶体，如在图5中所示，在粉末X射线衍射分析中，其在5.23°、6.70°、7.57°、8.09°、8.49°、8.95°、11.78°、12.08°、13.17°、14.62°、14.80°、15.78°、16.24°、16.64°、19.13°、21.38°、23.70°的2θ角的值处示出峰。
具体地，确定溶剂化的利福昔明的以下晶胞值：
现在将参考以下实施例来描述本发明，提供所述实施例仅用于例证性目的，并且不允许被理解成在一定意义上限制本发明。
实施例1(具有乙腈/水的溶剂混合物)
将水(57ml)在20-25℃下在氮气气氛下装载到四颈圆底烧瓶中，随后的是利福霉素-O(30.0g)、2-氨基-4-皮考啉(12.91g)和乙腈(43ml)。将混合物加热至50±5℃并且保持在该温度下持续4小时。将混合物冷却至20-25℃，添加抗坏血酸(0.79g)并且添加37％HCl，直到pH<2.0。添加甲基异丁基酮(80ml)并且将混合物加热至60±5℃。分离下方的水层并且在50±5℃下用水(10ml)洗涤有机层并且分离下方的水层。在真空下蒸馏有机层，直到收集43ml的蒸馏液。添加甲基异丁基酮(40ml)，在真空下进行蒸馏，直到收集18ml的蒸馏液。将溶液加热至70±5℃并且添加1,2-二甲氧基乙烷(30ml)。混合物用利福昔明κ形式来接种，保持在该温度下持续1h，添加1,2-二甲氧基乙烷(30ml)并且将混合物冷却至20-25℃。将混合物保持在该温度下持续至少3小时，过滤并且用1,2-二甲氧基乙烷(30ml)洗涤。将获得的湿的固体在90℃下在真空下干燥，以给出25.7g的利福昔明κ形式。收率：82.18％，HPLC纯度：98.86％。
实施例2(具有乙醇/水的溶剂混合物)
将水(57ml)在20-25℃下在氮气气氛下装载到四颈圆底烧瓶中，随后的是利福霉素-O(30.0g)、2-氨基-4-皮考啉(12.91g)和乙醇(43ml)。将混合物加热至50±5℃并且保持在该温度下持续4小时。将混合物冷却至20-25℃，添加抗坏血酸(0.79g)并且添加37％HCl，直到pH<2.0。添加甲基异丁基酮(80ml)并且将混合物加热至50±5℃。分离下方的水层并且在50±5℃下用水(10ml)洗涤有机层并且分离下方的水层。在真空下蒸馏有机层，直到收集48ml的蒸馏液，并且添加甲基异丁基酮(40ml)。再次在真空下进行蒸馏，直到收集35ml的蒸馏液。将温度调整至55±5℃，添加1,2-二甲氧基乙烷(30ml)并且用利福昔明κ形式接种混合物。将混合物保持在该温度下持续1h，添加另外的1,2-二甲氧基乙烷(30ml)并且然后将混合物冷却至20-25℃。将混合物保持在20-25℃下持续至少3小时，过滤并且用1,2-二甲氧基乙烷(40ml)洗涤。将获得的湿的固体在90℃下在真空下干燥，以给出25.96g的利福昔明κ形式。收率：83.01％；HPLC：98.26％。
实施例3(具有甲基异丁基酮/水的溶剂混合物)
将利福霉素-O(30.0g)、2-氨基-4-皮考啉(12.91g)、水(50ml)和甲基异丁基酮(80ml)在20-25℃下在氮气气氛下装载到四颈圆底烧瓶中。将混合物加热至50±5℃并且保持在该温度下持续4小时。将混合物冷却至20-25℃，添加抗坏血酸(0.79g)并且添加37％HCl，直到pH<2.0。在20-25℃下分离水层并且用水(30ml)洗涤有机层。添加甲基异丁基酮(30ml)并且在真空下进行蒸馏，直到收集30ml的蒸馏液。将温度调整至50±5℃，添加1,2-二甲氧基乙烷(50ml)并且用利福昔明κ形式接种混合物。将混合物冷却至20-25℃，保持在该温度下持续至少3小时，过滤并且用1,2-二甲氧基乙烷(40ml)洗涤。将获得的湿的固体在90℃下在真空下干燥以给出21.15g的利福昔明κ形式。收率：67.65％。
实施例4(具有丙酮/水的溶剂混合物)
将水(57ml)在20-25℃下在氮气气氛下装载到四颈圆底烧瓶中，随后的是利福霉素-O(30.0g)、2-氨基-4-皮考啉(12.91g)和丙酮(43ml)。将混合物加热至50±5℃并且保持在该温度下持续4小时。将混合物冷却至20-25℃，添加抗坏血酸(0.79g)，添加甲基异丁基酮(80ml)并且添加37％HCl，直到pH<2.0。将混合物加热至50±5℃，分离下方的水层，添加水(10ml)并且分离下方的水层。在真空下蒸馏有机层，直到收集43ml的蒸馏液，添加甲基异丁基酮(40ml)并且在真空下进行蒸馏，直到收集20ml的蒸馏液。
将溶液加热至70±5℃并且添加1,2-二甲氧基乙烷(30ml)。混合物用利福昔明κ形式接种，保持在该温度下持续1h，添加1,2-二甲氧基乙烷(30ml)并且将混合物冷却至20-25℃。将混合物保持在该温度下持续至少3小时，过滤并且用1,2-二甲氧基乙烷(40ml)洗涤。将获得的湿的固体在90℃下在真空下干燥，以给出24.4g的利福昔明κ形式。收率：78.03％。HPLC纯度：98.32％。
