WO2007116143A1 - Polysaccharides bifonctionnalises - Google Patents

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WO2007116143A1
WO2007116143A1 PCT/FR2007/000595 FR2007000595W WO2007116143A1 WO 2007116143 A1 WO2007116143 A1 WO 2007116143A1 FR 2007000595 W FR2007000595 W FR 2007000595W WO 2007116143 A1 WO2007116143 A1 WO 2007116143A1
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dextran
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Gérard Soula
Rémi SOULA
Olivier Soula
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Adocia
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    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin

Definitions

  • the present invention relates to novel biodegradable polymers based on polysaccharides and more particularly on dextrans. These polymers are particularly useful for the administration of active principle (s) (PA) to humans or animals for therapeutic and / or prophylactic purposes. These polymers can also be used to potentiate and protect endogenous active ingredients.
  • PA active principle
  • PA such as proteins such as insulin, growth hormone,
  • PAs such as growth factors such as Transforming Growth Factors or Bone Morphogenic Proteins, "cell culture in vitro,
  • compositions that: • extend the release time of systemic PAs such as insulin or hGH,
  • PA is a growth factor
  • PA generally growth factors, used in the cell culture
  • PLAGAs have been approved to date in the field of "Drug Delivery". These polymers form, in aqueous medium, dense solids which contain PA. In this case, the AP can be released for several weeks. which is one of the objectives sought.
  • An example of a formulation is the Nutropin Depot developed by Alkermes and Genentech for the sustained release (2 weeks) of human growth hormone described in patent WO 95/29664.
  • Atrix describes in US Pat. No. 5,990,194 the use of PLAGA for the release of a peptide, leuprolide under the name Atrigel which is an organic solvent-based formulation.
  • Atrigel which is an organic solvent-based formulation.
  • this technology has the following flaws: • The injection of an organic solvent. In the case of Atrigel, this solvent is classified as a CMR compound.
  • compositions for the purpose of controlled release of pharmaceutical PAs employ crosslinkable polymers, but despite numerous research efforts, no biomaterial involved in pharmaceutical compositions can solve both the requirement of injectability and that of retention at the site of administration of the active ingredient to control its systemic or local release.
  • the present invention relates to novel polysaccharides and more particularly to dextrans, bifunctionalized by at least one imidazolyl radical Im and at least one hydrophobic group Hy which make it possible to satisfy the abovementioned applications which have not found a solution to date.
  • patent WO99 / 09067 discloses pectins (galacturonans) whose acids are modified with amines, and in particular, an amine carrying an imidazole nucleus. These mono-functionalized polymers are not amphiphilic.
  • Biodex described in US Pat. No. 6,646,120 are modified by benzylamine which is a hydrophobic group. These polymers are not functionalized with an imidazolyl radical.
  • Dellacherie et al. have also described hydrophobic functionalized dextrans (Durand, A. et al., Biomacromolecules 2006, 7, 958-964.) (Durand, Alain et al., Colloid Polym. Sci., 2006, 284, 536-545.) obtained by reaction of hydroxyl functions of dextran with epoxides (phenylglycidyl ether, 1,2-epoxyoctane or 1,2-epoxydodecane). The polymers described are therefore not bifunctionalized and do not have an imidazolyl radical.
  • compositions insoluble in water by chemical modification of anionic polysaccharides by nucleophiles include histidine and some of its derivatives, but these polymers are monofunctional.
  • the invention therefore relates to a polysaccharide bifunctionalized with at least one imidazolyl radical Im and at least one hydrophobic group Hy, said radical and group being each identical and / or different and grafted or bound to the polysaccharide by one or more linker arms R, Ri or Rh and functions F, Fi or Fh,
  • the polysaccharide according to the invention is chosen from the group consisting of hyaluronans, alginates, chitosans, galacturonans, chondroitin sulphate, dextrans, carboxymethyldextrans or carboxymethylcelluloses.
  • the polysaccharide according to the invention is chosen from the group consisting of hyaluronans, alginates, chitosans and carboxymethylextrans.
  • the polysaccharide according to the invention is chosen from the group consisting of dextrans and carboxymethylextrans.
  • the invention thus relates to a dextran and / or derived from dextran, bifunctionalized by at least one imidazolyl radical Im and at least one hydrophobic group Hy, said radical and group being each identical and / or different, and grafted or bound to dextran and / or derived from dextran by one or more R, Ri or Rh linkage arms and F, Fi or Fh functions,
  • R represents a linking arm consisting of a chemical bond or a chain comprising between 1 and 18 carbon atoms, optionally branched and / or unsaturated comprising one or more heteroatoms, such as O, N and / or S,
  • R will be called Ri when it bears an imidazolyl radical and Rh when it bears a hydrophobic group, Ri and Rh being identical or different,
  • F represents a function chosen from the ester, thioester, amide, carbonate, carbamate, ether, thioether or amine functions
  • Fi when it bears an imidazolyl radical and Fh when it bears a hydrophobic group, Fi and Fh being identical or different.
  • Im represents an imidazolyl radical, optionally substituted on one of the carbons by a C1-C4 alkyl (C1-C4) alkyl group, of formula
  • Hy represents a hydrophobic group chosen from the groups:
  • dextran and / or derivative of dextran being amphiphilic when in solution.
  • it is amphiphilic at acidic pH.
  • dextran according to the invention is meant in the rest of the text dextran and dextran derivatives.
  • the dextran derivatives are chosen from carboxylated derivatives.
  • the carboxylated derivatives of dextran are more particularly chosen from carboxymethyldextrans and reaction products between succinic anhydride and dextran.
  • the dextran and / or derivative of the bifunctionalized dextran can meet the following general formulas:
  • n is between 1 and 3
  • i represents the mole fraction of imidazolyl radical relative to a monosaccharide unit, between 0.1 and 0.9
  • h represents the mole fraction of hydrophobic group relative to a monosaccharide unit of between 0.01 and 0.5.
  • n is between 1 and 3
  • i represents the mole fraction of imidazolyl radical relative to a monosaccharide unit, between 0 and 0.9
  • k represents the mole fraction of hydrophobic group relative to a monosaccharide unit of between 0.01 and 0.5.
  • dextrans bifunctionalized with at least one imidazolyl radical and at least one hydrophobic group according to the invention take up a mass at physiological pH while allowing the retention of PA in the polymer.
  • the active ingredients are retained at the injection site in vivo without being degraded or denatured.
  • the polymer can either form a solid or form a hydrogel.
  • a hydrogel is a type of colloid obtained in an aqueous medium, in which a liquid contains a solid forming a thin network that extends throughout the system. The solid and liquid phases are continuous there.
  • bifunctionalized dextrans Two types of bifunctionalized dextrans respond to this invention, cationic dextrans and anionic dextrans.
  • the cationic dextrans according to the invention have the property of forming a homogeneous solution in a pH range of less than 6, and of massing at a pH close to physiological pH. At a pH close to the physiological pH, all or part of the imidazole segments charged and therefore hydrophilic will turn into neutral segments, resulting in its setting in mass.
  • This caking effect can be combined with a physical crosslinking effect by coordinating the imidazolyl rings of the polymer, and possibly present on the active ingredient, with polyvalent transition metals such as zinc. This coordination takes place only at pH greater than 6.
  • the anionic dextrans according to the invention have the property of forming a homogeneous solution at neutral pH and of taking up in mass at a pH close to physiological pH in the presence of transition metal salts.
  • the dextrans according to the invention are amphiphilic and therefore solubilized in the form of micelles and / or nanoparticles.
  • the massing induced by a physical crosslinking effect occurs by coordinating the imidazolyl rings of the polymer, and possibly present on the active principle, with polyvalent transition metals such as zinc.
  • the following scheme shows the mode of action of metal salts at physiological pH with imidazoles carried by the polymer or PA.
  • the injectable formulations will be carried out in the zones of pH in which said polymers form a homogeneous solution.
  • the dextran and / or dextran derivative according to the invention is characterized in that the group R 1, when not a bond, is selected from the following groups:
  • R2 being selected from alkyl radicals having from 1 to 18 carbon atoms.
  • the dextran and / or dextran derivative according to the invention is characterized in that the group R 1 is a bond.
  • the dextran and / or dextran derivative according to the invention is characterized in that the Imidazole-Ri group is chosen from the groups obtained by grafting an ester of histidine, histidinol, histidinamide or histamine.
  • the dextran and / or dextran derivative according to the invention is characterized in that Hy will be selected from the group consisting of fatty acids, fatty alcohols, fatty amines, cholesterol derivatives of which cholic acid, phenols including alpha-tocopherol.
  • the dextran and / or dextran derivative according to the invention is characterized in that the Rh group when it is not a bond is chosen from the groups:
  • the dextran and / or dextran derivative according to the invention is characterized in that the Rh group is a bond. In one embodiment, the dextran and / or dextran derivative according to the invention is characterized in that the group Ri, when it is not a bond, is chosen from the groups
  • R1 H, COOH, C00R2, C0NH2
  • R2 being selected from alkyl radicals having from 1 to 18 carbon atoms.
  • the dextran and / or dextran derivative according to the invention is characterized in that the Imidazole-Ri group is chosen from histidine esters, histidinol, histidine amidine or histamine.
