JP4640821B2 - 難水溶性薬物を含むドライシロップ剤 - Google Patents

Description

本発明は、難水溶性薬物を含むドライシロップ剤、詳しくは少なくとも、難水溶性薬物および２０℃における２（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満であるヒドロキシプロピルセルロースを０．５（ｗ／ｗ）％以上含有する、ドライシロップ剤に関する。

医薬品の剤形には錠剤、顆粒剤、カプセル剤等、各種の形態がある。医薬品剤形の一つであるドライシロップ剤とは、日本薬局方製剤総則によると、「用時溶解または懸濁して用いる製剤」に相当する。ドライシロップ剤は、薬を嫌う小児や、嚥下困難な高齢者を特に対象とし、服用しやすい製剤である。さらに、ドライシロップ剤は粉末状または粒状であるため、分包や秤量が容易であり、また持ち運びに便利という利点を有する。
特許文献１には、ジクロフェナックナトリウム、マンニトールおよびポリビニルピロリドンを含有した速溶解性経口剤形物が、特許文献２には、ファロペネムナトリウム、白糖およびヒドロキシプロピルセルロース等を含有したドライシロップ剤が、特許文献３には、アンピシリン、砂糖および０．３（ｗ／ｗ）％のヒドロキシプロピルセルロースを含有したドライシロップ剤が開示されている。しかし、上記製剤に使用されている薬物は、いずれも２０℃における水溶解度が１００００ｐｐｍ以上の比較的水溶解度の高い薬物である。

一方、難水溶性薬物、特に２０℃における水溶解度が１００００ｐｐｍ未満の難水溶性薬物の場合、薬物の懸濁性および薬物溶液の消泡性を改善するために、界面活性剤および消泡剤をドライシロップ剤に添加するのが一般的である。
なお、界面活性剤や消泡剤を含まないドライシロップ剤として、特許文献４には、水溶解度が１００ｐｐｍ以下であるテルフェナジン、白糖およびＨＰＣ−ＳＬ［２０℃における２（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース］を含有したドライシロップ剤が開示されているが、浮遊物の有無や、水に投入攪拌後の消泡性の有無については、開示されていない。
特表２０００−５０８６４９号公報 国際公開第０１／２６６９１号パンフレット 特開昭５４−３２６１５号公報 特開平６−１５７３１２号公報

上記の状況下、難水溶性薬物、特に２０℃における水溶解度が１００００ｐｐｍ未満の難水溶性薬物を含有する優れた物性を有するドライシロップ剤が求められていた。

そこで、本発明者らは鋭意検討し、難水溶性薬物であっても、ドライシロップ剤に、２（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が２０℃で３．０ｍＰａ・ｓ未満であるヒドロキシプロピルセルロースを含有させることにより、優れた物性を有するドライシロップ剤を得ることができることを見出した。すなわち、本発明のドライシロップ剤は、水に投入した場合、優れた沈降性を示すことを見出した。また、本発明のドライシロップ剤は、優れた分散性および再分散性を示し、浮遊物が生じず、しかも消泡性も改善されていることを見出し、以下に示す本発明を完成した。
（１）少なくとも、難水溶性薬物および２０℃における２（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満であるヒドロキシプロピルセルロースを０．５（ｗ／ｗ）％以上含有する、ドライシロップ剤。
（２）難水溶性薬物の水溶解度が１００００ｐｐｍ未満である上記（１）記載のドライシロップ剤。
（３）消泡性が改善された上記（１）または（２）記載のドライシロップ剤。
（４）さらに白糖を含有する上記（１）から（３）のいずれかに記載のドライシロップ剤。
（５）界面活性剤および消泡剤を含有しない上記（１）から（４）のいずれかに記載のドライシロップ剤。
（６）上記（１）から（５）のいずれかに記載のドライシロップ剤を水中へ投入攪拌後、難水溶性薬物が水中に懸濁した製剤。
（７）難水溶性薬物を含有するドライシロップ剤中に、２０℃における２（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満であるヒドロキシプロピルセルロースを０．５（ｗ／ｗ）％以上含有することを特徴とする、当該製剤の水中へ投入攪拌後における薬物懸濁液の消泡性を改善する方法。
（８）２０℃における２（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満であるヒドロキシプロピルセルロースを０．５（ｗ／ｗ）％以上含有することを特徴とする、難水溶性薬物のドライシロップ剤の製造方法。