实施例5(具有乙醇/水的溶剂混合物)
将水(57ml)在20-25℃下在氮气气氛下装载到四颈圆底烧瓶中，随后的是利福霉素-O(30.0g)、2-氨基-4-皮考啉(12.91g)和乙醇(43ml)。将混合物加热至50±5℃并且保持在该温度下持续4小时。将混合物冷却至20-25℃，添加抗坏血酸(0.79g)并且添加37％HCl，直到pH<2.0。添加甲基异丁基酮(80ml)并且将混合物加热至50±5℃。分离下方的水层并且在50±5℃下用水(10ml)洗涤有机层并且分离下方的水层。通过在真空下蒸馏，将混合物浓缩至残留物，添加乙酸乙酯(150ml)。将混合物在真空下蒸馏，直到收集60ml的蒸馏液；添加乙酸乙酯(210ml)，将混合物冷却至20-25℃。将混合物保持在20-25℃下持续18h，然后冷却至0-5℃，保持在该温度下持续2小时，过滤并且用乙酸乙酯(40ml)洗涤。将获得的湿的固体在90℃下在真空下干燥，以给出9.82g的利福昔明κ形式。收率：31.40％。HPLC纯度：96.48％。
实施例6(从甲基异丁基酮/乙酸乙酯中结晶)
将利福昔明(15g)在20-25℃下溶解在甲基异丁基酮(45ml)中。添加乙酸乙酯(30ml)。在2小时之后，添加另外的乙酸乙酯(15ml)。
将混合物保持在20-25℃下持续18h，然后过滤并且用乙酸乙酯(15ml)洗涤以给出湿的材料，将该湿的材料在90℃下在真空下干燥以给出12.16g的利福昔明κ形式。收率：81.10％。
实施例7(从乙酸乙酯中结晶)
将利福昔明(15g)在20-25℃下溶解在乙酸乙酯(45ml)中。将混合物保持在20-25℃下持续18h，然后过滤并且用乙酸乙酯(15ml)洗涤以给出湿的材料，将该湿的材料在90℃下在真空下干燥以给出13.76g的利福昔明κ形式。收率：91.73％。PSD:d90<100μm。
实施例8(从乙酸乙酯中结晶)
将乙酸乙酯(150ml)在氮气气氛下装载到四颈圆底烧瓶中并且加热至50±2℃。装载利福昔明(20.00g)，提供红色溶液。将混合物保持在50±2℃下持续2小时。添加另外的利福昔明(7.50g)。将混合物保持在50±2℃下持续30分钟，然后添加另外的利福昔明(7.50g)。将混合物保持在50±2℃下持续30分钟，然后添加另外的利福昔明(7.50g)。将混合物保持在50±2℃下持续30分钟，然后添加另外的利福昔明(7.50g)。添加乙酸乙酯(50ml)，同时保持50±5℃。进行蒸馏，直到收集100ml的溶剂。添加乙酸乙酯(50ml)，同时保持75±5℃。进行蒸馏，直到收集50ml的溶剂。添加乙酸乙酯(100ml)，同时保持75±5℃并且然后将混合物冷却至22±2℃。将混合物保持在22±2℃下持续至少3小时，然后过滤并且用乙酸乙酯(40ml)洗涤以给出47.99g的湿的利福昔明。将湿的利福昔明在90℃下在真空下干燥，以给出47.50g的利福昔明κ。HPLC纯度：99.50％。PSD:d90>250μm。
根据实施例8从乙酸乙酯中获得的利福昔明κ通过XRPD来分析。用配备有单色仪和闪烁体计数器的粉末衍射计BrukerD5005(西门子，德国)来收集X射线衍射图案(CuKα辐射：40kV的电压和40mA的电流)。在室温下在空气中在2θ＝3-30°的角度范围内在分步扫描模式(步长：0.02°；计数时间：5s)中记录光谱。X射线衍射图案在图2中示出。如明显的，通过实施例8获得的利福昔明的XRPD光谱与WO2012/156951中的XRPD光谱相同，从而确证其是利福昔明κ。
表征根据实施例8从乙酸乙酯中获得的湿的利福昔明。以这样的方式获得的湿的利福昔明的晶体已经通过TGA、XRPD、和单晶X射线衍射来分析。
用与SpectrumOneFT-IR交互的PerkinElmerPyris1TGA仪器进行TGA；温度梯度10℃/分钟。分析的结果示出在从25℃至200℃的温度范围内9.97％的重量损失(图3)。通过FT-IR界面，在TGA中在加热期间连续地获得由样品发射的气体的光谱，并且揭示重量损失可以大部分可归因于溶剂乙酸乙酯的发射(图4)。
用配备有单色仪和闪烁体计数器的粉末衍射计BrukerD5005(西门子，德国)来收集X射线衍射图案(CuKα辐射：40kV的电压和40mA的电流)。已经在室温下在空气中在2θ＝3-30°的角度范围内在分步扫描模式(步长：0.02°；计数时间：5s)中记录光谱。X射线衍射图案在图5中示出，而相关峰的位置和强度在表1中示出。
在单晶X射线衍射研究中使用的衍射计的特征在表2中总结，而收集的晶体数据在表3中列出。
表1
表2.