  • the dextran and / or dextran derivative according to the invention is characterized in that Hy will be selected from the group consisting of fatty acids, fatty alcohols, fatty amines, cholesterol derivatives of which cholic acid, phenols including alpha-tocopherol, hydrophobic amino acids.
  • hydrophobic amino acids are chosen from tryptophan derivatives such as tryptophan ethyl ester, phenylalanine derivatives, leucine derivatives, valine derivatives and isoleucine derivatives.
  • Dextran and / or dextran derivative may have a degree of polymerization m of between 10 and 10,000.
  • it has a degree of polymerization m of between 10 and 1000.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising one of the dextrans and / or derivatives of dextran according to the invention as described above and at least one active ingredient.
  • active principle is meant a product in the form of a single chemical entity or in the form of a combination having a physiological activity.
  • Said active ingredient may be exogenous, ie it is provided by the composition according to the invention. It may also be endogenous, for example the growth factors that will be secreted in a wound during the first healing phase and that may be retained on said wound by the composition according to the invention.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising one of the dextrans and / or derivatives of dextran according to the invention as described above and a transition metal salt.
  • the transition metal is selected from the group consisting of zinc, iron, copper and cobalt.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention as described above characterized in that it is in the form of a homogeneous solution or a suspension in water at a pH of less than 6.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention as described above characterized in that the homogeneous solution and / or the suspension at lower pH 6 consists of micelles and / or nanoparticles.
  • nanoparticles means objects suspended in water whose average diameter is less than 600 nm.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention as described above, characterized in that it is in the form of a suspension of microparticles in water at a pH close to the physiological pH.
  • microparticles are meant objects whose mean diameter is greater than 600 nm and by pH close to physiological pH, a pH of between 6 and 8.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention as described above characterized in that it is administrable intravenously, intramuscularly, intraosseous, subcutaneous, transdermal, ocular.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention as described above characterized in that it is administrable orally, nasally, vaginally, orally.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention as described above characterized in that it is in solid form.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention as described above, characterized in that it is obtained by setting in mass controlled by the pH.
  • the caking is carried out at a pH greater than 6.5.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention as described above, characterized in that it is obtained by drying and / or lyophilization.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention as described above, characterized in that it is administrable in stent form, film or "coating" of implantable biomaterials implant.
  • the invention also relates to a composition as described above characterized in that it undergoes a physical crosslinking at the injection site.
  • the invention also relates to a composition as described above characterized in that it allows the retention of the active ingredient at the injection site.
  • compositions according to the invention are obtained by conventional galenic techniques known to those skilled in the art and will be prepared either industrially or extemporaneously.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention as described above characterized in that the active ingredient is selected from the group consisting of proteins, glycoproteins, peptides and non-peptide therapeutic molecules.
  • the proteins or glycoproteins are chosen from hormones such as insulin, hGH, among growth factors such as members of the super family of Transforming Growth Factors- ⁇ (TGF- ⁇ ), such as Bone Morphogenic Proteins (BMPs), Derived Growth Factors Platelets (PDGFs), Insulin Growth Factors (IGFs), Nerve Growth Factors (NGFs), Vascular Endothelial Growth Factors (VEGFs), Fibroblasts Growth Factors (FGFs), Epidermal Growth Factors (EGF), cytokines such as Interleukins (IL) or Interferons (IFN).
  • TGF- ⁇ Transforming Growth Factors- ⁇
  • BMPs Bone Morphogenic Proteins
  • PDGFs Derived Growth Factors Platelets
  • IGFs
  • PAs such as growth factors such as TGFs, BMPs, PDGFs, NGFs, VEGFs, IGFs, FGFs, EGFs, systemic release of PAs such as proteins such as insulin, growth hormone, EPO, IL, IFN,
  • compositions according to the invention as described above in which the active principle is chosen from the group consisting of proteins, glycoproteins, peptides and non-peptide therapeutic molecules comprise between 0.005% and 2% by weight of active principle. relative to the total weight of the composition.
  • compositions comprise between 0.01% and 0.5% by weight of proteins, glycoproteins, peptides and non-peptide therapeutic molecules relative to the total weight of the composition.
  • the invention thus relates to the use of dextrans and / or derivatives of dextrans and / or compositions according to the invention for the treatment or formulation of medicaments for the local treatment of bones weakened by osteoporosis.
  • the composition comprises between 0.005% and 2% of BMP relative to the total weight of the composition.
  • the composition comprises between 0.01% and 0.5% BMP relative to the total weight of the composition.
  • the invention thus relates to the use of dextrans and / or derivatives of dextrans and / or compositions according to the invention for the treatment or the formulation of medicaments intended for the regeneration of nervous tissues.
  • the composition comprises between 0.005% and 2% of NGF or TGF- ⁇ relative to the total weight of the composition.
  • the composition comprises between 0.01% and 0.5% of NGF or TGF- ⁇ relative to the total weight of the composition.
  • the invention thus relates to the use of dextrans and / or derivatives of dextrans and / or compositions according to the invention for the treatment or the formulation of drugs for the regeneration of cardiovascular tissues.
  • the composition comprises between 0.005% and 2% of VEGF or TGF- ⁇ relative to the total weight of the composition.
  • the composition comprises between 0.01% and 0.5% of VEGF or TGF- ⁇ relative to the total weight of the composition.
  • the invention thus relates to the use of dextrans and / or derivatives of dextrans and / or compositions according to the invention for the treatment or the formulation of medicaments intended for the regeneration of skin tissues.
  • the composition comprises between 0.005% and 2% of PDGF or FGF relative to the total weight of the composition.
  • the composition comprises between:
  • composition 0.01% and 0.5% of PDGF or FGF relative to the total weight of the composition
  • the proteins are selected from the group consisting of insulin or hGH growth hormone.
  • the non-peptide therapeutic molecules are chosen from the group consisting of anticancer agents such as Taxol or cis-platinum.
  • the composition comprises between 0.005% and
  • the composition comprises between 0.01% and 0.5% insulin or hGH growth hormone relative to the total weight of the composition.
  • the active ingredient is selected from the group of peptides selected from leuprolide or short sequences of the ParaThyroidHormone (PTH).
  • compositions according to the invention are either in liquid form (nanoparticles or microparticles suspended in water or in solvent mixtures), or in the form of powder, implant, film, gels or creams.
  • the modes of administration envisaged are subcutaneous, intradermal, intramuscular, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, etc.
  • compositions according to the invention can thus be used to form an implant containing one or more pharmaceutical active principles for their controlled release for a long period of time.
  • This application is particularly advantageous for the treatment of solid tumors with an anticancer agent or for cellular regeneration.
  • the invention also relates to a physically crosslinked pharmaceutical composition at the injection site comprising an active ingredient selected from the group consisting of proteins, glycoproteins, peptides and non-peptide therapeutic molecules.
  • the invention also relates to the use of dextrans and / or derivatives of bifunctionalized dextrans according to the invention for the preparation of pharmaceutical compositions as described above.
  • the acid functions of a carboxymethyldextran are activated in the presence of N-methylmorpholine and isobutyl chloroformate in NMP. Benzylamine and then the ethyl ester Histidine is grafted onto this activated polymer.
  • the resulting polymer has the following structure.
  • the level of unmodified acids is zero.
  • the acid functions of a carboxymethyldextran are activated in the presence of N-methylmorpholine and isobutyl chloroformate in DMF.
  • the ethyl ester of histidine and dodecylamine are grafted onto this activated polymer.
  • the resulting polymer has the following structure.
  • R H or CH 9 CONHC 1 1,2 o 'u CH, COHisOEt
  • the ethyl ester of histidine is 85% and the dodecylamine is 10%.
  • the level of unmodified acids is 5%.
  • Example 3 Synthesis of a carboxymethyldextran modified with histidinamide and benzylamine
  • the acid functions of a carboxymethyldextran (average degree of acid per glycoside unit of 1.0) are activated in the presence of N-methylmorpholine and isobutyl chloroformate in the NMP. Histidinamide and benzylamine are grafted onto this activated polymer.
  • the resulting polymer has the following structure.
  • R H or CH 2 CONHBn or CH 2 COHisNH 2
  • the level of unmodified acids is 5%.
  • Example 4 Synthesis of a Histidine Ethyl Ester Modified Carboxymethyldextran and Tryptophan Ethyl Ester
  • the acid functions of a carboxymethyldextran are activated in the presence of N -MethylMorpholine and isobutyl chloroformate in DMF at 0 ° C.
  • the ethyl ester of histidine and the ethyl ester of tryptophan are grafted onto this activated polymer.
  • the polymer obtained is characterized by a level of acid functional groups modified with: the ethyl ester of histidine of 70%,
  • tryptophan ethyl ester 30% The level of unmodified acids is zero.
  • the acid functions of a carboxymethyldextran are activated in the presence of N-methylmorpholine and isobutyl chloroformate in DMF at 0 ° C.
  • the ethyl ester of histidine the ethyl ester of tryptophan are grafted onto this activated polymer.
  • the polymer obtained is characterized by a level of acid functions modified by:
  • the acid functions of a carboxymethyldextran (average degree of acid per glycoside unit of 1.0) are activated in the presence of N-methylmorpholine and isobutyl chloroformate in DMF at 0 ° C.