難水溶性薬物および２０℃における２（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満であるヒドロキシプロピルセルロースを０．５（ｗ／ｗ）％以上含むドライシロップ剤は、水へ投入攪拌しても浮遊物や泡をほとんど生じることなく、均一な分散液を与える。

（１）ドライシロップ剤
本発明は第１の態様として、少なくとも、難水溶性薬物および２０℃における２（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満であるヒドロキシプロピルセルロースを０．５（ｗ／ｗ）％以上含むドライシロップ剤を提供する。
本発明のドライシロップ剤は、用時水を加えると均一な分散液となる。均一な分散液とは、以下の物性を示す製剤を意味する：
１．水１００ｍＬに５ｇ投入すると、１分以内に沈降する；
２．水１００ｍＬに５ｇ投入し、往復転倒させてから静置すると、白濁して分散する；
３．水１００ｍＬに５ｇ投入し、往復転倒させてから１日放置した後、再度往復転倒させてから静置すると、白濁して再分散する；
４．分散性を評価した後、１分以内に浮遊物を生じさせない；および
５．分散性を評価した後、１分以内で泡が消失する。
上記物性はそれぞれ、１．沈降性、２．分散性、３．再分散性、４．浮遊物の有無、および５．消泡性と称される。これらの物性を総称して、本明細書では「均一分散性」と呼ぶことがある。これら物性の詳細は以下の試験例１にて説明する。

本発明のドライシロップ剤の有効成分である難水溶性薬物は医薬品、医薬部外品、動物薬等、特に限定されないが、当該水溶解度は２０℃において、好ましくは１００００ｐｐｍ、より好ましくは１０００ｐｐｍ、特に好ましくは１００ｐｐｍ以下である。具体的には、エテンザミド、スルファメトキサゾール、アザチオプリン、アジマリン、アスピリン、アセタゾラミド、アセチルスピラマイシン、アセトヘキサミド、アミノ安息香酸エチル、アムホテリシンＢ、アルジオキサ、アロプリノール、イオパノ酸、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ウルソデオキシコール酸、エスタゾラム、エストリオール、エタクリン酸、エチオナミド、エチニルエストラジオール、エチルコハク酸エリスロマイシン、エチル炭酸キニーネ、エナント酸フルフェナジン、エノキサシン、エリスロマイシン、エルゴカルシフェロール、塩化ベルベリン、塩酸アロチノロール、塩酸クロルヘキシジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸セフェタメトピボキシル、塩酸セフカペンピボキシル、塩酸セフメノキシム、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸ニカルジピン、塩酸ピペリジン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブプラノロール、塩酸フラボキサート、塩酸ブロムヘキシン、塩酸マプロチリン、オキサゾラム、オキサプロジン、オキシメトロン、オキセサゼイン、カルバマゼピン、カルバミン酸クロルフェネシン、Ｌ−カルボシステイン、カルモフール、クエン酸クロミフェン、クラルスロマイシン、グリセオフルビン、クロキサゾラム、クロチアゼパム、クロナゼパム、クロフィブラート、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルプロパミド、天然ケイ酸アルコニウム、ケイ酸マグネシウム、ケトプロフェン、コハク酸トコフェロールカルシウム、コレカルシフェロール、酢酸グアナベンズ、酢酸クロルマジノン、酢酸トコフェロール、酢酸ミデカマイシン、酢酸メテノロン、酢酸レチノール、サラゾスルファピシリン、酸化マグネシウム、サントニン、ジアゼパム、ジギトキシン、シクロスポリン、ジクロフェナミド、ジゴキシン、次硝酸ビスマス、ジスルフィラム、ジソピラミド、ジドロゲステロン、ジピリダモール、シメチジン、ジメンヒドリナート、次没食子ビスマス、臭化メペンゾラート、酒石酸イフェンプロジル、酒石酸エルゴタミン、硝酸イソソルビトール、ジョサマイシン、シンフィブラート、乾燥水酸化アルミニウムゲル、スクラルファート、ステアリン酸エリスロマイシン、スピロノラクトン、スルチアム、スルピリド、スルファメチゾール、スルファモノメトキシン、スルフィンピラゾン、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフジニル、セフチブテン、セフテラムピボキシル、セフロキサジン、セフロキシムアキセチル、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ダントロレンナトリウム、タンニン酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ベルベリン、チニダゾール、テオフィリン、デキサメタゾン、デヒドロコール酸、トコフェロール、トシル酸スルタミシリン、トフィソパム、トラザミド、トリアムシノロン、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、Ｌ−トリプトファン、トルブタミド、トレピブトン、ナイスタチン、ナドロール、ナプロキセン、ナリジクス酸、ニコチン酸トコフェロール、ニコモール、ニセリトロール、ニチラゼパム、ニフェジピン、ノスカピン、ノルエチステロン、ノルゲステレル、ノルフロキサシン、ノルフロキサシン、バクロフェン、パモ酸ヒドロキシジン、パモ酸ピランデル、パラアミノサリチル酸カルシウム、バルビタール、ハロキサゾラム、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ピペミド酸三水和物、ピンドロール、ファモチジン、フェナセチン、フェニトイン、フェニルブタゾン、フェノバルビタール、フマル酸クレマスチン、プラゼパム、プリミドン、フルジアゼパム、フロセミド、プロチオナミド、フロプロピオン、プロベネシド、ブロムワレリル尿素、ベタメタゾン、ペルフェナジン、ホスフェストロール、マイトマイシンＣ、マレイン酸プロクロルペラジン、ミデカマイシン、メストラノール、メタゼパム、メトクロプラミド、メフェナム酸、メルカプトプリン、ユビデカノン、リファンピシン、硫酸ペンブトロール、レセルピン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、ロラゼパム等がある。難水溶性薬物の配合量としては、特に限定されるものではないが、薬物の相対的な配合割合が低下しない程度であればよい。具体的には製剤中に０．０１〜５０．０（ｗ／ｗ）％、好ましくは０．１〜１０．０（ｗ／ｗ）％、より好ましくは０．５〜５．０（ｗ／ｗ）％、特に好ましくは０．５〜３．０（ｗ／ｗ）％である。これよりも多ければ、薬物が十分に懸濁しない恐れがあり、少なければ含量均一性の面で製造に困難を生じる可能性がある。