表3
Claims (17)
1.一种用于获得利福昔明κ的工艺，所述工艺包括以下步骤：
a)在溶剂混合物的存在下，使利福霉素O与2-氨基-4-皮考啉反应，所述溶剂混合物包含水和选自以下的溶剂：甲基异丁基酮、乙酸乙酯和水溶性溶剂；
b)通过除去所述水相获得利福昔明溶液；
c)从所述利福昔明溶液中获得利福昔明κ，
其中当所述溶剂是水溶性溶剂时，在步骤a)中另外添加甲基异丁基酮或乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的工艺，其中步骤a)的所述溶剂混合物中的所述溶剂是甲基异丁基酮或乙酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的工艺，其中步骤a)的所述溶剂混合物中的所述溶剂是甲基异丁基酮。
4.根据权利要求2所述的工艺，其中步骤a)的所述溶剂混合物中的所述溶剂是乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的工艺，其中所述溶剂混合物中的所述溶剂是选自由乙醇、乙腈和丙酮组成的组的水溶性溶剂。
6.根据权利要求5所述的工艺，其中所述溶剂混合物中的所述溶剂是乙腈。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的工艺，其中从通过步骤b)获得的所述利福昔明溶液的所述结晶步骤c)在1,2-二甲氧基乙烷或基于1,2-二甲氧基乙烷的溶剂混合物的添加下进行。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的工艺，其中所述利福昔明溶液是甲基异丁基酮利福昔明溶液，并且所述获得步骤c)在乙酸乙酯下进行。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的工艺，其中所述利福昔明溶液是乙酸乙酯利福昔明溶液，并且所述获得步骤c)在乙酸乙酯下进行。
10.一种用于获得利福昔明κ的一锅法工艺，所述一锅法工艺包括以下步骤：
a)在溶剂混合物的存在下，使利福霉素O与2-氨基-4-皮考啉反应，所述溶剂混合物包含水和乙酸乙酯；
b)通过除去所述水相获得在乙酸乙酯中的利福昔明溶液；
c)通过除去乙酸乙酯从在乙酸乙酯中的所述利福昔明溶液中获得利福昔明κ。
11.一种用于获得利福昔明的结晶形式κ的工艺，所述工艺包括以下步骤：
i)使利福昔明或利福昔明溶液排他地与乙酸乙酯接触，
ii)通过除去乙酸乙酯获得呈结晶形式κ的所述利福昔明。
12.根据权利要求11所述的工艺，其中所述步骤i)通过接触在从40℃至60℃的范围内、优选地50℃的温度下加热的乙酸乙酯来进行。
13.根据权利要求11或12所述的工艺，其中步骤i)的所述利福昔明溶液是利福昔明在乙酸乙酯中的溶液。
14.一种溶剂化的利福昔明结晶形式，通过在5.23°、6.70°、7.57°、8.09°、8.49°、8.95°、11.78°、12.08°、13.17°、14.62°、14.80°、15.78°、16.24°、16.64°、19.13°、21.38°、23.70°的2θ角的值处具有峰的粉末X射线衍射光谱来表征。
15.根据权利要求14所述的溶剂化的利福昔明结晶形式，具有如在图5中示出的粉末XRD。
16.根据权利要求14或15所述的溶剂化的利福昔明结晶形式，具有以下晶体特征：
17.一种用于制备权利要求11-13中任一项所述的溶剂化的利福昔明结晶形式的工艺，所述工艺包括使利福昔明或利福昔明溶液排他地与乙酸乙酯接触的步骤。
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