  • the ethyl ester of histidine and benzylamine are grafted onto this activated polymer.
  • the resulting polymer has the following structure.
  • the level of acid functions modified by: the ethyl ester of histidine is 10%
  • benzylamine is 45%.
  • the level of unmodified acids is 45%.
  • the acid functions of a carboxymethyldextran are activated in the presence of N-methylmorpholine and isobutyl chloroformate in DMF at 0 ° C.
  • the ethyl ester of histidine ( 0.2 equivalents relative to acids) and benzylamine (0.45 equivalents relative to acids) are grafted onto this activated polymer.
  • the resulting polymer has the following structure.
  • R H or CH 7 CONHBn or CH, COHisOEt
  • the ethyl ester of histidine is 30%, the benzylamine is 45%
  • the level of unmodified acids is 25%.
  • the polymer is prepared according to US6,646,120.
  • the level of acid functions modified with benzylamine is 40%.
  • the polymers described in the previous examples (1 to 8) were put in solution at acid pH, pH less than 6.
  • the second column of the table describes the state of the solutions of polymers at acidic pH. Then, these acidic pH solutions are dispersed in buffered medium at neutral pH (PBS buffer).
  • PBS buffer buffered medium at neutral pH
  • the third column of the table describes the state of the solutions at neutral pH.
  • the polymers described in the preceding examples (1 to 8) were solubilized in water, at acidic pH for polymers 1 to 5, at a neutral pH for polymers 6 to 8.
  • ZnCl 2 is added to the acidic pH solution.
  • the number of ZnCl2 is 1 to 2 imidazoles.
  • the acidic solutions of polymers 1 to 5 containing ZnCl 2 are dispersed in buffered medium at neutral pH (PBS buffer).
  • the solutions of polymers 6 to 8 at neutral pH are dispersed in a buffered medium at neutral pH (PBS buffer) containing ZnCl2.
  • PBS buffer buffered medium at neutral pH
  • the third column of the table describes the state of the neutral pH polymer solutions in the presence of ZnCl2.
  • the sequestration of PDGF-BB in the solid at physiological pH was studied in the presence of ZnCl2.
  • a solution of the polymer obtained in Example 1 was prepared at acidic pH (20 mg / ml).
  • To 100 ⁇ l of the acid-acid polymer solution are added 0.02 mg of PDGF-BB and 6.5 mg of ZnCl 2.
  • the acid solution is homogeneous and limpid.
  • this solution is dispersed in buffered medium at neutral pH (10 volumes of 30 mM PBS buffer). The precipitate forms quickly.
  • the PDGF-BB contained in the supernatant is assayed by ELISA after centrifugation of the heterogeneous medium.
  • the concentration of PDGF-BB in the supernatant is less than 0.2 ⁇ g / ml whereas it is 2 ⁇ g / ml in the control without polymer. There is therefore a quasi-quantitative sequestration of the protein, greater than 90%, in the solid formed by the polymer at neutral pH in the presence of ZnCl 2.
  • a solution No. 1 of the polymer obtained in Example 1 at a concentration of 50 mg / ml is prepared at pH 5.
  • 1 mg / ml is prepared at pH 7.
  • the osmolarity of each solution is adjusted to 300 mOsm by the addition of NaCl.
  • These solutions are stored at 4 ° C.
  • a solution No. 3 is prepared by mixing 0.9 ml of the solution No. 1 and 0.1 ml of the solution No. 2.
  • the solution obtained is homogeneous and has a pH close to 5.
  • the final solution No. 3 as described in Example 15 can be prepared extemporaneously from the polymer obtained in Example 1 lyophilized and lyophilized BMP-2.
  • the osmolarity of the final solution is adjusted to 300 mOsm by addition of NaCl.
  • the polymer has a buffering capacity and leads to a solution whose pH is close to 5. This final solution is clear.
  • EXAMPLE 18 Polymer Formulation Obtained in Example 1 + ZnCl 2 + BMP-2
  • the final solution No. 3 as described in Example 15 can be prepared extemporaneously from the polymer obtained in Example 1 and freeze-dried. Lyophilized BMP-2. In this case, the osmolarity of the final solution is adjusted to 300 mOsm by addition of ZnCl2. This final solution is crystal clear.
  • Example 19 Polymer Formulation Obtained in Example 1 + BMP-2
  • the formulation can be prepared extemporaneously by the solubilization of 0.1 mg of lyophilized BMP-2 in 1 ml of polymer solution obtained in Example 1 at 45 mg / ml at pH 5 and adjusted to 300 mOsm by the addition of NaCl. This final solution is crystal clear.
  • Example 1 The polymer solution obtained in Example 1 at 45 mg / ml and at pH 5 as described in Example 17 is adjusted to 300 mOsm by the addition of ZnCl 2. Extemporaneously 0.1 mg of freeze-dried BMP-2 is dissolved in 1 ml of polymer solution. This final solution is also clear.
  • EXAMPLE 21 Polymer Formulation Obtained in Example 1 + PDGF-BB It is in this case the preparation of a polymer formulation obtained in Example 1 and PDGF-BB. This formulation is prepared according to one of the six methods described in Examples 15 to 20. The formulation contains 45 mg of polymer and 0.1 mg of PDGF-BB per 1 ml of solution. This solution is clear and has a pH close to 5.
  • This formulation is used in the treatment of diabetic foot ulcers.
  • Example 22 Polymer Formulation Obtained in Example 1 + hGH
  • Example 1 It is in this case the preparation of a polymer formulation obtained in Example 1 and hGH.
  • This formulation is prepared according to one of the six methods described in Examples 15 to 20.
  • the formulation contains 45 mg of polymer and 5 mg of hGH per 1 ml of solution. This solution is clear and has a pH close to 5.
  • This formulation is injected once a week to patients.

Abstract

La présente invention concerne un dextran et/ou dérivé de dextran bifonctionnalisé par au moins un radical imidazolyle Im et au moins un groupement hydrophobe Hy, lesdits radical et groupement étant chacun, identique et/ou différent, et, greffés ou liés au dextran et/ou dérivé de dextran par un ou plusieurs bras de liaison R, Ri ou Rh et fonctions F, Fi ou Fh et les compositions pharmaceutiques comprenant l'un desdits dextrans et au moins un principe actif.

Description

Polysaccharides bifonctionnalisés
La présente invention concerne de nouveaux polymères biodégradables, à base de polysaccharides et plus particulièrement de dextrans. Ces polymères sont utiles notamment pour l'administration de principe(s) actif(s) (PA) aux hommes ou aux animaux dans un but thérapeutique et/ou prophylactique. Ces polymères peuvent également servir pour potentialiser et protéger des principes actifs endogènes.
Ces polymères ont été conçus pour répondre à plusieurs applications :
• la libération systémique de PA tels que des protéines comme l'insuline, l'hormone de croissance,
• la libération locale de PA tels que des facteurs de croissance comme les Transforming Growth Factors ou les Bone Morphogenic Proteins, « la culture cellulaire in vitro,
• l'implantation in vivo de cellules,
• la cicatrisation dans laquelle les PA sont des facteurs de croissance endogènes.
Malgré les recherches effectuées dans ces domaines, de nombreux problèmes subsistent pour chacune de ces applications. Tout d'abord, en ce qui concerne la libération systémique de protéines, il serait souhaitable de maintenir constante la concentration du PA sur une durée importante. Or dans le cas du produit Lantus pour l'insuline par exemple, la concentration est variable au cours de la journée pouvant conduire à des hyperglycémies. Dans le cas de l'administration de facteurs de croissance qui sont de puissants agents thérapeutiques locaux, un des problèmes majeurs consiste à les maintenir sur leur site d'administration afin d'éviter leur circulation systémique comme cela est résumé dans l'article de Seeherman,
Cytokines and Growth Factors Reviews, 2005, 16, 329-345. Dans le cas de la culture cellulaire, l'apport de facteurs de croissance est reconnu pour être bénéfique. Cependant en raison de la faible stabilité de ces molécules en solution, de grandes quantités de ces agents onéreux doivent être utilisées.
Il existe donc un besoin non satisfait de compositions pharmaceutiques permettant : • d'étendre le temps de libération de PA systémiques telles que l'insuline ou l'hGH,
• de retenir le principe actif au site d'administration par exemple dans le cas où le PA est un facteur de croissance, • de limiter la quantité de PA, en général des facteurs de croissance, employée dans la culture cellulaire,
• de favoriser l'action de PA endogènes notament dans le cas de la cicatrisation.
Malgré les nombreuses tentatives de développement de nouveaux polymères pour atteindre ces objectifs médicaux, seuls les PLAGA ont été approuvés à ce jour dans le domaine du « Drug Delivery ». Ces polymères forment, en milieu aqueux, des solides denses qui contiennent le PA. Dans ce cas, le PA peut être libéré durant plusieurs semaines. ce qui est un des objectifs recherchés. Un exemple de formulation est la Nutropin Depot développée par Alkermes et Genentech pour la libération prolongée (2 semaines) de l'hormone de croissance humaine décrit dans le brevet WO 95/29664.