本発明のドライシロップ剤に含有するヒドロキシプロピルセルロースは、薬物の懸濁性を安定化させる懸濁化剤と同時にドライシロップ剤の結合剤としての役割もはたす。Ｂ型粘度計によって測定された２０℃における２（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満ある（以下、ＨＰＣ−Ｃと略する）。当該ドライシロップ剤を用時水に加えると、均一な分散液を与え、浮遊物も生じず、消泡性も良好である。ヒドロキシプロピルセルロースの粘度がこれよりも高いと製剤を水に投入した場合、均一分散性が悪くなる場合がある。また、ヒドロキシプロピルセルロースとしては、２（ｗ／ｖ）％ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液の粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満であればよく、商品として販売されている各種グレードのヒドロキシプロピルセルロースを１種類または２種類以上混ぜたものでもよい。当該ヒドロキシプロピルセルロースの配合量としては、製剤中に０．５（ｗ／ｗ）％以上、好ましくは０．５〜１０．０（ｗ／ｗ）％、より好ましくは０．５〜５．０（ｗ／ｗ）％、特に好ましくは０．５〜１．０（ｗ／ｗ）％である。この配合量よりも少なければ、均一分散性等の物性を改良することができない。

本発明のドライシロップ剤に含まれる糖質としては、糖類、糖アルコールがあり、例えば白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、粉末還元麦芽糖水あめ、マルチトール、エリスリトール、Ｄ−ソルビトール、マルトース、乳糖、デンプンおよびデンプン誘導体、マンノース、ソルボース、キシロース、トレハロース、フルクトース、デキストラン、プルラン、デキストリン、シクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、カルボキシメチルセルロース−Ｎａ、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、ズルシトール、キシリトール、アラビトール、ラフィノース、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、パラチニットなどから少なくとも１種類が選択される。この中で好ましくは、白糖である。糖質の配合量としては、製剤中に２０．０（ｗ／ｗ）％以上、好ましくは５０．０〜９９．４（ｗ／ｗ）％、より好ましくは８０．０〜９９．０（ｗ／ｗ）％、特に好ましくは９０．０〜９９．０（ｗ／ｗ）％である。この配合量よりも少なければ、十分に顆粒としての形状を保持することができない可能性がある。

本発明のドライシロップ剤の薬物および副原料の配合量として、難水溶性薬物が０．０１〜５０．０（ｗ／ｗ）％、ＨＰＣ−Ｃが０．５（ｗ／ｗ）％以上、白糖が２０．０（ｗ／ｗ）％以上、好ましくは難水溶性薬物が０．１〜１０．０（ｗ／ｗ）％、ＨＰＣ−Ｃが０．５〜１０．０（ｗ／ｗ）％、白糖が５０．０〜９９．４（ｗ／ｗ）％、より好ましくは難水溶性薬物が０．５〜５．０（ｗ／ｗ）％、ＨＰＣ−Ｃが０．５〜５．０（ｗ／ｗ）％、白糖が８０．０〜９９．０（ｗ／ｗ）％、特に好ましくは難水溶性薬物が０．５〜３．０（ｗ／ｗ）％、ＨＰＣ−Ｃが０．５〜１．０（ｗ／ｗ）％、白糖が９０．０〜９９．０（ｗ／ｗ）％である。
本発明のドライシロップ剤は、製剤学的に許容される上記以外の添加剤を含むことができる。添加剤には甘味剤、滑沢剤、懸濁化剤、ｐＨ調整剤、保存剤、香料等がある。
滑沢剤とは充填剤、吸着剤または流動化剤といわれているものを含み、例えば含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウムなどから少なくとも１種類選択される。

甘味剤とは、通常、糖質または非糖質があるが、ここでは非糖質の天然甘味料や合成甘味料のことをいい、例えばアスパルテーム、グリチルリチン酸およびその塩、サッカリンおよびその塩、ステビアおよびその塩、スクラロース、アセスルファムカリウムなどから少なくとも１種類選択される。ｐＨ調整剤とは、酸、塩基または緩衝剤と言われるものを含み、例えば塩酸、希塩酸、硫酸、アジピン酸およびその塩、クエン酸およびその塩、グルコン酸およびその塩、コハク酸およびその塩、アスコルビン酸およびその塩、氷酢酸およびその塩、酢酸およびその塩、酒石酸およびその塩、フマル酸およびその塩、マレイン酸およびその塩、乳酸およびその塩、リンゴ酸およびその塩、リン酸およびその塩、グリシン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなどから少なくとも１種類選択される。保存剤とは安定（化）剤といわれるものを含み、例えば安息香酸およびその塩、エテド酸およびその塩、サリチル酸およびその塩、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸およびその塩、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸およびその塩などから少なくとも１種類選択される。香料とは、着香剤といわれれるものを含み、例えばオレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油などから少なくとも１種類選択される。

本発明のドライシロップ剤は、界面活性剤および消泡剤を含んでもよいが、好ましい態様としては、界面活性剤および消泡剤をいずれも含有しない製剤であるといえる。
本発明のドライシロップ剤の優れた効果を得るには、上述した様に界面活性剤を含まないものがよい。そのような界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
本発明のドライシロップ剤の優れた効果を得るには、上述した様に消泡剤を含まないものがよい。そのような消泡剤としては、シリコン樹脂、シリコーン樹脂エマルション、シリコン消泡剤、シリコン油、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、ステアリン酸ポリオキシル４０、ソルビタン脂肪酸エステル、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。

ドライシロップ剤の粒子径について特に規定はないが、一般的には第十四改正日本薬局方の散剤、細粒剤、および顆粒剤の粒度範囲である。

本発明のドライシロップ剤は、通常の散剤、顆粒剤、細粒剤の製造方法により製造される。例えば、攪拌造粒法、押し出し造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、解砕造粒機、噴霧造粒法、破砕造粒機等がある。
攪拌造粒法について簡単に説明する。難水溶性薬物および糖質を所定量秤取し、目開き４２５μｍの篩で篩過し、篩を通過した粉末を攪拌造粒機に入れ混合する。ついで所定量の結合剤を加え、一定時間造粒する。その後、流動層造粒機で乾燥し、目開き１０３８μｍのバスケットを用い、整粒する。必要に応じ、目開き１５４μｍの篩を用い、微粉を分級機で除去することができる。得られた造粒物に適当な添加剤を配合し、混合し、目的のドライシロップ剤を得ることができる。ここで、添加剤はその一部または全てを最初の難水溶性薬物や糖質と同時に篩過してよい。

押し出し造粒法は、上記攪拌造粒機によって原薬、添加物等を混合・造粒した後、押し出し造粒機を用いる以外は攪拌造粒法と同様に行うことができる。押し出し製粒機としては、例えばＤＧＬ１型ドームグラン（不二パウダル社製、孔径：０．５ｍｍ）や円筒製粒機（山田鉄工所社製、孔径：０．５３ｍｍ）を用いることができる。
流動層造粒法は、上記攪拌造粒法において使用する攪拌造粒機の代わりに、流動層造粒機を用いる以外は同様に行うことができる。流動層造粒機としては例えばＷＳＧ−５型造粒乾燥機（大川原製作所社製）を用いることができる。