Cependant, cette approche souffre de nombreuses faiblesses telles que : • un effet dit « burst » c'est-à-dire qu'une partie significative du PA est libérée immédiatement après l'injection.
• une dégradation chimique du polymère PLAGA qui forme des acides lactiques et glycoliques au sein du solide lesquelles catalysent la dégradation du polymère, ainsi que dans certains cas, celle du PA. • L'augmentation locale de l'acidité est source d'inflammation. Ces deux phénomènes sont décrits dans l'article d'Anderson, Adv. Drug DeI. Rev., 1997, 28, 5-24.
Pour toutes ces raisons, la Nutropin Depot a été récemment retirée du marché.
Atrix décrit dans le brevet US 5,990,194 l'utilisation de PLAGA pour la libération d'un peptide, le leuprolide sous le nom d'Atrigel qui est une formulation à base de solvant organique. En plus des problèmes liés au PLAGA mentionnés ci-dessus, cette technologie présente les défauts suivants : • L'injection d'un solvant organique. Dans le cas de l'Atrigel, ce solvant est classé parmi les composés CMR.
• Ce système s'applique difficilement aux protéines à cause de l'effet dénaturant de la NMP.
D'autres formulations à visée de libération contrôlée de PA pharmaceutiques emploient des polymères réticulables, mais en dépit de nombreux efforts de recherche, aucun biomatériau impliqué dans des compositions pharmaceutiques ne permet de résoudre à la fois l'exigence de l'injectabilité et celle de la rétention au site d'administration du principe actif pour contrôler sa libération systémique ou locale.
La présente invention concerne de nouveaux polysaccharides et plus particulièrement de dextrans, bifonctionnalisés par au moins un radical imidazolyle Im et au moins un groupement hydrophobe Hy qui permettent de satisfaire les applications visées ci-dessus qui n'ont pas trouvé de solution à ce jour. Parmi les polysaccharides fonctionnalisés, on connaît du brevet WO99/09067 des pectins (galacturonanes) dont les acides sont modifiés par des aminés, et notamment, une aminé porteuse d'un noyau imidazole. Ces polymères mono-fonctionnalisés ne sont pas amphiphiles.
D'autres polysaccharides monofonctionalisés par des groupements hydrophobes sont connus de l'homme de l'art. Les travaux d'Akiyoski et al. (J. Controlled Release 1998, 54, 313-320) décrivent des pullulans modifiés par du cholestérol pour la libération contrôlée de l'insuline. Dellacherie et al. décrivent des dérivés du hyaluronane modifiés par des chaînes alkyles grasses en C12 ou C18 dans le brevet FR2794763. Cette équipe a également décrit dans le brevet FR2781677 des dérivés de l'alginate modifiés par des chaînes alkyles grasses.
Parmi les dextrans fonctionnalisés, les carboxymethyldextrans de
Biodex décrits dans le brevet US6,646,120 sont modifiés par la benzylamine qui est un groupement hydrophobe. Ces polymères ne sont pas fonctionnalisés par un radical imidazolyle.
Dellacherie et al. ont également décrits des dextrans fonctionnalisés par un hydrophobe (Durand, A. et al., Biomacromolecules 2006, 7, 958-964.)(Durand, Alain et al., Colloid Polym.Sci. 2006, 284, 536-545.) obtenus par réaction des fonctions hydroxyles du dextran sur des epoxydes (phenylglycidyl ether, 1 ,2-epoxyoctane ou 1 ,2-epoxydodecane). Les polymères décrits ne sont donc pas bifonctionnalisés et n'ont pas de radical imidazolyle.
Bauer et ai. décrivent des dextrans fonctionnalisés par des acides gras, C10 à C14, dans le brevet US5, 750,678. Ces polymères sont également monofonctionnalisés.
Une revue récente des polymères fonctionnels à base de dextrans (Heinze, Thomas et al., Adv Polym Soi 2006, 205, 199-291.) ne fait pas état de dextran bifonctionnalisé par un hydrophobe et un radical imidazolyle.
On connaît également de WO92/20349, des compositions insolubles dans l'eau par modification chimique de polysaccharides anioniques par des nucléophiles. Parmi les nucléophiles, figurent l'histidine et certains de ses dérivés mais ces polymères sont monofonctionnels.
Ainsi aucun polysaccharide, et plus particulièrement aucun dextran bifonctionnalisé selon l'invention n'est connu de l'art antérieur.
L'invention concerne donc un polysaccharide bifonctionnalisé par au moins un radical imidazolyle Im et au moins un groupement hydrophobe Hy, lesdits radical et groupement étant chacun, identique et/ou différent, et, greffés ou liés au polysaccharide par un ou plusieurs bras de liaison R, Ri ou Rh et fonctions F, Fi ou Fh,
Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est choisi dans le groupe constitué par les hyaluronanes, les alginates, les chitosans, les galacturonanes, la chondroitin-sulfate, les dextrans, les carboxyméthyldextrans ou les carboxyméthylcelluloses.
Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est choisi dans le groupe constitué par les hyaluronanes, les alginates, les chitosans, les carboxyméthyldextrans.
Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est choisi dans le groupe constitué par les dextrans, les carboxyméthyldextrans. L'invention concerne donc un dextran et/ou dérivé du dextran, bifonctionnalisé par au moins un radical imidazolyle Im et au moins un groupement hydrophobe Hy, lesdits radical et groupement étant chacun, identique et/ou différent, et, greffés ou liés au dextran et/ou dérivé du dextran par un ou plusieurs bras de liaison R, Ri ou Rh et fonctions F, Fi ou Fh,
• R représente un bras de liaison constitué d'une liaison chimique ou d'une chaîne comprenant entre 1 et 18 atomes de carbone, éventuellement branchée et/ou insaturée comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S,
R sera dénommé Ri lorsqu'il porte un radical imidazolyle et Rh lorsqu'il porte un groupement hydrophobe, Ri et Rh étant identiques ou différents,
• F représente une fonction choisie parmi les fonctions ester, thioester, amide, carbonate, carbamate, éther, thioéther ou aminé,
F sera dénommé Fi lorsqu 'elle porte un radical imidazolyle et Fh lorsqu'elle porte un groupement hydrophobe, Fi et Fh étant identiques ou différents.
• Im représente un radical imidazolyle, éventuellement substitué sur l'un des carbones par un groupement alkyle (Alky) en C1 à C4, de formule
Figure imgf000006_0001
• Hy représente un groupement hydrophobe choisi parmi les groupements :
• aikyle linéaire ou ramifié en C8 à C30, éventuellement insaturé et/ou contenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N ou
S. • alkylaryle ou arylaikyle linéaire ou ramifié en C8 à C30, éventuellement insaturé et/ou contenant éventuellement un hétéroatome
• polycyclique en C8 à C30 éventuellement insaturé,
ledit dextran et/ou dérivé du dextran étant amphiphile lorsqu'il est en solution.
Dans un mode de réalisation, il est amphiphile à pH acide.
On entend par dextran selon l'invention dans la suite du texte le dextran et les dérivés de dextran.
Les dérivés de dextran sont dans un mode de réalisation choisis parmi les dérivés carboxylés. Les dérivés carboxylés du dextran sont plus particulièrement choisis parmi les carboxyméthyldextrans et les produits de réaction entre l'anhydride succinique et le dextran.
Selon l'invention le dextran et/ou dérivé du dextran bifonctionnalisé peut répondre aux formules générales suivantes :
Figure imgf000007_0001
Formule
n est compris entre 1 et 3, i représente la fraction molaire de radical imidazolyle par rapport à une unité monosaccharidique, comprise entre 0.1 et 0.9, h représente la fraction molaire de groupement hydrophobe par rapport à une unité monosaccharidique comprise entre 0.01 et 0.5.
Figure imgf000008_0001
Formule II
n est compris entre 1 et 3, i représente la fraction molaire de radical imidazolyle par rapport à une unité monosaccharidique, comprise entre 0 et 0.9, k représente la fraction molaire de groupement hydrophobe par rapport à une unité monosaccharidique comprise entre 0.01 et 0.5.
De façon surprenante, les dextrans bifonctionnalisés par au moins un radical imidazolyle et au moins un groupe hydrophobe selon l'invention prennent en masse à pH physiologique tout en permettant la rétention du PA dans le polymère. Ainsi, les principes actifs sont retenus au site d'injection in vivo sans être ni dégradés ni dénaturés.
Par prise en masse, il est entendu que le polymère peut soit former un solide, soit former un hydrogel.
Un hydrogel est un type de colloïde obtenu en milieu aqueux, dans lequel un liquide contient un solide formant un fin réseau qui s'étend dans tout le système. Les phases solides et liquides y sont continues.
Deux types de dextrans bifonctionnalisés répondent à cette invention, les dextrans cationiques et les dextrans anioniques.
Les dextrans cationiques selon l'invention ont la propriété de former une solution homogène dans un intervalle de pH inférieur à 6, et de prendre en masse à pH proche du pH physiologique. A pH voisin du pH physiologique, tout ou partie des segments imidazoles chargés et donc hydrophiles va se transformer en segments neutres, ce qui entraîne sa prise en masse.