（２）分散液
本発明は別の態様として、２０℃において２（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満であるヒドロキシプロピルセルロース、糖質および有効成分である難水溶性薬物を含み、難水溶性薬物が水中に均一に分散している分散液を提供する。本発明の分散液は、本発明のドライシロップ剤を適量の水中へ投入し攪拌することによって得られる。

（３）難水溶性薬物の水中分散性を改善する方法
本発明は、別の態様として、難水溶性薬物と、２０℃における２（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満であるヒドロキシプロピルセルロースとを組み合わせて、ドライシロップ剤を製造することによる、難水溶性薬物のドライシロップ剤を水に加えた場合の分散液上に浮遊物を生じなくさせたり、消泡性を改善する方法を提供する。

以下に、本発明を実施例および比較例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例において、難水溶性薬物として、エテンザミド、スルファメトキサゾールを使用するが、それらの水溶解度は、いずれも１００ｐｐｍ以下である。
Ａ．界面活性剤および消泡剤の有無
１）攪拌造粒法によるドライシロップ剤の製造
以下の組成（ｗ／ｗ）％を有するドライシロップ剤を、比較例製剤とともに製造した。

上記表１を基に、適宜仕込み量に換算して秤量する。なお、薬物としては第１４改正日本薬局方収載エテンザミドを用いた。
実施例１の場合、エテンザミド２０ｇ、白糖１９５８ｇを秤取し、目開き４２５μｍの篩で篩過し、篩を通過した粉末を攪拌造粒機（１０型ハイスピードミキサー、深江パウテック社製／アジテーター：３００ｒｐｍ、チョッパー：２５００ｒｐｍ）にいれ１分間混合した。その後、１０（ｗ／ｖ）％ＨＰＣ−Ｃの水溶液１２０ｇを注加し、３分間造粒した。その後、流動層造粒機（ＷＳＧ−５型造粒乾燥装置、大川原製作所社製、送風温度５５℃）で乾燥し、製品温度が４５℃になったところで終了した。その後、目開き１３０８μｍのバスケットを用い、整粒機（Ｐ−３型パワーミル）で整粒した。その後、必要に応じて目開き１５４μｍの金網を用い、微粉を分級機（ＴＭＣ−５０−２Ｓ振動篩過機、徳寿工作所社製）で除去した。得られた造粒物（約１７９１ｇ）に表１から換算した含水二酸化ケイ素９ｇを配合し、混合機（８Ｌ Ｖ型混合機）で混合し、ドライシロップ剤を得た。

比較例１の場合、エテンザミドおよび白糖を所定量秤取し、目開きが４２５μｍの篩で篩過し、篩を通過した粉末を実施例１と同様の方法で製造するが、造粒時の液注加には精製水１２０ｇを用いた。比較例２〜４は実施例１と同様の方法で製造するが、ポリソルベート８０とシリコン樹脂は精製水に溶解または懸濁して使用するか，含水二酸化ケイ素に吸着させ，粉末化して使用する。

２）押し出し造粒法によるドライシロップ剤の製造
上記表１を基に、適宜仕込み量を換算して秤取する。
実施例１の場合、エテンザミド２０ｇ、白糖１９１１ｇを秤取し、目開き４２５μｍの篩で篩過し、篩を通過した粉末を攪拌造粒機（１０型ハイスピードミキサー、深江パウテック社製／アジテーター：３００ｒｐｍ、チョッパー：２５００ｒｐｍ）にいれ１分間混合した。その後、１０（ｗ／ｖ）％ＨＰＣ−Ｃの水溶液１２０ｇを注加し、３分間造粒した。その後、押し出し造粒機（円筒製粒機、山田鉄工所製、口径０．５３ｍｍ）で製粒し、流動層乾燥機（ＷＳＧ−５型造粒乾燥装置、大川原製作所社製、送風温度５５℃）で乾燥し、製品温度が４５℃になったところで終了した。その後、目開き１０３８μｍのバスケットを用い、整粒機（Ｐ−３型パワーミル）で整粒した。その後、必要に応じて目開き１５４μｍの金網を用い、微粉を分級機（ＴＭＣ−５０−２Ｓ振動篩過機、徳寿工作所社製）で除去した。得られた造粒物（約１７９１ｇ）に表１から換算した含水二酸化ケイ素９ｇを配合し、混合機（８Ｌ Ｖ型混合機）で混合し、ドライシロップ剤を得た。

比較例１の場合、エテンザミドおよび白糖を所定量秤取し、目開きが４２５μｍの篩で篩過し、篩を通過した粉末を実施例１と同様の方法で製造するが、造粒時の液注加には精製水１２０ｇを用いた。比較例２〜４は実施例１と同様の方法で製造するが、ポリソルベート８０とシリコン樹脂は精製水に溶解または懸濁して使用するか、含水二酸化ケイ素に吸着させ、粉末化して使用する。

３）流動層造粒法によるドライシロップ剤の製造
上記表１を基に、適宜仕込み量を換算して秤取する。
実施例１の場合、エテンザミド５０ｇ、白糖４８９５ｇを秤取し、目開き４２５μｍの篩で篩過し、篩を通過した粉末を流動層造粒機（ＷＳＧ−５型造粒乾燥装置、大川原製作所社製）に５分間混合した。その後、２（ｗ／ｖ）％ＨＰＣ−Ｃの水溶液１５００ｇを噴霧した（噴霧速度：３０ｇ／分、噴霧圧：０．１５ＭＰａ）。その後、製品温度が４５℃になったところで終了した。その後、目開き１０３８μｍのバスケットを用い、整粒機（Ｐ−３型パワーミル）で整粒した。その後、必要に応じて目開き１５４μｍの金網を用い、微粉を分級機（ＴＭＣ−５０−２Ｓ振動篩過機、徳寿工作所社製）で除去した。得られた造粒物（約４７７６ｇ）に表１から換算した含水二酸化ケイ素２４ｇを配合し、混合機（２２Ｌ Ｖ型混合機）で混合し、ドライシロップ剤を得た。

比較例１の場合、エテンザミドおよび白糖を所定量秤取し、目開きが４２５μｍの篩で篩過し、篩を通過した粉末を実施例１と同様の方法で製造するが、造粒時の液注加には精製水１５００ｇを用いた。比較例２〜４は実施例１と同様の方法で製造するが、ポリソルベート８０とシリコン樹脂は精製水に溶解または懸濁して使用するか、含水二酸化ケイ素に吸着させ、粉末化して使用する。

上記実施例および試験例にて得られた製剤を、１．沈降性、２．分散性、３．再分散性、４．浮遊物の有無、および５．消泡性の５項目について評価した。
１．沈降性の評価方法
有栓メスシリンダーに水１００ｍＬをいれ、ドライシロップ剤５ｇを一気に投入し、水面下に沈降する時間を測定した。１分以内に沈降すれば○、沈降しなければ×と判断した。

２．分散性の評価方法
有栓メスシリンダーに水１００ｍＬをいれ、ドライシロップ剤５ｇを一気に投入した。その後、すばやく蓋をし、片手で有栓メスシリンダーの上部を、もう一方で下部を持ち、下部を支点として、一往復約２秒の速さで２０往復転倒（１８０°回転）させてから静置した。目視により、全体的に白濁していれば○、白濁していなければ×と判断した。

３．再分散性の評価方法
分散性の評価で使用した有栓メスシリンダーを１日室温で放置した。その後、水への分散性と同様の評価方法で判断した。

４．浮遊物の有無
分散性を評価した後、すぐに有栓メスシリンダーの蓋をとり、上方から目視により観察した。浮遊物の有無は、１分以内で浮遊物がなくなれば○、１０分以内で浮遊物がなくなれば△、あれば×と判断した。

５．消泡性の評価方法
分散性を評価した後、浮遊物の有無の評価と同様に、すぐに有栓メスシリンダーの蓋をとり、上方から目視により観察した。１分以内で泡が減少し、水面が見えれば○、見えなければ×と判断した。ここで、「消泡性が改善された」とは、１分以内に泡が減少し、水面が見えればよいが、好ましくは５０秒以内、より好ましくは４０秒以内に泡が減少し、水面が見えればよい。

試験例１
製剤の評価（１）
比較例１〜４および実施例１、２の均一分散性を、上記評価方法で評価した。得られた結果を以下の表２に示す。

以上の結果から、界面活性剤および／または消泡剤を配合した場合、浮遊物が生じたり、また消泡性を改善することができなかった。一方、ＨＰＣ−Ｃを用いれば、均一分散性は良好であった。