Cet effet de prise en masse peut être combiné avec un effet de réticulation physique par coordination des noyaux imidazolyles du polymère, et éventuellement présents sur le principe actif, à des métaux de transition polyvalents tels que le zinc. Cette coordination n'a lieu qu'à pH supérieur à 6.
Les dextrans anioniques selon l'invention ont la propriété de former une solution homogène à pH neutre et de prendre en masse à pH proche du pH physiologique en présence de sels de métaux de transition.
Lorsqu'ils forment une solution homogène, les dextrans selon l'invention sont amphiphiles et donc solubilisés sous forme de micelles et/ou de nanoparticules.
A pH voisin du pH physiologique, la prise en masse induite par un effet de réticulation physique se produit par coordination des noyaux imidazolyle du polymère, et éventuellement présents sur le principe actif, à des métaux de transition polyvalents tels que le zinc.
Le schéma suivant représente le mode d'action des sels de métaux à pH physiologique avec les imidazoles portés par le polymère ou le PA.
pH acide (<6) pH neutre (environ 7)
Dextran
Figure imgf000010_0001
+ ZnCl,
pas d'effet
Figure imgf000010_0002
En fonction des propriétés des polymères permettant d'obtenir les prises en masse à pH physiologique, les formulations injectables seront réalisées dans les zones de pH dans lesquelles lesdits polymères forment une solution homogène.
Dans un mode de réalisation, le dextran et/ou dérivé de dextran selon l'invention est caractérisé en ce que le groupe Ri, lorsqu'il n'est pas une liaison est choisi dans les groupes suivants :
Figure imgf000010_0003
R1 = H, COOH1 COOR2, CONH2 R3 = H R2 Hy
R2 étant choisi parmi les radicaux alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone. Dans un mode de réalisation le dextran et/ou dérivé de dextran selon l'invention est caractérisé en ce que le groupe Ri est une liaison.
Dans un mode de réalisation, le dextran et/ou dérivé de dextran selon l'invention est caractérisé en ce que le groupement Imidazole-Ri est choisi parmi les groupements obtenus par greffage d'un ester de l'histidine, de l'histidinol, de l'histidinamide ou de l'histamine.
Ces dérivés de l'imidazole peuvent être représentés comme suit :
Figure imgf000011_0001
Ester de l'histidine Histidinol Histidinamide Histaminβ R=Et, [93923-84-3] [1596-64-1] [71666-95-0] [51-45-6] R=Me, [7389-87-9]
Dans un mode de réalisation, le dextran et/ou dérivé de dextran selon l'invention est caractérisé en ce que Hy sera choisi dans le groupe constitué par les acides gras, les alcools gras, les aminés grasses, les dérivés du cholestérol dont l'acide cholique, les phénols dont l'alpha-tocophérol.
Dans un mode de réalisation, le dextran et/ou dérivé de dextran selon l'invention est caractérisé en ce que le groupe Rh lorsqu'il n'est pas une liaison est choisi dans les groupes :
Figure imgf000011_0002
Dans un mode de réalisation le dextran et/ou dérivé de dextran selon l'invention est caractérisé en ce que le groupe Rh est une liaison. Dans un mode de réalisation le dextran et/ou dérivé de dextran selon l'invention est caractérisé en ce que le groupe Ri, lorsqu'il n'est pas une liaison est choisi dans les groupes
Figure imgf000012_0001
R1 = H, COOH, C00R2, C0NH2
R2 étant choisi parmi les radicaux alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone.
et le groupe Rh est une liaison.
Dans un mode de réalisation, le dextran et/ou dérivé de dextran selon l'invention est caractérisé en ce que le groupement Imidazole-Ri est choisi parmi les esters de l'histidine, l'histidinol, Phistidinamide ou l'histamine.
Dans un mode de réalisation, le dextran et/ou dérivé de dextran selon l'invention est caractérisé en ce que Hy sera choisi dans le groupe constitué par les acides gras, les alcools gras, les aminés grasses, les dérivés du cholestérol dont l'acide cholique, les phénols dont l'alpha-tocophérol, les acides aminés hydrophobes.
Les acides aminés hydrophobes sont choisis parmi les dérivés du tryptophane tel que l'ester éthylique du tryptophane, les dérivés de la phénylalanine, les dérivés de la leucine, les dérivés de la valine, les dérivés de l'isoleucine.
Le dextran et/ou dérivé de dextran peut avoir un degré de polymérisation m compris entre 10 et 10000.
Dans un mode de réalisation il a un degré de polymérisation m compris entre 10 et 1000.
Dans un autre mode de réalisation il a un degré de polymérisation m compris entre 10 et 500. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant l'un des dextrans et/ou dérivés de dextran selon l'invention tel que décrit précédemment et au moins un principe actif.
On entend par principe actif un produit sous forme d'entité chimique unique ou sous forme d'une combinaison ayant une activité physiologique. Ledit principe actif peut être exogène c'est à dire qu'il est apporté par la composition selon l'invention. Il peut également être endogène, par exemple les facteurs de croissance qui vont être sécrétés dans une plaie pendant la première phase de cicatrisation et qui pourront être retenus sur ladite plaie par la composition selon l'invention.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant l'un des dextrans et/ou dérivés de dextran selon l'invention tel que décrit précédemment et un sel de métal de transition. Dans un mode de réalisation le métal de transition est choisi dans le groupe constitué par le zinc, le fer, le cuivre et le cobalt.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une solution homogène ou d'une suspension dans l'eau à pH inférieur à 6.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment caractérisée en ce que la solution homogène et/ou la suspension à pH inférieur 6 est constituée de micelles et/ou nanoparticules. On entend par nanoparticules des objets en suspension dans l'eau dont le diamètre moyen est inférieur à 600 nm.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une suspension de microparticules dans l'eau à pH voisin du pH physiologique. On entend par microparticules des objets dont le diamètre moyen est supérieur à 600 nm et par pH voisin du pH physiologique, un pH compris entre 6 et 8.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie intraveineuse, intramusculaire, intraosseuse, sous- cutanée, transdermique, oculaire. L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie orale, nasale, vaginale, buccale.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme solide.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par prise en masse contrôlée par le pH.
Dans un mode de réalisation la prise en masse est réalisée à pH supérieur à 6,5.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment, caractérisée en ce qu'elle est administrable sous forme de stent, de film ou « coating » de biomatériaux implantables, d'implant.
L'invention concerne également une composition telle que décrite précédemment caractérisée en ce qu'elle subit une réticulation physique au site d'injection.
L'invention concerne également une composition telle que décrite précédemment caractérisée en ce qu'elle permet la rétention du principe actif au site d'injection.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont obtenues par les techniques de galénique classiques connues de l'homme de l'art et seront préparées soit industriellement soit extemporanément.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention telle que décrite précédemment caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques. Selon l'invention, les protéines ou glycoprotéines sont choisies parmi les hormones telle que l'insuline, l'hGH, parmi les facteurs de croissance tels que les membres de la super famille des Transforming Growth Factors-β (TGF-β) comme les Bone Morphogenic Proteins (BMP), les Platelet Derived Growth Factors (PDGF), les Insulin Growth Factors (IGF), les Nerve Growth Factors (NGF), les Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF), les Fibroblasts Growth Factors (FGF), les Epidermal Growth Factors (EGF), les cytokines du type Interleukines (IL) ou interferons (IFN).
Parmi les applications médicales en thérapeutique on peut citer :
• ia libération locale de PA tels que des facteurs de croissance comme les TGF, les BMP, les PDGF, les NGF, les VEGF, les IGF, les FGF, les EGF, • la libération systémique de PA tels que des protéines comme l'insuline, l'hormone de croissance, l'EPO, les IL, les IFN,
• l'administration in vivo de cellules,
• la culture cellulaire in vitro,
• la cicatrisation dans laquelle les PA sont des facteurs de croissance endogènes.
Les compositions selon l'invention telles que décrites précédemment dans lesquelles le principe actif est choisi dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques, comprennent entre 0.005% et 2% en poids de principe actif par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation, les compositions comprennent entre 0.01% et 0.5% en poids de protéines, glycoprotéines, peptides et molécules thérapeutiques non-peptidiques par rapport au poids total de la composition
Parmi les applications médicales citées dans la libération locale de facteurs de croissance, en particulier des BMP, les traitements locaux des os fragilisés par l'ostéoporose sont visés. Ces traitements consistent à régénérer les os les plus prompts à se casser car soumis à de fortes contraintes physiques, en particulier, les hanches, les poignets et les vertèbres. Ces traitements sont à la fois curatifs dans le cas de fractures et préventifs dans les situations à fort risque.
L'invention concerne ainsi l'utilisation des dextrans et/ou dérivés de dextrans et/ou des compositions selon l'invention pour le traitement ou la formulation de médicaments destinés aux traitements locaux des os fragilisés par l'ostéoporose.
Dans ce cas particulier, la composition comprend entre 0.005% et 2% de BMP par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation, la composition comprend entre 0.01% et 0.5% de BMP par rapport au poids total de la composition
Parmi les applications médicales citées dans la libération locale de facteurs de croissance, en particulier des NGF ou des TGF-β, les traitements pour la régénération des tissus nerveux sont visés. L'invention concerne ainsi l'utilisation des dextrans et/ou dérivés de dextrans et/ou des compositions selon l'invention pour le traitement ou la formulation de médicaments destinés à la régénération des tissus nerveux.
Dans ce cas particulier, la composition comprend entre 0.005% et 2% de NGF ou de TGF-β par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation, la composition comprend entre 0.01 % et 0.5% de NGF ou de TGF-β par rapport au poids total de la composition
Parmi les applications médicales citées dans la libération locale de facteurs de croissance, en particulier des TGF-β, des PDGF ou des VEGF, les traitements pour la régénération des tissus cardio-vasculaires sont visés.
L'invention concerne ainsi l'utilisation des dextrans et/ou dérivés de dextrans et/ou des compositions selon l'invention pour le traitement ou la formulation de médicaments destinés à la régénération des tissus cardiovasculaires.
Dans ce cas particulier, la composition comprend entre 0.005% et 2% de VEGF ou de TGF-β par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation, la composition comprend entre 0.01% et 0.5% de VEGF ou de TGF-β par rapport au poids total de la composition
Parmi les applications médicales citées dans la libération locale de facteurs de croissance, en particulier des PDGF ou des FGF, les traitements pour la régénération des tissus de la peau sont visés.
L'invention concerne ainsi l'utilisation des dextrans et/ou dérivés de dextrans et/ou des compositions selon l'invention pour le traitement ou la formulation de médicaments destinés à la régénération des tissus de la peau.
Dans ce cas particulier, la composition comprend entre 0.005% et 2% de PDGF ou de FGF par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation, la composition comprend entre
0.01% et 0.5% de PDGF ou de FGF par rapport au poids total de la composition
Selon l'invention, les protéines sont choisies dans le groupe constitué par l'insuline ou l'hormone de croissance hGH.
Selon l'invention, les molécules thérapeutiques non-peptidiques sont choisies dans le groupe constitué par les anticancéreux comme le Taxol ou le cis-platine. Dans ce cas particulier, la composition comporte entre 0.005% et
2% d'insuline ou d'hormone de croissance hGH par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode de réalisation, la composition comprend entre 0.01% et 0.5% d'insuline ou d'hormone de croissance hGH par rapport au poids total de la composition Selon l'invention le principe actif est choisi dans le groupe des peptides choisis parmi le leuprolide ou des séquences courtes de la ParaThyroïdeHormone (PTH).
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention se présentent soit sous forme liquide (nanoparticules ou microparticules en suspension dans l'eau ou dans des mélanges de solvants), soit sous forme de poudre, d'implant, de film, de gels ou de crèmes.
Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie sous-cutanée, intradermique, intramusculaire, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, etc..
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être employées pour former un implant contenant un ou plusieurs principes actifs pharmaceutiques pour leur libération contrôlée durant une longue période de temps. Cette application est particulièrement avantageuse pour Ie traitement des tumeurs solides avec un anticancéreux ou pour la régénération cellulaire.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique réticulée physiquement au site d'injection comprenant un principe actif choisi dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques.
L'invention concerne également l'utilisation des dextrans et/ou dérivés de dextrans bifonctionnalisés selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques telles que décrites précédemment.
Exemple 1 : Synthèse d'un carboxymethyldextran modifié par l'ester éthylique de l'histidine et la benzylamine
Les fonctions acides d'un carboxymethyldextran (degré moyen d'acide par unité glycosidique de 1.0) sont activées en présence de N-MéthylMorpholine et de chloroformate d'isobutyl dans la NMP. La benzylamine puis l'ester éthylique de l'histidine sont greffés sur ce polymère activé. Le polymère obtenu a la structure suivante.
Figure imgf000019_0001
1. Agent de couplage
2. BnNH2, HisOEt H ou CH2CONHBn ou CH2COHiSOEt OEt =
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
Le taux de fonctions acides modifiées par :
- l'ester éthylique de l'histidine est de 55%,
- Ia benzylamine est de 45%
Le taux d'acides non modifiés est nul.
Exemple 2 : Synthèse d'un carboxymethyldextran modifié par l'ester éthylique de l'histidine et la dodécylamine
Les fonctions acides d'un carboxymethyldextran (degré moyen d'acide par unité glycosidique de 1.0) sont activées en présence de N-MéthylMorpholine et de chloroformate d'isobutyl dans le DMF. L'ester éthylique de l'histidine et la dodécylamine sont greffés sur ce polymère activé. Le polymère obtenu a la structure suivante.
Figure imgf000020_0001
1. Agent de couplage
2. HisOEt, C12NH2
R = H ou CH9CONHC1 1,2 o' u CH,COHisOEt
HisOEt ≈
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
Le taux de fonctions acides modifiées par :
- l'ester éthylique d'histidine est de 85% - la dodécylamine est de 10% Le taux d'acides non modifiés est de 5%.
Exemple 3 : Synthèse d'un carboxymethyldextran modifié par l'histidinamide et la benzylamine Les fonctions acides d'un carboxymethyldextran (degré moyen d'acide par unité glycosidique de 1.0) sont activées en présence de N-MéthylMorpholine et de chloroformate d'isobutyl dans la NMP. L'histidinamide et la benzylamine sont greffés sur ce polymère activé. Le polymère obtenu a la structure suivante.
Figure imgf000021_0001
1. Agent de couplage
2. HiSNH2, BnNH2
R = H ou CH2CONHBn ou CH2COHisNH2
HisNH2 =
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0003
Le taux de fonctions acides modifiées par :
- l'histidinamide est de 65%, - la benzylamine est de 30%
Le taux d'acides non modifiés est de 5%.
Exemple 4 : Synthèse d'un carboxymethyldextran modifié par l'ester éthylique de l'histidine et l'ester éthylique du tryptophane Les fonctions acides d'un carboxymethyldextran (degré moyen d'acide par unité glycosidique de 1.0) sont activées en présence de N-MéthylMorpholine et de chloroformate d'isobutyl dans le DMF à O0C. L'ester éthylique de l'histidine et l'ester éthylique du tryptophane sont greffés sur ce polymère activé. Le polymère obtenu est caractérisé par un taux de fonctions acides modifiées par : - l'ester éthylique de l'histidine de 70%,
- l'ester éthylique du tryptophane de 30% Le taux d'acides non modifiés est nul.
Exemple 5 : Synthèse d'un carboxymethyldextran modifié par l'ester éthylique de l'histidine et l'ester éthylique du tryptophane
Les fonctions acides d'un carboxymethyldextran (degré moyen d'acide par unité glycosidique de 0.7) sont activées en présence de N-MéthylMorpholine et de chloroformate d'isobutyl dans le DMF à 00C. L'ester éthylique de l'histidine l'ester éthylique du tryptophane sont greffés sur ce polymère activé. Le polymère obtenu est caractérisé par un taux de fonctions acides modifiées par :
- l'ester éthylique de l'histidine de 60%,
- l'ester éthylique du tryptophane de 40% Le taux d'acides non modifiés est nul.
Exemple 6 : Synthèse d'un carboxymethyldextran modifié par l'ester éthylique de l'histidine et la benzylamine
Les fonctions acides d'un carboxymethyldextran (degré moyen d'acide par unité glycosidique de 1.0) sont activées en présence de N-MéthylMorpholine et de chloroformate d'isobutyl dans le DMF à 00C. L'ester éthylique de l'histidine et la benzylamine sont greffés sur ce polymère activé. Le polymère obtenu a la structure suivante.
Figure imgf000023_0001
1. Agent de couplage
2. HisOEt, BnNH2
H ou CH9CONHBn ou CH,COHisOEt OEt =
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
Le taux de fonctions acides modifiées par : - l'ester éthylique de l'histidine est de 10%,
- la benzylamine est de 45% Le taux d'acides non modifiés est de 45%.
Exemple 7 : Synthèse d'un carboxymethyldextran modifié par l'ester éthylique de l'histidine et la benzylamine
Les fonctions acides d'un carboxymethyldextran (degré moyen d'acide par unité glycosidique de 1.0) sont activées en présence de N-MéthylMorpholine et de chloroformate d'isobutyl dans le DMF à O0C. L'ester éthylique de l'histidine (0,2 équivalent par rapport aux acides) et la benzylamine (0,45 équivalent par rapport aux acides) sont greffés sur ce polymère activé. Le polymère obtenu a la structure suivante.
Figure imgf000024_0001
1. Agent de couplage
2. HisOEt, BnNH2
R = H ou CH7CONHBn ou CH,COHisOEt
HisOEt =
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0003
Le taux de fonctions acides modifiées par :
- l'ester éthylique de l'histidine est de 30%, - la benzylamine est de 45%
Le taux d'acides non modifiés est de 25%.
Exemple 8 : Synthèse d'un carboxymethyldextran modifié par la benzylamine
Le polymère est préparé selon le brevet US6,646,120. Le taux de fonctions acides modifiées par la benzylamine est de 40%.
Exemple 9 : Etude de solubilité des polymères en fonction du pH
Les polymères décrits dans les exemples précédents (1 à 8) ont été mis en solution à pH acide, pH inférieur à 6. La deuxième colonne du tableau décrit l'état des solutions de polymères à pH acide. Ensuite, ces solutions à pH acide sont dispersées dans un milieu tamponné à pH neutre (tampon PBS). La troisième colonne du tableau décrit l'état des solutions à pH neutre.