Ｂ．懸濁化剤の選択
実施例１と同様にして表３に示す配合割合の各製剤を製造した。

試験例２
製剤の評価（２）
比較例１、５〜７、実施例１の製剤の均一分散性を、試験例１における評価方法で評価した。得られた結果を以下の表４に示す。

比較例１は懸濁化剤を含まず、比較例５〜７の製剤はいずれもＨＰＣ−Ｃと異なる懸濁化剤を含む。これにより、ＨＰＣ−Ｃのみがドライシロップ剤における水中の均一分散性の向上に必須であることが示された。

Ｃ．ヒドロキシプロピルセルロースの添加量の検討
実施例１と同様にして表５に示す配合割合の各製剤を製造した。

試験例３
製剤の評価（３）
比較例８、９、実施例１、３の製剤の均一分散性を、試験例１における評価方法で評価した。得られた結果を以下の表６に示す。

以上の結果から、ＨＰＣ−Ｃが０．５（ｗ／ｗ）％以上であれば、均一分散性、特に消泡性が良好であるドライシロップ剤を製造することができる。

Ｄ．ヒドロキシプロピルセルロースの種類の検討
実施例１と同様にして表７に示す配合割合の各製剤を製造した。なお、ヒドロキシプロピルセルロースは、これまで使用したＨＰＣ−Ｃ［２０℃の２（ｗ／ｖ）％水溶液における粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満（Ｂ型粘度計）］のほかに、ＨＰＣ−Ｂ［２０℃の２（ｗ／ｖ）％水溶液における粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓ（Ｂ型粘度計）］およびＨＰＣ−Ａ［２０℃の２（ｗ／ｖ）％水溶液における粘度が６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ（Ｂ型粘度計）］を使用した。

試験例４
製剤の評価（４）
比較例１０、１１および実施例１の均一分散性を、試験例１における評価方法で評価した。なお、分散性については、製剤が分散するまでに、有栓メスシリンダーを倒立した回数、消泡性は、泡が消えるまでの時間を示す。得られた結果を以下の表８に示す。

以上の結果から、２０℃における２（ｗ／ｖ）％水溶液における粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満のＨＰＣ−Ｃを用いれば、均一分散性、特に分散性および消泡性が改善された。

Ｅ．他の薬物への変更
実施例１と同様にして表９に示す配合割合の各製剤を製造した。薬物としては、これまでのエテンザミドのかわりに第十四改正日本薬局方収載スルファメトキサゾールを用いた。

試験例５
製剤の評価（５）
比較例１２、１３および実施例４の均一分散性を、試験例１における評価方法で評価した。得られた結果を以下の表１０に示す。

以上の結果から、薬物としてスルファメトキサゾールを含むドライシロップ剤であっても、ＨＰＣ−Ｃを０．５（ｗ／ｗ）％以上配合したならば、均一分散性は良好であった。

本発明のドライシロップ剤は、薬を嫌う小児や嚥下困難な高齢者にも服用しやすく、また、分包や秤量も容易である。さらに、携帯にも便利である。

Claims (6)

1. 少なくとも、難水溶性薬物、白糖および２０℃における２（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満であるヒドロキシプロピルセルロースを懸濁化剤として０．５〜１０（ｗ／ｗ）％含有し、消泡性が改善されたドライシロップ剤。
2. 難水溶性薬物の水溶解度が１００００ｐｐｍ未満である請求項１記載のドライシロップ剤。
3. 界面活性剤および消泡剤を含有しない請求項１または２のいずれかに記載のドライシロップ剤。
4. 請求項１〜３のいずれかに記載のドライシロップ剤を水中へ投入攪拌後、難水溶性薬物が水中に懸濁した製剤。
5. 難水溶性薬物および白糖を含有するドライシロップ剤中に、２０℃における２（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満であるヒドロキシプロピルセルロースを懸濁化剤として０．５〜１０（ｗ／ｗ）％含有させることを特徴とする、当該製剤の水中へ投入攪拌後における薬物懸濁液の消泡性を改善する方法。
6. ２０℃における２（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満であるヒドロキシプロピルセルロースを懸濁化剤として０．５〜１０（ｗ／ｗ）％含有させることを特徴とする、難水溶性薬物および白糖を含有したドライシロップ剤の製造方法。