Figure imgf000025_0001
Dans le cas des polymères obtenus aux exemples 1 à 5, à pH neutre deux phases coexistent, une de polymère pris en masse et une solution d'eau limpide. Dans le cas des polymères obtenus dans les exemples 6 et .7, il n'y a qu'une seule phase, qui est une solution homogène et plus diluée de polymère. L'absence ou la faible fonctionnalisation du polymère par les noyaux imidazoles ne permet pas la prise en masse à pH neutre.
Exemple 10 : Etude de la prise en masse en présence de ZnCI2
Les polymères décrits dans les exemples précédents (1 à 8) ont été solubilisés dans l'eau, à pH acide pour les polymères 1 à 5, à pH neutre pour les polymères 6 à 8. Pour les polymères 1 à 5, le ZnCI2 est ajouté à la solution de polymère à pH acide. Le nombre de ZnCI2 est de 1 pour 2 imidazoles. Les solutions à pH acide des polymères 1 à 5 contenant le ZnCI2 sont dispersées dans un milieu tamponné à pH neutre (tampon PBS). Les solutions des polymères 6 à 8 à pH neutre sont dispersées dans un milieu tamponné à pH neutre (tampon PBS) contenant du ZnCI2. La troisième colonne du tableau décrit l'état des solutions de polymères à pH neutre en présence de ZnCI2.
Figure imgf000025_0002
La réticulation physique par coordination du zinc par les imidazoles des polymères obtenus aux exemples 1-5 conduit à une prise en masse aussi efficace voire accrue. Les polymères 6 et 7 précipitent en présence des ions zinc à pH neutre alors qu'ils ne précipitaient pas en absence de ces ions. Le polymère obtenu à l'exemple 8 qui était soluble quel que soit le pH n'est pas sensible à la présence de sel de métal de transition. La faible fonctionnalisation du polymère par les noyaux imidazoles permet la prise en masse par l'intermédiaire du ZnCI2 à pH neutre. En revanche, l'absence de la fonctionnalisation du polymère par les noyaux imidazoles ne permet pas la prise en masse par l'intermédiaire du ZnCI2 à pH neutre.
Exemple 11 : Etude de la distribution des sels de métaux de transition entre le solide et la solution
Afin de pouvoir démontrer que tous les sels de métaux sont bien piégés dans la phase de polymère qui a prise en masse à pH physiologique, la distribution du chlorure de zinc(ll) a été étudiée. La solution de ce sel est incolore. Au polymère obtenu à l'exemple 1 solubilisé à pH acide est ajouté un demi équivalent de ZnCI2 par rapport aux imidazoles. La solution est homogène et incolore. Puis, cette solution est dispersée dans un milieu tamponné à pH neutre (tampon PBS). Le précipité qui se forme instantanément est blanc et le surnageant est limpide et incolore. Ce dernier est analysé par extrait sec et confirme l'absence de sel de zinc dans cette phase. Ceci démontre le piégeage quantitatif des sels de métal dans le solide formé par le polymère à pH neutre. Dans le cas du polymère obtenu à l'exemple 8, la solution homogène obtenue à pH neutre contient des sels de zinc.
Exemple 12 : Etude de la séquestration d'une protéine dans le solide formé par le polymère à pH neutre
La séquestration du cytochrome C, protéine rouge, dans les phases de polymère à pH physiologique a été étudiée. Pour cela, une solution du polymère obtenu à l'exemple 1 à pH acide a été préparée (30 mg/ml). Le cytochrome C a été solubilisé à 10 mg/ml. La solution de cette protéine est rouge. A 30 mg du polymère obtenu à l'exemple 1 solubilisé à pH acide sont ajoutés 2 mg de la protéine. La solution est homogène et rouge. Puis, cette solution est dispersée dans un milieu tamponné à pH neutre (tampon PBS). Le précipité qui se forme instantanément est rouge alors que le surnageant est limpide et incolore. Ceci démontre la séquestration quantitative de la protéine dans le solide formé par Ie polymère à pH neutre. Cette expérience a été renouvelée avec succès pour d'autres polymères. En revanche, dans le cas du polymère obtenu à l'exemple 8, la solution à pH neutre est rouge et ne contient pas de précipité.
Exemple 13 : Etude de la séquestration d'une protéine dans le solide formé par le polymère à pH neutre en présence de ZnCI2
La séquestration du cytochrome C dans les solides à pH physiologique a été étudiée en présence de ZnCI2. Pour cela, une solution du polymère obtenu à l'exemple 1 à pH acide a été préparée (30 mg/ml). Le cytochrome C a été solubilisé à 10 mg/ml. La solution de cette protéine est rouge. Le ZnCI2 a été solubilisé à 13.6 mg/ml. A 30 mg du polymère obtenu à l'exemple 1 solubilisé à pH acide sont ajoutés 2 mg de la protéine et 6.8 mg de ZnCI2. La solution acide est homogène et rouge. Puis, cette solution est dispersée dans un milieu tamponné à pH neutre (tampon PBS). Le précipité qui se forme instantanément est rouge alors que le surnageant est limpide et incolore. Ceci démontre la séquestration quantitative de la protéine dans le solide formé par le polymère à pH neutre en présence de ZnCI2.
Cette expérience a été renouvelée avec succès pour les polymères obtenus aux exemples 1-7. Le sel de métal permet donc de former un solide qui emprisonne la protéine grâce à la réticulation physique des chaînes de polymères par coordination zinc/imidazole.
Exemple 14 : Etude de la séquestration du PDGF-BB dans le solide formé par le polymère à pH neutre en présence de ZnCI2
La séquestration du PDGF-BB dans le solide à pH physiologique a été étudiée en présence de ZnCI2. Pour cela, une solution du polymère obtenu à l'exemple 1 a été préparée à pH acide (20 mg/ml). A 100 μl de la solution de polymère à pH acide sont ajoutés 0.02 mg de PDGF-BB et 6.5 mg de ZnCI2. La solution acide est homogène et limpide. Puis, cette solution est dispersée dans un milieu tamponné à pH neutre (10 volumes de tampon PBS 30 mM). Le précipité se forme rapidement. Le PDGF-BB contenu dans le surnageant est dosé par ELISA après centrifugation du milieu hétérogène. La concentration en PDGF-BB dans le surnageant est inférieure à 0.2 μg/ml alors qu'elle est de 2 μg/ml dans le contrôle sans polymère. Il y a donc bien une séquestration quasi quantitative de la protéine, supérieure à 90%, dans le solide formé par le polymère à pH neutre en présence de ZnCI2.
Exemple 15 : Formulation polymère obtenu à l'exemple 1 + BMP-2
Une solution n° 1 du polymère obtenu à l'exemple 1 à une concentration de 50 mg/ml est préparée à pH 5. Une solution n° 2 de BMP-2 à une concentration de
1 mg/ml est préparée à pH 7. L'osmolarité de chaque solution est ajustée à 300 mOsm par l'ajout de NaCI. Ces solutions sont conservées à 4°C. Une heure avant l'injection dans le col du fémur d'un patient, une solution n° 3 est préparée par le mélange de 0.9 ml de la solution n° 1 et de 0.1 ml de la solution n° 2. La solution obtenue est homogène et a un pH proche de 5.
Exemple 16 : Formulation polymère obtenu à l'exemple 1 + ZnCI2 + BMP-2
Les solutions n° 1 et 2 telles que décrites dans l'exemple 15 ont leur osmolarité ajustée par ajout de ZnCI2. Puis la solution finale n°3 est préparée extemporanément de la façon décrite dans l'exemple 15.
Exemple 17 : Formulation polymère obtenu à l'exemple 1 + BMP-2
La solution finale n°3 telle que décrite dans l'exemple 15, peut être préparée extemporanément à partir du polymère obtenu à l'exemple 1 lyophilisé et de la BMP-2 lyophilisée. L'osmolarité de la solution finale est ajustée à 300 mOsm par ajout de NaCI. Le polymère a un pouvoir tampon et conduit à une solution dont le pH est proche de 5. Cette solution finale est limpide.
Exemple 18 : Formulation polymère obtenu à l'exemple 1 + ZnCI2 + BMP-2 La solution finale n°3 telle que décrite dans l'exemple 15, peut être préparée extemporanément à partir du polymère obtenu à l'exemple 1 lyophilisé et de la BMP-2 lyophilisée. Dans ce cas, l'osmolarité de la solution finale est ajustée à 300 mOsm par ajout de ZnCI2. Cette solution finale est limpide.
Exemple 19 : Formulation polymère obtenu à l'exemple 1 + BMP-2 La formulation peut être préparée extemporanément par la solubilisation de 0.1 mg de BMP-2 lyophilisée dans 1 ml de solution de polymère obtenu à l'exemple 1 à 45 mg/ml, à pH 5 et ajustée à 300 mOsm par l'ajout de NaCI. Cette solution finale est limpide.
Exemple 20 : Formulation polymère obtenu à l'exemple 1 + ZnCI2 + BMP-2
La solution de polymère obtenu à l'exemple 1 à 45 mg/ml et à pH 5 telle que décrit dans l'exemple 17 est ajustée à 300 mOsm par l'ajout de ZnCI2. Extemporanément 0.1 mg de BMP-2 lyophilisée est dissout dans 1 ml de solution de polymère. Cette solution finale est également limpide.
Exemple 21 : Formulation polymère obtenu à l'exemple 1 + PDGF-BB II s'agit dans ce cas de la préparation d'une formulation de polymère obtenu à l'exemple 1 et de PDGF-BB. Cette formulation est préparée selon l'une des six méthodes décrites dans les exemples 15 à 20. La formulation contient 45 mg de polymère et 0.1 mg de PDGF-BB pour 1 ml de solution. Cette solution est limpide et a un pH proche de 5.
Cette formulation est employée dans le traitement des ulcères de pied de patient diabétique.
Exemple 22 : Formulation polymère obtenu à l'exemple 1 + hGH
II s'agit dans ce cas de la préparation d'une formulation de polymère obtenu à l'exemple 1 et d'hGH. Cette formulation est préparée selon l'une des six méthodes décrites dans les exemples 15 à 20. La formulation contient 45 mg de polymère et 5 mg d'hGH pour 1 ml de solution. Cette solution est limpide et a un pH proche de 5.
Cette formulation est injectée une fois par semaine à des patients.

Claims

REVENDICATIONS
1. Dextran et/ou dérivé du dextran, bifonctionnalisé par au moins un radical imidazolyle Im et au moins un groupement hydrophobe Hy, lesdits radical et groupement étant chacun, identique et/ou différent, et, greffés ou liés au dextran et/ou dérivé du dextran par un ou plusieurs bras de liaison R, Ri ou Rh et fonctions F, Fi ou Fh, caractérisé en ce que :
• R représente un bras de liaison constitué d'une liaison chimique ou d'une chaîne comprenant entre 1 et 18 atomes de carbone, éventuellement branchée et/ou insaturée comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S,
R sera dénommé Ri lorsqu'il porte un radical imidazolyle et Rh lorsqu'il porte un groupement hydrophobe, Ri et Rh étant identiques ou différents,
« F représente une fonction choisie parmi les fonctions ester, thioester, amide, carbonate, carbamate, éther, thioéther ou aminé,
F sera dénommé Fi lorsqu 'elle porte un radical imidazolyle et Fh lorsqu 'elle porte un groupement hydrophobe, Fi et Fh étant identiques ou différents.
• Im représente un radical imidazolyle, éventuellement substitué sur l'un des carbones par un groupement alkyle (Alky) en C1 à C4, de formule
Figure imgf000031_0001
• Hy représente un groupement hydrophobe choisi parmi les groupements : • alkyle linéaire ou ramifié en C8 à C30, éventuellement insaturé et/ou contenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N ou S.
• alkylaryle ou arylalkyle linéaire ou ramifié en C8 à C30, éventuellement insaturé et/ou contenant éventuellement un hétéroatome
• polycycl iquee en C8 à C30 éventuellement insaturé,
ledit dextran et/ou dérivé du dextran étant amphiphile lorsqu'il est en solution.
2. Dextran et/ou dérivé du dextran, selon la revendication 1 , caractérisé en ce que les dérivés de dextran sont choisis parmi les dérivés carboxylés
3. Dextran et/ou dérivé du dextran, selon la revendication 2, caractérisé en ce que les dérivés carboxylés de dextran sont choisis parmi les carboxyméthyldextrans et les produits de réaction entre l'anhydride succinique et le dextran.
4. Dextran et/ou dérivé du dextran selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale I
Dextran
Fi Fh Rh
Hy
Formule I
n est compris entre 1 et 3, i représente la fraction molaire de radical imidazolyle par rapport à une unité monosaccharidique, comprise entre 0.1 et 0.9, h représente la fraction molaire de groupement hydrophobe par rapport à une unité monosaccharidique comprise entre 0.01 et 0.5.
5. Dextran et/ou dérivé du dextran selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale II,
Figure imgf000033_0001
Formule II
n est compris entre 1 et 3, i représente la fraction molaire de radical imidazolyle par rapport à une unité monosaccharidique, comprise entre 0 et 0.9, k représente la fraction molaire de groupement hydrophobe par rapport à une unité monosaccharidique comprise entre 0.01 et 0.5.
6. Dextran et/ou dérivé du dextran selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le groupe Ri, lorsqu'il n'est pas une liaison est choisi dans les groupes
Figure imgf000033_0002
R1 = H, COOH, COOR2, CONH2 R3 = H,R2, Hy
R2 étant choisi parmi les radicaux alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone.
7. Dextran et/ou dérivé du dextran selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le groupe Ri est une liaison.
8. Dextran et/ou dérivé du dextran e selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le groupe Rh lorsqu'il n'est pas une liaison est choisi dans les groupes
Figure imgf000034_0001
9. Dextran et/ou dérivé du dextran e selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le groupe Rh est une liaison.
10. Dextran et/ou dérivé du dextran selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le groupe Ri, est choisi dans les groupes
Figure imgf000034_0002
R1 = H1 COOH, COOR2, CONH2 R3 = H R2 Hy
R2 étant choisi parmi les radicaux alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, et le groupe Rh est une liaison.
11. Dextran et/ou dérivé du dextran selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou 6 à 8 caractérisé en ce que le groupement lmidazole-Ri est choisi parmi les esters de l'histidine, l'histidinol, l'histidinamide ou l'histamine.
12. Dextran et/ou dérivé du dextran selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que Hy est choisi dans le groupe constitué par les acides gras, les alcools gras, les aminés grasses, les dérivés du cholestérol dont l'acide cholique, les phénols dont l'alpha-tocophérol, les acides aminés hydrophobes.
13. Composition pharmaceutique comprenant l'un des polysaccharides selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 et au moins un principe actif.
14. Composition pharmaceutique comprenant l'un quelconque des polysaccharides selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, et un sel de métal de transition.
15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 caractérisée en ce que le métal de transition est choisi dans le groupe constitué par le zinc, le fer, le cuivre et le cobalt.
16. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une solution homogène ou d'une suspension dans l'eau à pH inférieur à 6, 5.
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisée en ce que la solution homogène et/ou la suspension est constituée de micelles et/ou de nanoparticules.
18. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une suspension de microparticules dans l'eau à pH voisin du pH physiologique.
19. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 18, caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie intraveineuse, intramusculaire, intraosseuse, sous cutanée, transdermique, oculaire.
20. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 18, caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie orale, nasale, vaginale, buccale.
21. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme solide.
22. Composition pharmaceutique selon la revendication 21 , caractérisée en ce qu'elle est obtenue par prise en masse contrôlée par le pH à pH supérieur à 6.
23. Composition pharmaceutique selon la revendication 21 , caractérisée en ce qu'elle subit une réticulation physique au site d'injection.
24. Composition pharmaceutique selon la revendication 21 , caractérisée en ce qu'elle permet la rétention du principe actif au site d'injection.
25. Composition pharmaceutique selon la revendication 21 , caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.
26. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 21 à 23, caractérisée en ce qu'elle est administrable sous forme de stent, de film ou « coating » de biomatériaux implantables, d'implant, de gel, de crème.
27. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 13 à 24, caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par les protéines, les glycoprotéines, les peptides et les molécules thérapeutiques non-peptidiques.
28. Composition pharmaceutique selon la revendication 25, caractérisée en ce que les protéines ou glycoprotéines sont choisies parmi les facteurs de croissance tels que les membres de la super famille des Transforming Growth Factors-β (TGF-β) comme les Bone Morphogenic Proteins (BMP), les Platelet Derived Growth Factors (PDGF), les Insulin Growth Factors (IGF), les Nerve Growth Factors (NGF), les Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF), les Fibroblasts Growth Factors (FGF), les Epidermal Growth Factors (EGF), les cytokines du type des Interleukines (IL) ou interferons (IFN).
29. Composition pharmaceutique selon la revendication 27, caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe des peptides choisis parmi le leuprolide ou des séquences courtes de la ParaThyroïdeHormone PTH.
30 Composition pharmaceutique selon la revendication 27, caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe des molécules thérapeutiques non-peptidiques telles que les anticancéreux comme le Taxol ou le cis-platine.
31. Composition pharmaceutique selon la revendication 27, caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par l'insuline ou l'hormone de croissance hGH.
32. Méthode de traitement ou formulation de médicaments destinés à la régénération des tissus nerveux caractérisée en ce qu'elle comprend la mise en oeuvre de dextrans et/ou dérivés de dextrans selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 et/ou de compositions selon l'une quelconque des revendications 13 à 31.
33. Méthode de traitement ou formulation de médicaments destinés à la régénération des tissus cardiovasculaires caractérisée en ce qu'elle comprend la mise en oeuvre de dextrans et/ou dérivés de dextrans selon l'une quelconque des revendications 11 à 12 et/ou de compositions selon l'une quelconque des revendications 13 à 31.
34. Utilisation des dextrans et/ou dérivés de dextrans et/ou des compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 31 , pour le traitement ou la formulation de médicaments destinés à la régénération des tissus de la peau.
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